Nerwiak płodowy 1

Nerwiak płodowy

Nadnercze, nie określone (Nowotwór złośliwy nadnerczy)

neuroblastoma

ICD-10C74.9[1]

MRI głowy w projekcji czołowej, z kontrastemgadolinowym, w sekwencji T1-zależnej u

2-letniej dziewczynki z neuroblastomauwidacznia mnogie przerzuty do kości pokrywy

czaszki i do oczodołów. Przerzuty leżąnadtwardówkowo i uciskają mózg, odkształcającpowierzchnię półkul kresomózgowia; przerzut w

prawym oczodole uciska od góry gałkę oczną

Nerwiak płodowy (nerwiak płodowy współczulny, nerwiakzarodkowy, łac. neuroblastoma, ang. neuroblastoma) – złośliwynowotwór wywodzący się z komórek cewy nerwowej (neuroblastów).Jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u niemowląt. Blisko50% przypadków neuroblastoma występuje u dzieci poniżej 2. rokużycia. W około 25-35% przypadków stwierdza się nieprawidłowościgenetyczne pod postacią delecji w obrębie krótkiego ramieniachromosomu 1 (1p35-36). Obecność tej aberracji chromosomowej jestzwiązana ze złym rokowaniem. Guz najczęściej rozwija się w rdzeniunadnerczy (40% przypadków), a rzadziej w przykręgosłupowychzwojach współczulnych w jamie brzusznej (25%), może się jednakrozwinąć w każdej części pnia współczulnego. Objawy nerwiakapłodowego są niezwykle różnorodne. Spowodowane są obecnościąuciskającego tkanki guza, występowaniem przerzutów oraz produkcjąkatecholamin przez komórki nowotworu. Należą do nich, międzyinnymi, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienietętnicze, zespół Hornera. W diagnostyce stosuje się biopsję aspiracyjnącienkoigłową, badania laboratoryjne (oznaczanie katecholamin wmoczu), badania obrazowe (USG, rtg, scyntygrafia, tomografia) i inne.Leczenie polega głównie na zabiegu chirurgicznym z ewentualnąchemio- lub radioterapią. Rokowanie zależy od szeregu czynników, wtym od wieku dziecka w którym wystąpił początek choroby. Nerwiak płodowy jest jednym z niewielu nowotworówzłośliwych, które mogą ulec spontanicznej regresji, przechodząc od postaci niezróżnicowanej do łagodnej, dobrzezróżnicowanej.

HistoriaPierwszym, który opisał ten typ nowotworu był Rudolf Virchow w 1864 roku, który określił go wtedy jako rodzaj glejaka. Guzy nowotworowe u dzieci przerzutujące do wątroby, płuc i kości opisywane były pod koniec XIX i na początku XX wieku jako choroba Peppera (William Pepper)[2], guz Hutchinsona (Sir Robert Grieve Hutchison)[3], guz Abercrombiego (John Abercrombie)[4], zespół Parkera (R.W. Parker)[5] i zespół Smitha (Jean Smith)[6]: wszystkie terminy mają dziś znaczenie historyczne (niekiedy używane są na określenie typowych przerzutów – zobacz dalej)[7]. W 1891 roku Marchand powiązał histologicznie nerwiaka płodowego ze zwojami układu współczulnego[8]. W 1914 roku Karl Herxheimer wykazał, że włókna guza barwią się dodatnio na obecność znaczników neuronalnych[9]. Dalszy postęp wiedzy o neuroblastoma dokonał się w 1927 roku, gdy Harvey Cushing i S. Burt Wolbach pierwsi opisali transformację neuroblastoma do ganglioneuroma[10]. Everson i Cole w 1966 roku spostrzegli, że ten typ przemiany nowotworu zachodzi rzadko u pacjentów starszych niż 6 miesięcy[11]. Fenotyp 4S

Nerwiak płodowy 2

(S od specjalny) opisali D'Angio i wsp. w 1971 roku[12].

EpidemiologiaNeuroblastoma stanowi około 7% nowotworów wieku dziecięcego (do 15. roku życia) i odpowiada za około 15%zgonów dzieci z powodu nowotworów złośliwych[13]. Jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym wiekudziecięcego. Około 85% przypadków zachorowań ma miejsce w pierwszych 4 latach życia: ponad połowa chorychma mniej niż 2 lata. Niektóre guzy są wrodzone. Neuroblastoma rzadko występuje po 10. roku życia. Opisywane sąprzypadki rodzinnego występowania nerwiaka płodowego[14][15][16][17]; szacuje się, że rodzinny neuroblastomastanowi 1-2% wszystkich przypadków guza[18]. W Polsce notuje się 70–80 nowych zachorowań rocznie.Częściej występuje u ludzi rasy białej niż u czarnej. Nieznacznie częściej (1,2 razy) neuroblastoma dotyczymężczyzn[19]. Zaobserwowano też różnice geograficzne występowania nowotworu – w USA występuje z częstością8–8,7:1 000 000[20] lub 9,5:1 000 000[19] dzieci, podczas gdy badania na populacji japońskiej w ramach szerokoprowadzonego skriningu (patrz niżej) w latach 1984–2002 pozwoliły oszacować częstość nowotworu na około180:1 000 0000[21].

Czynniki ryzykaStwierdzono większą częstość występowania nerwiaków płodowych w zespole Beckwitha-Wiedemanna[22] irzadkim zespole Simpsona-Golabiego-Behmela. Wykazywano statystycznie większe ryzyko zachorowania u dziecimatek:• przyjmujących fenytoinę w czasie ciąży (ryzyko zwiększone w niewielkim stopniu)[23]

• często spożywających alkohol w czasie ciąży[24]

• używających koloryzujących farb do włosów[24]

• stosujących hormony płciowe[24]

• leczących się diuretykami[24].Nie stwierdzono związku neuroblastoma z paleniem papierosów przez matkę, spożyciem kawy i ekspozycją namedyczne źródła promieniowania jonizującego[24].

PatogenezaNerwiak zwojowy rozwija się z wielokierunkowych prekursorowych komórek cewy nerwowej różnicujących się wkierunku neuroblastów, komórek zwojowych i komórek Schwanna. Zaproponowano, że komórki Schwannaspotykane w tkance guza mogą wydzielać czynniki indukujące jego wzrost[25].Nerwiak węchowy zarodkowy (esthesioneuroblastoma, ang. olfactory neuroblastoma) jest bardzo rzadkim guzempodobnym do neuroblastoma histologicznie, ale o odmiennej biologii, wywodzącym się z nabłonka węchowego[26].

GenetykaW około 25-35% przypadków neuroblastoma stwierdza się nieprawidłowości genetyczne pod postacią delecji wobrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p35-36)[18]. Obecność tej delecji jest związana ze złym rokowaniem.Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest również amplifikacja, czyli zwielokrotnienie liczby kopiiprotoonkogenu N-myc (MYCN) nawet do kilkuset. Protoonkogen normalnie znajduje się na krótkim ramieniuchromosomu 2, podczas gdy w komórkach neuroblastoma stwierdza się tzw. minipary (ang. double minutes) –bardzo małe fragmenty chromosomów i regiony o zatartej strukturze prążkowej (ang. homogenous stainingregions- HSR) w chromosomach 2, 4, 9, 12 – regiony z licznymi kopiami onkogenu. Amplifikacja MYCN występujew około 20% guzów[18], a im więcej kopii onkogenu, tym gorsze rokowanie; prognostyk ten został uwzględniony wnajnowszej klasyfikacji nerwiaków płodowych (International Neuroblastoma Pathology Classification).

