Nawracające zakażenia u dzieci Nawracające zakażenia u dzieci – wariant normy czy przejaw – wariant normy czy przejaw

zaburzeń odporności? zaburzeń odporności?

dr n. med. Sylwia Kołtandr n. med. Sylwia KołtanKatedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i OnkologiiKatedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w ToruniuUniwersytet Mikołaja Kopernika w ToruniuCollegium Medicum im. L. Rydygiera w BydgoszczyCollegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy

Kierownik: prof. dr hab. med. Mariusz WysockiKierownik: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki

Układ odpornościowy człowiekaUkład odpornościowy człowieka

➲ złożony system chroniący organizm przed inwazją z zewnątrz i niekorzystnymi przeobrażeniami własnych komórek

➲ wykonuje swoje zadania w ścisłej kooperacji z układem nerwowym i endokrynnym➲ wykształcił precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych➲ ma unikalną zdolność uczenia się i pamiętania uprzedniego zetknięcia z antygenem

Podział mechanizmów odpornościowychPodział mechanizmów odpornościowychcz. Icz. I

Historyczny:

OdpornośćWrodzona

Nabyta

OdpornośćCzynna

Bierna

Podział mechanizmów odpornościowychPodział mechanizmów odpornościowych cz. IIcz. II

Aktualnie obowiązujący:

Odporność

Komórkowa Humoralna

Nieswoista Swoista Swoista Nieswoista

Bariery anatomiczne (skóra, spojówki, śluzówki dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego

Limfocyty T Przeciwciała

Bierne Czynne

Od matki, surowice odpornościowe, gamma-globuliny, krew, osocze

Po infekcjach, szczepienia

Białka układu dopełniacza, lizozym, interferony, białka ostrej fazy

Elementy układu odporności:Elementy układu odporności:

➲ Narządy centralne układu limfatycznego

➢ grasica ➢ szpik kostny

➲ Narządy obwodowe układu limfatycznego

➢ węzły chłonne ➢ śledziona➢ migdałki, układ limfatyczny przewodu pokarmowego

➲ Naczynia chłonne

Funkcje grasicyFunkcje grasicy

➲ Dojrzewanie i różnicowanie limfocytów T

➲ Modulacja czynności układu immunologicznego poprzez wydzielane hormony

W rozwoju osobniczym grasica powoli zanika; jej funkcje przejmują inne struktury. Jest bardzo wrażliwa na stres i sterydy

Funkcje szpiku kostnegoFunkcje szpiku kostnego

➲ Hematopoeza

➲ Dojrzewanie i różnicowanie się limfocytów B

➲ Miejsce wytwarzania przeciwciał

Funkcje węzłów chłonnych

➲ Filtracja limfocytów i wychwytywanie zawartych w nich antygenów

➲ Wytwarzanie limfocytów T i B

➲ Udział w odpowiedzi immunologicznej

Funkcje śledzionyFunkcje śledziony

➲ Wytwarzanie limfocytów i monocytów przez całe życie, a innych krwinek w życiu płodowym

➲ Udział w odpowiedzi immunologicznej – głównie produkcja przeciwciał

➲ Fagocytoza i niszczenie zużytych erytrocytów, krwinek białych, trombocytów

➲ Współudział w produkcji bilirubiny

➲ Magazynowanie krwi i krwinek

Komórki biorące udział w procesach odporności Komórki biorące udział w procesach odporności cz.I cz.I

➲ Limfocyty: grupa małych komórek z owalnym intensywnie wybarwiającym się jądrem i wąskim rąbkiem zasadochłonnej cytoplazmy, ubogiej w organelle. Morfologicznie są bardzo podobne, ale znacznie różnią się czynnościowo:

➢ limfocyty B – posiadają immunoglobulinowe receptory powierzchniowe; syntetyzuja przeciwciała odpowiadające za reakcje typu humoralnego

