P r o f D r G ü n g ö r U T K A N

A n k a r a Ü n i v e r s i t e s i T ı p

F a k ü l t e s i

T ı b b i O n k o l o j i B i l i m D a l ı

Onkolo j ide güncel ge l i şmeler

2020/1/7 1

İÇERİKKanser tedavisi

süreci

Yeni ufuklar

2

1

3

4

5

6

Hedefe yönelikajanlar

Son gelişmeler

Soru ve katkılarınız

Sonuç

İÇERİKKanser tedavisi

süreci

Yeni ufuklar

2

1

3

4

5

6

Hedefe yönelikajanlar

Son gelişmeler

Soru ve katkılarınız

Sonuç

D Ü N YA

HEDEF NERESİ?

KEMOTERAPİ HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ GENETİK TEDAVİLER

GENEL HASTALIK TEDAVİSİ

HASTA! TEDAVİSİALT GRUPLARIN

TEDAVİSİ

T A N I

YAN ETKİ

ETKİ

2020/1/7 4

KanserTedaviSüreci

Sadece dokuyu ve kanser türünü hedefleyen tedaviden, kanser türünün alt guruplarını tedavi edebilir durumageldik.

Kanser tedavisi

Monoklonalantikorlar

Kemotrerapive antikorlar

Kemoterapi

immunoterapi

Immunoterapikomibnasyonları+/- KT

Kanser tedavisi

Tirozin kinazinhibitörleri

Somatik mutasyon sıklığı

• Genetik değişim analizi• Maliyet• İnvivo-vitro

2020/1/7 7

Tek başınakemoterapi

Tek başına kemoterapi uygulaması giderekazalıyor.

2020/1/7 9

EGFR

• Epidermal growth factor receptor (EGFR)

(proliferasyonu sağlar)

EGFR hücre yüzeyindedir, monomer yapısında olup aktiveolmak için dimer yapısına geçmesi gerekmektedir. TK (tirozin kinaz) ile dimerize olup aktive olur.

2020/1/7 10

EGFR mutasyonu

• TKI inhibitörlerine yanıtta EGFR mutasyonu en önemli yanıt kriteridir..

• Parafin bloktan bakılmaktadır..

• Adeno ca larda %15 olarak bildirilmiştir. (ABD verisi)

• Doğru ırkında EGFR mutasyonu daha sıktır:• Pioneer study: 1482 adeno ca

• Mutasyon %22-62 oranında bildirilmiştir.

• Sigara içmeyenlerde ve kadınlarda daha sıktır

• Sigara içenlerde bu oran %37 ye düşmektedir.

J Thorac Oncol. 20142020/1/7 11

EGFR mutasyonu istendi.Sonuç çıkana kadar beklemelimi?

• TKİ: erlotinib, gefitinib, afatinib

• Sistemik tedavi ihityacı varsa, kemoterapiyebaşlanmalı

• Sonuç çıktıktan sonra progresyon yoksa başlanankemoterapiye devam edilmeli

• Mutasyon olan hastalarda kemoterapiden sonrabaşlanmasına dair net bir çalışma yoktur

2020/1/7 12

TKI tedavisine yanıtı predikteettirenler

• Kadın

• Sigara içmemiş

• Asya kökenli

• EGFR exon 19 ve 21 mutasyonu

Klinik parametreler mutasyon testininyerini tutmaz

2020/1/7 13

Khdak-adeno ca

• EGFR mutasyonu +• TKI, Kemoterapiye üstündür.

• Ras mutasyonu varsa kemoterapi sonuçlarıdaha üstün gözükmektedir.

TRIBUTE trial

2020/1/7

%5 hastada k-RAS, EGFR, ALK mutasyonu bildirilmiştir..

14

TKI ne zamana kadar verilmeli?

• Progresyon oluncaya kadar devam edilmelidir.

