8

SUMMARY

/

Większość nowotworów złośliwych głowy i szyi, a zwłaszcza te, które rozwijają się na błonie śluzowej (raki), często daje przerzuty do regionalnego układu chłonnego, czyli do węzłów chłonnych szyjnych. Za-gadnienie występowania przerzutów węzłowych i ich leczenia ma decydujące znaczenie dla wyniku leczenia i rokowania, chociaż częstość ich występowania jest bardzo zróżnicowana w poszczególnych umiejscowie-niach nowotworu.

Spływ chłonki z poszczególnych odcinków górnych dróg oddechowych i pokarmowych rozpoczyna się w błonie śluzowej właściwej (lamina propria), gdzie równolegle z mikronaczyniami tętniczymi i żylnymi pojawiają się drobne naczynia chłonne. Zbierają chłon-kę z błony śluzowej oraz skupisk tkanki limfatycznej, przede wszystkim w gardle, i prowadzą ją do węzła chłonnego, będącego pierwszą stacją zbiorczą, czyli do węzła wartowniczego [1]. Stąd naczyniami limfa-tycznymi (często biegną one wzdłuż naczyń krwionoś-nych) chłonka gromadzona jest w kolejnych węzłach, a następnie przez pień limfatyczny trafia do kąta żylnego pomiędzy żyłą szyjną wewnętrzną a żyłą pod-obojczykową. Zdarza się, że chłonka omija pierwszą stację spływu, czyli nie osiąga węzła wartowniczego i gromadzona jest przez kolejne węzły szyjne. Ma to dość duże znaczenie praktyczne – negatywne badanie histologiczne węzła wartowniczego nie zawsze oznacza brak przerzutów.

Tworzenie się przerzutu węzłowego jest procesem dynamicznym, warunkowanym wieloma czynnikami, przede wszystkim immunologicznymi. Komórki no-wotworu, po opuszczeniu ogniska pierwotnego przez zniszczoną błonę podstawną i przemieszczeniu się drogą okołoguzowych naczyń limfatycznych w kie-runku węzła, pojawiają się w naczyniach afferentnych węzła i osiągają jego wnętrze. Pojedyncze komórki pojawiające się w podtorebkowych zatokach węzła mogą tworzyć niewielkie skupiska, ale nie kontaktują się z ścianą zatoki. Taki stan określa się mianem ITC (isolated tumor cells) [2, 3]. Chociaż istotą ITC jest obecność komórek nowotworu w węźle chłonnym, to stan ten nie jest przerzutem i powinien być odróżniony od stanu określanego mianem mikroprzerzutu oraz makroprzerzutu. Wynika to z faktu, że implantacja tych pojedynczych komórek w struktury węzła nie musi wystąpić. Wiadomo bowiem, że spośród komórek nowotworu opuszczających guz pierwotny i przedosta-jących się do naczyń chłonnych tylko znikoma część (mniej niż 1%) przeżywa i inicjuje powstanie ogniska przerzutowego. Dzieje się tak wówczas, kiedy poje-dyncze komórki nowotworu przemieszczają się przez zatoki międzygrudkowe do zatok rdzeniowych. Tam następuje rozmnażanie komórek i ich implantacja w podścielisko, co z czasem powoduje powiększenie rozmiarów węzła i prowadzić może do naciekania i przerwania jego torebki.

9

Rozpoznanie ITC, tzn. znalezienie pojedynczych komórek raka w zatokach węzła, jest niezwykle trudne, wymagające seryjnego badania węzłów, co jest zarówno kosztowne, jak i praco- oraz czasochłonne. Ułatwie-niem może być zastosowanie badań immunohistoche-micznych (cytokeratyna), chociaż niektórzy autorzy wykazali, że użycie tego markera nie zwiększa odsetka wykrytych mikroprzerzutów w porównaniu z badaniem seryjnym i barwieniem hematoksyliną i eozyną [3].

