PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

RAK PŁUCA I NOWOTWORY ŚRÓDPIERSIA

RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA Polska / rocznie

Zachorowalność ~ 20 000

M ~ 16 000/ K ~ 4 000

Wskaźnik przeżyć 5-letnich < 10%

Umieralność / zachorowalność w Polsce 1965-2004

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1960 1970 1980 1990 2000 2010

mężczyźni/zgony

kobiety/zgony

mężczyźni/zachor

owania

kobiety/zachorow

ania

wszystkie grupy wieku

* Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku, Warszawa 2006

RAK PŁUCA: ETIOLOGIA

-Palenie tytoniu - 90% wszystkich zachorowań-Azbest-Chrom-Arsen-Krzemionka-Radon-Węglowodory aromatyczne-Promieniowanie jonizujące-Czynniki genetyczne

RAK PŁUCA

Zmniejszenie zachorowalnościi umieralności w wielu krajach związane jest z ograniczeniempalenia tytoniu

RAK PŁUCA: TYPY HISTOLOGICZNE

DRP

NDRP

20%

80%

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80% Rak płaskonabłonkowy 30%

Rak gruczołowy 35%

Rak wielkokomórkowy 10%

Inne rzadkie typy histologiczne 5%

Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%

RAK PŁUCA:TYPY HISTOLOGICZNE (1)

1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny

2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy mieszany

3. Rak gruczołowy: zrazikowy brodawkowy oskrzelikowo-pęcherzykowy lity, z produkcją śluzu mieszany + warianty: (wysokozróżnicowany

płodowy , śluzowy, torbielowaty śluzowy, z komórek sygnetowatych, z komórek jasnych

4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty: neuroendokrynny bazaloidny typu lymphoepithelioma z komórek jasnych rabdoidny

5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy)

6. Rakowiak (typowy i atypowy)

7. Raki gruczołów oskrzelowych (śluzowo-naskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne)

8. Inne typy

RAK PŁUCA:TYPY HISTOLOGICZNE (2)

RAK PŁUCA: STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA

40%

20% 20%

20%

75%

25%

IV I/II

III A

III B

LD

EDNDRP

–I/II - 20%

–III - 40%

–IV - 40%

DRP

–LD - 25%

–ED - 75%

RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA

>65 r. ż.

<65 r. ż.

>70 r. ż.

<70 r. ż.

NDRP

50%50%

30-40%60-70%

Mediana wieku, rozpoznanie: 68 lat

RAK PŁUCA: WYNIKI LECZENIA Późne rozpoznanie

Pierwotne zaawansowanie

III ~ 40%

IV ~ 40%

Zły stan sprawności

Choroby współistniejące

Wiek

>65 r. ż. ~ 50%

>70 r. ż. ~ 30-40%

Ograniczona dostępność RTH

Niewielki udział leczenia skojarzonego

NDRP: WYNIKI LECZENIA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

I II III R III NR IV

60

–7

5%

25

–5

0%

15

–3

0%

5 –

15

%

TNM

DRP: WYNIKI LECZENIA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

LD ED

15

-2

5%

0-5

%

RAK PŁUCA: POPRAWA WYNIKÓW LECZENIA Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania

Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia na podstawie oceny stopnia zaawansowania, wydolności, chorób współistniejących

Wykorzystanie badań obrazowych i procedur diagnostycznych

TK/MRI/PET/USG

Mediastinoskopia/wideotorakoskopia

Właściwa kwalifikacja do leczenia chirurgicznego

Postępowanie skojarzone

ROZPOZNANIE: OBJAWY

Objawy miejscowe

Kaszel

Duszność

Krwioplucie

Ból w klatce piersiowej

Nawrotowe lub przedłużające się zapalenie płuc

Chrypka

Zaburzenia połykania

Ból barku

Objawy ogólne Bóle stawów

Osłabienie ogólne

Ubytek masy ciała

Podwyższenie ciepłoty ciała

Zaburzenie czucia powierzchownego

Objawy zakrzepowego zapalenia żył

Inne objawy zespołów paraneonowotworowych

ROZPOZNANIE

Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzeli

Powiększenie węzłów chłonnych

Objawy płynu w jamie opłucnowej

Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego

Objawy zespołu żyły głównej górnej

Powiększenie wątroby

Objawy paraneonowotworowe

Objawy ze strony OUN i obwodowego układu nerwowego

DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA

Konwencjonalna radiografia

Obecność cienia krągłego

Zmiana zarysu wnęki

Zaburzenia powietrzności o charakterze zarówno rozedmy, jak i niedodmy

Zmiany naciekowe

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNYRaki położone centralnie

Rtg klp w dwóch projekcjach

Niedodma,zmiany zapalne

Poszerzony zarys wnęki/śródpiersia

TK z kontrastem

Obecność guza-pobranie materiału

histologicznego

Wynik +Leczenie

Wynik (+)Leczenie

Bronchoskopia z biopsją

Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

Pojedynczyguzek w Rtg klp.

