Leczenie trombolityczne a ryzyko związane z krwotokiem

u chorych chirurgicznych

Romuald Lango

Zakład Kardioanestezjologii

Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

II Międzynarodowe Sympozjum„Współczesne aspekty leczenia krwotoków zagrażających życiu”

Warszawa 21-22.05.2010

Wskazania do leczenia trombolitycznego

Masywny zator tętnicy płucnej

Zawał serca do 12 godzin od początku objawów, przy braku możliwości wykonania przezskórnej interwencji wieńcowej

Udar niedokrwienny mózgu, w ciągu do 3 godzin od wystąpienia objawów

Niedokrwienie spowodowane zakrzepem tętnicy o innej lokalizacji lub wykrzepnięciem protezy naczyniowej

Masywna zakrzepica żylna, jeśli istnieje ryzyko martwicy kończyny

Leczenie trombolityczne w okresie pooperacyjnym

Częstość występowania wskazań do leczenia trombolitycznego Częstość występowania wskazań do leczenia trombolitycznego

jest zwiększona w okresie okołooperacyjnymjest zwiększona w okresie okołooperacyjnym

Przebyte w ostatnim okresie leczenie chirurgiczne jest względnym Przebyte w ostatnim okresie leczenie chirurgiczne jest względnym

przeciwwskazaniem do leczenia trombolitycznego przeciwwskazaniem do leczenia trombolitycznego doniesienia doniesienia

dotyczące ryzyka krwawienia są nieliczne - opisy przypadków i dotyczące ryzyka krwawienia są nieliczne - opisy przypadków i

doniesienia z badań obserwacyjnych niewielkich grup doniesienia z badań obserwacyjnych niewielkich grup

Działanie leków fibrynolitycznychDziałanie leków fibrynolitycznych

Lek fibrynolitycznyLek fibrynolityczny

PlazminogenPlazminogen

PlazminaPlazminaFibrynaFibryna

FDPFDP FibrynogenFibrynogen

↓↓2 antyplazmina2 antyplazmina

↓↓ Czynnik V Czynnik V

↓↓Czynnik VIII Czynnik VIII

↓↓Kolagen Kolagen

Podział leków fibrynolitycznychPodział leków fibrynolitycznych

Dawkowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu zawału serca

Wskazania do leczenia trombolitycznego:Masywny zator tętnicy płucnej (ZTP)

ZTP+ zaburzenia hemodynamiczne (hipotensja=↓ o 40 mmHg*, lub wstrząs))

U pacjentów z masywnym ZTP i niestabilną funkcją układu krążenia śmiertelność=25-65% przeciwwskazania bezwzględne do trombolizy w zawale serca, należy traktować jako przeciwwskazania względne w masywnym ZTP*

Zalecany schemat podawania r-TPA: 50 mg/15 min* U 80% pacjentów poddanych terapii trombolitycznej

niewydolność prawej komory wskutek ZTP ustępuje w ciągu 48 godzin

ZTP bez hipotensji - jeśli w ECHO występują cechy dysfunkcji prawej komory (???) (ryzyko krwawienia 2 x większe niż podczas leczenia samą heparyną)

*Wytyczne 2008, European Society of Cardiology

Wskazania do leczenia trombolitycznegoMasywny zator tętnicy płucnej

British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolismBritish Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. Thorax, 2003; 58: 470-483

W sub-masywnej ZTP W sub-masywnej ZTP przyspieszenie przyspieszenie

normalizacji ciśnienia w tętnicy płucnej i normalizacji ciśnienia w tętnicy płucnej i

pełniejsze rozpuszczenie zakrzepu pełniejsze rozpuszczenie zakrzepu

Trzykrotnie mniejsze ryzyko Trzykrotnie mniejsze ryzyko

rozszerzenia terapii w grupie rozszerzenia terapii w grupie

otrzymującej alteplazęotrzymującej alteplazę

Nie odnotowano śmiertelnego ani Nie odnotowano śmiertelnego ani

śródczaszkowego krwawienia w grupie śródczaszkowego krwawienia w grupie

leczonej alteplazą. (N=256)leczonej alteplazą. (N=256)

