Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2006; 15 (1): 23�28Praca pogl¹dowaReview

Zwiêkszenie stê¿enia prolaktyny w surowicy krwi ponadwarto�ci prawid³owe jest bardzo czêstym objawem ubocz-nym stosowania leków przeciwpsychotycznych [1, 2, 3, 4].Wszystkie klasyczne neuroleptyki, w mniejszym lub wiêk-szym stopniu, zwiêkszaj¹ wydzielanie prolaktyny przez ko-mórki laktotropowe przedniego p³ata przysadki mózgowej[2, 3, 5, 6, 7, 8]. Spo�ród leków przeciwpsychotycznychII generacji risperidon i amisulpryd najwyra�niej zwiêkszaj¹wydzielanie prolaktyny [9, 10, 11]. Tak¿e olanzapina i zipra-sidon powoduj¹ wzrost wydzielania prolaktyny, aczkolwiekjest on nieznaczny i zazwyczaj przej�ciowy [12, 13, 14].Jedynie klozapina i kwetiapina wydaj¹ siê nie wp³ywaæ naistotne zwiêkszenie wydzielania prolaktyny [15, 16, 17],natomiast w trakcie terapii aripiprazolem obserwowanozmniejszenie prolaktynemii w surowicy krwi [18].

OBJAWY KLINICZNE HIPERPROLAKTYNEMII

Hiperprolaktynemia wywo³ywana przez leki przeciw-psychotyczne mo¿e manifestowaæ siê wieloma objawa-mi klinicznymi: zaburzeniami miesi¹czkowania, funkcji

seksualnych (m.in. obni¿eniem libido, zaburzeniami erek-cji i ejakulacji oraz prze¿ywania orgazmu), obrzmieniemi bolesno�ci¹ gruczo³ów piersiowych i mlekotokiem.Do odleg³ych skutków przewlek³ej hiperprolaktynemii,i w konsekwencji wtórnego hipogonadyzmu, nale¿¹przede wszystkim: zaburzenia gospodarki kostnej i osteo-poroza, wzrost ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczy-niowych, ale tak¿e, choæ zdecydowanie rzadziej, wzrostryzyka rozwoju raka sutka i endometrium; prawdopo-dobnie równie¿ przyrost masy cia³a i zaburzenia uk³aduimmunologicznego [8, 19, 20].

Objawy kliniczne hiperprolaktynemii wystêpuj¹ce wtrakcie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi bardzoczêsto stanowi¹ dla pacjentów powa¿ny problem, bywa, ¿es¹ trudniejsze do znoszenia ni¿ podstawowe objawy choro-by, z powodu których leczenie zosta³o wdro¿one. Mo¿e tostaæ siê �ród³em problemów we wspó³pracy pacjenta przyprzestrzeganiu zaleceñ farmakoterapii [21, 22]. W zwi¹zkuz tym niezwykle wa¿ne jest ustalenie bezpiecznych metodpostêpowania w przypadku hiperprolaktynemii spowodo-wanej lekami przeciwpsychotycznymi.

Postêpowanie w przypadku hiperprolaktynemii spowodowanejlekami przeciwpsychotycznymi

Management of hyperprolactinaemia due to antipsychotic medication

ZBIGNIEW BARSZCZ1, MAGDALENA SKA£1, JOLANTA RABE-JAB£OÑSKA2

Z: 1. Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w £odzi2. Kliniki Zaburzeñ Afektywnych i Psychiatrii M³odzie¿owej Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w £odzi

STRESZCZENIECel. Omówienie metod postêpowania z hiperprolaktynemi¹ powsta³¹ wskutek przyjmowania leków przeciwpsychotycznych.Pogl¹dy. Wyst¹pienie u pacjenta przyjmuj¹cego leki przeciwpsychotyczne objawów klinicznych sugeruj¹cych hiperprolaktynemiê

wymaga podjêcia szczegó³owej diagnostyki w celu potwierdzenia b¹d� wykluczenia zwi¹zku miêdzy objawami a stosowanym leczeniem.Kolejnym krokiem jest zmniejszenie dawki leku przeciwpsychotycznego, do³¹czenie leczenia koryguj¹cego agonistami dopaminy lubzamiana leku na inny, niezmieniaj¹cy istotnie wydzielania prolaktyny. Omówiono w¹tpliwo�ci zwi¹zane z ka¿d¹ z ww. metod postêpowania.

Wnioski. Hiperprolaktynemia jest czêsto bagatelizowanym objawem ubocznym leczenia przeciwpsychotycznego, co mo¿e skutkowaæpogorszeniem wspó³pracy ze strony pacjenta i powa¿nymi konsekwencjami zdrowotnymi. Istniej¹ dane wskazuj¹ce, ¿e w przypadkupacjentów, u których zmiana leczenia wi¹¿e siê z ryzykiem pogorszenia stanu psychicznego, próba leczenia agonistami dopaminy mo¿eprowadziæ do normalizacji stê¿eñ prolaktyny, bez pogorszenia w zakresie objawów psychotycznych.

SUMMARYObjectives. The aim of the paper was to review management methods in hyperprolactinemia resulting from antipsychotic medication.Review. The onset of clinical symptoms suggesting prolactinemia in a patient receiving antipsychotic medication requires a detailed diagnos-

tic procedure in order to either confirm or exclude a relationship between these symptoms and antipsychotic treatment. The next step involvesa reduction antipsychotic medication dose, introduction of corrective treatment with dopamine agonists, or the antipsychotic drug replacementwith another one that would not affect prolactine secretion significantly. Doubts associated with each of these methods are discussed.