Nerwiak płodowy 3

Lokalizacja i obraz makroskopowyGuz najczęściej rozwija się w obrębie jamy brzusznej (65%), z czego przynajmniej połowa ma punkt wyjścia wrdzeniu nadnerczy[18]. Przestrzeń zaotrzewnowa stanowi miejsce wyjścia łącznie około 80% wszystkich guzów. Inneczęste lokalizacje to przykręgosłupowe zwoje współczulne w śródpiersiu tylnym (15%), miednicy (2-5%), szyi(2-5%), wyjątkowo mózgowie. Neuroblastoma przybiera różne rozmiary, może być mikroskopową zmianą lubguzem o masie przekraczającej 1000 g. Guz jest miękki, ma konsystencję tkanki mózgowej, jest kruchy, z ogniskamikrwotoków, martwicy, zwapnień; występują w nim torbiele.W momencie rozpoznania choroba jest zlokalizowana (bez przerzutów) w 40% przypadków. U około połowypacjentów można stwierdzić szerzenie się przerzutów drogą krwionośną[18].Guz nacieka okoliczne tkanki i daje przerzuty do:• węzłów chłonnych zaotrzewnowych i innych• wątroby (przerzut typu Peppera)• kości, szczególnie czaszki, oczodołów (typ Hutchinsona)• skóry (typ Smitha)•• szpiku kostnego•• płuc• mózgu.

Neuroblastoma in situ

Neuroblastoma in situ, wykryty przypadkowo wbadaniu sekcyjnym zmarłej w 28. dniu życia

dziewczynki z wrodzoną wadą serca. Średnicaguza wynosi 6 mm

Komórki guza stwierdzano również w badaniach autopsyjnych w korzenadnerczy martwo urodzonych płodów lub zmarłych w okresieokołoporodowym wcześniaków i donoszonych noworodków(neuroblastoma in situ)[27].

Nerwiak płodowy 4

Objawy

Znaczna hepatomegalia spowodowanaprzerzutami u niemowlęcia z IVS stopniem

neuroblastoma. Zastosowano silastikowy worek,który częściowo obniża ciśnienie śródbrzuszne

Przerzuty neuroblastoma nadnerczy do kości u4-letniego chłopca. Na radiogramie widać

ogniska przerzutowe w obu nasadach dalszychkości udowych i obu nasadach bliższych kości

piszczelowych

Objawy w nerwiaku płodowym są niezwykle różnorodne.Spowodowane są obecnością uciskającego tkanki guza,występowaniem przerzutów oraz produkcją katecholamin przezkomórki nowotworu.

Nieswoiste objawy spowodowane przerzutami•• utrata masy ciała•• podwyższona temperatura•• senność•• bladość•• osłabienie•• drażliwość, niepokój.Objawy spowodowane przez ucisk guza lub obecność przerzutów wzależności od lokalizacji:Szyja•• macalny guz• zespół Hornera w przypadku umiejscowienia w zwojach szyjnych

pnia współczulnego

Oczodół i gałka oczna• wybroczyny i podbiegnięcia krwotoczne w okolicy oczodołu

(krwiaki okularowe, "oczy szopa pracza", ang. raccoon eyes),wytrzeszcz gałki ocznej

•• obrzęk powiek i spojówek•• obrzęk tarczy nerwu wzrokowego•• zanik nerwu wzrokowego•• krwawienia do siatkówki•• zezKlatka piersiowa (śródpiersie tylne)• duszność, kaszel, stridor•• infekcje płuc•• ból w klatce piersiowej•• zaburzenia połykania• obrzęk szyi, zespół żyły głównej górnej (lokalizacja w śródpiersiu

tylnym)•• bez objawów (guzy umiejscowione w dolnej części klatki

piersiowej)Jama brzuszna•• rosnący, macalny guz, przemieszczający nerkę przednio-bocznie i

do dołu•• brak łaknienia•• wymioty•• ból brzucha•• zmniejszenie masy ciała

Nerwiak płodowy 5

Podskórne guzki przerzutowe u niemowlęcia zneuroblastoma nadnerczy IVS – tzw. blueberry

muffins

• nadciśnienie tętnicze spowodowane uciskiem naczyń nerkowychprzez guz

• hepatomegalia w przypadku przerzutów do wątroby•• gwałtowny wzrost guza, ból, bladość powłok, hipotonia tętnicza w

przypadku krwotoku do guzaOkolica przykręgosłupowa• zlokalizowany ból pleców•• zaburzenia neurologiczne spowodowane uciskiem korzeni nerwów

grzbietowych•• paraplegia•• zespół ogona końskiego• ataksja móżdżkowa•• przeczulica

•• zaniki mięśniowe•• skolioza•• zaburzenia funkcji pęcherza moczowego•• zaburzenia funkcji zwieracza odbytuMiednica•• zaparcia•• niepokój w czasie oddawania moczu•• zastój moczu• masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum

Kościec• niedokrwistość z powodu niewydolności szpiku•• bóle kości•• niepokój (u młodszych dzieci)Skóra i tkanka podskórna• mnogie guzki podskórne (charakterystyczne dla IV fazy neuroblastoma u niemowląt, rzadko poza okresem

wczesnego dzieciństwa). Mają postać licznych wykwitów grudkowych lub guzkowych średnicy 2–20 mm, oniebieskawym kolorze (określane niekiedy w piśmiennictwie anglojęzycznym jako blueberry muffins – bułeczkinadziewane jagodami). Wykwity mają tendencję do blednięcia w części środkowej i tworzenia się rumieniowatejotoczki po 2–3 minutach od podrażnienia zmiany przez potarcie; objawy te są związane z uwalnianiemobkurczających naczynia krwionośne katecholamin przez komórki guza. Zmiany skórne mogą występować napowierzchni całego ciała, najczęściej w obrębie tułowia i kończyn[28].

Zespoły paraneoplastyczneObjawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją katecholamin•• nadciśnienie tętnicze•• napadowe zaczerwienienie twarzy, pocenie się• kołatanie serca.Objawy takie opisywano u ciężarnych z wrodzonym neuroblastoma płodu ("mirror syndrome")[29]; w jednymprzypadku guz przerzutował do łożyska[30].Objawy ogólne spowodowane nadmierną produkcją VIP[31]

•• wodniste biegunki

Nerwiak płodowy 6

•• bóle brzucha•• atonia jelit• nasilona hipokalemiaEncefalopatia móżdżkowa (zespół opsoklonie-mioklonie)Dotyczy około 2-4% pacjentów z neuroblastoma, jego etiologia nie jest znana. Składają się na niego gwałtowne,chaotyczne ruchy gałek ocznych, postępująca ataksja i nieregularne, miokloniczne skurcze mięśni. Objawyzazwyczaj ustępują po usunięciu ogniska pierwotnego, ale u 70-80% pacjentów pozostają długotrwałe deficytyneurologiczne[18].