TK klp.

Guzek>10mm lubwzmocnieniekontrastowe

Biopsja guzka

Guzek do 10 mm

Bez wzrostuWzrost guzka

Kontrola za 4-6 m-cy

Biopsja

Wzrost guzka

Kontrola: 12 m-cy

Bez wzrostu

Biopsja

ObserwacjaJassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

ALGORYTM DIAGNOSTYCZNYRaki położone obwodowo

BADANIA DIAGNOSTYCZNE Badanie cytologiczne plwociny

Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych

Biopsja przez ścianę oskrzeli

Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja opłucnej

Biopsja zmienionych węzłów chłonnych

Mediastinoskopia

Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją

Torakoskopia

Biopsja ogniska przerzutowego

Torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich możliwości)

NDRP: STADIUM OPERACYJNE

Standardowe leczenie

Zabieg chirurgiczny u chorych bez przeciwwskazań

Radykalna RTH u chorych z przeciwwskazaniami do zabiegu chirurgicznego

Uzupełniająca CTH oparta o DDP u wybranych chorych w stopniu II – IIIA

Korzyści z CTH uzupełniającej u chorych w stopniu I

?

NDRP: MIEJSCE CHIRURGIINDRP

Resekcja

Mediastinoskopia

Mediastinotomia

EBUS/EUS

TK

cN2 (+) cN2 (-)

pN (-)pN1, 2

CTH pooperacyjna Obserwacja

pN2 (-)

pN2 (+)pN3 (+)

CTH

pCR

RTH +

CTHniepCR

EBUS - przezskórna ultrasonografia

EUS - przezprzełykowa ultrasonografia

Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.

ZASADY LECZENIACHIRURGICZNEGO Usunięcie guza wraz z regionalnym układem

chłonnym

Zalecana resekcja blokowa

Marginesy odcięcia oceniane każdorazowo przez patomorfologa

Należy usunąć węzły chłonne wnęki i śródpiersia

RODZAJE ZABIEGÓW

Pneumonektomie

Lobektomie

Resekcje klinowesegmentektomia

Resekcje miejscowe

Pow

ikła

nia

i u

mie

raln

ość w

okre

sie

około

opera

cyjn

ym

Metoda zalecana

UMIEJSCOWIENIE NAWROTÓW

TNM Nawrót

Wznowa Przerzut

IAIBII

IIIA

10%10%12%15%

15%30%40%60%

Znaczna częstość rozsiewu po leczeniu chirurgicznym iwyniki randomizowanych badań

uzasadniają stosowanie leczenie uzupełniającego

KORZYŚCI Z UZUPEŁNIAJĄCEJ CTH

Badanie No

Korzyść w 5-

letnim OS

p Korzyści Schemat

IALT 1867 4% < 0.03 III (N2) DDP+Vinca/VP16

NCIC JBR. 10

482 15% 0.011 IIA i IIB (N1)

DDP+VRB

ANITA 840 8% 0.0131 II i IIIA DDP+VRB

MetaanalizaLACE

4879 5.3% <0.005 II i IIIA Z DDP (VRB)

CTH POOPERACYJNA:METAANALIZA LACE

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 > 6

61.0

48.857.1

43.5

3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6%

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 > 6

61.0

48.857.1

43.5

3.9% + 1.5% 5.3% + 1.6%

Bezwzględna różnica

3 lata 5 lat

Czas od randomizacji (lata)

Prz

eżycie

(%

)

Przeżycie całkowite CTH (+)

CTH (-)

* Pignon i wsp. JCO 2006; 24 (supl 18): 366 (a7008)

NDRP: POOPERACYJNA RTH

* PORT META-ANALYSIS. Lancet 1998; 352: 257-263

HR

HR

TNM

I

II

III

N

0

1

2

PORT lepiej PORT gorzej

PORT lepiej PORT gorzej

Przeżycie wobec TNM / NPrawdopodobieństwo przeżycia

Przeżycie całkowite wg Kaplana-Meiera

Prz

eżyc

ie

Zdarzeń Ogółem

PORT /+/ 707 1056

PORT /-/ 661 1072

PORT /-/

PORT /+/

Miesiąc

Chorzy z ryzykiem

PORT /+/PORT /-/

10561072

743802

493541

340396

242295

160224

HR=1.21

p= 0.001

Metaanaliza PORT

W I i II stopniu RTH po doszczętnych resekcjach prowadzi do pogorszenia przeżycia