Conclusions. Hyperprolactinemia is an often neglected side effect of antipsychotic treatment. It may lead to a severe health impairmentas well as to a withdrawal of the patient�s co-operation. Some findings indicate that in cases in which the treatment modification involvesa risk of aggravation of the patient�s condition, an attempt at administration of dopamine agonists may lead to normalization of prolactineconcentrations without any aggravation of psychotic symptoms.

S³owa kluczowe: hiperprolaktynemia / leczenie przeciwpsychotyczne / agoni�ci dopaminyKey words: hyperprolactinaemia / antipsychotic treatment / dopamine agonists

24 Zbigniew Barszcz, Magdalena Ska³, Jolanta Rabe-Jab³oñska

Dotychczas przeprowadzone badania wykaza³y, ¿e pod-wy¿szenie stê¿enia prolaktyny w surowicy krwi, czasemnawet powa¿ne, nie zawsze skutkuje pojawieniem siê zna-nego zbioru objawów klinicznych. Nie ma prostej korelacjimiêdzy warto�ciami prolaktynemii a wystêpowaniem i na-sileniem objawów klinicznych hiperprolaktynemii, brakujete¿ w literaturze wyja�nienia przyczyn tego stanu [1, 11,23]. W takiej sytuacji powszechny, choæ budz¹cy zastrze-¿enia, jest pogl¹d, ¿e poza obserwacj¹ kliniczn¹, nie nale¿ywdra¿aæ ¿adnego konkretnego dzia³ania terapeutycznego[24, 25]. Pewne w¹tpliwo�ci mo¿e budziæ kwestia wymie-nionych powy¿ej odleg³ych skutków utrzymywania siêprzewlek³ej hiperprolaktynemii w organizmie. W tym kon-tek�cie powstaje pytanie czy �leczyæ� �niem¹ klinicznie�hiperprolaktynemiê, aby nie dopu�ciæ do rozwiniêcia siêtych odleg³ych konsekwencji. Problem ten z ca³¹ pewno�-ci¹ wymaga dalszej szczegó³owej analizy i badañ.

POSTÊPOWANIE W PRZYPADKUHIPEPROLAKTYNEMIIPO LEKACH PRZECIWPSYCHOTYCZNYCH

Wyst¹pienie u pacjenta przyjmuj¹cego leki przeciwpsy-chotyczne objawów klinicznych sugeruj¹cych hiperprolak-tynemiê wymaga podjêcia szczegó³owej diagnostyki i dzia-³añ terapeutycznych. Podstawowym zadaniem w takiejsytuacji jest potwierdzenie, b¹d� wykluczenie zwi¹zku miê-dzy wystêpuj¹cymi objawami a stosowanym leczeniem.Nale¿y poszukiwaæ innych potencjalnych przyczyn hiper-prolaktynemii, przede wszystkim: zaburzeñ czynno�ci przy-sadki mózgowej (g³ównie gruczolaki), podwzgórza i siod³atureckiego, pierwotnej niedoczynno�ci tarczycy, niewydol-no�ci nerek, marsko�ci w¹troby, zespo³u policystycznychjajników u kobiet, ektopowego wydzielanie prolaktyny (np.w raku p³uc), a tak¿e wykluczyæ przyjmowanie opiatów, czystosowanie leków z grupy przeciwwymiotnych (metoklopra-mid), przeciwnadci�nieniowych ("-metyldopa, rezerpina)oraz niektórych leków przeciwdepresyjnych [19, 24, 25].

Uwa¿a siê, ¿e pierwszym krokiem postêpowania u osóbz objawami klinicznymi hiperprolaktynemii spowodowanejlekami przeciwpsychotycznymi powinno byæ obni¿eniedawki stosowanego leku lub zupe³ne jego odstawienie,je¿eli to mo¿liwe [24, 26]. Takie dzia³anie spotyka jednakpowa¿ne ograniczenia, poniewa¿ obni¿enie dawki leku, tymbardziej zupe³ne jego odstawienie, mo¿e prowadziæ dopogorszenia stanu psychicznego, podobnie jak i zmiana nainny nie maj¹cy istotnego wp³ywu na wydzielanie prolak-tyny; co wiêcej niektórzy autorzy uwa¿aj¹, ¿e obni¿eniedawki leku przeciwpsychotycznego rzadko przynosi popra-wê w zakresie objawów klinicznych hiperprolaktynemii[27, 28, 29]. Dane w pi�miennictwie potwierdzaj¹ �cis³yzwi¹zek miêdzy dawk¹ stosowanego neuroleptyku klasycz-nego a poziomem prolaktynemii, natomiast w przypadkuatypowych leków przeciwpsychotycznych dane te nie s¹ takspójne [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]. Badania, które niewykazywa³y istotnego statystycznie zwi¹zku miêdzy daw-k¹ leku a stê¿eniem prolaktyny prowadzone by³y jednakna niezbyt du¿ych grupach pacjentów. Nie ma natomiastbadañ, które ocenia³yby w metodologicznie poprawny spo-sób, czy zmniejszanie dawki leku przeciwpsychotycznego

zarówno eliminuje objawy kliniczne hiperprolaktynemii,jak i zmniejsza prolaktynemiê. Mo¿na jednak przypuszczaæ,¿e zmniejszanie dawki leku, co najczê�ciej jest przecie¿mo¿liwe tylko w niewielkim stopniu, nie zawsze przyniesiepoprawê w zakresie objawów klinicznych hiperprolaktyne-mii i spowoduje istotne zmniejszenie stê¿enia prolaktyny.Niemniej jednak uznaje siê, ¿e zmniejszanie dawki leku jestpostêpowaniem z wyboru w przypadku wyst¹pienia hiper-prolaktynemii poneuroleptycznej.