Obraz histologiczny

Obraz histologiczny nerwiaka płodowegozwojowego Obraz histologiczny nerwiaka płodowego

Terminologia guzów neuroblastoma; czarny kolor odpowiada neuroblastom, biały komponencieganglioneuroma. Według Joshiego[32]

Nerwiak płodowy 7

Histologicznie w zależności od stopnia dojrzałości komórek rozróżniamy:• nerwiaka płodowego – neuroblastoma,• nerwiaka płodowego zwojowego – ganglioneuroblastoma.Neuroblastoma należy do tzw. guzów drobnookrągłoniebieskokomórkowych: charakterystyczne dla obrazuhistologicznego są skupiska małych (nieco większych od limfocytów) prymitywnych komórek z okrągłymi lubowalnymi hiperchromatycznymi jądrami i małą ilością cytoplazmy. Ziarnista chromatyna przyrównywana jest doziaren soli i pieprzu (ang. salt and pepper chromatin). Widoczne są liczne figury podziałów mitotycznych, komórkiapoptotyczne i tzw. rozetki Homera Wrighta, złożone z komórek nowotworowych wianuszkowato otaczającychbladoróżowy fibrylarny materiał utworzony z ich cienkich wypustek cytoplazmatycznych.W badaniu immunohistochemicznym stwierdza się dodatnią reakcję komórek nowotworu na obecnośćsynaptofizyny, chromograniny, neurofilamentów i neuronospecyficznej enolazy (NSE); ujemna jest reakcja nawimentynę, desminę i keratynę. W oparciu o obraz histologiczny guza opracowano kilka klasyfikacjihistologicznych, cennych przy określaniu rokowania nowotworu.Klasyfikacja Shimady i wsp. (1984)[33]

Klasyfikacja Shimady opiera się na czterech kryteriach. Są to:• charakter podścieliska: nowotwory bogatopodścieliskowe zawierają dużą ilość podścieliska zbudowanego z

wrzecionowatych komórek typu komórek Schwanna (S100+) i przypominają pod tym względem takie nowotworyjak neurofibroma lub schwannoma. Nowotwory ubogopodścieliskowe zawierają z kolei podścieliskodrobnowłókienkowe typu neuropile;

• odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych: typ dojrzewający zawiera >5%neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych, typ niedojrzały (niezróżnicowany) zawiera mniej niż 5%takich komórek;

• indeks mitotyczno-kariokinetyczny (MKI, ang. mitosis-karyorrhexis index): oznacza on liczbę komórekdzielących się, piknotycznych i apoptotycznych z cechami karyorrhexis oznaczoną na 5000 komórek nowotworu.MKI niski oznacza liczbę takich komórek mniejszą niż 100; MKI średni wynosi mniej niż 200; MKI wysokiwynosi więcej niż 200;

• wiek pacjenta: klasyfikacja Shimady dzieli pacjentów na trzy grupy wiekowe, poniżej 18 miesięcy, od 18miesięcy do 5 lat i powyżej 5 lat.

Typ Wiek Korzystna charakterystyka histologiczna Niekorzystna charakterystyka histologiczna

Bogatopodścieliskowy Dobrze zróżnicowanyMieszany

Guzkowy

Ubogopodścieliskowy< 18 miesięcy MKI < 200 MKI > 200

18-60 miesięcy MKI < 100 i typ dojrzewający MKI > 100 lub niedojrzały

> 5 lat Żadne Wszystkie

|+ Klasyfikacja Shimady

Klasyfikacja Joshiego i wsp. (1992)[32]

Klasyfikacja Joshiego nie ocenia guzów typu ganglioneuroblastoma (czyli takich, w których ponad 50% utkaniastanowi dojrzałe utkanie ganglioneuronalne). Wyróżnia trzy stopnie zróżnicowania nerwiaka płodowego:

Nerwiak płodowy 8

Stopień Liczba mitoz/DPW i obecność zwapnień Przeżycie 5-letnie

I <10 mitoz i zwapnienia 89%

II <10 mitoz lub zwapnienia 77%

III >10 mitoz bez zwapnień 33%

|+Klasyfikacja Joshiego (DPW- duże pole widzenia mikroskopu)

Stopień Wiek Amplifikacja MYCN Typ wg Shimady Ploidia DNA Rokowanie

1 0-21 ± Każdy Każda Dobre

2A/2B <1 ± Każdy Każda Dobre

≥1-21 - Każdy - Dobre

≥1-21 + Korzystny - Złe

≥1-21 + Niekorzystny - Złe

3 <1 - Każdy Każda Średnie

<1 + Każdy Każda Złe

≥1-21 - Korzystny - Średnie

≥1-21 - Niekorzystny - Złe

≥1-21 + Złe - Złe

4 <1 - Każdy Każda Średnie

<1 + Każdy Każda Złe

≥1-21 ± Każdy - Złe

4S <1 - Korzystny >1 Dobre

<1 - Każdy =1 Średnie

<1 - Niekorzystny Każda Średnie

<1 + Każdy Każda Złe

|+International Neuroblastoma Pathology Classification (1999)[34]

Diagnostyka

Neuroblastoma w obrazie TK

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie histopatologicznegopotwierdzenia neuroblastoma w bioptacie guza lub biopsji szpiku ipodwyższonego poziomu katecholamin w osoczu lub ich metabolitóww moczu.

Ocenie wielkości ogniska pierwotnego i ewentualnych przerzutówsłużą badania obrazowe:• rtg jamy brzusznej i klatki piersiowej• scyntygrafia kośćca z użyciem 123I-mIBG (znakowanej jodem-123

benzyloguanidyny)• tomografia komputerowa lub MRI okolicy guza• mielografia w przypadku objawów neurologicznych.

Nerwiak płodowy 9

Stopnie zaawansowania

Przyjęty system oceny klinicznego zaawansowania nowotworu Evansadzieli pacjentów na pięć grup[35].

Stadium Opis

I Guz ograniczony do jednego narządu, możliwy do usunięcia w całości.

II Guz nacieka poza narząd, w którym się rozwinął, nie przekracza jednak linii środkowejciała.Węzły chłonne po stronie, w której rozwija się nowotwór zajęte lub nie.

III Guz przekracza linię środkowa ciała,ipsilateralne węzły chłonne z przerzutami lub bez.

IV Odległe przerzuty drogą krwi do narządów wewnętrznych: płuc,wątroby, mózgu, do tkanek miękkich i odległych węzłów chłonnych.

IVS Niemowlęta z małym guzem nadnercza (jak w stadium I i II),przerzutami do wątroby, szpiku kostnego lub skóry, bez zniszczenia struktury kości.

|+ Klasyfikacja Evansa Mimo że powszechnie używa się systemu INSS, trwają prace nad nowymi wytycznymi. W2005 roku onkolodzy dziecięcy z International Neuroblastoma Risk Group (INRG) na podstawie 8.800 przypadkówneuroblastoma z Europy, Japonii, Kanady, USA i Australii z lat 1990–2002 zaproponowali nowy systemklasyfikacji guzów. Badania retrospektywne wykazały wysoki współczynnik przeżyć w grupie wiekowej 12–18miesięcy, wcześniej kategoryzowanej jako grupa wysokiego ryzyka, co uzasadniło decyzję o przeklasyfikowaniupacjentów w wieku 12–18 miesięcy bez amplifikacji MYCN do grupy średniego ryzyka[36].Nowa klasyfikacja guzów w momencie rozpoznania według International Neuroblastoma Risk Group (InternationalNeuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)[37]:

Nerwiak płodowy 10

• Stopień L1: zlokalizowana choroba bez czynników ryzyka• Stopień L2: zlokalizowana choroba z czynnikami ryzyka• Stopień M: rozsiana choroba• Stopień MS: rozsiana choroba, typ "specjalny" (odpowiada 4S).

