Starzenie układu endokrynnego: oś podwzgórzowo-przysadkowo-

tarczycowa i przytarczyce.Zmiany gospodarki wapniowej. Cechy fizjologiczne, możliwości

terapeutyczne, zasadność terapii.

Zakład Geriatrii i Gerontologii, Centrum Medyczne Kształcenia PodyplomowegoZespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

Prof. dr hab. med. Monika Puzianowska-Kuznicka

komórki pęcherzykowe (główne) – 80% masy komórkowej gruczołu, komórki okołopęcherzykowe (komórki C) – 20%

Tarczyca

Hormony tarczycy zawierające jod

Hormony tarczycy – kalcytonina

Hormony tarczycy zawierające jod – oś podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowa

anty-TRH

jądro przykomorowe

Hormony tarczycy zawierające jod – oś podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowa

TRH stymuluje koniugację łańcuchów a i b TSHoraz stymuluje wydzielanie tego hormonu

anty-TSH

TSH wiąże się z błonowymi receptorami (TSH-R) i poprzez kaskadę aktywacji stymuluje ekspresję genów NIS, TPO, Tg, D1, D2, itd., i w efekcie – syntezę hormonów tarczycy.

Hormony tarczycy zawierające jod – oś podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowa

anty-TSHR

Przytarczyce

Komórki główne produkują PTH(barwienie anty-PTH)

Zdrowe starzenie osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej

1. Z wiekiem zwiększa się liczba neuronów jądra przykomorowego syntetyzującego TRH.

2. Liczba komórek tyreotropowych w przysadce z wiekiem rośnie, komórki wykazują cechy hipertrofii.

3. Po 65 roku życia komórki nabłonkowe tarczycy zmniejszają się; zmniejsza się ilość koloidu; tarczyca osoby zdrowo się starzejącej nieco się zmniejsza.

Zdrowe starzenie osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej

Badanie zdrowego starzenia tej osi jest trudne – z wiekiem wzrasta liczba schorzeń tarczycy i choroby pozatarczycowej,

pacjenci przyjmują leki wpływające na funkcję tej osi.

1. Brak badań wyjaśniających, czy i jak wydzielanie TRH zmienia się w toku starzenia.

2. Niepowikłanemu starzeniu może towarzyszyć niewielki wzrost TSH.

a. U osób starzejących się zdrowo najwyższe stężenia TSH obserwuje się u stulatków.

b. Zmienia się pulsacyjność wydzielania TSH: nocny pik wydzielania jest mniejszy i nieco wcześniejszy. Po 80 r.ż. pik nocny może być nieobecny.

c. Po stymulacji TRH osoby starsze wydzielają mniej TSH niż osoby młode.

Zdrowe starzenie osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej

Zdrowe starzenie osi podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowej

3. Zdrowemu starzeniu tarczycy towarzyszą:

a. Niezmieniony lub nieznacznie obniżony wychwyt jodu (spadek ekspresji lub upośledzenie funkcji NIS).

b. Obniżenie stężenia T3 i fT3 wskutek spadku syntezy w tarczycy i spadku obwodowej dejodynacji T4 do T3.

c. Wzrost stężenia rT3.

d. Niezmienione stężenie T4 i fT4; spadek syntezy jest kompensowany wydłużeniem czasu półtrwania w surowicy (po 70 r.ż. do 9,3 dnia).

Badania stulatków sugerują, że niższa aktywność tarczycy sprzyja długowieczności. U starych osób (>75-85 lat) niedoczynność tarczycy (zwłaszcza subkliniczna) może wydłużać życie!

Choroby tarczycy u osób starzejących się

1. Z wiekiem wzrasta odsetek osób mających w surowicy przeciwciała anty-peroksydazowe i anty-tyreoglobulinowe; wykrywa się je u 40% osób powyżej 50 r.ż. i u prawie 70% osób po 65 r.ż. Po 80 r.ż odsetek osób z takimi przeciwciałami maleje. U stulatków przeciwciała przeciwtarczycowe występują rzadko.