W literaturze opisywane s¹ przypadki zmiany dotych-czasowego leczenia w przypadku hiperprolaktynemii poniektórych lekach przeciwpsychotycznych na olanzapinê[37, 38], kwetiapinê [39, 40, 41] i klozapinê [42] z dobrymefektem w zakresie eliminowania jej objawów klinicznych.Ta metoda postêpowania tak¿e budzi pewne zastrze¿enia,poniewa¿ prawdopodobieñstwo wyst¹pienia hiperprolakty-nemii w trakcie stosowania wiêkszo�ci leków przeciwpsy-chotycznych jest jednak du¿e, a zmiana leczenia, któreprzynios³o istotn¹ poprawê stanu psychicznego, szczegól-nie po poprzednich niepowodzeniach kilku terapii, jestbardzo ryzykowne. Ponadto dostêpno�æ leków przeciwpsy-chotycznych �oszczêdzaj¹cych prolaktynê� (�PRL sparingantipsychotic agents� [5]) jest ograniczona; natomiast za-stosowanie klozapiny wi¹¿e siê z ryzykiem powa¿nychzaburzeñ hematologicznych oraz innych nasilonych objawówniepo¿¹danych (np. sedacji) i powinno byæ ograniczone do�cis³ych wskazañ (konkretny obraz kliniczny � wrogo�æ,agresja, utrzymuj¹ce siê zachowania samobójcze lub nie-skuteczno�æ innych terapii).

Je¿eli bezpieczne obni¿enie dawki stosowanego lekuprzeciwpsychotycznego nie eliminuje objawów hiperpro-laktynemii, to niektórzy autorzy sugeruj¹ wdro¿enie lecze-nia koryguj¹cego agonistami dopaminy. Jak wiadomo, lekidzia³aj¹ce dopaminergicznie s¹ stosowane z powodzeniemw leczeniu hiperprolaktynemii powodowanej guzami przy-sadki czy hiperprolaktynemii idiopatycznej [43, 44]. Bar-dzo rzadko stosowano je w leczeniu hiperprolaktynemii polekach przeciwpsychotycznych. Zasadniczym argumentemprzeciwko stosowaniu agonistów dopaminy u pacjentówz zaburzeniami psychicznymi, a przede wszystkim psycho-tycznymi, wydaj¹ siê byæ za³o¿enia teorii dopaminowejschizofrenii [45, 46]. Zgodnie z nimi, zwiêkszenie aktyw-no�ci dopaminergicznej w mózgu przez leki dzia³aj¹ce ago-nistycznie w stosunku do receptorów dopaminowych mo¿ewyzwalaæ lub nasilaæ objawy psychotyczne. Udowodnio-no, ¿e substancje dzia³aj¹ce dopaminergicznie, takie jak:amfetamina, metylfenidat czy L-dopa wyzwalaj¹ lub nasi-laj¹ objawy psychotyczne zarówno u chorych na schizofre-niê, jak i u osób zdrowych [47, 48]. Opisano tak¿e przy-padki powstawania objawów psychotycznych u pacjentówprzyjmuj¹cych bromokryptynê z powodu hiperprolaktyne-mii [49, 50, 51]. Z drugiej strony podnosi siê w literaturzepogl¹d, ¿e stosowanie bromokryptyny � najstarszego i naj-powszechniej stosowanego leku z grupy agonistów dopa-miny � w odpowiednio niskich dawkach mo¿e przynie�æpoprawê w stanie psychicznym pacjentów choruj¹cych naschizofreniê. Mo¿e to wynikaæ ze stymulowania przez bro-mokryptynê autoreceptorów w neuronach dopaminergicz-nych, co w konsekwencji hamowa³oby syntezê dopaminyi jej uwalnianie, a w rezultacie zmniejsza³oby nasilenie obja-wów psychotycznych [52, 53]. Te autoreceptory dopaminy

25Postêpowanie w przypadku hiperprolaktynemii spowodowanej lekami przeciwpsychotycznymi

mog¹ byæ aktywowane przez tak niskie dawki bromokryp-tyny, ¿e maj¹ one minimalny wp³yw na dopaminowe recep-tory postsynaptyczne. Bromokryptyna mia³aby wiêc w ma-³ych dawkach (0,25�2,5 mg/dobê) dzia³aæ na autoreceptorydopaminowe, w du¿ych dawkach natomiast � agonistycz-nie w stosunku do postsynaptycznych receptorów dopami-ny. Istnieje pogl¹d, ¿e objawy psychotyczne s¹ skutkiemjednoczesnej stymulacji receptorów dopaminowych � D1i D2. Wed³ug tej teorii bromokryptyna bêd¹ca selektywnymagonist¹ receptorów D2 z wewnêtrzn¹ s³ab¹ aktywno�ci¹antagonistyczn¹ wobec receptorów D1 nie powinna wp³y-waæ na powstawanie objawów psychotycznych [54]. Tehipotezy nie by³y jednak weryfikowane i potwierdzanew szczegó³owych, poprawnych metodologicznie i przepro-wadzonych na du¿ej grupie pacjentów badaniach [53].

