Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii alergenowej – aktualny stan wiedzy

Sublingual specific immunotherapy, efficacy, safety, immune mechanisms – current knowledge

Joanna Kaczmarek, Iwona Stelmach

Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. KopernikaKierownik: dr hab. n. med. Iwona Stelmach

Podjęzykowa immunoterapia alergenowo-swoista (SLIT) wydaje się najbardziej obiecującą alternatywą dla tradycyjnej podskórnej immunoterapii. W pracy podjęto próbę odpowiedzi na wciąż zadawane pytania o jej bezpieczeństwo oraz wpływ na łagodzenie objawów i ewolucję chorób alergicznych. Analizowano efekty kliniczne, możliwy wpływ SLIT na czynność dróg oddechowych, swoistą i nieswoistą nadreaktywność oskrzeli, nadwrażliwość ocenioną w punktowych te-stach skórnych, stężenie swoistych IgE i IgG, markery zapalenia alergicznego oraz na układ immunologiczny.

Słowa kluczowe: podjęzykowa immunoterapia alergenowa, skuteczność, bezpieczeństwo, immunologiczne mechanizmy działania

Sublingual immunotherapy (SLIT) appears to be the most promising alternative for a traditional injective immunotherapy. In this publication we are trying to answer the questions concerning SLIT safety and its influence on symptoms, and the evolution of allergies. Clinical effects have been analyzed, as well as possible SLIT influence on the respiratory function, specific and non-specific hyperreactivity, hypersensitivity in skin prick-tests, specific IgE and IgG, allergy inflammation markers and immune system.

Key words: specific sublingual immunotherapy, efficacy, safety, immune mechanismsPediatr Pol 2007; 82 (8): 635–641© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

635

P R A C A P O G L Ą D O W A

Immunoterapia alergenowo-swoista uważana jest za jedyną dostępną obecnie metodę przyczynowego le-czenia IgE-zależnych chorób alergicznych. Klasyczna, iniekcyjna immunoterapia alergenowa (subcutanaeus immunotherapy – SCIT) jest metodą stosowaną od niemal 100 lat, zyskała opinię skutecznej zarówno w zmniejszaniu objawów, jak i zapobieganiu progresji choroby alergicznej, nie można jednak uznać jej za całkowicie bezpieczną. W czasie odczulania mogą wy-stąpić objawy niepożądane. Najczęściej jest to obrzęk i rumień w miejscu wstrzyknięcia, rzadziej nieżyt nosa, spojówek, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, pokrzywka, a nawet wstrząs anafilaktyczny. Podczas długotrwałej terapii od pacjenta wymagane jest zdyscyplinowanie w przestrzeganiu regularności wizyt i podawania szcze-pionki odczulającej. Mimo że iniekcje wykonywane są cienką igłą, to zwłaszcza u dzieci są przyczyną stresu i lęku przed bólem. Problemy te stały się przyczyną poszukiwania alternatywnych dróg immunoterapii. Wśród nich najbardziej obiecującą wydaje się immu-noterapia podjęzykowa (sublingual immunotherapy – SLIT). Zainteresowanie alergenowo-swoistą immu-noterapią podjęzykową pojawiło się w latach 80. XX w. – przeprowadzono wiele badań dotyczących skutecz-ności i bezpieczeństwa tej metody leczenia.

W prezentowanej pracy podjęto próbę odpowie-dzi na pytania o bezpieczeństwo oraz wpływ SLIT na objawy i ewolucję choroby alergicznej. W tym celu dokonano przeglądu badań dotyczących immunote-rapii podjęzykowej, publikowanych w bazie Medline w latach 1986–2006. Do analizy włączono 91 prac, w których 45 prób było kontrolowane placebo, w 21 badaniach grupę kontrolną stanowiły osoby ze stan-dardową farmakoterapią lub osoby zdrowe, 3 porów-nywały SLIT do iniekcyjnej immunoterapii, w 9 sto-sowano przyspieszoną fazę indukcji, w 35 włączono do badania dzieci. Badania dotyczyły różnych postaci klinicznych alergii (atopowe zapalenie skóry, alergicz-ne zapalenie spojówek, alergiczny nieżyt nosa, astma oskrzelowa atopowa), a szczepionki zawierały różne alergeny (roztocze kurzu domowego, pyłki traw, zbóż, drzew, sierść kota, alergeny pokarmowe), różny był także czas stosowania immunoterapii, po którym do-konywano oceny (od 4 miesięcy do 5 lat).