Rola RTH uzupełniającej w III stopniu - niepewna

RTH uzupełniająca jest rutynowo stosowana w przypadku resekcji mikroskopowo niedoszczętnych chociaż brak dowodów z badań randomizowanych wskazujących na korzyści z takiego leczenia

NDRP: POOPERACYJNA RTH

NDRP: RTH RADYKALNA

Metoda z wyboru u chorych nie kwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego

Wyleczalność miejscowa: 50%

OS po 5 latach w stopniu I i II: 20%

Standardowa dawka: 66 - 70 Gy

Wybór techniki, dawki i frakcjonowania: indywidualny (po ocenie wydolności ogólnej i oddechowej)

RAK PŁUCA W STOPNIU III

Standardowe leczenie

Skojarzona CTH/RTH +/-zabieg chirurgiczny

Możliwe sekwencje leczenia

CTH → RTH

CTH/RTH

CTH → CTH/RTH

CTH/RTH → CTH

Optymalna sekwencja

leczenia

?

Odległe

mikroprzerzutyZmiany

miejscowe

Chemioterapia

RTH i chirurgia

Heterogenna grupa chorych, stąd, różne opcje leczenia

„minimalne” N2 „masywne lub mnogie” N2

IIIB0

RAK PŁUCA W STOPNIU III

CTH/RTH: zaleca się CTH w schemacie dwulekowym z DDP, bardziej skuteczne leczenie skojarzone

Kandydatami do leczenia skojarzonego są chorzy w dobrym PS, bez ubytku masy ciała, wydolni oddechowo, z nowotworem o ograniczonym zasięgu

Przy dużej masie guza: indukcyjna CTH

Brak dowodów na skuteczność CTH konsolidującej

RAK PŁUCA W STOPNIU III

ZAAWANSOWANY NDRP

Standardowe leczenie

Programy dwulekowe oparte o pochodzne platyny

CTH bez pochodnych platyny w wybranych przypadkach

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Rzeczywisty zakres korzyści

?

Ramsey, S. D. i wsp. J Clin Oncol; 22:4971-4978 2004

NDRP: OS U CHORYCH W III I IV STOPNIU

0

2

4

6

8

10

12

1970 1980 1990

Leczenie objawowe2-4 m-ce

CTH z DDP

6-8 m-cy

CTH z DDP

+

leki

III generacji

8-10 m-cyM

edia

na p

rzeżycia

(m

-ce)

* NSCLC CG. BMJ 1995 / Hotta i wsp. JTO 2007

CTH OPARTA O POCHODNE PLATYNY

CisplatynaKarboplatyna

Etopozyd

Winorelbina

Gemcytabina

Docetaksel/paklitaksel

Pemetreksed

+

Badanie ECOG 1594

Schiller i wsp. NEJM 2002

CTH OPARTA O POCHODNE PLATYNY

CTH W LECZENIU PALIATYWNYM

• CTH wielolekowa z DDP / 2-3 cykle

• CTH jednolekowa (PS 2 / choroby towarzyszące / wiek > 70 lat)

• Cel leczenia: kontrola objawów / poprawa jakości życia

• Odpowiedź: 20-40%

• Przeżycie 1 rok: 20-40%, 2 lata: 5-10%

• Mediana przeżycia: 8-10 miesięcy

• CTH II linii – indywidualne wskazania

LECZENIE CHORYCH STARSZYCH Większa toksyczność CTH / RTH

Mniejsze rezerwy czynnościowe

Więcej chorób towarzyszących

Częściej upośledzony PS

Krótsza oczekiwana długość życia

Wskazana rozwaga w wyborze leczenia i staranna ocena wskaźnika ryzyko/korzyść

Cisplatyna/Karboplatyna

Etopozyd

Winorelbina

Gemcytabina

Docetaksel

Pemetreksed

+

+

+

CTH OPARTA BEZ POCHODNYCH PLATYNY

BADANIE MILES

VRB+GCB(n=232) 6 cykli

GCB (n=233)6 cykli

VRB (n=233)6 cykli

n=698NDRP IIIb-IVPS-0-2

VRB 30 mg/m² d 1,8

GCB 1200 mg/m² d 1,8

VRB 25mg/m²+GCB 1000mg/m² d 1,8

mediana wieku: 74PS-1&2 - 70%ch. dodatkowe ∼ 2

Wykonalność leczenia:-Mediana N° cykli: 3 vs 3 vs 3-Mediana czasu leczenia:

VRB: 11 tyg. (41% 6 cykli)GCB: 10,3 tyg. (39% 6 cykli)GCB+VRB: 10 tyg (38% 6 cykli)

-Leczenie zakończone przed 6 cyklem (PD/zgon): 42% vs 46% vs 39%z powodu toksyczności: 7% vs 7% vs 11%

Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)

OS PFS

Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)

BADANIE MILES

Perrone, F. i wsp. J Clin Oncol; 22: 5018-5020, 2004

WYNIKI LECZENIA CHORYCH Z PS 2

PS-2, n=130/698(18,6%)-Więcej zajętych narządów-więcej chorób dodatkowychWykonalność CTH -Mniejsza liczba cykliToksyczność -porównywalna

Wyniki u chorych PS 0 to 1 vs PS 2 -RR: 21-25% vs 11-15%-TTP: 19-20 vs 9-13 tyg. -OS: 33-44 vs 15-25 tyg.

Różnice pomiędzy grupamiNS !

OS, PS: 0/1

OS, PS: 2

CTH U CHORYCH STARSZYCH

CTH z pochodną platyny

Większa skuteczność

Większa toksyczność

Większe ryzyko zgonu

CTH z pochodną platyny należy rozważać w wybranych grupach

DDP w zmodyfikowanym schemacie lub w niższych dawkach

CTH bez pochodnej platyny

Mniejsza toksyczność

Wygoda podawania

CTH monolekowa vs wielolekowa -porównywalna skuteczność

Standard u chorych w wieku podeszłym

LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE

Czego możemy oczekiwać ?

Lepszego profilu toksyczności

Przynajmniej porównywalnej skuteczności

Wygody stosowania

Leki antyangiogenne

Bewacyzumab

Przeciwciało monoklonalne anty VEGF

Materiały informacyjne Roche

LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m)

Sandler2006

bew+ PXL+CBDCAvsPXL+CBDCA

878 I 35% vs 15%

6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3

Manegold2007(abstr.)

bew (7,5 mg)

+DDP+GCBvsbew (15 mg)

+DDP+GCBvsDDP+GCB

1043 I 34% vs 30% vs 20%

6,7 vs 6,5 vs 6,1m

13, 6 vs13,4 vs13,1 m

Dwa badania randomizowane III fazy, podobne schematyleczenia i dobór chorych, różny zakres korzyści

Bew + PC vs PCOS - 12,3 m vs 10,3 mHR - 0.79; P = 0.003

Bew + PC vs PCPFS - 6,2 m vs 4,5 mHR - 0.66; P < 0.001

Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550

OS

(%

)P

FS

(%

)

miesiące

miesiące

Kryteria wykluczające:1. Przerzuty do OUN2. Rak płaskonabłonkowy3. Krwioplucie4. Naciekanie naczyń5. Stosowanie antykoagulantów6. Koagulopatie

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

• Optymalny schemat chemioterapii z bewacyzumabem

• Optymalna dawka bewacyzumabu

• Celowość i czas trwania podtrzymującego leczenia

bewacyzumabem

• Molekularne czynniki predykcyjne

• Bezpieczeństwo leczenia

• Predykcyjne czynniki dla toksyczności

• Możliwość kojarzenia z innymi lekami celowanymi

• Możliwość kojarzenia z radioterapią

• Możliwość wykorzystania w pooperacyjnym leczeniu

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

LECZENIE UKIERUNKOWANEMOLEKULARNIE

Leki anty-EGFR

Erlotynib

Gefitynib

Cetuksymab

Krejsa . Nat Rev Drug Disc. 2006

Angiogeneza

Proliferacja

TKI EGFR W NDRP:BADANIA RANDOMIZOWANE

BadanieInhibitor TK EGFR

Schemat przeżycia

(znamienne)

LECZENIE I LINII

TALENTTRIBUNEINTACT 1INTACT 2

ErlotynibErlotynibGefitynibGefitynib

CTH + E vs CTHCTH + E vs CTHCTH + G vs CTHCTH + G vs CTH

NieNie NieNie

LECZENIE II / III LINII

BR. 21ISELINTERESTHerbstHeymach

ErlotynibGefitynibGefitynibErlotynib

Vandetanib

E vs /-/G vs /-/G vs DXL

E + BEV vs CTH + BEV vs CTHV + DXL vs DXL

TakNieNieNieNie

1 HR i wartość p z uwzględnieniem czynników stratyfikacji przy randomizacji i statusu HER1/EGFR

Pra

wdopodobie

ńst

wo

Czas przeżycia (miesiące)