LECZENIE LEKAMI DOPAMINERGICZNYMIHIPERPROLAKTYNEMIIPO LEKACH PRZECIWPSYCHOTYCZNYCH

W pi�miennictwie niewiele jest publikacji na temat za-stosowania leków dopaminergicznych w leczeniu hiperpro-laktynemii po lekach przeciwpsychotycznych. Opublikowa-ne badania dotycz¹ ma³ych grup pacjentów lub s¹ opisamipojedynczych przypadków. W leczeniu hiperprolaktynemiistosowane s¹ pochodne alkaloidów sporyszu: bromokryp-tyna, kabergolina, metergolina, mesulergina, dihydroergo-kryptyna, pergolid i lizuryd, a tak¿e chinagolid (który takjak ww. leki dzia³a agonistycznie w stosunku do recepto-rów dopaminowych, ale nie jest pochodn¹ alkaloidów spo-ryszu) oraz amantadyna zwiêkszaj¹ca centralne uwalnianiedopaminy. W literaturze najwiêcej publikacji po�wiêconychleczeniu hiperprolaktynemii po lekach przeciwpsychotycz-nych dotyczy jednak tylko trzech substancji: bromokryp-tyny, kabergoliny i amantadyny.

Po raz pierwszy leczenie objawów hiperprolaktynemiiu pacjentów przyjmuj¹cych neuroleptyki klasyczne opisa-no w 1975 r. Beumont i wsp. [55] opisali dziewiêæ pacjen-tek leczonych fenotiazynami, u których wyst¹pi³ mlekotok;u siedmiu z nich wystêpowa³y tak¿e zaburzenia miesi¹cz-kowania. Badanie trwa³o 9 tygodni, z czego pierwszecztery tygodnie by³y jedynie obserwacj¹ stanu kliniczne-go, od pi¹tego tygodnia natomiast podawano pacjentkombromokryptynê w dawce 2,5 mg/dobê. Po 5 tygodniach sko-jarzonego leczenia bromokryptyn¹ i neuroleptykiem u ¿ad-nej z pacjentek mlekotok nie ust¹pi³ ca³kowicie, jednaku ka¿dej znacz¹co siê zmniejszy³; u jednej pacjentki po-wróci³a miesi¹czka.

W badaniu wykazano tak¿e, ¿e leczenie bromokryptyn¹obni¿y³o poziom prolaktyny u o�miu pacjentek, natomiastnie mia³o ¿adnego wp³ywu na poziomy LH (hormonu lu-teinizuj¹cego) i FSH (hormonu folikulotropowego). Nie-stety, nie analizowano wp³ywu leczenia bromokryptyn¹ nastan psychiczny pacjentek.

Shenoy i wsp. [56] opisali przypadek leczenia bromo-kryptyn¹ mlekotoku i zaburzeñ miesi¹czkowania u pacjentkiprzyjmuj¹cej haloperidol z powodu schizofrenii. Pacjentkaprzyjmowa³a bromokryptynê (10 mg/dobê) przez pó³ rokuz dobrym skutkiem � nast¹pi³ powrót do prawid³owychwarto�ci prolaktynemii, znaczne zmniejszenie mlekotoku,

pojawi³y siê nieregularne miesi¹czki, a nie obserwowanopogorszenia w zakresie objawów schizofrenii.

Cohn i wsp. [57] badali wp³yw bromokryptyny na obni-¿anie stê¿enia prolaktyny u pacjentów leczonych fenotiazy-nami. Wykazali, ¿e u sze�ciu spo�ród dziewiêciu pacjentów,którzy ukoñczyli 6-tygodniowe badanie bromokryptyna(3�9 mg/dobê) skutecznie obni¿y³a stê¿enia prolaktyny.Autorzy nie zajmowali siê w badaniu ocen¹ objawów kli-nicznych hiperprolaktynemii. Oceniali jednak stan psy-chiczny pacjentów i stwierdzili, ¿e u ¿adnego z dziewiêciupacjentów nie dosz³o do pogorszenia stanu psychicznego,przeciwnie � jeden pacjent wykaza³ znaczn¹ poprawêw BPRS � Brief Psychiatric Rating Scale (brak szczegó³o-wych danych w opublikowanym badaniu).

Matsuoka i wsp. [58] badali grupê pacjentów prze-wlekle przyjmuj¹cych neuroleptyki klasyczne, u którychwyst¹pi³y zaburzenia miesi¹czki i/lub mlekotok, i/lub za-burzenia potencji. Przez 8 tygodni leczono bromokryptyn¹(5�7,5 mg/dobê) 10 kobiet i 6 mê¿czyzn. Uzyskano nastê-puj¹ce wyniki: u wszystkich pacjentów obni¿y³o siê istot-nie uprzednio podwy¿szone, stê¿enie prolaktyny, u siedmiukobiet powróci³a miesi¹czka, u piêciu spo�ród sze�ciukobiet zmniejszy³ siê mlekotok, w tym u dwóch ust¹pi³ ca³-kowicie, u czterech mê¿czyzn zmniejszy³y siê objawy im-potencji (powrót libido, mo¿liwo�æ zakoñczenia stosunkup³ciowego). W tym badaniu stan psychiczny pacjentówpodczas terapii bromokryptyn¹ równie¿ oceniano przy po-mocy BPRS. Nie stwierdzono pogorszenia stanu psychicz-nego w zakresie objawów psychotycznych ani u osób zeschizofreni¹ (7 osób), ani u pacjentów z innymi rozpoz-naniami leczonych neuroleptykami klasycznymi (9 osób).W tej drugiej grupie pacjentów zaobserwowano natomiastznaczn¹ poprawê w zakresie objawów definiowanychw BPRS jako �troska o cia³o� (somatic concern).