Jest oczywiste, że ITC nie może spowodować po-większenia węzła. Nie ulega on powiększeniu także wówczas, kiedy na skutek rozmnażania się komó-rek nowotworu tworzą one skupiska osiągające około 2 mm, kontaktujące się z ścianą zatoki lub nawet ją naciekające. Taki stan, a więc skupiska komórek raka nie większe niż 2 mm powodujące reakcję podścieliska, nosi nazwę mikroprzerzutu i uważany jest za rzeczy-wisty przerzut węzłowy. Mikroprzerzut, podobnie jak ITC, jest bardzo trudny do wykrycia i wymaga także zastosowania badania seryjnego węzłów i/lub badania z użyciem cytokeratyny [4]. Skupisko komórek raka nie przekraczające 2 mm nie powoduje powiększenia węzła, a zatem mikroprzerzut staje się morfologicznym wykładnikiem sytuacji określanej jako „przerzut w węź-le N0”. Dalsze rozmnażanie się komórek nowotworu powoduje, iż ich skupiska osiągają wielkość większą niż 2 mm – są one określane mianem makroprzerzutu, przy czym w wielu przypadkach przez długi czas mogą nie powiększać rozmiarów węzła ponad 10 mm.

Czynniki determinujące wystąpienie przerzutu wę-złowego można podzielić na patologiczne i kliniczne [5]. Spośród patologicznych najważniejsze to głębokość naciekania guza, naciek limfocytarny podścieliska wokół guza oraz zróżnicowanie histologiczne. Mniej-sze znaczenie przypisuje się typowi histologicznemu nowotworu oraz rodzajowi jego wzrostu. Ważnym czyn-nikiem, chociaż trudnym do oceny w materiale biopsyj-nym, jest budowa granicy pomiędzy guzem a zdrową tkanka otaczającą [6, 7]. Z czynników klinicznych wymienia się przede wszystkim zaawansowanie na-rządowe i regionalne oraz pierwotne umiejscowienie guza, a także palenie tytoniu. Długotrwała ekspozycja na dym tytoniowy ma stymulować powolną przebudowę węzła chłonnego, w którym dochodzi do zwłóknienia, co może sprawiać, że przerzut dość długo nie powoduje powiększenia węzła [8].

Powiększenie węzła chłonnego na szyi w przebiegu choroby nowotworowej może być spowodowane nastę-pującymi procesami patologicznymi:

– przerzutem nowotworu, który może umiejscawiać się w centralnej części węzła, w jego zatokach, pod to-rebką lub w niej oraz może niszczyć torebkę, tworząc tzw. naciek pozatorebkowy (ECS) [9, 10];

– wzmożoną aktywnością węzła w wyniku pobudze-nia czynności obronnej układu chłonnego wobec chorej tkanki. Stan taki nosi nazwę odczynowego zapalenia

węzła (lymphadenitis reactiva), a morfologicznym jego wykładnikiem jest obraz dominacji ośrodków rozmna-żania lub obraz dominacji limfocytów. Z punktu widze-nia prognostycznego powyższe zmiany są uważane za czynnik korzystnego rokowania;

– zmianami będącymi efektem zmniejszenia aktyw-ności obronnej układu chłonnego [11]. Morfologicznie takie węzły przedstawiają obraz tzw. węzła wypłuka-nego, czyli takiego, w którym struktura limfatyczna zastąpiona jest tkanką włóknistą. Węzeł wypłukany jest typową zmianą spostrzeganą u chorych zakażo-nych HIV. U chorych na nowotwór jest czynnikiem złego rokowania.

Jak wynika z powyższego, powiększenie węzła w przebiegu choroby nowotworowej nie zawsze oznacza obecność w nim przerzutu. Istnieje odwrotność tego zagadnienia, tj. występowanie przerzutów w węzłach klinicznie niezmienionych (zwykle nie przekraczają one wielkości 1 cm), tzn. nie wykrywanych badaniem palpacyjnym. Częstość takich tzw. niemych przerzutów nowotworów górnych dróg oddechowych i pokarmo-wych ocenia się na 20–25% (gardło środkowe 50%, nadgłośnia 30%, jama ustna 33%, ucho, szczęka 5%, ślinianki od 12% w guzach low grade do 40% w guzach high grade).

