Syntetická léčiva Benzoderiváty 5-členných heterocyklů

Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Me3N O Me

Cl- O

acetylcholin

HO

NH

NH2

serotonin, 5-HT

N

NH

NH2

histamin

Katecholaminy :

HOOH

NH2

OH

HOOH

HN

OH

noradrenalinnorepinefrin

adrenalinepinefrin

MeHO

OH

NH2

dopamin

Excitační kyseliny:

HO OHNH2

OO

glutamová kyselina

HOOH

NH2

O

asparagová kyselina

O

Intermezzo - Neurotransmitery

Pětičlenné benzoheterocykly

O

furan

NH

NN

NH

pyrazol imidazol

O

O

benzofuran

isobenzofuran

S

thiofen

S

S

benzothiofen

isobenzothiofen

NH

pyrol

NH

NH

indol

isoindol

NH

N

indazolNH

N

benzimidazol

O

N

benzoxazol

S

N

benzothiazol

Deriváty benzofuranu jsou obsaženy v některých přírodních látkách.

Tento strukturní typ se nevyskytuje mezi významnými registrovanými

léčivy.

Isobenzofuranové seskupení je ve formě ftalidu v některých

projímavých látkách odvozených od fenolftaleinu.

Deriváty benzofuranu a isobenzofuranu OO

fenolftaleinAGAROL

O

O

HO

OH

bisakodylEXTRALAX

pikosíran sodnýGUTTALAX

N

OSO3-Na+

OSO3-Na+

N

OAc

OAc

oxyfenisatin

HN

HO

OH

O

Skupina léčiv interagující s estrogenovými receptory je využívána k léčbě rakoviny, některé i k prevenci osteoporézy u postmenopauzálních žen.

Příkladem je tamoxifen používaný k léčbě některých typů rakoviny. Jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) se využívá

raloxifen (EVISTA) k prevenci osteoporózy. Podobné použití má i indolový derivát bazedoxifen (VIVIANT).

Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu S

S

ON

tamoxifen raloxifen

O

S

OH

OH

ON

bazedoxifen

N

OH

OH

ON

Mezi další léčiva s benzothiofenovým skeletem patří inhibitor 5-lipoxygenasy zileuton (ZYFLO) používaný ve formě racemátu jako antiastmatikum.

Léčivo ze skupiny antifungálních azolů sertakonazol (DERMOFIX) obsahuje také benzothiazolový skelet.

Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu S

S

zileuton

S NHO

O

NH2 S

Cl

O

NN

ClCl

sertakonazol

Jedním z nejvýznamnějších neurotransmiterů CNS je serotonin (5-HT).

Indolová seskupení je součástí řady typů alkaloidů s významnými

biologickými aktivitami (námelové alkaloidy, yohimbin, …).

Významné hlavně psychotropní aktivity má řada derivátů triptaminu.

Kyselina indolyloctová je významným rostlinným hormonem.

Indol je častou součástí struktury léčiv.

Patrně nejvýznamnější skupinou léčiv jsou triptany.

Noční hormon melatonin je již schválen i jako léčivo.

Dříve byl velmi významným léčivem indometacin – nyní pro vedlejší

účinky používán omezeně pouze ve formě mastí.

Deriváty indolu a isoindolu NH

NH

N

MeMe

COOH

O

Cl

indometacin

Cílenou modifikací struktury serotoninu byl objeven u firmy

Glaxo Wellcome v roce 1991 sumatriptan. Je dostupný

jako tablety, ale i nosní sprej.

Později novější me-too triptany (frova, zolmi, nara, riza, almo, ele).

Novější triptany mají nižší tmax, vyšší t1/2 .

Triptany

NH

O

NH2

HN

Me

frovatriptanFROVAN

zolmitriptanZOMIG

NH

NMe

MeHN

O

O

sumatriptanIMIGRAN

NH

NMe

MeSO O

HNMe

rizatriptanMAXALT

NH

NMe

MeNN

N

almotriptanAXERT (US)ALMOGRAN

NH

NMe

MeSN

O O

eletriptanRELPAX

NH

NMe

SOO

naratriptanNARAMIG

NH

SHN

OO

Me

NMe

Pro terapeutické použití je nutná také vhodná lipofilita.