Erlotinib

Placebo

HR1 = 0,73 p < 0,001

Erlotynib (n=488)

Placebo (n=243)

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

6,7 4,7

Przeżycia 1-roczne (%) 31 21

1,00

0,75

0,50

0,25

0

0 5 10 15 20 25 30

Erlotynib vs /-/ w leczeniu II liniiBadanie BR. 21

Czas przeżycia całkowitego

* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP

Badanie BR. 21KORZYŚCI KLINICZNE

HR = 0,77bez uwzględnienia czynników stratyfikacji p = 0,020z uwzględnieniem czynników stratyfikacji p = 0,040

Erlotynib: mediana = 12,1 tyg. (n = 363) Placebo: mediana = 8,1 tyg. (n = 182)

ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP

* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE DLA TKI EGFR Kliniczne

Palenie tytoniu

Płeć żeńska (?)

Typ gruczołowy (?)

Rasa żółta

Molekularne

Ekspresja EGFR (IHC)

Amplifikacja / polisomia EGFR

Mutacje EGFR

Inne mutacja (np. KRAS)

DROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA (DRP) 20-25% wszystkich

nowotworów płuca

Cechy neuroendokrynne

Szybki wzrost

Wczesny rozsiew

Szybka selekcja klonów chemioopornych

Złe wyniki leczenia

Chemiowrażliwość i promieniowrażliwość

DRP: EPIDEMIOLOGIA

Mężczyźni

Kobiety

Ogółem

Govindan, R. i wsp. J Clin Oncol; 24: 4539-4544, 2006

DRP % wszystkich RP

Mężczyźni

Kobiety

DRP % wobec płci

Zmniejszenie częstości występowania DRP

Wzrost zachorowalności u kobiet

DRP: WYNIKI LECZENIA

Leczenie CR% MS(tyg) 2OS (%)

Bez leczenia 0 10 0

Chirurgia 20 20 1

RTH (LD) 35 25 2

CTH -jednolekowa 2 20 0

-wielolekowa 50 45 5

CTH/RTH (LD) 50 45 10

DRP

LD – stadium choroby ograniczonej

Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej oraz w

Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i

Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i

Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej)

Wysięk opłucnowy po stronie guza

ED - stadium choroby rozległej

Zmiany nie mieszczące się w definicji ED

DRP: OCENA ZAAWANSOWANIA Ocena guza

TK, MR, rtg, endoskopia, cytologia płynu osierdziowego i opłucnowego

Ocena regionalnych węzłów chłonnych

TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia, torakoskopia, EUS, BAC

Ocena narządów stanowiących potencjalną lokalizację przerzutów

USG, TK jamy brzusznej; scyntygrafia, TK mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego

LECZENIE DRP

Chemioterapia wielolekowa: 4-6 cykli

Monoterapia – chorzy w wieku podeszłym, upośledzony PS

Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD)

Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD) + RT OUN

DRP: CTHDDP /+/ vs DDP /-/

Metaanaliza 19 badań (4054 chorych)1814 DDP /+/ vs 2240 DDP /-/1513 LD vs 2531 ED

* Pujol i wsp. Br J Cancer 2000; 83: 8-15

DRP: LECZENIE SKOJARZONE

Częstość nawrotów miejscowych w LD po CTH > 50%

CTH + RTH daje lepsze wyniki leczenia niż CTH, u chorych w stadium LD

CTH (3 y OS): 8.9%

CTH+RTH (3 y OS): 14.3%(Pignon JP, Arriagada: N Eng J Med. 1992)

RTH w leczeniu stadium choroby ograniczonej

RTH klatki piersiowej

Bezwzględna różnica 5% ( 3lata)PCI /+/

RTH+CTH

CTH

* Pignon i wsp. NEJM 1992

RTH elektywna OUN

* Auperin i wsp. NEJM 1999

PCI /-/

Bezwzględna różnica 5,4% ( 3lata)

PCI /+/

DRP: RTH

Schemat CTH

Schemat RTH:

naprzemiennie

jednoczasowo

sekwencyjnie

Dawki i frakcjonowanie RTH

Rola elektywnego napromieniania mózgu (PCI) w leczeniu skojarzonym

DRP: LECZENIE SKOJARZONE

DRP: SCHEMAT CTH

Najczęściej stosowanym schematem: PE (cisplatyna + etopozyd)

Zalecany także w leczeniu skojarzonym

Alternatywnym schematem CTH: CAV (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna)