Ocena węzłów chłonnych szyi opiera się głównie na badaniu palpacyjnym i USG. Przydatność badań TK i MRI, kosztowniejszych i dawniej mało dostęp-nych, obecnie jest znacznie większa, tym bardziej że techniki te są już szeroko stosowane w diagnosty-ce obrazowej guza pierwotnego, a więc obejmującej również struktury szyi, w tym układ chłonny. Moż-liwość rozpoznania przerzutu w węźle N0 ocenia się na 40–60%, przy czym liczba rozpoznań fałszywie pozytywnych jest duża [12, 13]. Kryteriami oceny za-awansowania regionalnego są wielkość i liczba węzłów oraz ich położenie w stosunku do guza pierwotnego [14]. Wielkość węzła mniejsza niż 10 mm (lub 11 mm) oznacza zaawansowanie N0. Ponieważ – jak wyka-zano – wielkość węzła nie determinuje wystąpienia przerzutu, określono sonograficzne i radiologiczne cechy wskazujące na prawdopodobieństwo przerzutu (martwica centralna węzła, nieregularne granice, pogrubienie torebki, skupisko 3 lub więcej węzłów). Stwierdzenie mikroprzerzutu na drodze rutynowego badania histologicznego jest niezwykle trudne, dlatego też poszukuje się metod immunohistochemicznych (cy-tokeratyna) lub molekularnych dla wykrycia obecności niewielkich ognisk przerzutowych. Metody te, będące obecnie w fazie prób, nie znalazły jeszcze szerokiego zastosowania, głównie ze względu na wysokie koszty. Z tych samych powodów nie stosuje się w praktyce kli-nicznej badania seryjnego węzłów chłonnych. Niektóre markery molekularne mogą znaleźć już w niedalekiej przyszłości szerokie zastosowanie w poszukiwaniu mikroprzerzutów węzłowych w rakach głowy i szyi. Są

10

to markery proliferacji (cyklina D1), markery zlepia-nia komórek (E-cadherin, CD44, Ep-CAM), markery proteolizy (MMPs, TIMPs), marker migracji komórek MET, markery angiogenezy (VEGF, MVD) [15]. Istnieją próby zastosowania oceny ploidii DNA jako markera przerzutów węzłowych [16]. Duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem metody oznaczania i badania węzła wartownika w nowotworach głowy i szyi [17, 18]; me-toda ta znalazła już praktyczne zastosowanie m.in. w raku jelita grubego i raku sutka. Duże nadzieje w wykrywaniu przerzutów w węzłach N0 wiąże się z tomografią pozytronową (PET), której czułość oce-niana jest na 80–90%. W niektórych badaniach wy-kazano, że technika ta jest zdolna wykazać przerzuty w węzłach mniejszych niż 10 mm, nieuwidocznionych w badaniu TK lub MRI. Technika PET nie jest jeszcze powszechnie stosowana w poszukiwaniu niemych przerzutów węzłowych na szyi [13].

Na szyi znajduje się około 150–400 węzłów chłon-nych. Tworzą one grupy zbierające chłonkę z różnych obszarów głowy i szyi. Najważniejsze skupiska węzłów to grupa podżuchwowa, podbródkowa i podjęzykowa, grupa boczna szyjna (w niej znajdują się m.in. węzły leżące wzdłuż żyły szyjnej wewnętrznej i ku tyłowi od niej), grupa przednia (węzły położone przed krtanią i tchawicą). Inne grupy węzłowe to węzły okołoślinian-kowe, wyrostka sutkowego, okolicy potylicznej i węzły zagardłowe (mające duże znaczenie w drenażu chłonki i tworzeniu się przerzutów raka nosowej części gardła oraz masywu szczękowo-sitowego).