• Başlangıç yanıtında progresyon olanlarda devam

edilmesi yönünde öneride vardır

Clin Cancer Res. 2007

J Thorac Oncol. 2012

2020/1/7 15

TKI direnç gelişimi

• Etiopatogenez net değil

• En sık sebep ikincil mutasyon: tedavi: osimertinib

• MET onkogenini amplifikasonu

• Histolojik transformasyon (örneğin KHAK e dönüşüm)

methionine for threonine at position 790 (T790M)

N Engl J Med. 2015

Kemoterapi kombinasyonu, bevacizumab komibnasyonu diğer önerilerdendir.

2020/1/7 16

TKI yan etki profili

• Cilt: kuru cilt, akneiform rash

• GIS: diare, bulantı

• Pulmoner (mortal seyredebilir)

• Hepatik

2020/1/7 17

Mutasyon % Yanıt oranı

EGFR 17

ALK 8

k-RAS 25

Diğer mutasyonlar: Erb b2, BRAF, NRAS, MEK-1: ≤ % 4

Mutasyon olup tedavi alanlarda sağ kalım 3.5 yıl

Mutasyon olup hedefe yönelik tedavi almayanlarda 2.4 yıl

Mutasyon olmayanlarda 2.1 yıl olarak bildirilmiştir.

EGFR mutasyonu Amerika Birleşik Decvletlerinde %15 olarak bildirilmişken

(kadın ve sigara içmeyenlerde daha sık)

Asyalılarda bu oran %62 e çıkmaktadır

Ann Oncol. 2011ASCO 2013 J Clin Oncol. 2016

J Thorac Oncol. 20142020/1/7 18

ALK translokasyonu

• Adenokanserlerin %4-6 ü (ABD)

• Sigara içmemiş ve genç hastalarda sık

• crizotinib

• ceritinib

2020/1/7 19

RAS

• H, K, N

• GTP ase rolü oynar.

• %20-25 (ABD)

• Sigara kullananlarda daha sık

• Erken evre akciğer kanserinde prognoza etkisi yok,bazı çalışmlarda kötü prognostik.

• İleri evre de kötü prognostik kriter ayrıca EGFR mutasyonu olanlarda TKI yanıt daha az

Clin Cancer Res. 2008

J Clin Oncol. 2011

Cancer. 20132020/1/7 20

2020/1/7

Kemoterapi ile TKI kombinasyonu

21

• Crizotinibe duyarlılığı göstermektedir.

• 50 hasta

• Hepsinde ROS-1 pozitif

• %80 den fazlası bir veya daha fazla kemoterapialmış

• Yanıt oranı %72

• Median yanıt süresi 17.6 ay

• PFS 19.2 ay

ROS-1 translokasyonu

N Engl J Med. 20142020/1/7 22

BRAF mutasyonu

• V600 pozisyonu, exon 15

• %1-3

• Adenokarsinoma ve sigara içenlerde sık• Vemurafenib:

• %42 yanıt• PFS 7.3 ay• Median OAS: ulaşılamamış.

• Dabrafenib• %32 yanıt• Stabil + yanıt %56• Median yanıt süresi: 11.8 ay

NEJM 2015Ann Oncol 20142020/1/7 23

Why immune system fails

against tumor cells?Lack of co-stimulatory molecule expression

İmmün sistemi inhibe eden moleküllerin sentezlenmesi (TGF-beta, IL-10)

Antijenin işlenmesi ve sunumunun yetersizliği

Tümörlerde antijen ekspresyonundaki değişkenlik.

T cell

Tumor Cell or

Antigen Presenting Cell

antigenHLA T Cell Receptor

Immune Checkpoint Molecules Attenuate a

T Cell Response

CTLA-4

PD-1B7-H1

(PD-L1)

Signal 1

B7.1/2 CD28

Signal 2

LAG-3Class II

MHC

İmmün denetim noktaları T hücre cevabını azaltır

2020/1/7 24

1. ClinicalTrials.gov. NCT02008227. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02125461. 3. ClinicalTrials.gov. NCT01844505. 4. ClinicalTrials.gov. NCT01673867. 5. ClinicalTrials.gov. NCT01668784. 6. ClinicalTrials.gov. NCT01866319. 7. ClinicalTrials.gov NCT01905657. 8. ClinicalTrials.gov. NCT02142738.