➢ limfocyty T – odpowiadają za reakcje typu komórkowego

➢ komórki NK – nie podlegają restrykcji w zakresie układu MHC; mają zdolność niespecyficznego zabijania komórek skażonych wirusami, zmienionych nowotworowo

Komórki biorące udział w procesach odpornościKomórki biorące udział w procesach odpornościcz.IIcz.II

eozynofil

segmenty

➲ Granulocyty obojętnochłonne: komórki o średnicy ok. 12 µm, z jądrem w kształcie pałeczki w młodych, a w starszych zbudowanym z 2 - 4 segmentów. Cytoplazma wybarwia się kwasochłonnie, natomiast zawarte w niej liczne ziarnistości są zasadochłonne. Zawierają one:

➢ liczne enzymy proteolityczne i substancje bakteriobójcze

➢ wytwarzają wiele cytokin, mediatorów procesu zapalnego

➢ czas życia jest krótki – we krwi obwodowej ok. 12 godz., w miejscu toczącego się procesu zapalnego – kilka dni

Komórki biorące udział w procesach odpornościKomórki biorące udział w procesach odporności cz.III cz.III

➲ Monocyty: największe komórki krwi, o średnicy ok. 20 µm, z dużym owalnym lub nerkowatym jądrem. Cytoplazma jest lekko zasadochłonna, z licznymi lizosomami, mitochondriami, rozbudowanym aparatem Golgiego, siateczką śródplazmatyczną. Po opuszczeniu szpiku kostnego wędrują do krwi obwodowej, a następnie tkanek, dając początek makrofagom

Komórki biorące udział w procesach odporności Komórki biorące udział w procesach odporności cz.IV cz.IV

➲ Do makrofagów zaliczamy:

➢ histiocyty tkanki łącznej właściwej ➢ komórki Browicz – Kupffera w wątrobie➢ makrofagi grasicy, węzłów chłonnych, śledziony, szpiku kostnego➢ osteoklasty➢ komórki M torebki stawowej➢ Mikroglej ośrodkowego układu nerwowego➢ makrofagi jam ciała (otrzewnej)➢ komórki Hofbauera kosmka łożyskowego

Komórki biorące udział w procesach Komórki biorące udział w procesach odporności –odporności – cz.V cz.V

➲ Monocyty/makrofagi mają:

➢ właściwości żerne➢ prezentują antygen➢ Wydzielają ponad 100 substancji biologicznie czynnych: monokiny, cytokiny,

prostaglandyny, interferony, tlenek azotu➢ mają właściwości cytotoksyczne

➲ Komórki dendrytyczne: pochodzą ze szpiku kostnego.

➢ występują w skórze jako komórki Langerhansa, w tkance łącznej wielu narządów➢ we krwi obwodowej pojawiają się jako tzw. komórki welonowate➢ są komórkami prezentującymi antygen

Funkcje układu dopełniacza: Funkcje układu dopełniacza:

➲ opsonizacja

➲ regulacja funkcji limfocytów

➲ aktywacja makrofagów

➲ współudział w układzie kalikreiny i układu krzepnięcia

➲ rozpuszczanie kompleksów immunologicznych

➲ aktywacja mechanizmów ataku

➲ chemotaksja leukocytów

➲ anafilaksja

➲ Regulacja fagocytozy

Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci: Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci:

➲ Noworodki:

➢ niedoskonałość barier anatomicznych➢ dysimmunoglobulinemia (wysoki poziom IgG od matki; brak IgA; niewielki,

ale osobniczo zmienny poziom IgM)➢ stosunkowo sprawne mechanizmy odporności komórkowej swoistej (stąd

możemy szczepić BCG)➢ mikrofagi: dość dobrze wykształcone, szybko się modyfikują, adaptują i

skutecznie funkcjonują nawet u najmłodszych➢ elementy odporności humoralnej nieswoistej: układ dopełniacza osiąga

aktywność ok. 50% człowieka dorosłego; lizozym – stężenie w surowicy jak u dorosłych, natomiast jego niedobór w płynach ustrojowych

➲ Niemowlęta: 2-5 mies. życia – hipoimmunoglobulinemia

Zakażenia u dziecka:Zakażenia u dziecka:

Wariant normy? Objaw pierwotnego lub nabytego niedoboru odporności?