Dla celów kliniczno-chirurgicznych klasyfikacja TNM grupuje węzły szyjne w następujących poziomach: – poziom I – węzły chłonne podżuchwowe

i podbródkowe; – poziomy II, III i IV – węzły chłonne żyły szyjnej we-

wnętrznej: górne (poziom II), środkowe (III) i dolne czyli nadobojczykowe (IV);

– poziom V – węzły chłonne tylnego trójkąta szyi, położone ku tyłowi od mięśnia mostkowo-sutkowo--obojczykowego, głównie wokół nerwu dodatkowego;

– poziom VI – węzły przedziału przedniego szyi, w tym węzły przedkrtaniowe;

– poziom VII – węzły okołotchawicze.Poziom I zawiera dwie podgrupy: IA – węzły leżące

ku tyłowi od brzuśca przedniego mięśnia dwubrzuś-cowego i IB – węzły leżące ku przodowi od niego. W po-ziomie II wyróżniono węzły położone ku przodowi od nerwu dodatkowego (IIA) i ku tyłowi od niego (IIB). Mięsień łopatkowo-gnykowy (m. omohyoideus) dzieli poziom V na dwie części: VA (węzły znajdujące się powyżej mięśnia) i VB (węzły leżące poniżej mięśnia, a więc w dole nadobojczykowym).

Większość raków narządów głowy i szyi daje prze-rzuty głównie do węzłów poziomu II – w tej okolicy (gór-ny odcinek żyły szyjnej) znajduję się węzeł wartownik tych nowotworów. Jedynie rak wargi dolnej i dna jamy

ustnej daje przerzuty przede wszystkim do węzłów po-ziomu I. Rak krtani daje przerzuty głównie do węzłów poziomów II, III i IV, a także V, rak nosogardła, nosa i zatok przynosowych – I, II i V, rak gardła środkowego i dolnego – II i III, rak jamy ustnej i ślinianek – I i II.

Klasyfikacja TNM w zakresie symbolu N oparta jest na ocenie trzech cech węzłów: ich wielkości, licz-by oraz stronności, czyli położenia względem guza pierwotnego, i przedstawia się następująco (należy zwrócić uwagę, że klasyfikacja posługuje się słowem „przerzut” dla określenia stanu węzła, w istocie chodzi o powiększenie węzła): – N0 – nie stwierdza się przerzutów w okolicznych

węzłach chłonnych; – N1 – przerzut w jednym węźle o średnicy do 3 cm,

po stronie guza; – N2 – dzieli się na trzy podgrupy:

– N2a – przerzut w pojedynczym węźle o średnicy 3 do 6 cm, po stronie guza;

– N2b – przerzuty w węzłach chłonnych (kilku) nie przekraczających 6 cm, po stronie guza;

– N2c – przerzuty w węzłach obustronne lub po stronie przeciwnej, nie przekraczające 6 cm;

– N3 – przerzut w węźle chłonnym o średnicy więk-szej niż 6 cm.Stan węzłów chłonnych szyi określony powyżej nosi

nazwę zaawansowania regionalnego, a rozległość guza pierwotnego – zaawansowania narządowego.

Powyższa klasyfikacja zaawansowania regionalnego stosowana jest w rakach wargi i jamy ustnej, gardła, krtani, zatoki szczękowej i ślinianek; dla guzów tar-czycy istnieje odrębna klasyfikacja N.

Postępowanie z węzłami chłonnymi u chorych na raka głowy i szyi powinno uwzględniać zarówno stan samych węzłów (czyli zaawansowanie regionalne), jak i określone cechy guza pierwotnego, charakteryzujące jego zdolność do szerzenia się drogą układu limfa-tycznego (umiejscowienie pierwotne, zróżnicowanie histologiczne, zaawansowanie, typ wzrostu). W przy-padkach określanych w praktyce klinicznej jako N+ (tj. N1, N2 i N3) wykonuje się terapeutyczną (bo węzły są powiększone) operację węzłową szyjną. Jej zakres zależy od zaawansowania regionalnego i stopnia roz-woju dynamiki guza pierwotnego. U chorych z węzłami N0 operacja na układzie chłonnym szyi ma charakter elektywny, czyli profilaktyczny (bo węzły są niepowięk-szone) i zwykle jej zakres jest mniejszy niż operacji terapeutycznej [19]. Wciąż dyskutowane jest zagadnie-nie celowości wykonywania operacji elektywnej, w jej miejsce proponuje się metodę wait and watch, czyli obserwacji co do ujawnienia się późnych przerzutów węzłowych i wykonywania operacji węzłowej, tzw. odro-czonej. Operacja elektywna jest uzasadniona znaczącą liczbą przerzutów w węzłach N0 (jak wspomniano, jest to około 25%) oraz tym, że poddaje się chorego jednej, a nie dwóm operacjom [20-26].