Śmiertelność 30-dniowa: Śmiertelność 30-dniowa:

heparyna + alteplaza – 3,4%, heparyna + alteplaza – 3,4%,

heparyna+ placebo: 2,2%heparyna+ placebo: 2,2%

p=0,005

Wskazania do leczenia trombolitycznego: Sub-masywny zator tętnicy płucnej (ZTP) ???

Wskazania do leczenia trombolitycznegoZawał serca

Podstawowe leczenie – wczesna reperfuzja

Warunek – rozpoczęcie terapii do 12 godzin

od wystąpienia bólu zawałowego

Redukcja śmiertelności do 50%, gdy terapia

w ciągu 1-2 godzin

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem U pacjentów z podwyższonym ryzykiem

krwawienia bezpieczniej jest wykonać PCI krwawienia bezpieczniej jest wykonać PCI

leczenie trombolityczne tylko jeśli nie ma leczenie trombolityczne tylko jeśli nie ma

możliwości PCImożliwości PCI

Wskazania do leczenia trombolitycznegoNiedokrwienny udar mózgu

Druga co do częstości przyczyna zgonów na świecie

73-86% przypadków spowodowane jest przez zakrzep lub

zator

Leki przeciwpłytkowe (ASA) – standard postępowania w

udarze niedokrwiennym zmniejszenie śmiertelności i

niesprawności po udarze

Ryzyko leczenie trombolitycznego: zawał krwotoczny lub

ukrwotocznienie ogniska niedokrwiennego

Streptokinaza w ciągu 6 godzin od początku objawów

zwiększała śmiertelność w udarze mózgu

Wskazania do leczenia trombolitycznegoNiedokrwienny udar mózgu

Jedynie w przypadku alteplazy udowodniono redukcję Jedynie w przypadku alteplazy udowodniono redukcję

śmiertelności i niesprawności (↓ niesprawności o 30%, śmiertelności i niesprawności (↓ niesprawności o 30%,

Wardlaw 2001)Wardlaw 2001)

Od 2003 alteplaza jest zarejestrowana w Polsce do leczenia

niedokrwiennego udaru mózgu

Musi być podana do 3 godzin od wystąpienia objawów

Dawka: 0,9 mg/kg: 10% - bolus 1-2 min, 90% w ciągu 1 godz.

Wykazano redukcję śmiertelności i niesprawności pod Wykazano redukcję śmiertelności i niesprawności pod

wpływem alteplazy o 30% wpływem alteplazy o 30%

NNT=7 NNT=7 by uzyskać pełne wyzdrowienie u jednego chorego by uzyskać pełne wyzdrowienie u jednego chorego

należy zastosować lek u siedmiunależy zastosować lek u siedmiu

Wskazania do leczenia trombolitycznegoNiedokrwienie kończyny

Ostry okres zamknięcia światła naczynia Ostry okres zamknięcia światła naczynia

Przewlekły okres zamknięcia światła naczynia – Przewlekły okres zamknięcia światła naczynia –

do 14 dni od powstania skrzepliny, o ile nie są do 14 dni od powstania skrzepliny, o ile nie są

obecne zmiany martwiczeobecne zmiany martwicze

Uzupełnienie operacyjnej trombektomiiUzupełnienie operacyjnej trombektomii

Rozpuszczenie zakrzepu zamykającego protezę Rozpuszczenie zakrzepu zamykającego protezę

naczyniowąnaczyniową

Mniejsze ryzyko uszkodzenia błony wewnętrznej Mniejsze ryzyko uszkodzenia błony wewnętrznej

w porównaniu do cewnika Fogarty’egow porównaniu do cewnika Fogarty’ego

Możliwość zmniejszenia ryzyka krwawienia i Możliwość zmniejszenia ryzyka krwawienia i