LeczenieStopień I zaawansowaniaWystarczające jest chirurgiczne całkowite usunięcie zmiany.Stopień II zaawansowaniaZaleca się krótkotrwałą chemioterapię w wypadku zajęcia węzłów chłonnych. W przypadku penetracji guza dokanału kręgowego nie zaleca się rutynowo laminektomii i napromieniania, ale również tylko chemioterapię[38].Stopień III i IV zaawansowaniaStosuje się agresywne, skojarzone leczenie chemiczne, chirurgiczne i radioterapię według bieżącego protokołu(ESIOP-HRNBL). Protokół składa się z chemioterapii indukcyjnej (cyklofosfamid, winkrystyna, etopozyd,cisplatyna, karboplatyna), w przerwach między blokami podaje się także G-CSF (filgrastim). Po zakończeniuchemioterapii pobiera się komórki macierzyste do późniejszej megachemioterapii, a następnie podejmuje się próbęresekcji całkowitej guza pierwotnego. Kolejnym etapem leczenia jest zastosowanie megachemioterapii zautologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Miejsce, w którym znajdował się guz pierwotny poddajesię napromienianiu. Po zakończeniu radioterapii, przeprowadza się terapię choroby resztkowej izotreotyniną albomonoklonalnymi przeciwciałami anty-GD2.Stopień IVS zaawansowaniaW zależności od oceny czynników ryzyka (Philadelphia score) na podstawie stanu ogólnego pacjenta można w ogólenie prowadzić leczenia i obserwować pacjenta ("watch and wait") lub prowadzi się krótkotrwałą chemioterapię.

Terapie eksperymentalne

Obraz mikroskopowy linii komórekNB(SH-SY5Y) używanych w badanich

przedklicznych do sprawdzania różnych nowychleków

Inhibitory topoizomerazy 1

Topotekan i irynotekan są mało toksyczne i dają dobre efekty,zwłaszcza w połączeniu z cyklofosfamidem.

Immunoterapia

GD2 jest disialogangliozydem ulegającym wysokiej ekspresji wkomórkach guza; celowane terapie anty-GD2 są w I i II fazie badańklinicznych[18].

Retinoidy

Randomizowane badanie nad skutecznością kwasu 13-cis-retinowegopo chemioterapii ablacyjnej pozwoliło wykazać potencjalnąskuteczność retinoidów w terapii pacjentów z grupy wysokiego ryzyka[39].

Nerwiak płodowy 11

Inhibitory angiogenezy

Unaczynienie guza koreluje z agresywnością fenotypu[40]; inhibitory angiogenezy stanowią atrakcyjną opcjęterapeutyczną[18]. Badania przedkliniczne dały jak dotąd rozbieżne wyniki[41][42][43][44][45][46][47].

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Małocząsteczkowy inhibitor kinazy Trk, CEP-701 (KT-6587), wykazywał wysoką skuteczność hamowania wzrostukomórek neuroblastoma in vivo[48][49]. Trwają badania kliniczne I fazy nad tym lekiem.

Aktualne i zakończone badania kliniczne nad nowymi terapiamiOstatnie badania skupiają się na ograniczeniu działań terapeutycznych w grupie pacjentów niskiego i pośredniegoryzyka, przy utrzymaniu przeżywalności rzędu 90%[50]. Badanie na 467 pacjentów niskiego ryzyka (A3961)prowadzone od 1997 do 2005 potwierdziło hipotezę, że leczenie w tej podgrupie chorych może być zredukowane.Pacjenci z korzystnymi czynnikami rokowniczymi (grading guza i odpowiedź na leczenie) otrzymali cztery cyklechemioterapii, a ci z niekorzystną charakterystyką choroby osiem cykli, z trzyletnim całkowitym przeżyciem iogólną przeżywalnością rzędu 90% dla całej kohorty badanych. Planuje się zintensyfikowanie leczenia u pacjentówz aberracjami chromosomowymi 1p36 lub 11q23, jak również u tych chorych, którzy nie odpowiadają naleczenie[51].Z drugiej strony, w ostatnich 15 latach intensyfikowano leczenie w grupie pacjentów wysokiego ryzyka.Sprawdzano skuteczność różnych protokołów indukcji chemioterapii, zmiany czasu zabiegu chirurgicznego,przeszczepów komórek pnia, zmian dawkowania radioterapii, a także przeciwciał monoklonalnych i retinoidów wzwalczaniu choroby resztkowej. Ostatnie badania kliniczne III fazy mające na celu zwiększenie przeżywalnościpacjentów grupy wysokiego ryzyka pozwoliły (lub pozwolą) odpowiedzieć na następujące pytania:• 1991-1996: Pierwsze badanie z randomizacją (faza III) na grupie 379 pacjentów wysokiego ryzyka

przeprowadzone przez Children's Cancer Group (CCG-3891) dowiodło zwiększonego przeżycia po zastosowaniuterapii mieloablacyjnej (drogą napromieniania całego ciała) i kwasu 13-cis-retinowego (Accutane)[52]

• 1996-2003: Niemieckie (GPOH) badanie z randomizacją NB97 miało na celu porównanie przebiegu choroby u295 pacjentów wysokiego ryzyka poddanych przeszczepowi komórek pnia lub skonsolidowanej chemioterapii.Wyniki dowodziły wyższej przeżywalności w podgrupie której przeszczepiono komórki pnia[53]

• 2000-2006: Badanie COG-A3973[54] na grupie 486 pacjentów miało odpowiedzieć na pytanie kliniczne odnośniezastosowania oczyszczonych komórek pnia w protokole CEM-LI (karboplatyna, etopozyd, melfalan, miejscowenapromienianie)[55]. Przeszczepione komórki pnia nie zwiększyły przeżycia pacjentów[56]

• 2000-2012: Kolejne badanie (COG-ANBL0032) na 423 pacjentach[57] ma wykazać, czy przeciwciało ch14.18 zIL-2 i GMCSF (niemieckie badania retrospektywne GPOH NB90 i NB 97 z małymi dawkami i bez leczeniacytokinami[58]) zwiększy przeżywalność chorych.

• 2002-2008: Międzynarodowe Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (SIOP, International Society of PaediatricOncology) utworzyło Europejską Grupę Neuroblastoma (European SIOP Neuroblastoma Group, ESIOP NB) w1994 roku[59], a badania kliniczne protokołu dla neuroblastoma wysokiego ryzyka weszły w III fazę w 2002 roku(SIOP-EUROPE-HR-NBL-1)[60]. Zastosowano "przyspieszony" protokół COJEC (8 cykli chemioterapiioddzielonych dziesięciodniowymi przerwami), po którym przeszczepiono komórki pnia i w jednej grupiezastosowano CEM (karboplatynę, etopozyd, melfalan) a w drugiej BuMel (busulfan, melfalan) i następnie wjednej grupie wdrożono leczenie przeciwciałami ch14.18, a w drugiej nie. Badanie pozwoli ocenić skutecznośćczynników wzrostu i porównać protokoły przeszczepów z lub bez zastosowania przeciwciał ch14.18l wszyscypacjenci otrzymają kwas 13-cis-retinowy. W badaniu weźmie udział 1000 pacjentów (175 na rok).

• 2005-2010: Trwające niemieckie badanie z randomizacją NB2004[61][62] na grupie 642 pacjentów wszystkich grup ryzyka (około połowa wysokiego ryzyka) ma na celu sprawdzenie skuteczności topotekanu w połączeniu z terapią MIBG. Protokół dla grupy wysokiego ryzyka przewiduje sześciomiesięczne leczenie kwasem

Nerwiak płodowy 12

13-cis-retinowym po przeszczepie, następnie 3 miesiące przerwy i kolejne trzy miesiące podawania kwasu13-cis-retinowego.