Efekty kliniczne SLITW analizowanych badaniach skuteczność opisywa-

no jako złagodzenie lub wyeliminowanie objawów kli-nicznych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 8, sierpień 2007

636

objawowe, w porównaniu z okresem przed SLIT i w odniesieniu do zmian w grupach kontrolnych. Oceny objawów klinicznych dokonano w 63 badaniach, 53 z nich (obejmujące pacjentów z astmą, nieżytem nosa, zapaleniem spojówek lub kombinacją tych postaci) wykazało znaczącą poprawę kliniczną, w 2 badaniach stwierdzano poprawę w zakresie objawów astmy oskrzelowej, nie wykazując zmian w objawach aler-gicznego nieżytu nosa [1, 2], w jednym z badań uzy-skano poprawę w objawach nieżytu nosa bez zmian w objawach astmy [3]. Trzy badania dotyczyły porówna-nia skuteczności SLIT z tradycyjną immunoterapią; w dwóch z nich wykazano taką samą redukcję objawów po SLIT jak po SCIT (subcutaneous immunotherapy – SCIT) [4, 5], w trzecim zauważono porównywalną redukcję objawów nieżytu nosa, ale brak poprawy w zakresie objawów astmy w grupie otrzymującej szcze-pionkę podjęzykową [6]. Porównano także zależność skuteczności immunoterapii podjęzykowej od wielko-ści dawki alergenu, wykazując większą redukcję obja-wów i mniejsze zużycie leków łagodzących objawy u pacjentów, którym podano wyciąg o wyższym stężeniu alergenów [7]. Tylko w 3 badaniach oceniających sku-teczność SLIT u pacjentów z objawami nieżytu nosa nie wykazano większej poprawy objawów klinicznych niż w grupie placebo [8–10].

Oceny zapotrzebowania na leki objawowe doko-nano w 49 badaniach; znaczące zmniejszenie zużycia leków po SLIT zaobserwowano w 41 badaniach. W jednym z badań spadek ten był istotny jedynie u pa-cjentów chorych na astmę oskrzelową, natomiast nie obserwowano go u chorych z nieżytem nosa [2]. W innym badaniu, w którym zastosowano niskie dawki alergenu – 1 kropla 3 razy dziennie, 1 kropla 2 razy dziennie lub 1 kropla 1 raz dziennie w pierwszym roku, a następnie w drugim roku immunoterapii we wszystkich grupach 1 kropla 3 razy dziennie – zaob-serwowano istotnie mniejsze zużycie leków objawo-wych jedynie u pacjentów otrzymujących 2 lub 3 apli-kacje w ciągu dnia w pierwszym roku badania [11]. W pięciu badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na leki po immunoterapii było identyczne jak w grupie otrzymującej placebo [8, 9, 12–14].

Bezpieczeństwo SLITProblem bezpieczeństwa SLIT zasługuje na szcze-

gólną uwagę, bowiem dawka alergenu podawanego tą drogą nawet do 500 razy przekracza dawkę stosowaną w SCIT. Uważa się, że podjęzykowa immunoterapia, obok znanych następstw immunoterapii iniekcyjnej, może powodować także swoiste dla drogi podania ob-jawy niepożądane ze strony jamy ustnej i przewodu pokarmowego. W analizowanych badaniach tylko u

1 pacjenta podczas odczulania na lateks zaszła dwu-krotnie potrzeba podania adrenaliny podczas SLIT z przyspieszoną fazą indukcji, ale nie było konieczne zaprzestanie dalszego odczulania [15]. U pojedyn-czych pacjentów zdarzały się łagodne objawy niepo-żądane pod postacią bólów brzucha, nudności, świą-du i pieczenia w jamie ustnej, objawów nieżytu nosa, zapalenia spojówek, objawów astmy, pokrzywki. Ob-jawy te ustępowały samoistnie lub po podaniu leków objawowych i nie powtarzały się po redukcji dawek. Objawy ze strony jamy ustnej oraz objawy żołądko-wo-jelitowe częstsze były w grupach otrzymujących SLIT w porównaniu z placebo, natomiast objawy z dróg oddechowych częściej występowały w grupach leczonych placebo. W żadnym z analizowanych badań nie zauważono różnic w występowaniu objawów nie-pożądanych pomiędzy dorosłymi i dziećmi.