Smith [59] przeprowadzi³ badanie na grupie sze�ciupacjentek leczonych klasycznymi neuroleptykami od conajmniej roku z powodu ró¿nych zaburzeñ psychicznych.Wszystkie pacjentki mia³y podwy¿szone stê¿enia prolak-tyny i objawy kliniczne hiperprolaktynemii. Pacjentki zo-sta³y poddane leczeniu bromokryptyn¹ w dawkach 5 do10 mg/dobê. U czterech pacjentek w ci¹gu 12 tygodnileczenia dosz³o do normalizacji stê¿eñ prolaktyny i uregu-lowania cyklu menstruacyjnego, u dwóch pozosta³ych nieuda³o siê unormowaæ ani hiperprolaktynemii, ani zaburzeñmiesi¹czkowania, jednak � jak zaznacza autor � u jednejz tych pacjentek na skutek leczenia bromokryptyn¹ dosz³odo poprawy w zakresie produkcji endogennych estrogenów.U jednej pacjentki wyst¹pi³o pogorszenie stanu psychicz-nego pod postaci¹ nasilenia objawów lêkowych, z tego po-wodu odstawiono bromokryptynê ok. 10 tygodnia leczenia.

Wolf [60] opisa³ przypadek stosowania bromokryptynyw celu zatrzymania laktacji poporodowej u pacjentki le-czonej z powodu schizofrenii haloperidolem (9 mg/dobê).Leczenie bromokryptyn¹ w dawce 5 mg/dobê by³o skutecz-ne i nie spowodowa³o ¿adnych niekorzystnych zmian w sta-nie psychicznym pacjentki.

Varia i wsp. [61] opisali przypadek pacjentki leczonejhaloperidolem, u której zarówno hiperprolaktynemiê, jaki mlekotok skutecznie zmniejszono, nie powoduj¹c jedno-cze�nie pogorszenia stanu psychicznego, po zastosowaniu5 mg/dobê bromokryptyny.

26 Zbigniew Barszcz, Magdalena Ska³, Jolanta Rabe-Jab³oñska

Popli i wsp. [62] leczyli pacjentkê bromokryptyn¹(5 mg/dobê) z powodu mlekotoku i braku miesi¹czki spo-wodowanych risperidonem. W wyniku leczenia znorma-lizowa³o siê stê¿enie prolaktyny i zmniejszy³o nasileniemlekotoku; nadal jednak utrzymywa³ siê brak miesi¹czki.Równie¿ w tym przypadku nie obserwowano pogorszeniastanu psychicznego pacjentki.

Dorevitch i wsp. [63] opisali przypadek gwa³townegonasilenia objawów psychotycznych po podaniu kilkakrot-nym bromokryptyny z powodu mlekotoku pacjentce leczo-nej z powodu schizofrenii tiorydazyn¹.

Zdecydowanie mniej danych w pi�miennictwie dotyczystosowania innych ni¿ bromokryptyna leków dopaminer-gicznych w leczeniu hiperprolaktynemii po lekach przeciw-psychotycznych. Pojedyncze przypadki zastosowania ka-bergoliny u pacjentek przyjmuj¹cych te leki opisywaliPetelaros [64] i Pertegaz i wsp. [65]. W sumie u czterechopisanych kobiet leczenie kabergolin¹ okaza³o siê skutecz-ne i nie pogorszy³o stanu psychicznego.

Cohen i Biederman [66] przedstawili wyniki leczeniakabergolin¹ hiperprolaktynemii w przebiegu przyjmowaniarisperidonu u czworga dzieci w wieku 6�11 lat. U ka¿degopacjenta po wdro¿onym leczeniu uzyskano normalizacjêstê¿eñ prolaktyny, bez pogorszenia w stanie psychicznym.

W badaniu opublikowanym w 2004 r. [67] wykazanoskuteczno�æ leczenia objawowej hiperprolaktynemii kaber-golin¹. Dziewiêtnastu chorych na schizofreniê, leczonychskutecznie, je�li chodzi o objawy pozytywne, risperidonem,przyjmowa³o przez 8 tygodni kabergolinê. U 11 osób uzy-skano remisjê objawów klinicznych hiperprolaktynemii,a �rednie zmniejszenie stê¿enia prolaktynemii w ca³ej ba-danej grupie by³o statystycznie znamienne (p<0,05). Niezaobserwowano ¿adnej zmiany w psychopatologii bada-nych pacjentów. Bardzo interesuj¹ce wnioski poda³ w swo-jej pracy Tollin [68]. Mimo, ¿e badanie zosta³o przeprowa-dzone na bardzo ma³ej grupie pacjentów przyjmuj¹cychrisperidon, wykaza³, ¿e nie zawsze podwy¿szonemu stê¿e-niu prolaktyny towarzysz¹ objawy kliniczne. Stwierdzi³równie¿, ¿e leczenie bromokryptyn¹ lub kabergolin¹ powo-duje zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych hiperpro-laktynemii, nawet je�li nie uzyskuje siê obni¿enia stê¿eniaprolaktyny do zakresu normy. Ustali³ tak¿e, ¿e stosuj¹c na-wet bardzo wysokie dawki bromokryptyny (25 mg/dobê),nie uzyskuje siê w niektórych przypadkach ani istotnegoobni¿enia stê¿enia prolaktyny, ani poprawy w zakresieobjawów klinicznych hiperprolaktynemii. Podczas tegobadania u ¿adnego badanego nie dosz³o do pogorszeniastanu psychicznego wskutek leczenia koryguj¹cego ago-nistami dopaminy.