11

Zakres operacji węzłowej na szyi może być różny. Operacją o najmniejszym zakresie wycięcia tkanek jest operacja węzłowa selektywna, czyli wybiórcza, polegająca na wycięciu jednej lub kilku (ale nie wszyst-kich) grup węzłów chłonnych z zachowaniem struktur anatomicznych szyi. Największą operacją jest doszczęt-na, zwaną od nazwiska chirurga, który ją w 1906 r. rozpowszechnił, operacją Crile’a. Polega na wycięciu wszystkich (poza VI) grup węzłów chłonnych z usu-nięciem jednej lub kilku struktur anatomicznych szyi: mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego i/lub nerwu dodatkowego i/lub żyły szyjnej wewnętrznej; usuwa się także śliniankę podżuchwową i dolny biegun śli-nianki przyusznej. Pośrednią pomiędzy wymienionymi wyżej jest operacja doszczętna zmodyfikowana, zwana operacją zachowawczą lub funkcjonalną; łączy ona do-szczętność wycięcia układu chłonnego z zachowaniem struktur anatomicznych, przez co jest technicznie najtrudniejsza. Operację selektywną wykonuje się najczęściej w przypadkach N0, zachowawczą – w N1 i N2, doszczętną w N2 i N3.

W węzłach chłonnych regionu głowy i szyi mogą umiejscawiać się przerzuty nowotworów narządów innych niż górne drogi oddechowe i pokarmowe. Do nowotworów tych należą raki i czerniaki skóry głowy; przerzuty w tych przypadkach mogą umiejscowić się w węzłach szyjnych głębokich, ale także w wę-złach sród- i okołośliniankowych przyuszniczych, dając obraz kliniczny guza tej ślinianki. Nowotwory narządów odległych dające przerzuty szyjne to rak płuca, rak sutka, rak nerki (najczęściej) oraz gru-czołu krokowego, jelita grubego, żołądka narządów miednicy małej.

Rokownicze znaczenie przerzutów do układu chłon-nego szyi jest bardzo duże. Ogólnie ocenia się, że prze-rzut węzłowy zmniejsza o połowę szansę wyleczenia chorego na nowotwór złośliwy głowy i szyi. Dlatego też ważne jest, aby każdy przypadek powiększenia węzłów chłonnych szyi (które nierzadko jest pierwszym objawem nowotworu) był – przed podjęciem leczenia – konsultowany przez doświadczonego otolaryngologa. Warto wiedzieć ponadto, że nie tylko sam przerzut pogarsza rokowanie, wpływają na nie cechy węzłów przerzutowych: wielkość, liczba, obecność naciekania pozatorebkowego, umiejscowienie w poziomach szyi, zajęcie przerzutem węzłów obu stron szyi.

1. Alex JC, Sasaki CT, Krag DN, Wenig B, Pyle PB. Sentinel

lymph node radiolacalization in head and neck squamous

cell carcinoma. Laryngoscope, 2000;110:198–203.

2. Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wittekind C: Clas-

sification of isolated cells and micrometastasis. Cancer,

1999;86:2668–73.

3. Stoeckli SJ, Pfaltz M, Steinert H, Schmid S. Histopathologi-

cal features of occult metastasis detected by sentinel lymph

node biopsy in oral and oropharyngeal squamous cell carci-

noma. Laryngoscope, 2002;112:111–5.

4. Barrera JE, Miller ME, Said S, Jafek BW, Campana JP,

Shroyer KR. Detection of occult cervical micrometastases in

patients with head and neck squamous cell cancer. Laryn-

goscope, 2003;113:892–6.

5. Shah JP. Patterns of cervical lymph node metastasis from

squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am

J Surg, 1990;160:405–409.

6. Bocca E, Calearo C, De Vincentiis I, Marullo T, Motta G,

Ottaviani A. Occult metastases in cancer of the larynx and

their relationship to clinical and histological aspects of the

primary tumor: a four-year multicentric research. Laryngo-

scope, 1984;94:1086–90.