Pro vazbu na receptory 5-HT1B a 5-HT1D jsou známé podmínky: aromatická část protonovaný atom N v postranním řetězci NH v poloze 1 akceptor H-vazby v poloze 5 elektron přitahující nebo velká skupina v poloze 1 => antagonista

Triptany

Syntéza triptanů - Fischerova syntéza a její modifikace

N2+ X-

R

NH

NH2

MeO

OMe

Cl

R

NH

Cl

R

, PPA

MeO

OMe

Cl

R

NH

NH2

MeO

OMe

N

R

NH

N

Japp-Klingemann

R

NH

N

CO2Et

R

NH CO2Et

N

N

O

CO2EtN

Syntéza triptanů - Fischerova syntéza

R

NH

NH2

MeO

OMe

Cl

R

NH

N+

ClR

NH

N+

Cl

HH

H

R

NH

Cl

NH2+

R

NH2

Cl

NH2+

R

NH

NH2

Cl

PPA

R

NH

Cl R

NH

NHR

NH

NH2

Hypnotika 3. generace interagující s melatoninovými receptory

Melatonin (CIRCADIN, noční hormon) Řídí cyklus spánku a bdění. Je produkován epifýzou (šišinkou mozkovou). Jeho hladina v CNS v průběhu dne a noci kolísá v

závislosti na osvětlení (světlo inhibuje jeho tvorbu). U starších lidí snížená produkce, tím se vysvětluje

zhoršená spavost seniorů. Ramelteon (ROZEREM) Je agonistou melatoninových MT1 a MT2 receptorů. Vzhledem k tomuto mechanismu působení se

nepředpokládá vznik návyku.

O

HNO

ramelteon

NH

MeO

HNO

melatonin

Isoindol je obsažen ve struktuře některých léčiv ve formě ftalimidu.

Thalidomid (CONTERGAN) původně používaný jako sedativum a

hypnotikum a doporučovaný proti těhotenským obtížím způsobil tzv.

konterganovou aféru, kdy se narodilo 5-7000 malformovaných dětí.

V současné době opět používán k léčbě některých typů rakoviny.

NHDeriváty isoindolu

NH

isoindol

NH

ftalimid

O

O

thalidomid

N

O

ONH

O

O

Benzimidazolový skelet je častou součástí léčiv. Významnou skupinou jsou léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy

(prazoly), kde je benzimidazolový skelet nutný z hlediska mechanismu účinku.

Benzomidazolový skelet obsahují některá léčiva ze skupiny sartanů. Významnou skupinou anthelmintik používaných jak v humánní, tak veterinární

medicině jsou bendazoly – látky s benzimidazolovým skeletem. Benzimidazol je obsažen i v řadě dalších léčiv.

Deriváty benzimidazolu NH

N

Inhibitory H+/K+-ATPasy (inhibitory protonové pumpy) nejnovější skupina farmak potlačující sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Oproti anticholinergikům a H2-antihistaminikům mají tyto výhody:

Účinkují bez ohledu na typ původního podnětu vyvolávajícího hyperaciditu. Při jejich podávání nedochází k ovlivnění sekrece proteolytických enzymů. Inhibice je nevratná, funguje do vytvoření nového enzymu (cca 18 – 24 h). Jsou účinné i proti Helicobacter pylori (zvláště rabeprazol).

MeO N

HN

SO

NMe

Me OMeomeprazolPRILOSEC

lansoprazolrabeprazol

N

HN

SO

N

Me O

N

HN

SO

N

Me OCF3

OMe

MeO N

HN

SO

NMe

Me OMeesomeprazol

NEXIUM

O N

HN

SO

N

Me OMepantoprazolPROTONIX

F

F

Deriváty benzimidazolu NH

N

Historie objevení inhibitorů protonové pumpy (PPIs) Astra (Hassle) zahájila program výzkumu inhibice tvorby žaludečních šťav. Jedním ze směrů byla obměna látky firmy Servier CMN 131, která byla toxická. 1973 – identifikována první velmi účinná látka H 124/26, byla ale už známá a

patentována jako antituberkulotikum. 1974 – příslušný oxid timoprazol mnohem účinnější, zjištěn jeho vliv na štítnou

žlázu (srov. strukturu s thyreostatiky). 1976 – nejúčinnější látka picoprazol testován i na lidech, byl zjištěn

mechanismus účinku přes H+/K+-ATPasu. 1988 - zaveden omeprazol.

MeO N

HN

SO

NMe

Me OMeomeprazol

LOSEC

N NH2

S

CMN 131 H 124/26

NH

NS N

timoprazol

NH

NS N

O

picoprazol

NH

NS N

O

Me

MeO2C

Me

Prazoly – mechanismus Vlastní prazoly fungují jako prodrugs. Obvykle jde o racemáty, v kyselém prostředí žaludku vzniká z obou achirální

účinná látka. Ta pak reaguje nevratně s cysteinem H+/K+-ATPasy.