2. Zwiększa się odsetek osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy (podwyższony TSH, brak objawów niedoczynności) ale… może to być objaw naturalnego starzenia.

anty-TPO(gruczolak) anty-TG

Choroby tarczycy u osób starzejących się – niedoczynność tarczycy

1. Jest zwykle skutkiem choroby autoimmunologicznej, rzadziej –tyreoidektomii lub leczenia przeciwtarczycowego.

2. Niedoczynność wtórna pochodzenia podwzgórzowego lub przysadkowego po 60 r.ż. jest bardzo rzadka.

3. Po 60 r.ż. subkliniczna niedoczynność tarczycy występuje u 20% kobiet i 8% mężczyzn (tym częściej im starsza grupa wiekowa). Jawna niedoczynność tarczycy dotyka 4-5% populacji w tym wieku.

4. Objawy jawnej niedoczynności tarczycy są słabo wyrażone i niespecyficzne. Dominują: osłabienie i zmęczenie i spowolnienie aktywności umysłowej, rzadziej wzrost masy ciała, zaparcia i suchość skóry. Nasilona niedoczynność może przyjmować postać psychotyczną. Starsi pacjenci są narażeni na wystąpienie, rzadkiej skądinąd, śpiączki hipometabolicznej.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – niedoczynność tarczycy

5. Depresja rzadko koreluje z niedoczynnością tarczycy u starszych osób.

6. Choroba ta koreluje natomiast z występowaniem zaburzeń lipidowych, bradykardii, zaburzeń przewodzenia w sercu, nadciśnieniem tętniczym i bezdechem śródsennym. Pacjenci z TSH > 4 mIU/ml częściej chorują na chorobę wieńcową.

7. Reguły te dotyczą raczej osób w średnim wieku i młodszych starszych, podczas gdy u osób starych i długowiecznych korelacje takie mogą nie występować, a subkliniczna niewydolność tarczycy może sprzyjać dłuższemu życiu.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – niedoczynność tarczycy

8. Diagnostyka: jak w młodszych grupach wiekowych.

a. Jawna niedoczynność – TSH > 10 mIU/ml i fT4 < 0,7 ng/dl.

b. TSH 5-10 mIU/ml i fT4 w normie NIE upoważniają do rozpoznanianiedoczynności subklinicznej u osób starych. Należy powtórzyć badanie po 6-8 tygodniach, rozważyć badanie stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych.

c. Dodatni wywiad i niskie stężenia TSH i fT4 uzasadniająpodejrzenie niedoczynności wtórnej. Należy wykonać test z TRH.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – niedoczynność tarczycy

9. Leczenie niedoczynności – niedoczynność jawna:

a. Leczenie substytucyjne. OSTROŻNIE! Powolne dojście do dawki substytucyjnej. U osób z ciężką niedoczynnością na początku można też podać glikokortykoidy.

b. Lek z wyboru – sól sodowa L-tyroksyny. Początkowo 12,5 mg/d przez 2 tygodnie, jeśli nie ma tachykardii lub objawów dławicowych – zwiększyć do 25 mg/d przez 2-4 tygodnie. Oznaczyć TSH. Jeśli konieczne – dalszy powolny wzrost dawki. Docelowe TSH do 70 r.ż. 2,5-3,5 mIU/ml, po 70 r.ż. – 4-5 mIU/ml.

c. Sposób podania leku: rano, na czczo, nie łączyć z kawą ani z innymi lekami, na 30 minut przed posiłkiem.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – niedoczynność tarczycy

10. Leczenie niedoczynności – niedoczynność subkliniczna:

a. TSH 5-8-10 mIU/ml – leczenie zależy od wieku i stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych.

b. Jeśli nie ma objawów ani wysokich stężeń przeciwciał – lepiej NIE podawać substytucji i obserwować.

c. U osób z wysokim stężeniem przeciwciał przed 70 r.ż. Można substytucję rozważyć.

d. Po 70 r.ż. decyzja o substytucji – tylko w naprawdę uzasadnionych przypadkach.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nadczynność tarczycy

1. U osób starszych, żyjących w rejonach o prawidłowym zaopatrzeniu w jod, najczęstszą przyczyną nadczynności jest choroba Graves-Basedowa, a w rejonach z niedoborem jodu – wole guzkowe toksyczne.

2. Nadczynność może też być spowodowana nadmierną podażą T4 lub T3.

3. U osób ponad 60-letnich nadczynność subkliniczną stwierdza się nawet u 6% osób, zaś jawną – u 0,5-3% osób (częściej kobiety).