Z przegl¹du pi�miennictwa wynika, ¿e nie opisano ¿ad-nego przypadku wyst¹pienia psychozy lub pogorszenia ju¿wystêpuj¹cych zaburzeñ psychotycznych u pacjentówprzyjmuj¹cych kabergolinê. Mo¿e to wynikaæ z faktu, ¿elek ten by³ dot¹d stosowany znacznie rzadziej w leczeniuhiperprolaktynemii ni¿ bromokryptyna, ale tak¿e przyczy-n¹ takiej sytuacji mo¿e byæ jego wiêksze powinowactwodo receptorów dopaminowych w szlakach guzkowo-lejko-wym i nigrostriatalnym ni¿ mezolimbicznych, zwi¹zanychz powstawaniem objawów psychotycznych [65].

Correa i wsp. [69] podjêli próbê leczenia hiperprolakty-nemii po lekach przeciwpsychotycznych amantadyn¹. Dzie-

siêciu pacjentom podawano przez 3 tygodnie amantadynêw dawce 200�300 mg i uzyskano poprawê w zakresie:obni¿enia stê¿enia prolaktyny w surowicy (u 9 pacjentów),nasilenia ginekomastii (u 4 na 6 pacjentów), mlekotoku(3/5 pacjentów), poprawê libido (4/10 pacjentów) i zabu-rzeñ miesi¹czkowania (3/4 pacjentów). U 7 pacjentów uzy-skano te¿ poprawê stanu psychicznego, wg oceny w BPRS,u dwóch pacjentów natomiast dosz³o do pogorszenia.

Niektórzy autorzy uwa¿aj¹, ¿e stosowanie agonistówdopaminy w leczeniu hiperprolaktynemii po lekach prze-ciwpsychotycznych jest niewskazane i zalecaj¹ wdro¿eniehormonalnej terapii zastêpczej [70]. Pogl¹d ten wymagajednak z pewno�ci¹ dalszej weryfikacji.

PODSUMOWANIE

Wydaje siê, ¿e problem hiperprolaktynemii po lekachprzeciwpsychotycznych jest nazbyt czêsto bagatelizowanyw codziennej praktyce psychiatrycznej, co mo¿e wp³ywaæzarówno na pogorszenie wspó³pracy pacjenta przy leczeniu,jak te¿ skutkowaæ powa¿nymi odleg³ymi konsekwencjamizdrowotnymi. Dane w literaturze na temat postêpowaniaz tym objawem ubocznym leczenia przeciwpsychotycznegos¹ sk¹pe i niejednoznaczne. Nie ma dostatecznych dowo-dów, ¿e leczenie agonistami dopaminy hiperprolaktynemiipo lekach przeciwpsychotycznych wi¹¿e siê z powa¿nymryzykiem wyst¹pienia zaostrzenia lub nawrotu zaburzeñpsychotycznych. Istniej¹ doniesienia, niestety dotycz¹ceniewielkich grup pacjentów, wykazuj¹ce, ¿e by³o ono sku-teczne i nie prowadzi³o do pogorszenia stanu psychicznego.Wydaje siê, ¿e warto przeprowadziæ dobrze zaplanowanei obejmuj¹ce znaczn¹ populacjê badania tego zagadnienia,celem wypracowania skutecznych i bezpiecznych metodterapii, szczególnie w przypadku pacjentów, u których powielu wcze�niejszych nieskutecznych leczeniach lekamiprzeciwpsychotycznymi, uzyskano wreszcie istotn¹ i sta-biln¹ poprawê stanu psychicznego, lecz niestety równie¿hiperprolaktynemiê.

PI�MIENNICTWO

1. Rzewuska M, Kuczyñski W, Luks M, Zió³kowska A. Badaniewystêpowania hiperprolaktynemii podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neuro-logii 2001; 1: 86�91.

2. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinae-mia: mechanisms, clinical features and management. Drugs2004; 64 (20): 2291�314.

3. Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich UM. Hyperprolacti-nemia in response to antipsychotic drugs: characterizationacross comparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology2003; 28 (supl 2): 69�82.

4. Smith S, Wheeler MJ, Murray R, O�Keane V. The effects ofantipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J Clin Psychopharmacol 2002; 22 (2):109�14.

5. Zelaschi NM, Delucchi GA, Rodriguez JL. High plasma pro-lactin levels after long-term neuroleptic treatment. Biol Psy-chiatry 1996; 39 (10): 900�1.

6. Dickson RA, Glazer WM. Neuroleptic-induced hyperprolacti-nemia. Schizophr Res 1999; 1 (supl 35): 75�86.

27Postêpowanie w przypadku hiperprolaktynemii spowodowanej lekami przeciwpsychotycznymi

7. Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impacton prolactin levels. Expert Opin Pharmacother 2002; 3 (10):1381�91.

8. Halbreich U, Kahn LS. Hormonal aspects of schizophrenias:an overview. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (supl 2):1�16.

9. Grunder G, Wetzel H, Schlosser R, Anghelescu I, Hillert A,Lange K, Hiemke C, Benkert O. Neuroendocrine response toantipsychotics: effects of drug type and gender. Biol Psychiatry1999; 45 (1): 89�97.

10. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M,Peuskens J, Heylen S. Risperidone versus haloperidol in thetreatment of chronic schizophrenic inpatients: a multicentredouble-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85(4): 295�305.

11. Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R, Van Baelen B, Brecher M.Prolactin levels and adverse events in patients treated withrisperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (1): 57�61.

12. Kopecek M, Bares M, Mohr P. Ziprasidone-induced galactorr-hea: a case report. Neuroendocrinol Lett 2005; 26 (1): 69�70.

13. Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P,Hamilton S. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology 1996;124 (1�2): 159�67.