• 2007: Badanie kliniczne III fazy COG (ANBL0532)[63] zainaugurowane w grudniu 2007 na grupie 495 pacjentówma na celu porównanie pojedynczych i podwójnych przeszczepów; indukcja chemioterapii przewiduje dwa cykletopotekanu[64]

Oprócz tych badań w III fazie, instytucje badawcze takie jak Baylor College of Medicine/Texas Children's, St. JudeChildren's Research Hospital (Memphis, Tennessee), czy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorkuoferują własne, odmienne protokoły leczenia. Texas Children's wprowadzło metodę indukcji chemioterapii("chemo-switching") polegającą na podawaniu pulsów dużych dawek cisplatyny i małych dawek etopozydu przezkilka tygodni pierwszych dwóch cykli chemioterapii[65]. Szpital St Jude's bada obecnie nowy protokół, zawierającyirinotecan i gefitinib z 16 miesiącami chemioterapii podtrzymującej po przeszczepie komórek pnia (naprzemienniekwas 13-cis-retinowy i topotekan)[66]. Centrum Sloan-Kettering oferuje leczenie przeciwciałami monoklonalnymi3F8, wprowadzonymi do leczenia w połowie lat 80. Przeciwciała te stosowane są w leczeniu choroby resztkowej lubw fazie konsolidacji chemioterapii zamiast przeszczepu komórek pnia[67].

Spontaniczna regresjaOpisano niezwykłe zjawisko spontanicznej (samoistnej), całkowitej regresji guza w stadium rozsianym. Zjawisko toobserwowano wyłącznie w neuroblastomach niemowlęcych (wykrywanych u dzieci przed ukończeniem pierwszegoroku życia). Typ określany jako 4S stanowi około 5% przypadków neuroblastoma[18].

Rokowanie i czynniki prognostyczneOgólna przeżywalność wynosi 55%[19] (prawie 100% w stopniu I, 75% w II, 43% w III, 15% w IV, 70–80% wIVS[68][69]).Czynniki rokownicze można podzielić na trzy główne grupy[70]:•• czynniki rokownicze kliniczne•• histologiczne•• biologiczne.Czynniki kliniczne rokowania•• wiek dziecka (niemowlęta mają bardzo dobre rokowanie, a dzieci po 2 roku życia znacznie gorsze)•• umiejscowienie ogniska pierwotnego (jama brzuszna jest lokalizacją niekorzystną, guz szyi, śródpiersia, miednicy

rokuje lepiej)•• wczesna normalizacja poziomu katecholamin w surowicy po rozpoczęciu leczenia (do miesiąca)• wysoki poziom ferrytyny: > 142 μg/dl (niekorzystny)•• mnogie przerzuty w kościach (niekorzystne)• wysoki poziom LDH w surowicy >1500 j. U. (niekorzystny)• stosunek osoczowego poziomu kwasu wanilinomigdałowego do homowanilinowego (mniejszy niż 1 wiąże się z

gorszym rokowaniem)• stężenie neuronospecyficznej enolazy w surowicy (NSE) >100 ng/ml rokuje źleCzynniki histologiczne rokowania•• charakterystyka histologiczna według Shimady (zob. wcześniej)• charakterystyka histologiczna według Joshiego – obecność zwapnień (zob. wcześniej)Czynniki biologiczne i genetyczne rokowania• obecność delecji 1p35-36 (związana ze złym rokowaniem)• inne delecje: 11q, 14q, 17q

Nerwiak płodowy 13

•• naddatek 17q (ang. 17q gain, niekorzystny), także na chromosomach 6, 7, 18• amplifikacja MYCN >10 kopii jest uznawana za najbardziej niekorzystny czynnik rokowania• koamplifikacja DDX1[71]

• ploidia guza (guzy okołodiploidalne mają gorsze, hiperdiploidalne i okołotriploidalne lepsze rokowanie)•• ekspresja CD 44 (jest korzystna rokowniczo)•• wysoki poziom ekspresji nerwowego czynnika wzrostu TrkA wiąże się z lepszym rokowaniem.Częste są wznowy nowotworu: w takim przypadku wymagane jest ponowne leczenie. Może to stanowić problem,ponieważ niektóre metody terapeutyczne, takie jak chemioterapia, mają ograniczoną skuteczność, wynikającą z tego,że źródłem nawrotu są komórki najbardziej oporne na cytostatyki, które były w stanie przetrwać początkoweleczenie.Intensywna chemioterapia i radioterapia dają późne negatywne skutki. Oszacowano, że u dwóch osób z trzech, któreprzeżyją nowotwór w dzieciństwie, rozwinie się przynajmniej jedna przewlekła choroba, a czasami zagrażającyżyciu stan zdrowotny, w ciągu 20–30 lat od postawienia diagnozy nowotworu[72][73].

Prewencja i skriningPodjęto próby skriningu neuroblastoma metodami wykrywającymi metabolity katecholamin w próbkach moczu;programy skriningu prowadzone od lat 1980. obejmowały trzytygodniowe noworodki w Japonii, trzytygodniowenoworodki i sześciomiesięczne niemowlęta w Kanadzie i roczne dzieci w Niemczech[74][75].Japonia rozpoczęła badania przesiewowe w kierunku nerwiaka płodowego u sześciomiesięcznych niemowlątpoprzez badanie stężenia kwasu homowanilinowego (HVA) i kwasu wanilinomigdałowego (VMA) w moczu w1984. Badania przesiewowe zostały wstrzymane w 2004 po ukazaniu się wyników badań przeprowadzonych wKanadzie i Niemczech, z których wynikało, że prowadzenie badań przesiewowych nie zmniejsza ryzyka zgonu zpowodu nerwiaka płodowego, ale stwarza ryzyko postawienia diagnozy nowotworu, który może samoistnie ulecregresji i niepotrzebnie wystawia dzieci na zabiegi chirurgiczne i chemioterapię[76][77][78].Duże badania kanadyjskie wykazały, że kobiety w ciąży, które brały zestawy witamin wzbogacone o kwas foliowyprzed i w trakcie 3 pierwszych miesięcy ciąży, miały obniżone ryzyko wystąpienia neuroblastoma u ich dzieci o60%[79].

Przypisy[1] http:/ / apps. who. int/ classifications/ icd10/ browse/ 2010/ en#/ C74. 9[2] Pepper W. A study of congenital sarcoma of the liver and suprarenal, with a report of a case. „American Journal of the Medical Sciences,

Thorofare, N.J”. 1221, s. 287-299., 1901.[3] Hutchison RG. On suprarenal sarcoma in children with metastases in the skull. „Quarterly Journal of Medicine, Oxford”. I, s. 33-38, 1907.[4] Abercrombie J. Multiple sarcomata of the cranial bones. „Transactions of the Pathological Society of London”. 31, s. 216-223, 1880.[5] Parker RW. Diffuse sarcoma of the liver, probably congenital. „Transactions of the Pathological Society of London”. 31, s. 290-293, 1880.[6] Smith J. Case of adrenal neuroblastoma. „Lancet”. 2, s. 1215-125., 1932.[7] Hutchison's disease (http:/ / www. whonamedit. com/ synd. cfm/ 1589. html) w bazie Who Named It (Błąd! Nieznany kod języka: en.