2020/1/7 25

HCC tedavisini kim yapmalı• EKİP !

• Gastroenterolog (var ise Hepatolog)

• Radyolog

• Girişimsel radyolog

• Cerrah (Karaciğer rezeksiyonunda deneyimli)

• Transplant cerrahı

• Patolog

• Medikal Onkolog

• Radyasyon onkolojisi

TANI VE TEDAVİEKİP BÜYÜYOR…?

2020/1/7 26

Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma

Tümör kaçış mekanizmaları

HR, 0.73a

(%95 GA, 0.62, 0.87)P= 0.0003Minimum takip = 19 ay

Ge

ne

l S

ağ

ka

lım

(%

)

Atezolizumab

Dosetaksel

Medyan 9.6 ay(%95 GA, 8.6,11.2)

Medyan 13.8 ay(%95 GA, 11.8,15.7)

AyRisk alt. hasta Atezolizumab

Dosetaksel

Faz 3 OAK Çalışması: OS, ITT, KHDAK

Rittmeyer A, et al; Lancet 2016

TR/a

PDL1

/171

2/00

14

2020/1/7 28

2020/1/7 29

2020/1/7 30

2020/1/7 31

2020/1/7 32

2020/1/7 33

2020/1/7 34

2020/1/7 35

CTLA-4 vs PD-1/PD-L1?

2020/1/7 36

2020/1/7 37

2020/1/7 38

• Yaş (genellikle 75 yaş üzeri etkilideğil)

• Bir basmaktan fazla kemoterapialanlarda etkili değil

• Kadınlarda?• Sigara?• kRAS?• EGFR?• Gen ekspresyon profili

2020/1/7 39

Dendritik hücre aşısı: Sipuleucel T

Nat Rev Immunol. 20102020/1/7 40

2020/1/7 41

PD-L1 ekspresyonu

CD8 T hücreyoğunluğu

Mutasyonyükü

PD-1 yolak inhibitörlerinde multifaktöryel biyomarker?

2020/1/7 42

Yeni stratejilerKombinasyon tedavileri

• Kemoterapi immünoterapi• Radyoterapi immünoterapi• Immünoterapi immünoterapi• İmmünoterapi-hedefe yönelik ilaçlar

Tümör mikro çevresine yönelik tedavilerİnterferonNeo-antijen hedeflerine yönelik tedavi stratejileri

2020/1/7 43

2016

2016

Hangi PDL1 + ?

%1 VE ÜZERİMİ%50 VE ÜZERİMİ

MALİYET

İPİLUMOMAB 53.000 TL 200 MG

3 MG/KG 4 UYGULAMA

VANDETANİB

• ZD6474

• VEGF

• EGFR

• RET

2020/1/7 48

Vandetenib

• 300 mg/gün, 30 hasta

• PR %20

• En az 24 hafta stabil hastalık %53

• Ensık yan etki:• Diare %70

• Raş %67

• Halsizlik %63

• Bulantı %63

J Clin Oncol. 20102020/1/7 49

Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.

a Patients with a sensitising EGFR mutation or ALK translocation must have disease progression or intolerance of treatment with one or more approved targeted therapies. b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w. c Carboplatin: AUC 6 IV q3w. d Paclitaxel: 200 mg/m2 IV q3w. e Bevacizumab: 15 mg/kg IV q3w.