14. Crawford AM, Beasley CM Jr, Tollefson GD. The acute andlong-term effect of olanzapine compared with placebo and halo-peridol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res 1997;26 (1): 41�54.

15. Meltzer HY, Goode DJ, Schyve PM, Young M, Fang VS. Effectof clozapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry1979; 136 (12): 1550�5.

16. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG.Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dosedouble-blind comparison with placebo. Seroquel Study Group.Arch Gen Psychiatry 1997; 54 (6): 549�57.

17. Smith S. Effects of antipsychotics on sexual and endocrinefunction in women: implications for clinical practice. J ClinPsychopharmacol 2003; 23 (3 supl 1): 27�32.

18. Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, Ali MW,Jody D, Ingenito GG. Switching patients to aripiprazole fromother antipsychotic agents: a multicenter randomized study.Psychopharmacology (Berl) 2003; 166 (4): 391�9.

19. Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated pro-lactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms andrelated adverse effects. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(supl 1): 53�67.

20. Yamazawa K, Matsui H, Seki K, Sekiya S. A case-control studyof endometrial cancer after antipsychotics exposure in premeno-pausal women. Oncology 2003; 64 (2): 116�23.

21. Compton MT, Miller AH. Sexual side effects associated withconventional and atypical antipsychotics. PsychopharmacolBull 2001; 35 (3): 89�108.

22. Finn SE, Bailey JM, Schultz RT, Faber R. Subjective utilityratings of neuroleptics in treating schizophrenia. Psychol Med1990; 20 (4): 843�8.

23. Wyszogrodzka-Kucharska A, Rabe-Jab³oñska J. Hyperprolac-tynemia in patients with diagnosis of schizophrenia treated withsecond generation antipsychotics, differences between clinicalsymptoms and laboratory findings. Eur Neuropsychopharmacol2005; 15 (supl 3): S487.

24. Marken PA, Haykal RF, Fisher JN. Management of psycho-tropic-induced hyperprolactinemia. Clin Pharmacol 1992; 11(10): 851�6.

25. Mah PM, Webster J. Hyperprolactinemia: etiology, diagnosis,and management. Semin Reprod Med 2002; 20 (4): 365�74.

26. Compton MT, Miller AH. Antipsychotic-induced hyperprolac-tinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull 2002;36 (1): 143�64.

27. Wieck A, Haddad P. Hyperprolactinaemia caused by antipsy-chotic drugs. BMJ 2002; 324 (7332): 250�2.

28. Haddad PM, Hellewell JS, Wieck A. Antipsychotic inducedhyperprolactinaemia: a series of illustrative case reports. J Psy-chopharmacol 2001; 15 (4): 293�5.

29. Chang-Su H, Kye-Hyun K. Treatment in risperidone-inducedamenorrhoea. Int J Psychiatry Clin Pract 2005; 9 (1): 29�34.

30. Kaneda Y, Fujii A. Effects of chronic neuroleptic administra-tion on the hypothalamo-pituitary-gonadal axis of male schizo-phrenics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000;24 (2): 251�8.

31. Melkersson KI, Hulting AL, Rane AJ. Dose requirement andprolactin elevation of antipsychotics in male and female patientswith schizophrenia or related psychoses. Br J Clin Pharmacol2001; 51 (4): 317�24.

32. Brunelleschi S, Zeppegno P, Risso F, Cattaneo CI, Torre E.Risperidone-associated hyperprolactinemia: evaluation in twen-ty psychiatric outpatients. Pharmacol Res 2003; 48 (4): 405�9.

33. Fric M, Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverseendocrinologic effects during therapy with atypical neuroleptics.Psychiatr Prax 2003; 30 (supl 2): 97�101.

34. Zhang-Wong JH, Seeman MV. Antipsychotic drugs, menstrualregularity and osteoporosis risk. Arch Women Ment Health2002; 5 (3): 93�8.

35. Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Gonadal axis hor-mones in male schizophrenic patients during treatment withhaloperidol and after switch to risperidone. Psychopharmaco-logy 1999; 143 (3): 270�2.

36. David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A. The effects of olan-zapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levelsin patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22 (9): 1085�96.

37. Canuso CM, Hanau M, Jhamb KK, Green AI. Olanzapine usein women with antipsychotic-induced hyperprolactinemia. AmJ Psychiatry 1998; 155 (10): 1458.

38. Kim KS, Pae CU, Chae JH, Bahk WM, Jun TY, Kim DJ,Dickson RA. Effects of olanzapine on prolactin levels of femalepatients with schizophrenia treated with risperidone. J ClinPsychiatry 2002; 63 (5): 408�13.

39. Keller R, Mongini F. Switch to quetiapine in antipsychotic agent-related hyperprolactinemia. Neurol Sci 2002; 23 (5): 233�5.

40. Kunwar AR, Megna JL. Resolution of risperidone-inducedhyperprolactinemia with substitution of quetiapine. Ann Phar-macother 2003; 37 (2): 206�8.

41. Nakajima M, Terao T, Iwata N, Nakamura J. Switching femaleschizophrenic patients to quetiapine from conventional anti-psychotic drugs: effects on hyperprolactinemia. Pharmacopsy-chiatry 2005; 38 (1): 17�9.

42. Bunker MT, Marken PA, Schneiderhan ME, Ruehter VL.Attenuation of antipsychotic-induced hyperprolactinemia withclozapine. J Child Adolesc Psychopharmacol 1997; 7 (1): 65�9.