Sprawdź listę kodów.)[8] Marchand F. Beitrage zur Kenntniss der normalen und pathologischen Anatomie der Glandula carotica und der Nebennieren. Festschrift fur

Ruduloph. „Vichows Arch”. 5, s. 578, 1891.[9] Herxheimer G. Ueber Turmoren des Nebennierenmarkes, insbesondere das Neuroblastoma sympaticum. „Beitr Pathol Anat”. 57, s. 112,

1914.[10] Cushing H, Wolback SB. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuoma. „Am J

Pathol”. 3, s. 203, 1927. PDF (http:/ / www. pubmedcentral. nih. gov/ picrender. fcgi?tool=pmcentrez& artid=1931802& blobtype=pdf)[11] Spontaneous regression of neuroblastoma. W: Everson TC, Cole WH: Spontaneous Regression of Cancer. Everson TC, Cole WH (red.).

Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1966.[12] D’Angio GJ, Evans AE, Koop CE. Special pattern of widespread neuroblastoma with a favourable prognosis. „Lancet”. 297, s. 1046–49,

1971.[13] National cancer institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Database. http:/ / seer. cancer. gov (accessed November, 2005)[14] Wong KY, Hanenson IB, Lampkin BC. Familial neuroblastoma. „Am J Dis Child”. 121, s. 415-416, 1971. PMID 5091536.

Nerwiak płodowy 14

[15] Wagget J, Aherne G, Aherne W. Familial neuroblastoma: report of two sib pairs. „48”, s. 63-66, 1973. PMID 4685597.[16] Roberts FF, Lee KR. Familial neuroblastoma presenting as multiple tumors. „Radiology”. 116, s. 133-136, 1975. PMID 1138258.[17] Pegelow CH, Ebbin AJ, Powars D, Turner JW. Familial neuroblastoma. „J Pediat”. 87, s. 763-765, 1975. PMID 1185345.[18] * Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. „Lancet”. 369. 9579, s. 2106-20, 2007. PMID 17586306. DOI:

10.1016/S0140-6736(07)60983-0 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1016/ S0140-6736(07)60983-0)[19] Norman J Lacayo, MD: Neuroblastoma (http:/ / www. emedicine. com/ ped/ topic1570. htm). eMedicine.[20] Steven F West: Neuroblastoma (http:/ / www. emedicine. com/ radio/ topic472. htm). eMedicine.[21] Tsubono Y, Hisamichi S. A Halt to Neuroblastoma Screening in Japan. „New England Journal of Medicine”. 350. 19, s. 2010-2011, 2004.

PMID 15128908.[22] Cohen MM Jr. Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. „Pediatr Dev Pathol”. 8.

3, s. 287-304, 2005. doi:10.1007/s10024-005-1154-9 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1007/ s10024-005-1154-9). PMID 16010495.[23] Koren G, Demitrakoudis D, Weksberg R, Rieder M, Shear NH, Sonely M, Shandling B, Spielberg SP. Neuroblastoma after prenatal

exposure to phenytoin: cause and effect?. „Teratology”. 40. 2, s. 157-62, 1989. PMID 2672404.[24] Kramer S, Ward E, Meadows AT, Malone KE. Medical and drug risk factors associated with neuroblastoma: a case-control study. „J Natl

Cancer Inst”. 78. 5, s. 797-804, 1987. PMID 3471992.[25] Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. „Curr Opin Oncol”. 03;10. 1, s. 43-51, 1998. PMID

9466484.[26] Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. „Lancet Oncol”. 2. 11, s. 683-90, 2001. PMID

11902539.[27] Beckwith JB, Perrin EV. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neural crest tumors. „Am J Path”. 43, s. 1089-1104,

1963. PMID 14099453.[28] Susan Bayliss Mallory, Alanna Bree, Peggy Chern: Dermatologia pediatryczna. Diagnostyka i leczenie. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2007,

s. 343. ISBN 978-83-60608-31-9.[29] Newton ER, Louis F, Dalton ME, Feingold M. Fetal neuroblastoma and catecholamine-induced maternal hypertension. „Obstet Gynecol”.

65. 3 Suppl, s. 49S-52S, 1985. PMID 3883272.[30] Allen AT, Dress AF, Moore WF. Mirror syndrome resulting from metastatic congenital neuroblastoma. „Int J Gynecol Pathol”. 26. 3, s.

310-2, 2007. PMID 17581417.[31] Kaplan S, Holbrook C, McDaniel H, Buntain W, Crist W. Vasoactive intestinal peptide secreting tumors of childhood. „Am J Dis

Childhood”. 134, s. 21–24, 1980.[32] Joshi VV, Cantor AB, Altshuler G, Larkin EW, Neill JS, Shuster JJ, Holbrook CT, Hayes FA, Nitschke R, Duncan MH, et al. Age-linked

prognostic categorization based on a new histologic grading system of neuroblastomas. A clinicopathologic study of 211 cases from thePediatric Oncology Group. „Cancer”. 69. 8, s. 2197-2211, 1992. PMID 1544125.

[33] Shimada H, Chatten J, Newton WA Jr, Sachs N, Hamoudi AB, Chiba T, Marsden HB, Misugi K. Histopathologic prognostic factors inneuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. „J Natl Cancer Inst”.73. 2, s. 405-16, 1984. PMID 6589432.

[34] Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, Hata J, Joshi VV, Roald B, Stram DO, Gerbing RB, Lukens JN, Matthay KK, Castleberry RP. TheInternational Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). „Cancer”. 86. 2, s. 364-72, 1999. PMID 10421273.

[35] Evans AE, D'Angio GJ, Randolph J. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children's cancer study group. „Cancer”. 27. 2, s.374-8, 1971. PMID 5100400.

[36] Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, Maris JM, Shimada H, O'Leary M, Gerbing RB, Matthay KK. Favorable prognosis for patients 12 to 18months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. „J Clin Oncol”. 23. 27, s. 6474-80, 2005.PMID 16116154.

[37] Cohn SL, London WB, Monclair T, Matthay KK, Ambros PF, Pearson AD, for the INRG Working Group. Update on the development of theinternational neuroblastoma risk group (INRG) classification schema (http:/ / www. asco. org/ ASCO/ Abstracts+ & + Virtual+ Meeting/Abstracts?& vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=30945). „Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO Annual MeetingProceedings Part 1”. 25. 18S, 2007.

[38] Sanderson IR. Pritchard J. Marsh HT. Chemotherapy as the initial treatment of spinal cord compression due to disseminated neuroblastoma.„J Neurosurg”. 70, s. 688-690, 1989.

[39] Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, Swift P, Shimada H, Black CT, Brodeur GM, Gerbing RB,Reynolds CP. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation,and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. „New England Journal of Medicine”. 341, s. 1165–73, 1999. PMID 10519894.

[40] Meitar D, Crawford SE, Rademaker AW, Cohn SL. Tumor angiogenesis correlates with metastatic disease, N-Myc amplifi cation, and pooroutcome in human neuroblastoma. J Clin Oncol 1996; 14: 405–14. PMID 8636750

[41] Katzenstein HM, Rademaker AW, Senger C, Salwen HR, Nguyen NN, Thorner PS, Litsas L, Cohn SL. Effectiveness of the angiogenesisinhibitor TNP-470 in reducing the growth of human neuroblastoma in nude mice inversely correlates with tumor burden. „Clin Cancer Res”.02;5. 12, s. 4273-8, 2000. PMID 10632370.

[42] Shusterman S, Grupp SA, Maris JM. Inhibition of tumor growth in a human neuroblastoma xenograft model with TNP-470. „Med PediatrOncol”. 02;35. 6, s. 673-6, 2001. PMID 11107144.

Nerwiak płodowy 15

[43] Wassberg E, Påhlman S, Westlin JE, Christofferson R. The angiogenesis inhibitor TNP-470 reduces the growth rate of humanneuroblastoma in nude rats. „Pediatr Res”. 07;41. 3, s. 327-33, 1997. PMID 9078530.