7. Keberle M, Ströbl P, Marx A, Hahn D, Hoppe F. CT deter-

mination of lymphocytic infiltration around head and neck

squamous cell carcinomas may be a predictor of lymph node

metastases. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260:558–564.

8. Mansour OI, Snyderman CH, D`Amico F. Association be-

tween tobacco use and metastatic neck disease. Laryngo-

scope, 2003;113:161–166.

9. Puri SK, Fan Ch-Y, Hanna E. Significance of extracapsu-

lar lymph node metastases in patients with head and neck

squamous cell carcinoma. Curr Opin Otolaryng Head Neck

Surg, 2003;11:119–123.

10. Zaorski P, Stankiewicz C, Kowalska B, Kamiński M. Na-

ciek zewnątrztorebkowy węzłów chłonnych z przerzutami

jako czynnik rokowniczy w raku krtani. Otolarngol Pol,

2000;54(Suppl 31):137–9.

11. Stankiewicz C: Prognostic significance of lymph node reacti-

vity in patients with laryngeal carcinoma. Eur Arch Otorhi-

nolaryngol, 1994;251:418–422.

12. Rhee D, Wenig BM, Smirh RV. The significance of immu-

nohistochemically demonstrated nodal micrometastases

in patients with squamous cell carcinoma of the head and

neck. Laryngoscope, 2002;112:1970–74.

13. Werner JA, Davies RK (red). Metastases in head and neck

cancer. Springer, Berlin, Heidelberg 2004.

14. Patel P, Snow GB. Metastases of carcinoma of the larynx.

Acta Otorhinolaryngol Belg, 1992;46:141–51.

15. Rodrigo JP, Suárez C, Ferlito A, Devaney KO, Petruzzelli

GJ, Rinaldo A. Potential molecular prognostic markers for

lymph node metastasis in head and neck squamous cell

carcinoma. Acta Otolaryngol, 2003;123:100–105.

16. Takes RP, van Blommestein R, van Krieken HHJM, Baa-

tenburg de Jong RJ, Hermans J, CornelisseCJ. DNA ploidy

status as a prognostic marker and predicator of lymph node

metastasis in laryngeal carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryn-

gol, 2002;111:1015–20.

17. Ross G, Shoaib T, Soutar DS, Camilleri IG, Gray HW, Bes-

sent RG et al. The use of sentinel node biopsy to upstage the

clinically N0 neck in head and neck cancer. Arch Otolaryn-

gol Head Neck Surg, 2002;128:1287–91.

18. Stoeckli SJ, Steinert H, Pfaltz M, Schmid S. Sentinel lymph

node evaluation in squamous cell carcinoma of the head

and neck. Otolaryngol Head Neck Surg, 2001;125:221–226.

12

19. Persky MS, Lagmay VM. Treatment of the clinically nega-

tive neck in oral squamous cell carcinoma. Laryngoscope,

1999;109:1160–64.

20. Dünne AA, Folz BJ, Kuropakt C, Werner JA. Extent of sur-

gical intervention in case of N0 in head and neck cancer

patients: an analysis of data collection of 39 hospitals. Eur

Arch Otorhinolaryngol, 2004;261:295–302.

21. Gluckman J, Gullane P, Johnson J. Praktyczne postępowa-

nie w guzach głowy i szyi. Wyd Lek PZWL Warszawa 1996.

22. McGuirt jr WF, Johnson JT, Myers EN, Rothfield R, Wag-

ner R. Floor of mouth carcinoma. The management of the

clinically negative neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,

1995;121:278–82.

23. Mikaszewski B, Stankiewicz C, Kowalska B, Brzoznowski

W. Ocena skuteczności elektywnej operacji węzłowej na szyi

u chorych na raka krtani. Otolaryngol Pol, 2000;54(Suppl

31):145–7.

24. Rak krtani i gardła dolnego. Red Janczewski G, Osuch-Wój-

cikiewicz E. Alfa-medica press, Bielsko-Biała 2002.

25. Shah JP. Extent of surgical intervention in case of N0 neck

in head and neck cancer patients (Editorial). Eur Arch

Otorhinolaryngol, 2004;261:293–4.

26. Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów

w Polsce. Red. Szawłowski AW, Szmidt J, Fundacja – Polski

Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003.