43. Serri O, Chik CL, Ur E, Ezzat S. Diagnosis and management ofhyperprolactinemia. CMAJ 2003; 169 (6): 575�81.

44. Pinzone JJ, Katznelson L, Danila DC, Pauler DK, Miller CS,Klibanski A. Primary medical therapy of micro- and macropro-lactinomas in men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (9): 3053�7.

45. Snyder SH. The dopamine hypothesis of schizophrenia: focus onthe dopamine receptor. Am J Psychiatry 1976; 133 (2): 197�202.

46. Carlsson A. Does dopamine have a role in schizophrenia? BiolPsychiatry 1978; 13 (1): 3�21.

47. Carlsson A. Antipsychotic drugs, neurotransmitters, and schizo-phrenia. Am J Psychiatry 1978; 135 (2): 165�73.

48. Lieberman JA, Kane JM, Alvir J. Provocative tests withpsychostimulant drugs in schizophrenia. Psychopharmacology1987; 91 (4): 415�33.

49. Pearson KC. Mental disorders from low-dose bromocriptine.N Engl J Med 1981; 16 (3): 173.

50. Goodkin DA. Mechanisms of bromocriptine-induced hallu-cinations. N Engl J Med 1980; 302 (26): 1479.

28 Zbigniew Barszcz, Magdalena Ska³, Jolanta Rabe-Jab³oñska

51. Shukla S, Turner WJ, Newman G. Bromocriptine-related psy-chosis and treatment. Biol Psychiatry 1985; 20 (3): 326�8.

52. Meltzer HY, Kolakowska T, Robertson A, Tricou BJ. Effect oflow-dose bromocriptine in treatment of psychosis: the dopamineautoreceptor-stimulation strategy. Psychopharmacology 1983;81 (1): 37�41.

53. Sitland-Marken PA, Wells BG, Froemming JH, Chu CC,Brown CS. Psychiatric applications of bromocriptine therapy.J Clin Psychiatry 1990; 51 (2): 68�82.

54. Perovich RM, Lieberman JA, Fleischhacker WW, Alvir J. Thebehavioral toxicity of bromocriptine in patients with psychia-tric illness. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (6): 417�22.

55. Beumont P, Bruwer J, Pimstone B, Vinik A, Utian W. Brom-ergocryptine in the treatment of phenothiazine-induced galac-torrhoea. Br J Psychiatry 1975; 126: 285�8.

56. Shenoy RS, Ettigi P, Johnson CH. Bromocriptine in the treat-ment of galactorrhea caused by haloperidol: a case study. J ClinPsychopharmacol 1983; 3 (3): 187�8.

57. Cohn JB, Brust J, DiSerio F, Singer J. Effect of bromocriptinemesylate on induced hyperprolactinemia in stabilized psy-chiatric outpatients undergoing neuroleptic treatment. Neuro-psychobiology 1985; 13 (4): 173�9.

58. Matsuoka I, Nakai T, Miyake M, Hirai M, Ikawa G. Effects ofbromocriptine on neuroleptic-induced amenorrhea, galactor-rhea and impotence. J Psychiatry Neurol 1986; 40 (4): 639�46.

59. Smith S. Neuroleptic-associated hyperprolactinemia. Can itbe treated with bromocriptine? J Reprod Med 1992; 37 (8):737�40.

60. Wolf R. Use of bromocriptine to prevent puerperal lactationduring neuroleptic treatment of chronic schizophrenia. Phar-macopsychiatry 1992; 25 (5): 240�2.

61. Varia IM, Cavenar JO Jr, Taska RJ, Maltbie AA. Bromocriptinein the treatment of haloperidol-induced galactorrhea. N C MedJ 1982; 43 (11): 769�70.

62. Popli A, Gupta S, Rangwani SR. Risperidone-induced galactor-rhea associated with a prolactin elevation. Ann Clin Psychiatry1998; 10 (1): 31�3.

63. Dorevitch A, Aronzon R, Stark M. Psychotic exacerbation attri-buted to low-dose bromocriptine treatment of galactorrhea andhyperprolactinemia. Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70 (4�5):375�6.

64. Patelaros E. Treatment of antipsychotic-induced hyperprolac-tinemia. A case report. Encephalos. Arch Neurol Psychiatry2003; 40 (3).

65. Pertegaz IB, Alberdi JMG, Rodon EP. Is cabergoline a betterdrug to inhibit lactation in patients with psychotic symptoms?Rev Psychiatrie Neurosci 2002; 27 (1): 54.

66. Cohen LG, Biederman J. Treatment of risperidone-inducedhyperprolactinemia with a dopamine agonist in children. J ChildAdolesc Psychopharmacol 2001; 11 (4): 435�40.

67. Cavallaro R, Cocchi F, Angelone SM, Lattuada E, Smeraldi E.Cabergoline treatment of risperidone-induced hyperprolacti-nemia: a pilot study. J Clin Psychiatry 2004; 65 (2): 187�90.

68. Tollin SR. Use of the dopamine agonists bromocriptine andcabergoline in the management of risperidone-induced hyper-prolactinemia in patients with psychotic disorders. J EndocrinolInvest 2000; 23 (11): 765�70.

69. Correa N, Opler LA, Kay SR, Birmaher B. Amantadine in thetreatment of neuroendocrine side effects of neuroleptics. J ClinPsychopharmacol 1987; 7 (2): 91�5.

70. Miller KK. Management of hyperprolactinemia in patients re-ceiving antipsychotics. CNS Spectrum 2004; 9 (supl 7): 28�32.

Adres: Dr Zbigniew Barszcz, Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego,ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ód�; e-mail: zbarszcz@yahoo.com