MeO NH

NS

ON

Me

Me OMeomeprazol

(PRI)LOSEC

MeO NH

NN+

Me

Me

OMe

S OH

H+

MeO N

NN+

Me

Me

OMe

S

ATPaseMeO N

H

NN+

Me

Me

OMe

S SATPase

LOSEC PRILOSEC LASIX (furosemid) PROZAC (fluoxetin)

ESOMEPRAZOL (NEXIUM)

Vzhledem k mechanismu účinku není výhodnost esomeprazolu zřejmá. Soudí se, že jde hlavně o „evergreening“ spojený s mohutnou reklamou.

Omeprazol i esomeprazol jsou používány ve stejných dávkovacích režimech, obvykle 20 nebo 40 mg.

Výrobce tvrdí, že u něj jsou menší interindividuální rozdíly (špatní metabolizátoři).

Vzhledem k ceně se doporučuje nejprve zkusit omeprazol.

INTERAKCE PRAZOLŮ S JINÝMI LÉČIVY Omeprazol, a v určité míře i další prazoly, inhibují cytochrom P450 CYP2C19

a CYP2C9.

Možnost interakcí s řadou léčiv metabolizovaných těmito enzymy.

o Zvýšená účinnost u léčiv inaktivovaných těmito CYP (warfarin, diazepam).

o Snížená účinnost nebo žádný účinek u prodrugs aktivovaných těmito CYP (clopidogrel).

Snížená účinnost u léčiv, jejichž aktivita závisí na dostatečné kyselosti v žaludku (ketokonazol, digoxin). To platí pro všechny prazoly.

Nejmenší interakce s CYP-závislými léčivy má pantoprazol (falešně pozitivní u THC a jiných kanabinoidů).

Syntéza omeprazolu

MeO N

HN

S NMe

Me OMe

omeprazol

N

OMeMeMe

Cl+

NH

NSH

MeO

MeO N

HN

SO

NMe

Me OMe

oxidace(mCPBA)

Syntéza esomeprazolu

MeO N

HN

S NMe

Me OMe

esomeprazol

MeO N

HN

S NMe

Me OMe

OS,S-diethyltartarátTi(O-i-Pr)4

oxidovadlo

Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)

N

O O

Me

O

O

O

NHNN

N

NOEt

candesartan cilexetil

NNK

NNN

NBu

losartan potassium

Cl

OH

valsartan

NNH

NNNBu

O

NNH

NNN

NPr

OH

olmesartan medoxomil

O

O

O

OO

COOH

N

NPrN

N

telmisartan

Dose: 50–100 mgt1/2: 2 hbiodostupnost: 33%

Dose: 80–320 mgt1/2: 6 hbiodostupnost: 25%

Dose: 10–40 mgt1/2: 14-16 hbiodostupnost: 29%

Dose: 4–32 mgt1/2: 9 hbiodostupnost: 15%

Dose: 40–80 mgt1/2: 24 hbiodostupnost: 42-58%

OH

O

N

NBu

eprosartan

SDose: 400–800 mgt1/2: 5 hbiodostupnost: 13%

O

OHOH

O

azilsartan (ka)medoxomil

OO

N

NOEt

NO

N

O

O

OO

KDose: 40–80 mgt1/2: 11 hbiodostupnost: 60%

NNH

NNN

NBu

irbesartan

O

Dose: 150–300 mgt1/2: 11-15 hbiodostupnost: 70%

Bendazoly Rozsáhlá skupina anthelmintik obsahujících benzimidazolový fragment. Používají se jak v humánní, tak veterinární medicině. Významnými jsou zejména mebendazol, flubendazol, albendazol, fenbendazol. S-Oxid fenbendazolu se užívá pod názvem oxfendazol. Podobně se užívají i některé další sulfoxidy – např. od albendazolu. Tiabendazol má i antifungální účinky.

Deriváty benzimidazolu NH

N

NH

N

mebendazol, R = Hflubendazol, R = F

NHO

OO

NH

N

albendazol, R = Prfenbendazol, R = Ph

NHO

OS

R

RNH

N

tiabendazol

N

S

Jedním z potenciálně významných léčiv této skupiny je suvorexant Orexin A antagonisté v pokročilých stadiích klinického hodnocení

O

OHN

N

O

S

NMe

F

SB-649868

Fáze II

N NN

O

Cl ON N

N

suvorexantMK-4305

Merck

Fáze III

NO

MK-6096Merck

Fáze II

NN

O

N

F

Deriváty benzoxazolu O

N

SHRNUTÍ

Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:

Deriváty indolu

triptany

melatonin

Deriváty benzimidazolu

sartany

PPI – prazoly

benzimidazolová anthelmintika

Omezeně se používají léčiva obsahující ostatní benzoanaloga

pětičlenných heterocyklů

DĚKUJI ZA POZORNOST