Interesujące są wyniki analizy bezpieczeństwa stosowania SLIT zależnie od dawki alergenu; wyka-zano w niej częstsze występowanie miejscowych ob-jawów niepożądanych u pacjentów otrzymujących ni-skie dawki (1–50 razy wyższe od dawek stosowanych w SCIT), niż u pacjentów otrzymujących wysokie dawki (50–500 razy wyższe od dawek stosowanych w SCIT); nie zaobserwowano różnic w częstości wystę-powania reakcji układowych [16]. W badaniu dzieci w wieku 3–5 roku życia, otrzymujących SLIT wykazano, że wysokie dawki alergenów u dzieci młodszych niż 5 lat są przez nie dobrze tolerowane i nie powodują więcej reakcji niepożądanych niż u dzieci starszych, a obserwowane zdarzenia niepożądane nie były przy-czyną przerwania terapii [17]. W innym badaniu po-ważny miejscowy objaw niepożądany pod postacią obrzęku gardła wystąpił tylko w grupie pacjentów otrzymujących od pierwszego dnia stałą, dużą daw-kę szczepionki odczulającej – 500 IR [18]. Podobną próbę prowadzenia SLIT z pominięciem fazy indukcji zastosowano w kolejnym badaniu. Łagodne objawy niepożądane występowały z jednakową częstością w grupach: otrzymującej szczepionkę bez wstępnej fazy indukcji, grupie z fazą wstępną i grupie placebo [19]. W pięciu badaniach zastosowano przyspieszo-ną przedsezonową fazę indukcji (rush) z następczym sezonowym dawkowaniem podtrzymującym, a ich wyniki pozwalają uznać taki sposób postępowania za efektywny i bezpieczny, nie zaobserwowano bowiem istotnych efektów niepożądanych [20–24]. W bada-niach oceniono również występowanie natychmiasto-wych reakcji niepożądanych u pacjentów odczulanych według zasady ultra-rush, u których co 5–10 minut podawano wzrastające dawki alergenów, uzyskując stężenie podtrzymujące wielokrotnie przewyższające dawkę podtrzymującą SCIT już po 20–30 min. W jed-

nym z tych badań u około 20% pacjentów wystąpił świąd w jamie ustnej, który samoistnie występował podczas zwiększania dawki, u 3 pacjentów wystąpi-ła pokrzywka [25]. W kolejnych badaniach z wyko-rzystaniem metody ultra-rush u ok. 20% pacjentów obserwowano objawy świądu w jamie ustnej, nieżytu nosa, kaszel lub objawy żołądkowo-jelitowe [26, 27]. W żadnym z analizowanych badań z zastosowaniem SLIT, rush SLIT i ultra-rush SLIT nie wystąpiły ob-jawy zagrażające życiu. Chociaż we wszystkich bada-niach podjęzykową immunoterapię uznano za dobrze tolerowaną i bezpieczną, to konieczna jest dokładna obserwacja każdego pacjenta, ponieważ SLIT jest sa-modzielnie aplikowany przez pacjenta, a kumulacyjna miesięczna dawka jest wyższa niż tradycyjnie poda-wana w iniekcji.

SLIT a ryzyko rozwoju astmy oskrzelowejWiele badań nad tradycyjną iniekcyjną immuno-

terapią wykazało, że ta forma postępowania nie tylko zmniejsza objawy chorób alergicznych, ale może mieć długoterminowe efekty kliniczne i zapobiegawcze oraz może wpłynąć na historię naturalną nadwrażliwości. W retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu u 302 pacjentów otrzymujących SLIT zaobserwowano, że u ponad 80% korzyści kliniczne utrzymywały się jeszcze po roku od zakończenia immunoterapii [28]. W badaniu tym tylko 1% wcześniejszych „nieastma-tyków” relacjonowało napadowe objawy ze strony dróg oddechowych, a u 9,6% pacjentów poddanych ponownym testom skórnym wykazano nowe uczu-lenia. Kliniczne korzyści były związane z długością stosowania SLIT; pacjenci, u których obserwowano długoterminową skuteczność SLIT, byli leczeni śred-nio przez 29,1 miesięcy, natomiast pacjenci wykazu-jący nawroty choroby, przez średnio 13,3 miesiąca. W innym badaniu porównanie efektów SLIT u 130 pacjentów odczulanych przez 3 lata, do grupy kon-trolnej leczonej tylko farmakologicznie pozwala wnio-skować, iż SLIT zapobiega rozwojowi astmy i nowym uczuleniom [29]. W kolejnym badaniu, rozwój astmy obserwowano 3,8 razy częściej u dzieci z nieżytem nosa i spojówek, leczonych tylko farmakologicznie w porównaniu z dziećmi otrzymującymi SLIT przez trzy lata [30]. Efektywność SLIT po trzech latach od za-kończenia 3-letniej immunoterapii oceniono u pacjen-tów z objawami atopowego zapalenia skóry (a.z.s.); w grupie, która nie miała innych objawów klinicznych poza a.z.s., rozwój astmy oskrzelowej zaobserwowa-no tylko u jednego pacjenta [31].

Badania te pozwalają przypuszczać, że SLIT po-dobnie jak SCIT może zapobiegać rozwojowi ato-powej astmy oskrzelowej i pojawianiu się nowych

637

P R A C A P O G L Ą D O W AJoanna Kaczmarek, Iwona Stelmach Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...

uczuleń. Należy jednak wziąć pod uwagę, że mało jest informacji na ten temat w piśmiennictwie, a przyto-czone obserwacje dotyczą krótkiego czasu od zakoń-czenia immunoterapii.