UWAGA: występowanie 6 -8 infekcji gorączkowych w ciągu 12 miesięcy u dzieci jest “normą”

Chory z częstymi lub nawracającymi infekcjamiChory z częstymi lub nawracającymi infekcjami

(D)

(A) Wywiad(B) Badanie fizykalne

(C) Określić umiejscowienie infekcji i ocenić istnienie ryzyka zaburzeń immunologicznych

Morf. ze wzorem odsetkowym krwinek białych; OBRozważyć:✔ badanie ogólne moczu✔ badanie chlorków w pocie✔ badanie rtg klatki piersiowej

WysokieNiskie

Łagodne infekcje bakteryjne, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych z dobrą odpowiedzią na leczenie

Infekcje wirusowe górnych dróg oddechowych;łagodnie przebiegający, samoograniczający się zespół wirusowy

(E)Zidentyfikowana choroba metabolicznaZaburzenia systemowe lub choroba nowotworowa

(F)Opracować stan immunologiczny chorego

(G)

Zaburzenia limfocytów T

Zaburzeniaukładu

dopełniacza

Zaburzenia fagocytozy

Zaburzenia limfocytów B

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 1: odporności – 1:

6-8 lub więcej zakażeń w ciągu roku Dwa lub więcej zakażeń zatok o ciężkim przebiegu w ciągu roku

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 2: odporności – 2:

Dwa miesiące lub dłużej trwająca antybiotykoterapia bez wyraźnej

poprawy

Dwa lub więcej zapaleń płuc lub sześć zapaleń oskrzeli w ciągu roku

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 3: odporności – 3:

Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała

Powtarzające się głębokie ropnie skóry lub narządowe

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 4: odporności – 4:

Przewlekająca się grzybica jamy ustnej lub skóry powyżej pierwszego roku życia

Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków dla opanowania zakażenia

Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 5: odporności – 5:

Dwa (lub więcej) ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie kości, zapalenie mózgu,

zapalenie skóry lub posocznica

Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie w rodzinie pierwotnych

niedoborów odporności

Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci – profilu immunologicznego u dzieci – cz. Icz. I

A) Zakażenia o ciężkim przebiegu w ciągu ostatnich 12 mies.:

➢ zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych 8 pkt ➢ zapalenie kości 8 pkt➢ zapalenie płuc 8 pkt

B) Zakażenia w ciągu ostatnich 12 mies. (każdy epizod liczony oddzielnie):

➢ infekcje wirusowe 2 pkt ➢ zapalenie migdałków i/lub krtani 2 pkt➢ zapalenie ucha środkowego 3 pkt➢ zapalenie oskrzeli 3 pkt ➢ powierzchowne bakteryjne zapalenie skóry 4 pkt➢ ropnie gronkowcowe 6 pkt➢ przewlekła biegunka 4 pkt➢ FUO 2 pkt

Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci – profilu immunologicznego u dzieci – cz. IIcz. II

C) Inne:

➢ dodatni wywiad rodzinny, niezależnie od infekcji 18 pkt

➢ nieinfekcyjny obraz niedoboru (charakterystyczny fenotyp) 20 pkt➢ zakażenie Pneumocystis carini, bez zidentyfikowanego

czynnika ryzyka 20 pkt➢ limfopenia (<1000 / µL), bez określonej przyczyny 20 pkt

WSKAZANIEM DO BADAŃ PROFILU IMMUNOLOGICZNEGO JEST SUMA PUNKTÓW POWYŻEJ ≥ 20 pkt

Co nie jest wskazaniem do badań układu Co nie jest wskazaniem do badań układu odporności?odporności?