4. W nadczynności jawnej u osób starszych (zwłaszcza po 70 r.ż. dominują: tachykardia i migotanie przedsionków, utrata masy ciała, nudności, anoreksja, apatia, depresja lub mania.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nadczynność tarczycy

5. Nadczynność, również subkliniczna, zwiększa ryzyko choroby sercowo-naczyniowej i ryzyko zgonu z jej powodu, zwiększa ryzyko zaburzeń neuropsychiatrycznych (np. demencji i choroby Alzheimera), koreluje z niższą masą kostną.

6. Diagnostyka: u osób starszych objawy mogą być nietypowe,dlatego postawienie pewnego rozpoznania opiera się na wynikach oznaczeń TSH, fT3 i fT4. W chorobie Gravesa-Basedowa należy oznaczyć poziom przeciwciał anty-TSH.

a. Jawna nadczynność – TSH zwykle < 0,1 mIU/ml, fT3 i fT4 powyżej górnej granicy normy.

b. Subkliniczna nadczynność – TSH obniżone, fT3 i fT4 w granicachnormy. Asymptomatyczna – TSH 0,1-0,2 mIU/ml, fT3 i fT4 typowedla eutyreozy; ubogoobjawowa – TSH niskie, fT3 i fT4 górna granica normy.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nadczynność tarczycy

c. Jednorazowe wyniki nie upoważniają do rozpoznania subklinicznejnadczynności! Należy wykluczyć ciężkie choroby, przyjmowanie leków –dopaminy i glikokortykoidów. Pomiar TSH musi być kilkukrotny.

7. Leczenie nadczynności – nadczynność jawna:

a. Leczenie należy podjąć natychmiast.

b. 15-18 miesięcy.

c. Początkowo tiamazol do 30 mg/d; dodatkowo b-bloker – z wyboru propranolol 30-60 mg/d. U chorych z dominującymi objawami sercowymi – bisoprolol 2,5-5 mg/d. Po 2 tygodniach zmniejszyć tiamazol do 20 mg/d, po uzyskaniu eutyreozy – do 5-10 mg/d. Jeśli leczenie nie jest skuteczne – po 60 r.ż. należy zastosować jod promieniotwórczy.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nadczynność tarczycy

d. Guzek autonomiczny – terapia 131I jest terapią z wyboru.

e. W przypadku kompresji tchawicy – po uzyskaniu eutyreozy można rozważyć zabieg chirurgiczny.

8. Leczenie nadczynności – nadczynność subkliniczna:

a. Nawet jeśli objawy są słabo wyrażone (np. zespół tarczycowo-sercowy lub upośledzenie sprawności psychicznej) – wdrożenie leczenia jest uzasadnione.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nowotwory tarczycy

1. Starzenie koreluje z częstszym występowaniem guzków w tarczycy (badania pośmiertne 2,7-24%, badania materiału operacyjnego – 1,8-10%). Guzki u mężczyzn są rzadsze, ale obarczone wyższym ryzykiem złośliwości.

2. Lepsza diagnostyka skutkuje częstszym rozpoznaniem klinicznie niemego raka brodawkowatego. Po 45 r.ż. rokowanie pogarsza się. Wiek pogarsza również rokowanie innych typów raka tarczycy.

Choroby tarczycy u osób starzejących się – nowotwory tarczycy

3. Diagnostyka: ze względu na większą spoistość tarczycy badanie palpacyjne może być niewystarczające, by wykryć guzki. Zaleca się wykonanie USG. Rak brodawkowaty i anaplastycznymuszą być rozpoznane na podstawie badania cytologicznego, zaśrak pęcherzykowy – w badaniu histopatologicznym. R. rdzeniasty– dodatkowo badania molekularne i kalcytonina po stymulacji.

4. Leczenie: jak u osób młodszych. Odstępstwem jest skala późniejszej supresji TSH. Dla osób 60-70-letnich TSH powinno wynosić 0,1-0,4 mIU/ml, po 70 r.ż. – ocena stanu zdrowia i zwykle TSH do 1,5 mIU/ml. Po 5 latach zalecenia są bardziej liberalne.

Choroba pozatarczycowau osób starzejących się

1. Z wiekiem wzrasta częstość choroby pozatarczycowej.

2. Wzrost ten wykazuje związek z występowaniem w starzejącej się populacji licznych schorzeń, z przyjmowaniem różnych leków oraz z niedożywieniem.