IMpower 150 Çalışma Dizaynı

A Kolu

Atezolizumabb +

Karboplatinc + Paklitakseld

4 veya 6 siklus

Atezolizumabb

C Kolu (kontrol)

Karboplatinc + Paklitakseld

+ Bevasizumabe

4 veya 6 siklus

Bevasizumabe

Sa

ğk

alı

mta

kib

i

Evre IV veya

rekürren metastatik

non-skuamöz KHDAK

Kemoterapi almamış

Biyomarkır testi için

tümör dokusu mevcut

Herhangi bir PD-L1

seviyesi

Stratifikasyon faktörleri:

• Cinsiyet

• PD-L1 IHC ekpresyonu

• Karaciğer metastazı

N = 1202

R

1:1:1

B Kolu

Atezolizumabb +

Karboplatinc + Paklitakseld

+ Bevasizumabe

4 veya 6 siklus

Atezolizumabb

+

Bevasizumabe

İdame tedavisi

(çapraz geçişe izin verilmemektedir)

Atezolizumab ile

tedaviye RECIST

v1.1’e göre

progresyona

veya klinik fayda

kaybına

VE/VEYA

Bevacizumab ile

tedaviye RECIST

v1.1’e göre

progresyona

kadar devam

edildi

Cevap aranan temel soru, C koluna atezolizumab eklenmesinin klinik fayda sağlayıp

sağlamadığının değerlendirilmesidir

TR/a

PDL1

/171

2/00

14

50

Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.

IMpower 150ITT-WT’da PFS (B Kolu vs C Kolu)

Data cutoff: September 15, 2017

6.8 ay(%95 GA: 6.0, 7.1)

8.3 ay(%95 GA: 7.7, 9.8)

HR, 0.617 (%95 GA: 0.517, 0.737)

P < 0.0001Minimum takip süresi: 9.5 ay

Medyan takip süresi: ~15 ay

B Kolu: Atezo + bev + KP

C Kolu: bev + KP

Pro

gre

syonsuz

sağkalım

Ay

TR/a

PDL1

/171

2/00

14

51

CDK 4/ 6 inh.

• Palbociclib (+fulvestrant, + AI) Ibrance ®

• Ribociclib (+AI) Kisqali®

• Abemaciclib (+fulvestrant, )

NÖTROPENİ SIK ANCAK FEN SIK DEĞİL.

2020/1/7 52

n engl j med 375;18 20162020/1/7 53

PALOMA3 trial

Palbociclib + fulvestrant veya placebo + fulvestrant

Hastaların %20 si goserelinde almış.

N Engl J Med. 2015;373(3):209. Epub 2015 Jun 1.

PFS (median, 9.5 versus 4.6 months with fulvestrant plus placebo; HR 0.46, 95% CI 0.36-

0.59).

Nötropeni (%65 vs %1)

2020/1/7 54

Monarch 2 phase III trial

fulvestrant +/- abemaciclib

J Clin Oncol. 2017;35(25):2875. Epub 2017 Jun 3.

PFS (16.4 versus 9.3 months; HR 0.55, 95% CI 0.45-0.68)

2020/1/7 55

mRHK Tedavisinde Son 10 YılÜrünlerin Avrupa onay tarihleri.

2006 2007 2009 2010 2011 20132008 201220051992

Axitinib8Pazopanib7Sunitinib3

High-dose IL-21

Sorafenib2

Temsirolimus4

Bevacizumab + IFN-α5

Everolimus6

IFN-α

1. Fyfe G, et al. J Clin Oncol 1995;13:688-696.

2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125-134.

3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115-124.

4. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356:2271-2281.

5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103-2111.

6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-456.

7. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.

8. Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-1939.

2020/1/7 57

JCO 2018

JCO 2018

2020/1/7 58

JCO 2018

2020/1/7 59

Nivolumab + ipilimumab combination in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high

(dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): First report of the full cohort from CheckMate-142.

Asco 2018NE = not estimableaCR + PR + SD ≥ 12 wk

2020/1/7 60

2020/1/7 61

TİROİD KANSEİRNDE

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER

TKI Lenvatinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, sunitinib, vandetanib, cabozantinib

BRAF inh Vemurafenib, dabrafenib, trametinib

MEK inh Selumetinib

PI3K inh Evorolimus

İmmunoterapi Pembrolizumab

62

KLİNİK ARAŞTIRMALARDAKİ DEĞİŞİKLİKLER

• Daha fazla sayıda çalışma

• Daha çok ilaç araştırması

• Daha az nutrisyonel faktörlerle olan çalışmalar

• Artan maliyetler

2020/1/7 63

YANIT TÜMÖR

=

KT

YANIT DEĞERLENDİRMESİ NEDİR?