kosztów poprzez podawanie leku do kosztów poprzez podawanie leku do

wykrzepniętej tętnicywykrzepniętej tętnicy

Przeciwwskazania do leczenia fibrynolitycznego

Krwawienie wewnętrzne w ciągu ostatnich dwóch miesięcy Udar mózgu w ciągu ostatnich dwóch (streptokinaza, tenekteplaza)

lub trzech (alteplaza) miesięcy, z wyłączeniem udaru niedokrwiennego w ciągu ostatnich 3 godzin

Operacja wewnątrzczaszkowa lub rdzenia kręgowego w ciągu ostatnich 2 (streptokinaza, tenekteplaza) lub 3 (alteplaza) miesięcy

Nowotwór o lokalizacji wewnątrzczaszkowej Poważny uraz głowy w ciągu ostatnich trzech miesięcy Alergia na lek W przypadku streptokinazy – uprzednie podanie leku (> 5 dni)

Względne przeciwwskazania do leczenia fibrynolitycznego

Leczenie chirurgiczneLeczenie chirurgiczne, poród, biopsja lub punkcja naczynia niemożliwego do uciśnięcia, krwawienie z przewodu pokarmowego, uraz lub resuscytacja w ciągu ostatnich 10 dniw ciągu ostatnich 10 dni

Nadciśnienie tętnicze: sABP > 180 mmHg lub dABP > 110 mmHg. Znaczne ryzyko skrzepliny w lewym sercu Bakteryjne zapalenie wsierdzia Zaburzenia układu krzepnięcia, obejmujące skazę krwotoczną w

przebiegu niewydolności nerek lub wątroby, liczba płytek < 100.000 Terapia acenokumarolem: INR>1,5 Ciąża Wiek > 75 lat Choroby naczyń mózgowych Cukrzycowa retinopatia krwotoczna Zakażona zakrzepica żylna Czynna choroba wrzodowa

WłaściwościWłaściwości StreptokinazaStreptokinaza AlteplazaAlteplaza ReteplazaReteplaza TenekteplazaTenekteplaza

Swoistość względem

fibryny+ ++++ ++++ ++++

Aktywacja plazminogenu

Pośrednia Bezpośrednia Bezpośrednia Bezpośrednia

Krwawienie inne niż

śródczaszkowe+++ ++ ++ ++

Udar krwotoczny + ++ ++ ++

Działanie leków fibrynolitycznych

Ryzyko krwawienia podczas leczenia trombolitycznego zawału serca u pacjentów nie-chirurgicznych

Lek Lek trombolitycznytrombolityczny

Niewielkie Niewielkie krwawieniekrwawienie

Poważne Poważne krwawieniekrwawienie

Krwawienie Krwawienie jako jako przyczyna przyczyna zgonuzgonu

Udar mózguUdar mózgu

Streptokinaza 3,1 (+ASA - 3,9%)

0,3-0,5% (16% jeśli konieczne procedury inwazyjne lub antykoagulacja)

2,2% (PE) 0,4% (udar krwotoczny)

Alteplaza P.pok :5%, Ukł. m-płciowy:4%, P.zaotrzewn: 1%, z nosa: <1%

1,2%

Reteplaza Nakłucie: 4,6-48,6%, p.pok:2,5-9%, ukł. m-płciowy: 1,4-2,6%

0,8% (udar krwotoczny)

Tenekteplaza* 21,8% 4,7% (wymagające przetoczenia KKCz ; N=8468)

0,9%, (udar krwotoczny)

Van de Werf . Incidence and predictors of bleeding events … Eur Hear J 2001; 22: 2253-61