[44] Nagabuchi E, VanderKolk WE, Une Y, Ziegler MM. TNP-470 antiangiogenic therapy for advanced murine neuroblastoma. „J PediatrSurg”. 05;32. 2, s. 287-93, 1997. PMID 9044139.

[45] Lode HN, Moehler T, Xiang R, Jonczyk A, Gillies SD, Cheresh DA, Reisfeld RA. Synergy between an antiangiogenic integrin alphavantagonist and an antibody-cytokine fusion protein eradicates spontaneous tumor metastases. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 03;96. 4, s. 1591-6,1999. PMID 9990069.

[46] Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ, Bohlen P, Kerbel RS. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGFreceptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. „J Clin Invest”. 05;105. 8, s. R15-24, 2000. PMID 10772661.

[47] Erdreich-Epstein A, Shimada H, Groshen S, Liu M, Metelitsa LS, Kim KS, Stins MF, Seeger RC, Durden DL. Integrins alpha(v)beta3 andalpha(v)beta5 are expressed by endothelium of high-risk neuroblastoma and their inhibition is associated with increased endogenousceramide. „Cancer Res”. 02;60. 3, s. 712-21, 2000. PMID 10676658.

[48] Evans AE, Kisselbach KD, Liu X, Eggert A, Ikegaki N, Camoratto AM, Dionne C, Brodeur GM. Effect of CEP-751 (KT-6587) onneuroblastoma xenografts expressing TrkB. „Med Pediatr Oncol”. 07;36. 1, s. 181-4, 2001. PMID 11464878.

[49] Evans AE., Kisselbach KD., Yamashiro DJ., Ikegaki N., Camoratto AM., Dionne CA., Brodeur GM. Antitumor activity of CEP-751(KT-6587) on human neuroblastoma and medulloblastoma xenografts.. „Clin Cancer Res”. 01;5. 11, s. 3594-602, 2000. PMID 10589776.

[50] Neuroblastoma Committee – Current Focus of Research (http:/ / www. curesearch. org/ our_research/ index_sub. aspx?id=1767). [dostęp2008-01-13].

[51] A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma. – ASCO (http:/ / www. asco. org/ portal/ site/ASCO/ menuitem. 34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/ ?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=30458). [dostęp 2008-01-13].

[52] Treatment of high-risk neuroblastoma with intensiv...[N Engl J Med. 1999 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 10519894) –PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].

[53] Myeloablative megatherapy with autologous stem-cel...[Lancet Oncol. 2005 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/16129365?dopt=Abstract+ + ) – PubMed Result]. [dostęp 2008-02-02].

[54] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ templates/ view_clinicaltrials.aspx?version=healthprofessional& cdrid=67429+ ). [dostęp 2008-02-02].

[55] Autologous Stem Cell Transplantation for High-Risk Neuroblastoma (http:/ / mmserver. cjp. com/ gems/ blood/ ABMT. 10. Villablanca.pdf). [dostęp 2008-02-02].

[56] Response and toxicity to a dose-intensive multi-agent chemotherapy induction regimen for high risk neuroblastoma (HR-NB): A Children'sOncology Group (COG A3973) study. – ASCO (http:/ / www. asco. org/ ASCO/ Abstracts+ & + Virtual+ Meeting/ Abstracts?&vmview=abst_detail_view& confID=47& abstractID=31659). [dostęp 2008-02-02].

[57] Clinical Trials – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ search/ ViewClinicalTrials. aspx?cdrid=69018&version=HealthProfessional& protocolsearchid=2119048+ ). [dostęp 2008-02-02].

[58] Consolidation Treatment With Chimeric Anti-GD2-Antibody ch14.18 in Children Older Than 1 Year With Metastatic Neuroblastoma --Simon et al. 22 (17): 3549 -- Journal of Clinical Oncology (http:/ / jco. ascopubs. org/ cgi/ content/ full/ 22/ 17/ 3549). [dostęp 2008-02-02].

[59] Neuroblastoma Education Book (http:/ / www. cure4kids. org/ private/ courses_documents/ m_148/ SIOP-2005-Education-Book. pdf).[dostęp 2008-02-02].

[60] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ search/ ViewClinicalTrials. aspx?cdrid=69191&version=HealthProfessional& protocolsearchid=4015135). [dostęp 2008-02-02].

[61] NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma (http:/ / web. archive. org/ web/ 20081227202708/http:/ / www. kinderkrebsinfo. de/ e1664/ e1676/ e1758/ e7720/ index_ger. html+ ). [dostęp 2008-12-27].

[62] Observation, Combination Chemotherapy, Radiation Therapy, and/or Autologous Stem Cell Transplant in Treating Young Patients WithNeuroblastoma (http:/ / clinicaltrials. gov/ ct2/ show/ NCT00410631). [dostęp 2012-02-14].

[63] Clinical Trials (PDQ�) – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ clinicaltrials/ COG-ANBL0532). [dostęp 2008-02-19].[64] High-risk neuroblastoma treated with tandem autolo...[J Clin Oncol. 2006 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 16782928) – PubMed

Result]. [dostęp 2008-02-02].[65] Texas Children's Cancer Center – Clinical Trials – PEPI: Protracted Etoposide In a Phase II Upfront Window for Induction Therapy for

High Risk Neuroblastoma (http:/ / www. txccc. org/ content. cfm?content_id=1475).[66] Neuroblastoma Protocol 2005: Therapy for Children with Advanced Stage High-Risk Neuroblastoma (http:/ / www. stjude. org/ stjude/ v/

index. jsp?vgnextoid=72df722d99f70110VgnVCM1000001e0215acRCRD&vgnextchannel=85e0bfe82e118010VgnVCM1000000e2015acRCRD). [dostęp 2008-02-02].

[67] Sloan-Kettering – Neuroblastoma: Our Clinical Trials (http:/ / www. mskcc. org/ mskcc/ html/ 63090. cfm). [dostęp 2008-02-02].[68] Neuroblastoma: The Facts (http:/ / www. ricancercouncil. org/ cancer-info/ neuroblastoma-facts. php). The Rhode Island Cancer Council,

Inc..[69] Detailed Guide: Neuroblastoma. 5-year survival rates for neuroblastoma based on risk groups (http:/ / www. cancer. org/ Cancer/

Neuroblastoma/ DetailedGuide/ neuroblastoma-survival-rates). American Cancer Society, Inc..[70] Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska. Czynniki prognostyczne i nowe możliwości leczenia neuroblastoma. „Współcz Onkol”. 4. 2, s. 72-75,

2000.

Nerwiak płodowy 16

[71] Weber A, Imisch P, Bergmann E, Christiansen H. Coamplification of DDX1 correlates with an improved survival probability in childrenwith MYCN-amplified human neuroblastoma. „J Clin Oncol”. 06;22. 13, s. 2681-90, 2004. doi:10.1200/JCO.2004.07.192 (http:/ / dx. doi. org/10. 1200/ JCO. 2004. 07. 192). PMID 15226335.

[72] "Childhood Cancer Survivors Face Increased Sarcoma Risk" (http:/ / www. ajc. com/ health/ content/ shared-auto/ healthnews/ -bon/602068. html), HealthDay News, February 21, 2007

[73] Oeffinger et al. Chronic Health Conditions in Adult Survivors of Childhood Cancer (http:/ / content. nejm. org/ cgi/ content/ abstract/ 355/15/ 1572). „New England Journal of Medicine”. 355. 15, s. 1572-1582, 2006. PMID 17035650.