SLIT a badania czynnościowe płucCzynność płuc oceniono w 12 badaniach. Poprawę

parametrów spirometrycznych po SLIT u pacjentów chorych na astmę oskrzelową opisano w 8 badaniach [18, 24, 32–37]. Badanie u dzieci chorych na astmę oskrzelową, 5 lat po zakończeniu immunoterapii trwającej 4–5 lat, wykazało znacząco wyższe wartości szczytowego przepływu wydechowego (PEF) w grupie otrzymującej SLIT w odniesieniu do grupy kontrolnej otrzymującej leczenie farmakologiczne [34]. Podobną poprawę PEF u dzieci otrzymujących SLIT opisano w czterech innych badaniach [37–40]. Natomiast w in-nym badaniu nie zaobserwowano znaczącej różnicy w wartościach parametrów spirometrycznych w odnie-sieniu do grupy otrzymującej placebo [41].

W dwóch badaniach dokonano rhinomanome-trycznej oceny przepływu nosowego. W obydwu próbach u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa otrzymujących alergenowo-swoistą podjęzykową szczepionkę, wykazano znaczącą poprawę przepływu nosowego w odniesieniu do wartości wyjściowych i do grupy otrzymującej placebo [42, 43]. Swoisty test prowokacji donosowej (specific nasal provo-cation test – sNPT) wykonano w 8 analizowanych badaniach. W sześciu badaniach wykazano wyraźną poprawę tolerancji swoistych alergenów w odniesie-niu do wartości sprzed SLIT i do grup kontrolnych [43–48]; w jednym nie zaobserwowano zmian [49], w kolejnym, próg dla sNPT był niezmieniony w gru-pie SLIT i grupie placebo, ale score objawów wystę-pujących po teście był znacząco niższy w aktywnej grupie lekowej [50].

Nieswoisty test nadreaktywności oskrzeli wykona-no w siedmiu badaniach spośród analizowanych. W odniesieniu do wyjściowych wyników testu i grupy kontrolnej poprawę po SLIT uzyskano w 5 badaniach [18, 36, 41, 45, 51]; znaczącej zmiany w progowych stężeniach metacholiny nie zaobserwowano w dwóch [6, 38].

Dospojówkowe testy prowokacyjneDospojówkowe testy prowokacyjne (conjunctival

provocation test – CPT) wykonano w pięciu analizo-wanych badaniach. W jednym z nich nie wykazano zmian CPT w odniesieniu do reakcji wyjściowej i do grupy kontrolnej [52]. W pozostałych, aktywnie lecze-ni pacjenci wykazali lepszą tolerancję swoistych aler-genów [13, 42, 53, 54].

Punktowe testy skórneW 12 z 21 przeprowadzonych badań, wyniki te-

stów skórnych nie różniły się po SLIT, w odniesieniu do wyników wyjściowych, do grup kontrolnych otrzy-mujących placebo, SCIT lub farmakoterapię [1, 5, 6, 15, 37, 48, 49, 52, 54–57]. W 9 badaniach po zakoń-czeniu SLIT zaobserwowano zmniejszenie skórnej re-aktywności w punktowych testach skórnych w grupie aktywnie leczonej w porównaniu z grupą placebo [11, 13, 14, 24, 38, 42, 58, 59, 60].

Całkowite i alergenowo-swoiste IgE Oceny surowiczego stężenia całkowitej IgE po

SLIT dokonano w sześciu z analizowanych badań [37, 39, 46, 47, 61, 62]. Tylko w jednym z nich zaob-serwowano znaczące obniżenie surowiczego stężenia IgE po zakończeniu terapii w porównaniu z warto-ściami wyjściowymi i grupą pacjentów otrzymujących placebo [39].

Alergenowo-swoiste IgE po SLIT oceniono w 24 badaniach; w 16 z nich nie było istotnych różnic w stę-żeniach IgE przed i po zakończeniu immunoterapii [4, 6, 7, 10, 14, 20, 34, 37, 46, 47, 49, 54, 57, 62, 64, 65]. W czterech badaniach zaobserwowano znaczący wzrost swoistych IgE po SLIT w porównaniu z grupą placebo [8, 32, 55, 63], w innych natomiast wykazano zmniej-szenie surowiczego stężenia swoistych IgE [18, 45, 61]. Donoszono też o wzroście swoistych IgE jednakowym dla grupy otrzymującej aktywny preparat i placebo [23].

Alergenowo-swoiste IgG i IgG4Swoiste dla alergenów IgG kontrolowano w 13 ba-

daniach; wzrost po zakończeniu SLIT obserwowano w trzech badaniach [39, 45, 55], w 9 nie obserwowa-no różnic w odniesieniu do wartości wyjściowych i grupy kontrolnej [1, 4, 5, 10, 42, 47, 61, 62, 64] a w jednym wzrost swoistych IgG był porównywalny w grupie aktywnej i grupie placebo [12].

W 22 próbach oceniono stężenia alergenowo-swo-istych IgG4; nie obserwowano znaczących różnic po SLIT w 14 badaniach [1, 4, 5, 8, 14, 18, 20, 23, 27, 54, 61, 62, 65, 70], w 8 badaniach wykazano wzrost alerge-nowo-swoistych IgG4 [6, 13, 32, 40, 49, 57, 63, 66].