3. Może spowodować zmiany w gruczole tarczowym: pęcherzyki tarczycowe oraz cały narząd zmniejszają się.

4. Diagnostyka – jak w młodszych grupach wiekowych:

a. Niski fT3, wysoki rT3, TSH i T4 w normie.

b. W ostrych chorobach internistycznych fT4 również może spadać.

c. Bardzo niskie fT3 zwiększa ryzyko zgonu.

5. Leczenie – dążenie do wyleczenia choroby podstawowej. Jedyne odstępstwo – parenteralne podanie T3 po operacji na otwartym sercu, które może przyspieszyć powrót rytmu zatokowego.

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

Starzeniu towarzyszą istotne zaburzenia gospodarki wapniowej.

1. Uboga dieta zawierająca 600-800 mg wapnia/d (powinno być 1500 mg/d).

2. Zaburzenia wchłaniania wapnia z jelita po 60 r.ż. Po 75 r.ż. wchłanianie wapnia może być o 30% niższe niż u 30-latka. Jest to skutkiem zaburzeń hormonalnych – niedoboru aktywnej witaminy D oraz starzenia układu pokarmowego: zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego (spadek ilości zjonizowanego wapnia w jelicie) i zaburzenia wchłaniania w dwunastnicy i w początkowym odcinku jelita cienkiego.

3. Narastającej z wiekiem niewydolności nerek towarzyszą zaburzenia wchłaniania zwrotnego wapnia w kanalikach.

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

4. Niedobór witaminy D występuje u 80% osób w domach opieki i u 50% osób żyjących samodzielnie. Skrajnie głębokie niedobory obserwuje się u stulatków (poniżej 5 nmol/l 25OHD3).

5. Przyczyny niedoboru witaminy D u osób starszych:

a. Zmniejszona synteza związana z niedoborem substratu –7-dehydrocholesterolu i niewystarczająca ekspozycja na słońce.

b. Niewystarczająca podaż w diecie. Pomiędzy grudniem (niektórzy twierdzą, że październikiem) i marcem minimalna podaż tej witaminy powinna wynosić 600-1000 (2000) IU/d.

c. Spada ilość 1a,25(OH)2D3 wskutek zmniejszonej 1a hydroksylacjiw nerkach.

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

6. U osób starszych stężenie witaminy D poniżej 80 nmol/l zaburza wchłanianie wapnia z jelita, zwiększa ryzyko osteomalacji i osteoporozy, ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego, sarkopenii i zespołu słabości. Obserwuje się powstawanie pozakostnych depozytów wapniowych.

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

7. Wszystkie te czynniki obniżają stężenie wapnia w surowicy, co prowadzi do kompensacyjnego wzrostu stężenia PTH.

8. Z wiekiem narasta oporność na kalcemiczne działanie PTH.

9. Sam wiek jest niezależnym czynnikiem zwiększającym sekrecję PTH.

10. U stulatków średnie stężenie PTH przekracza dwukrotnie górnągranicę normy.

Może to tłumaczyć obserwację, że podczas zdrowego starzenia objętość przytarczyc pomiędzy 30 i 80 r.ż. nie zmienia się lub nieznacznie zwiększa, a dopiero po 80 r.ż. przytarczyce mogą się zmniejszyć.

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

Przytarczyca płodowa –dominują komórki główne

Przytarczyca osoby 27-letniej –dominują komórki główne

Przytarczyca osoby 76-letniej –pojawia się tk. tłuszczowa,

komórki oksyfilne

Normalna przytarczyca osoby 70-letniej

Editors: Mills, Stacey E. Title: Histology for Pathologists, 3rd Edition Copyright 2007 Lippincott Williams & Wilkins

Starzenie przytarczyc.Zmiany gospodarki wapniowej.

11. Nadmiar PTH jest czynnikiem ryzyka sarkopenii, zespołu słabości, nadciśnienia tętniczego i zgonu.

12. Leczenie: Suplementacja witaminy D obniża podstawowe i maksymalne stężenie PTH, ale mniej, niż u osób młodych. Aby uzyskać stężenie witaminy D około 80 nmol/l, jej podaż powinna wynosić 800-1000 IU/d; osoby starsze wymagają większej suplementacji niż osoby młodsze –obecnie stosuje się dawki 1000-2000 IU/d, w niektórych przypadkach nawet 4000 IU/d)).

Dziękuję za uwagę