[74] Woods WG., Gao RN., Shuster JJ., Robison LL., Bernstein M., Weitzman S., Bunin G., Levy I., Brossard J., Dougherty G., Tuchman M.,Lemieux B. Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. „N Engl J Med”. 04;346. 14, s. 1041-6, 2002.doi:10.1056/NEJMoa012387 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1056/ NEJMoa012387). PMID 11932470.

[75] Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Sander J, Treuner J, Michaelis J. Children may not benefit from neuroblastoma screening at 1year of age. Updated results of the population based controlled trial in Germany. „Cancer Lett”. 07;197. 1-2, s. 19-28, 2003. PMID 12880955.

[76] Tsubono Y, Hisamichi S. A halt to neuroblastoma screening in Japan. „N. Engl. J. Med.”, s. 2010–1, 2004.doi:10.1056/NEJM200405063501922 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1056/ NEJM200405063501922). PMID 15128908.

[77] Neuroblastoma Screening – National Cancer Institute (http:/ / www. cancer. gov/ cancertopics/ pdq/ screening/ neuroblastoma/HealthProfessional/ page3). [dostęp 2007-12-15].

[78] Darshak Sanghavi, "Screen Alert: How an Ounce of RX Prevention can Cause a Pound of Hurt" (http:/ / www. slate. com/ id/ 2154563/ ),Slate magazine, November 28, 2006

[79] French AE, Grant R, Weitzman S, Ray JG, Vermeulen MJ, Sung L, Greenberg M, Koren G. Folic acid food fortification is associated with adecline in neuroblastoma. „Clin Pharmacol Ther”. 74. 3, s. 288-94, 2003. PMID 12966372. DOI: 10.1016/S0009-9236(03)00200-5 (http:/ / dx.doi. org/ 10. 1016/ S0009-9236(03)00200-5)

Bibliografia• V. Kumar, R. Cotrani, S. Robbins: Patologia Robbinsa. Urban&Partner, 2005. ISBN 978-83-89581-92-1.• Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Wydawnictwo PAU, 2003.

ISBN 83-88857-65-7.• Onkologia dziecięca. W: Dorota Perek: Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i

egzaminu specjalizacyjnego. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko (red.). Wrocław: Urban&Partner, 2005, s. 621-625.ISBN 83-89581-25-6.

• Choroby nowotworowe u dzieci. W: Urszula Radwańska: Pediatria. Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec (red.).Warszawa: 2003, s. 459-461. ISBN 83-200-2773-X.

• Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. „Lancet”. 369. 9579, s. 2106-20, 2007. PMID17586306. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60983-0 (http:/ / dx. doi. org/ 10. 1016/ S0140-6736(07)60983-0)

• Howman-Giles R, Shaw PJ, Uren RF, Chung DK. Neuroblastoma and other neuroendocrine tumors. „Semin NuclMed”. 37. 4, s. 286-302, 2007. PMID 17544628.

• Gael J. Lonergan, Cornelia M. Schwab, Eric S. Suarez, Christian L. Carlson. Neuroblastoma,Ganglioneuroblastoma, and Ganglioneuroma: Radiologic-Pathologic Correlation (http:/ / radiographics.rsnajnls. org/ cgi/ content/ full/ 22/ 4/ 911). „Radiographics”. 22. 4, s. 913-934, 2002.

• Josée Brossard, Mark L Bernstein, Bernard Lemieux: Neuroblastoma: an enigmatic disease (http:/ / bmb.oxfordjournals. org/ cgi/ content/ abstract/ 52/ 4/ 787?ijkey=b9af8f55174851e1e5543cae7901a8d991bfc197&keytype2=tf_ipsecsha). British Medical Bulletin 52:787-801 (1996)

• Acharya S, Jayabose S, Kogan SJ, et al. Prenatally diagnosed neuroblastoma. „Cancer”. 80. 2, s. 304-10, 1997.• Castleberry RP. Predicting outcome in neuroblastoma. „New England Journal of Medicine”. 340. 25, s. 1992-3,

1999.• Brian H. Kushner. Neuroblastoma: A Disease Requiring a Multitude of Imaging Studies (http:/ / jnm.

snmjournals. org/ cgi/ content/ abstract/ 45/ 7/ 1172). „The Journal of Nuclear Medicine”. 45. 7, s. 1172-1188,2004.

• Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska. Czynniki prognostyczne i nowe możliwości leczenia neuroblastoma. „WspółczOnkol”. 4. 2, s. 72-75, 2000.

• Weinstein JL, Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma.„Oncologist”. 8. 3, s. 278-92, 2003. PMID 12773750.

Nerwiak płodowy 17

Linki zewnętrzne• Byron D Joyner: Neuroblastoma (http:/ / www. emedicine. com/ med/ topic2836. htm). eMedicine.• Neuroblastoma (http:/ / www. cancer. org/ cancer/ neuroblastoma/ index) na stronie American Cancer Society

(http:/ / www. cancer. org/ index) (Błąd! Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)• Neuroblastoma Society (http:/ / www. nsoc. co. uk/ ) (Błąd! Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)• NEUROBLASTOMA (http:/ / omim. org/ entry/ 256700) w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (Błąd!

Nieznany kod języka: en. Sprawdź listę kodów.)Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Źródła i autorzy artykułu 18

Źródła i autorzy artykułuNerwiak płodowy  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?oldid=33107812  Autorzy: Beentree, Bulwersator, Chemick, Cieslaw, Daymos, Doxepine, Filip em, GilliamJF, Gładka, Jojo,Kauczuk, Kpjas, Krzysiek10, Laetolus, Lb.at.wiki, Marek Mazurkiewicz, Monopol, Montek, Mroman, Mrug, Remedios44, Roo72, SkyMaja, Slaweks, Szoltys, ToSter, Turkusowy smok, Zero, 3anonimowych edycji

Źródła, licencje i autorzy grafikPlik:Neuroblastoma mets.JPG  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_mets.JPG  Licencja: Creative Commons Attribution 3.0  Autorzy: Dr Laughlin DawesPlik:Neuroblastoma in situ.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_in_situ.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: AFIP Atlas of Tumor PathologyPlik:Neuroblastoma infant.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_infant.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: The Armed Forces Institute of PathologyPlik:Metastases neuroblastoma.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Metastases_neuroblastoma.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: The Armed Forces Institute ofPathologyPlik:Neuroblastoma Muffin.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_Muffin.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: The Armed Forces Institute of PathologyPlik:Neuroblastoma.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: Filip em, HellerhoffPlik:Neuroblastoma rosettes.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_rosettes.jpg  Licencja: Public Domain  Autorzy: Dr. Maria Tsokos, National CancerInstitutePlik:Neuroblastoma.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma.svg  Licencja: Creative Commons Attribution 2.0  Autorzy: Filip emPlik:Neuroblastoma 103.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_103.jpg  Licencja: nieznany  Autorzy: RadsWikiPlik:Neuroblastoma 102.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_102.jpg  Licencja: nieznany  Autorzy: RadsWikiPlik:Neuroblastoma 101.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Neuroblastoma_101.jpg  Licencja: nieznany  Autorzy: RadsWikiPlik:BiggeggSH-SY5Y.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:BiggeggSH-SY5Y.jpg  Licencja: Creative Commons Attribution-Sharealike 2.5  Autorzy:User:IamnotanorangePlik:Star of life2.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Star_of_life2.svg  Licencja: Public Domain  Autorzy: Verdy p

LicencjaCreative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/