Eozynofilowe białko kationowe i tryptazaEozynofilowe białko kationowe (ECP) ocenione w

sezonie pylenia w grupie otrzymującej immunotera-pię było istotnie niższe od wyników wyjściowych i od grupy kontrolnej [52, 67]. Podobnie, znaczące niższe wartości ECP obserwowano u chorych w grupie otrzy-mującej SLIT w szczycie pierwszego sezonu, jednak w drugim sezonie pylenia zaobserwowano podwoje-nie stężenia ECP zarówno w grupie SLIT, jak i w gru-

pie kontrolnej [14]. Poziom ECP i tryptazy w ślinie oceniono w innym badaniu. W trakcie trwania i po zakończeniu SLIT nie dostrzeżono zmiany poziomu tryptazy, ale ECP zmniejszyło się już po 6 miesiącach SLIT [68]. W kolejnym badaniu, po jednorocznym kursie SLIT, oceniono ECP i tryptazę w wydzielinie nosowej i plwocinie; zaobserwowano podwyższenie ich stężenia w wydzielinie nosowej i plwocinie u dzie-ci otrzymujących placebo, oraz znaczący wzrost stęże-nia tryptazy w wydzielinie nosowej po teście swoistej prowokacji donosowej u tych dzieci, w porównaniu z grupą SLIT [50]. W innym badaniu nie obserwowano zmian ECP po podjęzykowej immunoterapii [57].

Inne markery zapalenia Zmniejszenie napływu eozynofili i neutrofili oraz

ekspresji ICAM1 na powierzchni błony śluzowej nosa przed i po swoistej prowokacji donosowej obserwo-wano w grupie pacjentów otrzymujących SLIT [22]. W innym badaniu jako markerów kontroli terapii uży-to sICAM1, sIL-2R i IL-12. Oceniono ich koncentra-cję w surowicy po jednym roku SLIT, obserwując zna-czące obniżenie sICAM 1 i sIL2-R, bez zmian IL-12 [69]. W kolejnym badaniu nie zaobserwowano zmian w surowiczym stężeniu cytokin: IL-2, IL-4, IL10, IFN gamma po 8-tygodniowej immunoterapii [64], nato-miast inni autorzy zaobserwowali wzrost stężenia IL--10 [33,61] oraz IFN gamma [61] po SLIT. Określono też ekspresję CD40 na limfocytach, IL-13, prolaktynę i ACTH. Zaobserwowano zmniejszenie surowiczego stężenia IL-13 i prolaktyny, nie wykazano zmiany eks-presji CD40 i ACTH po 6 miesiącach SLIT [67].

PodsumowanieBadania dotychczas opublikowane w renomowa-

nych czasopismach wykazały, że SLIT zmniejsza na-silenie objawów chorób atopowych, redukuje zużycie leków objawowych i jest bezpieczną metodą leczenia. Dowody na skuteczność SLIT u dzieci są mniej liczne niż u dorosłych. Pomimo że podjęzykowy sposób po-dawania leku jest mniej uciążliwy, to wielomiesięczne, często codzienne stosowanie leku w domu, budzi za-strzeżenia co do współpracy pacjentów i odpowied-nich warunków przechowywania preparatów. Wydaje się, że skuteczność SLIT można osiągnąć poprzez stosowanie dużej dawki alergenu przez długi czas (powyżej dwóch lat). Istnieje potrzeba przeprowadze-nia następnych badań, aby potwierdzić skuteczność prewencyjną SLIT oraz wyjaśnić jej wpływ na układ immunologiczny. SLIT należy zalecać pacjentom ze wskazaniami do immunoterapii alergenowej, którzy z różnych powodów nie wyrażają zgody na immunote-rapię podskórną.

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 8, sierpień 2007

638

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-control-

led study of sublingual immunotherapy with house dust mite

extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8:

21–27.

2. Pradalier A, Basset D, Claudel A, Couturier P, Wessel F, Galvain

S, i wsp. Sublingual-swallow immunotherapy with a standar-

dized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets)

versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: 8193828.

3. Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir E. Sublingual im-

munotherapy and influence on urinary leukotrienes in seaso-

nal pediatric allergy. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9:

305–313.

4. Piazza I, Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral,

and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermato-

phagoides pteronyssinus. Ann Allergy 1993; 71: 461–469.

5. Quirino T, Iemoli E, Siciliani E, Parciani S, Milazzo F. Sublin-

gual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic pa-

tients: a double blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy

1996; 26: 1253–1261.

6. Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L. Comparison of the efficacy

subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive

patients with rhinitis and asthma – a placebo controlled. Ann

Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 485–490.

7. Marcucci F, Sensi L, Di Cara G, Incorvaia C, Frati F. Dose de-

pendence of immunological response to sublingual immunothe-

rapy. Allergy 2005; 60: 952–956.

8. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. House-dust-mite sub-

lingual-swallow immunotherapy in perennial rhinitis: a double-

-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000; 55: 369–575.

9. Lima MT, Wilson D, Pitkin L, Roberts A, Nouri-Aria K, Jacob-

son M, i wsp. Grass pollen sublingual immunotherapy for seaso-

nal rhinocojunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp

Allergy 2002; 32: 507–514.

10. Nelken D. Sublingual immunotherapy. Harefuah 1996; 131:

164–165.

11. Bordignon V, Burastero SE. Multiple daily administrations of

low-dose sublingual immunotherapy in allergic rhinoconjuncti-

vitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 158–163.

12. Hordijk GJ, Antvelink JB, Luwema RA. Sublingual immuno-

therapy with a standardized grass pollen extract; a double-blind

placebo-controlled study. Allergol Immunopathol 1998; 26:

234–240.

13. La Rosa M, Ranno C, Andre C, Carat F, Tosca MA, Canonica

GW. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-

-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica

extract In children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy

Clin Immunol 1999; 104: 425–432.

14. Vourdas D, Syrigou E, Poamianou P, Carat F, Batard T, Andre C,

i wsp. Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingual

immunotherapy with standardized olive pollen extract in pedia-

tric patients with allergic rhinocojunctivitis and mild asthma

due to olive pollen sensitization. Allergy 1998; 53: 662–672.

15. Cistero Bahima A, Sastre J, Enrique E, Fernandez M, Alonso R,

Quirce S, i wsp. Tolerance and effects on skin reactivity to latex

of sublingual rush immunotherapy with a latex extract. J Invest

Allergol Clin Immunol 2004; 14: 17–25.

16. Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F, Ciprandi

G. The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analy-

sis of published studies. Clin Exp Allergy 2005; 35: 565–571.

17. Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S, Pezzuto F, Incorvaia C, Sensi

L, i wsp. Safety of sublingual-swallow immunotherapy In chil-

dren aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:

254–258.

18. Bahceciler NN, Arikan C, Taylor A, Akids M, Blaser K, Barlan

IB, i wsp. Impact of sublingual immunotherapy on specific an-

tibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites.

Int Arch Allergy Immunol 2005; 136: 287–294.

19. Rodriguez F, Boquete M, Ibanez MD, de la Torre-Martinez F, Ta-

bar AI. Once daily sublingual immunotherapy without updosing

– a new treatment schedule. Int Arch Allergy Immunol 2006;

140; 321–326.

20. D’Ambrosio FP, Ricciardi L, Isola S, Savi E, Parmiani S, Puc-

cinelli P, i wsp. Rush sublingual immunotherapy in Parietaria

allergic patients. Allergol Immunopathol 1996; 24; 146–151.

21. Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, Dall’Aglio PP. Safety and

efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen

extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol 1995;

23: 224–230.

22. Passalacqua G, Albano M, Riccio A, Fregonese L, Puccinelli P,

Parmiani S, i wsp. Clinical and immunologic effects of a rush

sublingual immunotherapy to Parietaria species: A double-

-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999;

104: 964–968.

23. Purello-D’Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, La Motta N, Pucci-

nelli P, Parmiani S, i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-

-blind, placebo-controlled trial with Parietaria judaica extract

standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis,

asthma, or both. Allergy 1999; 54: 968–973.

24. Sambugaro R, Puccinelli P, Burastero SE, Di Rienzo V. The effi-

cacy of sublingual immunotherapy for respiratory allergy is not

affected by different dosage regimens in the induction phase.

Allergol Immunopathol 2003; 31: 329–337.

25. Rossi RE, Moasterolo G. A pilot study of feasibility of ultra-rush

(20-25 minutes) sublingual-swallow immunotherapy in 679 pa-

tients (699 sessions) with allergic rhinitis and/or asthma. Int J

Immunopathol Pharmacol 2005; 18: 277–285.

26. Gammeri E, Arena A, D’Anneo R, La Grutta S. Safety and tole-

rability of ultra-rush (20 minutes) sublingual immunotherapy in

patients with allergic rhinitis and/or asthma. Allergol Immuno-

pathol 2005; 33: 221–223.

27. Tripodi S, Di Rienzo Businco A, Benincori N, Scala G, Pigitore

G. Safety and tolerability of ultra-rush induction, less than one

hour, of sublingual immunotherapy in children.Int Arch Allergy

Immunol. 2006; 139: 149–152.

639

P R A C A P O G L Ą D O W AJoanna Kaczmarek, Iwona Stelmach Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...

28. Madonini E, Agostinis F, Barra R, Berra A, Donadio D, Pappa-

coda A, i wsp. Long-term and preventive effects of sublingual

allergen-specific immunotherapy: a retrospective, multicentric

study. Int J Immunopathol Pharmacol 2003; 16: 73–79.