Leczenie trombolityczne po operacji

7 pacjentów z ostrą zatorowością płucną po operacji z powodu 7 pacjentów z ostrą zatorowością płucną po operacji z powodu

raka płucaraka płuca

Dwóch chorych, u których zator wystąpił w pierwszej dobie po Dwóch chorych, u których zator wystąpił w pierwszej dobie po

operacji leczono heparyną (u 1 zwiększone krwawienie)operacji leczono heparyną (u 1 zwiększone krwawienie)

U jednego - embolektomia U jednego - embolektomia

U 4 leczenie trombolityczne urokinazą, - 2-5 dób po operacji U 4 leczenie trombolityczne urokinazą, - 2-5 dób po operacji

U żadnego z pacjentów leczonych trombolitycznie nie U żadnego z pacjentów leczonych trombolitycznie nie

obserwowano istotnego krwawienia i konieczności przetoczenia obserwowano istotnego krwawienia i konieczności przetoczenia

KKCz po rozpoczęciu terapiiKKCz po rozpoczęciu terapii

Przeżycie po leczeniu trombolitycznym: 13/15. Czas od operacji: 1-22 dniPrzeżycie po leczeniu trombolitycznym: 13/15. Czas od operacji: 1-22 dni

Leczenie trombolityczne po operacji

Zakrzepica tętnicy wątrobowej we wczesnym okresie po Zakrzepica tętnicy wątrobowej we wczesnym okresie po

przeszczepie wątroby przeszczepie wątroby re-transplantacja = śmiertelność 50% re-transplantacja = śmiertelność 50%

Skuteczna dotętnicza terapia r-tPA w zakrzepicy tętnicy Skuteczna dotętnicza terapia r-tPA w zakrzepicy tętnicy

wątrobowej we wczesnym okresie po przeszczepie wątrobowej we wczesnym okresie po przeszczepie

Singhal A, Mukherjee I, Stokes K i wsp. Continuous intraarterial thrombolysis for early hepatic artery thrombosis following liver transplantation: case report. Vasc Endovasc Surg 2010; 44: 134-138.

Leczenie trombolityczne po operacji

Dwa tygodnie po laparoskopowej cholecystektomiiDwa tygodnie po laparoskopowej cholecystektomii

Streptokinaza + ASA + heparyna w leczeniu zawału sercaStreptokinaza + ASA + heparyna w leczeniu zawału serca

Krwiak w loży po pęcherzykuKrwiak w loży po pęcherzyku

Kobal S, Orlov G, Gilutz H i wsp. Is it safe to administer thrombolytic therapy to myocardial infarction patients soon after laparoscopic cholecystectomy? Cardiology 1999; 92: 71-72

Leczenie trombolityczne podczas operacji

Śródoperacyjna terapia rt-PA, zastosowana u 5 pacjentów z powodu Śródoperacyjna terapia rt-PA, zastosowana u 5 pacjentów z powodu

masywnej zatorowości płucnej podczas operacji trombektomii żylnej masywnej zatorowości płucnej podczas operacji trombektomii żylnej

szybka stabilizacja hemodynamiki szybka stabilizacja hemodynamiki

W żadnym przypadku nie obserwowano krwawienia zagrażającego W żadnym przypadku nie obserwowano krwawienia zagrażającego

życiużyciu

Scheeren TW, Hopf HB, Peters J. Intraoperative thrombolysis with rt-PA in massive pulmonary embolism during venous thrombectomy. Anasthesiol Intensivemed Notfallmed Schmerzther 1994; 29: 440-445.

Leczenie trombolityczne po operacji

- Leczenie zakrzepicy lewej komory w 9 dobie po wszczepieniu Leczenie zakrzepicy lewej komory w 9 dobie po wszczepieniu

LVAD Jarvik 2000: r-tPA 1 mg/min do lewej komory przez cewnik LVAD Jarvik 2000: r-tPA 1 mg/min do lewej komory przez cewnik

pigtailpigtail: bez powikłań krwotocznych, po 16 minutach ustąpienie : bez powikłań krwotocznych, po 16 minutach ustąpienie

zaburzeń pracy pompy zaburzeń pracy pompy

Działania ukierunkowane na zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych pod wpływem leczenia trombolitycznego