Wyniki badań randomizowanych wskazują na przewagę PE vs CAV w DRP LD

Nie wykazano przewagi schematów trójlekowych wobec PE

DRP: CTH / RTH

CTH + RTH > CTHPerry i wsp. JCO 1999

MOS 15 m vs 11 m

2 OS 28% vs 12%

CTH + HF-RTH > CTH + RTHTurrisi i wsp. N Engl J Med. 2000

2 OS 47% vs 41%

5 OS 26% vs 16%

CTH + wczesna RTH > CTH + późna RTHJohnson i wsp. JCO 1998

5 OS 25% vs 16%

DRP - PCI Zmniejsza częstość nawrotów w OUN o > 50%

Wskazania: LD i ED (jeśli odpowiedź na CTH)

Korzyści w czasie przeżycia po 3 latach: 5,4%

Neurotoksyczność < 10%

Ryzyko powikłań zwiększa występowanie zespołów paraneoplazmatycznych oraz encefalopatii, palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

Dawka: 25 Gy / 10 fr. lub 30 Gy / 15 fr.

Należy rozpocząć po zakończeniu CTH, aby zmniejszyć ryzyko powikłań

DRP - PCI

BADANIE EORTC 08993-22993

* Slotman i wsp. N Engl J Med 2007; 357: 664-672

Częstość objawowych przerzutów do mózgu

Całkowite przeżycie

Kontrola

KontrolaRTH RTH

OS

(%

)

Prz

erzu

ty d

o m

ózg

u (

%)

Miesiące Miesiące

ZdarzeniaKontrolaRTH

ZdarzeniaKontrolaRTH

Bezwzględna różnica – 25% (40% vs 15%) Bezwzględna różnica – 14% (27% vs 13%)

GUZY ŚRÓDPIERSIA

Pierwotne

Wtórne

Płuca

Przełyku

Żołądka

Rozmieszczenie anatomiczne:

Dorośli Dzieci__

54% śródpiersie przednie 43%

20% śródpiersie środkowe 18%

26% śródpiersie tylne 39%

GUZY ŚRÓDPIERSIA

Rzadkie nowotwory (< 2%)

Wzrost częstości zachorowań

Najczęściej występują w 3-5 dekadzie

M / K równy współczynnik zachorowalności

GUZY ŚRÓDPIERSIA

Śródpiersie przednie

Grasiczaki

Chłoniaki

Guzy germinalne

Raki

Śródpiersie środkowe

Chłoniaki

Nowotwory mezynchymalne

Raki

Śródpiersie tylne

Guzy neurogenne

Nowotwory mezynchymalne

Nowotwory endokrynne

GUZY ŚRÓDPIERSIA

Utkanie histologiczne

Neurogenne 25%

Grasiczaki 23%

Chłoniaki 15%

Guzy germinalne 12%

Now. endokrynne 8%

Now. mezynchymalne 8%

Pierwotne raki 6%

GUZY ŚRÓDPIERSIA

40% - bez objawów guza

Objawy niespecyficzne

Ból

Kaszel

Duszność

Objawy uciskowe

Miastenia (40%)

GUZY ŚRÓDPIERSIAOBJAWY

Wywiad i badanie fizykalne

Badania radiologiczne

rtg klatki piersiowej

TK

Badania izotopowe

USG

MR

Badania endoskopowe

GUZY ŚRÓDPIERSIAROZPOZNANIE (1)

Badania serologiczne

Guzy zarodkowe (AFP, beta HCG)

Rakowiak (ACTH)

Neuroblastoma, pheochromocytoma (katecholaminy)

Guzy mezynchymalne (hiperinsulinemia)

Biopsja

Chirurgiczne metody inwazyjne

Mediastinoskopia

Mediastinotomia

Torakotomia

ROZPOZNANIE (2)GUZY ŚRÓDPIERSIA

GRASICZAK

Najczęstsze obok chłoniaków guzy sródpiersia

Grasiczaki inwazyjne i nieinwazyjne

Grasiczaki inwazyjne

Względnie powolny przebieg

Zdolność naciekania miejscowego (wszczepy do płuc i opłucnej 30-60%)

Przerzuty w chwili rozpoznania - 10%

GRASICZAK: RTG

Streeter JR. BrighamRAD 2002

GRASICZAK: OBJAWY

1/3 - bezobjawowy guza śródpiersia (stwierdzone w rtg klatki piersiowej)

1/3 - objawy miejscowe (kaszel, ból, zespół żyły głównej górnej, dysfagia)

1/3 - rozpoznanie podczas diagnostyki miastenii (MG)