29. Marogna M, Massolo A. Sublingual immunotherapy in the con-

text of a clinical practice improvement program in the allergolo-

gical setting: results of a long-term observational study. Allergol

Immunol 2003; 35: 133–140.

30. Novembre E, Galli E, Landi F, Caffarelli C, Pifferi M, De Marco

E, i wsp. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the de-

velopment of asthma in children with allergic rhinocojunctivitis.

J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851–857.

31. Mastrandrea F, Serio G, Minelli M, Minardi A, Scarcia G, Co-

radduzza G, i wsp. Specific sublingual immunotherapy in atopic

dermatitis. Results of a 6-year follow-up of 35 consecutive pa-

tients. Allergol Immunopathol 2000; 28: 54–62.

32. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, Perrin-Fayolle M,

Sauvaget J, Tonnel AB, i wsp. Sublingual-swallow immunothe-

rapy in patients with asthma due to house-dust mites: a double-

-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999; 54: 249–260.

33. Ciprandi G, Cirillo I, Fenoglio D, Marseglia G, Tosca MA. Sub-

lingual immunotherapy induces spirometric improvement asso-

ciated with IL-10 production: preliminary reports. Int Immuno-

pharmacol 2006; 6: 1370–1373.

34. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Frati F, Sensi L, Canonica

GW, i wsp. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in

children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospec-

tive study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206–210.

35. Gomez Vera J, Flores Sandoval G, Orea Solano M, Lopez Tiro

J, Jimenez Saab N. Safety and efficacy of specific sublingual im-

munotherapy in patients with asthma and allergy to Dermato-

phagoides pteronyssinus. Rev Alerg Mex 2005; 52: 231–236.

36. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passa-

lacqua G. Clinical, functional, and immunologic effects of

sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year ran-

domized controlled study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:

1184–1188.

37. Niu CK, Chen WY, Huang JL, Lue KH, Wang JW. Efficacy of sub-

lingual immunotherapy with high-dose mite extracts in asthma:

a multi-center, double-blind, randomized, and placebo-control-

led study in Taiwan. Respir Med 2006; 100: 1374-1383.

38. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of sub-

lingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a

double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol 2001;

32: 49–55.

39. Lue KH, Lin YH, Sun HL, Lu KH, Hsieh JC, Chou MC. Clinical

and immunologic effects of sublingual immunotherapy in asth-

matic children sensitized to mites: a double-blind, randomized,

placebo-controlled study. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:

408–415.

40. Rodriguez Santos O. Sublingual immunotherapy with allergenic

extract of Dermatophagoides pteronyssinus in asthmatic chil-

dren. Rev Alerg Mex 2004; 51: 177–180.

41. Pajno GB, Peroni DG, Vita D, Caminiti L, Parmiani S, Barbe-

rio G. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial

hyperresponsiveness in children with Parietaria-induced respi-

ratory allergy: a randomized controlled study. Allergy 2004; 59;

883–887.

42. Horak F, Stuber P, Berger UE, Marks B, Toth J, Jager S. Immu-

notherapy with sublingual birch pollen extract. A short-term do-

uble-blind placebo study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998;

8: 165–171.

43. Scadding GK, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in pa-

tients with allergic rhinitis due to house dust mite. Clin Allergy

1986; 16: 483–491.

44. Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual im-

munotherapy in Cupressaceae arizonica. A double blind study.

Allergol Immunopathol 2001; 29: 238–244.

45. Cirla AM, Cirla PE, Parmiani S, Pecora S. A pre-seasonal birch/

hazel sublingual immunotherapy can improve the outcome of

Grass pollen injective treatmennt In bisensitized individuals. A

case-referent, two-year controlled study. Allergol. Immunopa-

thol. 2003; 31: 31–43.

46. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immuno-

therapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust

mite. A double-blind study. Allergol Immunopathol 1990; 18:

277–284.

47. Troise C, Voltolini S, Canessa A, Pecora S, Negrini AC. Sub-

lingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis:

a doble-blind study. J Investig Allergol Clin Immunol 1995; 5;

25–30.

48. Valle C, Bazzi S, Berra D, Sillano V, Puccinelli P, Parmiani S.

Effects of sublingual ammunotherapy in patients sensitized to

Ambrosia. An open controlled study. Allergol Immunopathol

2000; 28: 311–317.

49. Voltolini S, Modena P, Minale P, Bignardi D, Troise C, Pucci-

nelli P, i wsp. Sublingual immunotherapy In tree pollen allergy.

Doble-blind, placebo controlled study with a biologically stan-

dardized exratct ot three pollens (alder, birch and hazel) admi-

nistered by a rush schedule. Allergol Immunopathol 2001; 29:

103–110.

50. Marcucci F, Sensi L, Frati F, Bernardini R, Novembre E, Barbato

A, i wsp. Effects on inflammation parameters of a double-blind,

placebo controlled one-year course of SLIT in children mono-

sensitized to mites. Allergy 2003; 58; 657–662.

51. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua

G. Randomized controlled open study of sublingual immunothe-

rapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more.

Allergy 2004; 59; 1205–1210.

52. Gozalo F, Martin S, Rico, Alvarez E, Cortes C. Clinical efficacy

and tolerance of two years Lolium perenne sublingual immuno-

therapy. Allergol Immunopathol 1997; 25: 219–227.

53. Mortemousque B, Bertel F, De Casamavor J, Verin P, Colin J.

House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in peren-

nial conjunctivitis: a double-blind, placebo-controlled study.

Clin Exp Allergy 2003; 33; 464–469.

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 8, sierpień 2007

640

54. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andre C, Frew A. Rando-

mized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy

to treat seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;

114: 831–837.

55. Buffe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehi-

har K, Hoiland-Letz T, i wsp. Efficacy of sublingual swallow im-

munotherapy in children with severe grass pollen allergic symp-

toms: a double-blind placebo-controlled study. Allergy 2004; 59:

498–504.

56. Pajno GB, Peroni DG, Vita D, Pietrobelli A, Parmiani S, Boner

AL. Safety of sublingual immunotherapy in children with asth-

ma. Paediatr Drugs 2003; 5: 777–781.

57. Sanchez Palacios A, Schamann F, Garcia JA. Sublingual immu-

notherapy with cat epithelial extract. Personal experience. Aller-

gol Immunopathol 2001; 29: 60–65.

58. Bordignon V, Parmiani S. Variation of the skin end-point in pa-

tients treated with sublingual specific immunotherapy. J Investig

Allergol Clin Immunol 2003; 13: 170–176.

59. Pajno GB, Vita D, Parmiani S, Caminiti L, La Grutta S, Barbe-

rio G. Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma

and skin reactivity in children allergic to Parietaria pollen tre-

ated with inhaled fluticasone propionate. Clin Exp Allergy 2003;

33: 1641–1647.

60. Tonnel AB, Scherpereei A, Douay B, Mellin B, Leprince D,

Goldstein N, i wsp. Allergic rhinitis due to house dust mites:

evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy.

Allergy 2004; 59: 482–484.

61. Cosmi L, Santarlasci V, Angeli R, Liotta F, Maggi L, Frosali F,

i wsp. Sublingual immunotherapy with Dermatophagoides mo-

nomeric allergoid down-regulates allergen-specific immunoglo-

bulin E and increases both interferon-gamma- and interleukin-

-10-production.Clin Exp Allergy 2006; 36: 261–272.

62. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and

immunologic effects of long sublingual immunotherapy in asth-

matic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-con-

trolled study. Allergy 2000; 55: 842–849.

63. Bowen T, Greenbaum J, Charbonneau Y, Hebert J, Filderman R,

Sussman G, i wsp. Canadian trial of sublingual swallow immu-

notherapy for ragweed rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma

Immunol 2004; 93: 425–430.

64. Dehlink E, Eiwegger T, Gerstmayr M, Kampl E, Bohle B, Chen

KW, i wsp. Absence of systemic immunologic changes during

dose build-up phase and early maintenance period in effective

specific sublingual immunotherapy in children. Clin Exp Allergy

2006; 36: 32–39.

65. Feliziani V, Marfisi RM, Parmiani S. Rush immunotherapy with

administration of grass alergen extract. Allergol Immunopathol

1993; 21: 173–178.

66. Andre C, Perrin-Favolle M, Grosclaude M, Couturier P. A do-

uble-blind placebo-controlled evalution of sublingual immuno-

therapy with a standardized ragweed extract in patients with

seasonal rhinitis. Evidence for a dose-response relationship. Int

Arch Allergy Immunol 2003; 131: 111–115.

67. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua

G. Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual

immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized con-

trolled study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1184–1188.

68. Marcucci F, Sensi L, Frati F, Senna GE, Canonica GW, Parmiani

S, i wsp. Sublingual tryptase and ECP in children treated with

grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and im-

munologic implications. Allergy 2001; 56: 1091–1095.

69. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R, Levnadier F, Scheinmann P,

Rufin P, i wsp. Safety of various dosage regimens during in-

duction of sublingual immunotherapy. A preliminary study. Int

Arch Allergy Immunol 2002; 129: 248–253.

70. Reich M, Zwacka G, Markert UR. Nonspecific plasma prote-

ins during sublingual immunotherapy. Chem Immunol Allergy

2003; 82: 99–108.

Adres do korespondencji :

Iwona StelmachOddział Kliniczny Interny Dziecięcej i AlergologiiWojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernikaul. Pabianicka 6293-513 Łódźtel: 042 689 59 72; fax: 042 689 59 73e-mail: alergol@kopernik.lodz.plPracę nadesłano: 18.12.2006 r.

641

P R A C A P O G L Ą D O W AJoanna Kaczmarek, Iwona Stelmach Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...