Monitorowanie układu krzepnięciaMonitorowanie układu krzepnięcia

Obserwacja pacjenta pod kątem krwawienia, badanie Obserwacja pacjenta pod kątem krwawienia, badanie

morfologii krwimorfologii krwi

Podawanie leku bezpośrednio do zamkniętej tętnicy Podawanie leku bezpośrednio do zamkniętej tętnicy

zmniejszenie dawkizmniejszenie dawki

Redukcja dawki leku podawanego dożylnieRedukcja dawki leku podawanego dożylnie

Unikanie jednoczesnego stosowania leków Unikanie jednoczesnego stosowania leków

przeciwzakrzepowychprzeciwzakrzepowych

Działania ukierunkowane na zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych pod wpływem leczenia trombolitycznego

Zmniejszenie dawki leku podawanego dożylnieZmniejszenie dawki leku podawanego dożylnie

- 76-letni pacjent z objawami masywnego zatoru t. płucnej w 1 dobie 76-letni pacjent z objawami masywnego zatoru t. płucnej w 1 dobie

po operacji ślinianki z powodu raka po operacji ślinianki z powodu raka urokinaza i.v.1000j.kg/godz., urokinaza i.v.1000j.kg/godz.,

po 2 dobach – stabilizacja krążenia, redukcja dawki do po 2 dobach – stabilizacja krążenia, redukcja dawki do

500j/kg/godz. z powodu hematurii, infuzja urokinazy przez 7 dób, 500j/kg/godz. z powodu hematurii, infuzja urokinazy przez 7 dób,

bez powikłań krwotocznychbez powikłań krwotocznych

- 80-letni pacjent po tracheostomii z powodu raka krtani z 80-letni pacjent po tracheostomii z powodu raka krtani z

krwawiącym wrzodem dwunastnicy i objawami masywnego zatoru krwawiącym wrzodem dwunastnicy i objawami masywnego zatoru

tętnicy płucnej tętnicy płucnej urokinaza i.v.1000j.kg/godz. przez 48 godzin, po urokinaza i.v.1000j.kg/godz. przez 48 godzin, po

2 dobach – stabilizacja krążenia, bez cech krwawienia z przewodu 2 dobach – stabilizacja krążenia, bez cech krwawienia z przewodu

pokarmowego pokarmowego

Wskazania do leczenia chirurgicznego w zatorze tętnicy płucnej

Jednoznaczna, potwierdzona proksymalna zatorowość płucna

Niestabilność hemodynamiczna (hipotensja lub wstrząs) pomimo leczenia farmakologicznego

Niepowodzenie lub obecność przeciwwskazań do leczenia trombolitycznego

Obecność ruchomych skrzeplin w prawym sercu, zwłaszcza gdy migrują przez foramen ovale

Warunek: dostępny doświadczony zespół kardiochirurgiczny

Alternatywa: trombektomia przezskórna: N=69, 1 zgon, 1 mniejsze powikłanie neurologiczne

Propozycja postępowania w przypadku wystąpienia istotnego krwawienia po leczeniu trombolitycznym

Zatrzymać infuzję leku trombolitycznegoZatrzymać infuzję leku trombolitycznego Przerwać podawanie leków przeciwkrzepliwych i Przerwać podawanie leków przeciwkrzepliwych i

przeciwpłytkowychprzeciwpłytkowych Oznaczyć INR, aPTT, liczbę płytek, stężenie fibrynogenu, czas Oznaczyć INR, aPTT, liczbę płytek, stężenie fibrynogenu, czas

krwawieniakrwawienia Przygotować krioprecypitat, FFP, masę płytkową, protaminę Przygotować krioprecypitat, FFP, masę płytkową, protaminę Według badań układu krzepnięcia przetaczać:Według badań układu krzepnięcia przetaczać:

- Krioprecypitat (>10 jedn.) jeśli stężenie fibrynogenu < 1g/l - Krioprecypitat (>10 jedn.) jeśli stężenie fibrynogenu < 1g/l (zawiera także czynnik VIII)(zawiera także czynnik VIII)

- FFP - jako źródło czynników V i VIIIFFP - jako źródło czynników V i VIII- Masę płytkową (6-8 jedn.) – jeśli czas krwawienia jest Masę płytkową (6-8 jedn.) – jeśli czas krwawienia jest

wydłużony lub podawano leki przeciwpłytkowewydłużony lub podawano leki przeciwpłytkowe- Podać protaminę jeśli podawano heparynę w ciągu ostatnich 4 Podać protaminę jeśli podawano heparynę w ciągu ostatnich 4

godzingodzin

Ryzyko krwawienia gdy leczenie trombolityczne poprzedza operację

Po leczeniu trombolitycznym zwiększona aktywność fibrynolityczna ustępuje w ciągu kilku godzin po zakończeniu podawania leku

Wydłużenie TT może utrzymywać się przez 24 godziny (↓stężenia fibrynogenu i ↑ stężenia FDP)

Monomery fibryny aktywują endogenny t-PA przedłużenie procesu fibrynolizy, pomimo braku leku trombolitycznego we krwi

↑ stężenie produktów degradacji fibrynogenu i fibryny zaburzenie

funkcji płytek

Ryzyko krwawienia gdy leczenie trombolityczne poprzedza operację

Lek trombolitycznyLek trombolityczny Czas półtrwania w osoczu [min.]Czas półtrwania w osoczu [min.]

Streptokinaza 23

Urokinaza 15

Alteplaza 4-6

Reteplaza 13-16

Tenekteplaza (20-24 ) 90-130

Ryzyko krwawienia gdy leczenie trombolityczne poprzedza operację

Leczenie trombolityczne poprzedzające operację w ostrym niedokrwieniu kończyny dolnej ↓ ryzyka operacyjnego i ↑ szansy uratowania kończyny

CABG + chirurgiczne leczenie pęknięcia wolnej ściany CABG + chirurgiczne leczenie pęknięcia wolnej ściany serca bezp. po zakończeniu leczenia zawału streptokinazą serca bezp. po zakończeniu leczenia zawału streptokinazą nie obserwowano zwiększonego krwawienia śród- lub nie obserwowano zwiększonego krwawienia śród- lub pooperacyjnego pooperacyjnego

Gainnini D, Balbarini A. Thrombolytic therapy in peripheral arterial disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2004; 4: 249-258.

Wnioski

Względne przeciwwskazania do terapii trombolitycznej są tym mniej istotne, im większe ryzyko związane jest z jej niezastosowaniem

W masywnej zatorowości płucnej przebyte leczenie chirurgiczne nie powinno być traktowane jako przeciwwskazanie do terapii trombolitycznej

Decyzja o leczeniu chirurgicznym we wczesnym okresie po terapii trombolitycznej powinna opierać się na ocenie funkcji układu krzepnięcia

Dziękuję za uwagęDziękuję za uwagę

Czynniki zwiększające ryzyko krwawienia

Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego podczas leczenia trombolitycznego rośnie wraz z wiekiem i stopniem nasilenia nadciśnienia tętniczego

Płeć żeńska

Rasa czarna

Leczenie trombolityczne po operacji

Przypadek masywnej zatorowości płucnej w 3 dobie po operacjiPrzypadek masywnej zatorowości płucnej w 3 dobie po operacji

Streptokinaza Streptokinaza normalizacja hemodynamiki w ciągu 2 godzin, normalizacja hemodynamiki w ciągu 2 godzin,

bez powikłań krwotocznych bez powikłań krwotocznych

Nasraway SA, Kabani N, Lawrence KR. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism: reversal of shock in the early postoperative period. Pharmacotherapy 1994; 14: 616-619.