GRASICZAK: ZESPOŁY PARANEOPLAZMATYCZNE Zespoły paraneoplazmatyczne występują u

około 70% chorych na grasiczaki

MG - 30-50% (10-15% chorych z MG - grasiczak)

Inne - 5-10%

Aplazja czerwonokrwinkowa

Hipogammaglobulinemia

Zapalenie naczyń

Toczeń, twardzina skóry, zapalenie wielomięśniowe

Obraz TK (guz miękkotkanowy, kalcyfikacje, lokalizacja - grasica, gładki brzeg, płaty)

Cechy wskazujące na złośliwy charakter guza

Inwazja naczyń

Guzki opłucnej

Otorebkowanie

Wycięcie zmiany - małe, otoczone torebką, „typowe” grasiczaki”

Biopsja chirurgiczna - duże, inwazyjne, „nietypowe” (ograniczona przednia mediastinotomia - zabieg Chambarlain’a)

GRASICZAK: ROZPOZNANIE

GRASICZAK W TK

Finkelman R. N Eng Neur 2007

GRASICZAK: KLASYFIKACJA PATOLOGICZNA

Rdzeniasty

Mieszany

Z przewagą elementów korowych

Korowy

Dobrze zróżnicowany rak

Niezróżnicowany rak

Typ mieszany

Dobrze zróżnicowany rak

Z przewagą elementów korowych

Alexiev. Diagnostic Pathology 2007

Typ Histologiczna

A Grasiczak rdzeniasty

AB Grasiczak mieszany

B1 Grasiczak limfocytowy

B2 Grasiczak korowy

B3 Rak dobrze zróżnicowany

C Rak z cechami atypiiNowotwory o nietypowej histogenezie

GRASICZAK: KLASYFIKACJA HISTOLOGICZNA

GRASICZAKStopnie zaawansowania wg Masoka

Stopień I makroskopowo guz całkowicie

otorebkowany i/lub mikroskopowobez naciekania torebki

Stopień II makroskopowo naciek tkanki

tłuszczowej, i/lub mikroskopowy naciek torebki

Stopień III makroskopowo naciek narządów

sąsiednich (osierdzie, płuca, naczynia)

Stopień IVa przerzuty w opłucnej lub osierdziu

Stopień IVb przerzuty krwio- lub limfopochodne

Stopień zaawansowania

Doszczętność zabiegu

Typ histologiczny – rdzeniasty i mieszany

Wiek ?

Płeć ?

DFS ?

MG ?

GRASICZAK: CZYNNIKI ROKOWNICZE

GRASICZAK: PRZEŻYCIA

Stopień zaawansowania

5 OS 10 OS

I 89-95% 78-90%

II 80-90% 65-70%

III 70-80% 21-80%

IV 50-60% 30-40%

GRASICZAK: LECZENIEZaawansowanie Chirurgia RTH CTH

I Całkowita resekcja

- -

II Całkowita resekcja

40-60 Gy -

III Całkowita resekcja lub cytoredukcja

40-60 Gy Oparta o DDP (neo)

IVA Cytoredukcja 40-60 Gy Oparta o DDP (neo lub paliatywna)

GRASICZAK:

LECZENIE CHIRURGICZNE Doszczętna resekcja

Dostęp: przednia sternotomia

Resekcja z dostępu szyjnego, tylno-bocznego, przez wideotoraoskop: nie zalecana

Wycięcie en bloc (guz, w. chłonne, zajęte osierdzie, opłucna, płuco, nerw przeponowy, żyła nieparzysta, żyła główna górna)

W przypadkach nieresekcyjnych: cytoredukcja

Przedoperacyjne określenie zaawansowania

GRASICZAKOtorebkowany grasiczak: doszczętna resekcja

Vinod A.: The Internet Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007

GRASICZAK: RTH

Stopień I brak wskazań

Stopień II

Niedoszczętna resekcja

Guz naciekający torebkę

Podtyp inny niż rdzeniasty i mieszany

Stopień III - IVA zalecana

Zalecana dawka: 40-60 Gy (1,8 – 2,0 Gy/fr.)• 40 - 45 Gy - uzupełniająca• > 45 Gy - wyłączna / po resekcji częściowej

GRASICZAK: CTH

Nowotwór chemiowrażliwy

Aktywne cytostatyki

Cisplatyna

Doksorubicyna

Ifosfamid/cyklofosfamid

Winkrystyna

Aktywność kortykosteroidów

GRASICZAK: CTH

Metaanaliza 51 badań (410 chorych)