Verilen tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesidir.

1960Yanıt derğelendimesi çalışmaları

1981 Who kriterleri

2000Recist 1.0

2009Recist 1.1

FAYDA?

RECIST

1. Erken tümör cevabı

2. Tümörde gerileme yok, tümör uzunsürede geriler

3. Erken dönemde radyolojik progreyonutakiben tümörde gerileme

4. Klinik olarak önemsiz erken progresyon ) yeni lezyon sonrası tümörde gerileme)

İMMÜNOTERAPİDE CEVAP TÜRLERİ

Not: Mevcut çalışmalarda hastaların önemli bir kısmının da baştan refrakter olduğu unutulmamalı2020/1/7 67

PSÖDOPROGRESYON

immunoterapi

T hücreleritümör bölgesiniinfiltre eder

Görüntülemedetümördealevlenme veyayeni lezyonlargörülebilir

Gerçek progresyon mu psödoprogresyon mu• Hastanın performansının bozulması• Tümöre bağlı semptomarın artması• Tümör yükünün artması, yeni lezyonlar• Biyopsi

2020/1/7 68

2020/1/7 69

İMMÜNOTERAPİ YAN ETKİLERİNİN TEDAVİSİ-1

Greyd 1-2 Greyd 3-4

Dermatolojik(döküntü,kaşıntı, vitiligo, alopesi)

Semptomatik(nemlendirici kremler, düşük doz topikalsteroid, antihistaminik

Dermatolojikonsültasyonu, sistemiksteroid, ilacın kesilmesi

Gastrointestialkolitis,diyare)

semptomatik Tedaviyi kes, perforasyon kontrolü, perf. Yok ise yüksek dozmetilprednizolon, tekdoz infliximab düşün

Endokrinopati (başağrısı

bitkinlik sık, görme alanıdefektleri, libido azalması, mental değişiklikler, hipotansyion, karın ağrısı, tiroid fonksiyon bozukluğu, barsak alışkanlıklrındadeğişiklik

Adrenal kriz yok iseyakın takip,gerektiğinde ilgilihormon replasmanı ilebirlikte kısa süreiyüksek doz steroid

Hipofizit: yüksek dozsteroid, etkilenenhormonların replasmanıAdrenal Kriz: acil durumgibi tedavi et, iv glukokortikoid, IV sıvı(SF ve dekstroz)

2020/1/7 70

İMMÜNOTERAPİ YAN ETKİLERİNİN TEDAVİSİ-2

Greyd 2 Greyd 3-4

HepatotoksisteGreyd 2 (AST/ALT 2.5-5 kat, blb 1.5-3 katGreyd 3: AST/ALT >5 blb >3

Tedaviyi kes Tedaviyi kes, yüksek dozkortikosteroid, refrakterise mycophenolatemofetil (cellCept)

PnömonitisGreyd 1: asemptomatik, CT de pozitif

Semptomatik veya akcgrf pozitif iseBronkoskopi (enf r/o), iv metilprednizolon, immunosupesif

Semptomatik veya akcgrf pozitif iseBronkoskopi (enf r/o), iv metilprednizolon, immunosupesif

2020/1/7 71

İMMÜNOTERAPİDE YAN ETKİLER

• Yan etkilerin önemli bir kısmı ilk 3 ayda ortaya çıkar. Birkısmı son dozdan sonra çıkıyor

• Doza bağımlı veya doz bağımsız olabilir• Tümör tipine göre farklılık gösterebilir• Dercesine göre tedavi edlmelidir• Greyd 3-4 toksisite olması durumunda tedaviye ara

verilir ya da kesilir• Tedavi süresince tiroid fonksiyonları, kan sayımı, KCFT

ve metabolik parametreler kontrol edilmelidir

2020/1/7 72

Teşekkürler

2020/1/7 73