- ORR - 24-100%

-CTH oparta o DDP bardziej skuteczna niż CT bez DDP

RR > 50% CR - 25%

- możliwość reindukcji (jeśli DFS > 6 m)

- nie ustalona rola CTH drugiej liniiHejna i wsp. Cancer 1999

GRASICZAK: CTH

Najczęściej stosowane programy CTH wielolekowej

ADOC

Dox 40 mg/m² d1

DDP 50 mg/m² d1

VCR 0.6 mg/m² d3

CTX 700 mg/m² d4

PAC

DDP 50 mg/m² d1

Dox 50 mg/m² d1

CTX 500 mg/m² d1

PE

GRASICZAK: CTH

Chemioterapia „ratunkowa”

Ifosfamid

Fluorouracyl

Suramina

Analogi somatostatyny (?)

GRASICZAK: CTH NEOADIUWANTOWA Metaanaliza 6 badań (61 chorych)

- Chorzy w stadium nieoperacyjnym: III (60%) i IV

- RR: 60-90%

- Doszczętna resekcja 50-60%

- W porównaniu z historycznymi grupami dłuższe przeżycie

- Wśród chorych leczonych CT z DDP (41) - 89% RR (19 chorych CR / 35 chorych RR)

Tomiak i Evans. 1993

INWAZYJNE GRASICZAKI: PODSUMOWANIE

Postępowanie wielodyscyplinarne

Chirurgia: zasadnicza metoda leczenia

Ryzyko późnego nawrotu

W stopniu I: leczenie oparte na doszczętnej resekcji

RTH pooperacyjna - stopień II-IVA

CTH neoadiuwantowa - stopień III-IVA

CTH paliatywna w stopniu IV

GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (1)

2-5% wszystkich guzów zarodkowych

50-70% guzów zarodkowych pozagonadalnych

12% wszystkich guzów śródpiersia

Najczęstsza lokalizacja - śródpiersie przednie

90% u mężczyzn

Najczęściej występują w trzeciej dekadzie życia

Złośliwe guzy zarodkowe

90% objawowe (zespoły uciskowe / naciekanie struktur sąsiednich)

Markery nowotworowe (AFP, beta HCG) -nienasieniaki

GUZY ZARODKOWE ŚRÓDPIERSIA (2)

Nasieniaki

Nienasieniaki

Raki zarodkowe (typ dorosłych i dziecięcy)

Guz pęcherzyka zarodkowego

Nabłoniak kosmówkowy

Potworniak

Typ dojrzały

Typ niedojrzały

Typ z przemianą złośliwą

ZŁOŚLIWE GUZY ZARODKOWE

NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA

35% zarodkowych guzów śródpiersia

Powolny wzrost / późny rozsiew

Lepsze rokowanie

Leczenie z założeniem wyleczenia RTH we wczesnych stopniach zaawansowania (śródpiersie,

węzły chłonne nadobojczykowe obustronnie)

CTH (z DDP) + RTH w przypadkach o zaawansowaniu miejscowym

CTH w stadium uogólnienia

CTH „ratunkowa” w nawrotach

Inwazyjne (85% w stadium uogólnienia w chwili rozpoznania)

Rokowanie gorsze

Leczenie

CTH (z DDP) - ocena odpowiedzi (TK + BMN)

CTH + obserwacja jeśli TK(-) i BMN w/n

CTH + Chir w przypadku zmian przetrwałych TK (+), BMN = N

CTH „ratunkowa” – brak standardowego schematu, częste niepowodzenia leczenia

NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA

MEZYNCHYMALNE GUZY ŚRÓDPIERSIA

55% nowotwory złośliwe

Leczenie:

Chirurgia – leczeniem z wyboru

CTH - marginalna rola

RTH - niewielka skuteczność z uwagi na brak wrażliwości

GUZY ŚRÓDPIERSIA POCHODZENIA NERWOWEGO

Lokalizacja - śródpiersie tylne

Pochodzenie:

Nerwy obwodowe

Zwoje układu autonomicznego

Nerw błędny

Leczenie:

Chirurgia - leczenie z wyboru

CTH/RTH ograniczone zastosowanie

PODSUMOWANIERak płuca i nowotwory śródpiersia

Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem na świecie

Odpowiada za 18% zgonów z powodu nowotworów

Zmniejszenie zachorowalności jest bezpośrednio związane z ograniczeniem palenia tytoniu

Leczenie wymaga postępowania wielodyscyplinarnego

Nowotwory śródpiersia stanowią heterogenną grupę rzadkich nowotworów, ich leczenia ma ograniczone oparcie w dowodach naukowych