➢ “Moje 5 letnie dziecko od roku chodzi do przedszkola i już 5 x było chore! Na pewno ma zaburzenia odporności i Pan Doktor dał mi skierowanie, żeby zostało przebadane!”

➢ “Piotruś ma 2 lata, dotychczas nigdy nie chorował, ale ma pójść do żłobka i Pani Doktor zaproponowała, żeby u Państwa przebadać mu odporność!”

➢ “Dziecko moich sąsiadów zachorowało na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych! Jestem tak bardzo przerażona, że poprosiłam mojego lekarza rodzinnego o skierowanie do Poradni Zaburzeń Odporności i żądam, abyście przebadali odporność u mojego dziecka. Czy on na pewno nie zachoruje?”

➢ “Pani Doktor powiedziała, że u Was robią dużo badań i dlatego skierowała mnie do Poradni Zaburzeń Odporności”

Podział niedoborów odporności:Podział niedoborów odporności:

II podział

Niedobór odpornościwrodzony

nabyty

Niedobór odporności

typu komórkowego

typu humoralnego

złożone

III podział

Niedobór odpornościdefekt jakościowy

defekt ilościowy

I podział

Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności: Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności:

➲ Powyżej 30 jednostek chorobowych zarejestrowanych przez WHO

➲ Częstość ich występowania u dzieci taka jak białaczek i chłoniaków

➲ Są przyczyną wysokiej chorobowości (nawracające infekcje) i śmiertelności, w tym wczesnej śmierci dziecka

➲ Uspasabiają do nowotworzenia

➲ Uspasabiają do schorzeń autoimmunologicznych

Częstość występowania pierwotnych niedoborów Częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności:odporności:

➲ Ogólnie: 1 / 10 000 żywo urodzonych

Ale:

➲ Izolowany niedobór IgA: 1 / 500 żywo urodzonych

➲ Chłopcy stanowią 70% pacjentów

Częstość rodzajów pierwotnych zaburzeń Częstość rodzajów pierwotnych zaburzeń odporności:odporności:

50,00%

18,00%

10,00%

20,00%

2,00%

Zaburzenia limfocy-tów B

Złożone niedobory odporności

Niedobory odpor-ności komórkowej

Zaburzenia fagocy-tozy

Niedobór układu dopełniacza

Zaburzenia limfocytów B: Zaburzenia limfocytów B:

➲ Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

➲ Pospolity zmienny niedobór odporności

➲ Zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X

➲ Izolowany niedobór IgA

➲ Niedobory podklas IgG

➲ Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt

➲ Niedobór przeciwciał z prawidłowym całkowitym stężeniem immunoglobulin

➲ Niedobór odporności z grasiczakiem

Zaburzenia limfocytów T: Zaburzenia limfocytów T: ➲ Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry

➲ Zespół Di George'a

➲ Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych

Skojarzone zaburzenia limfocytów B i T: Skojarzone zaburzenia limfocytów B i T: ➲ Ciężki złożony niedobór odporności

➲ Niedobór deaminazy adenozyny

➲ Dysgenezja układu siateczkowatego

➲ Zespół ataksja – teleangiektazja

➲ Zespół Wiscotta – Aldricha

➲ Hipoplazja chrząstek i włosów

➲ Zespół Omenna

➲ Zespół nagich limfocytów

Zaburzenia fagocytozy: Zaburzenia fagocytozy:

➲ Przewlekła choroba ziarniniakowa

➲ Zespół Chediaka – Higasiego

➲ Niedobór dehydrogenazy glukozo – 6 – fosforanowej

➲ Niedobór mieloperoksydazy

Zaburzenia układu dopełniacza:Zaburzenia układu dopełniacza:

➲ Niedobory składowych C2 – C9

➲ Niedobór czynnika D

➲ Niedobory składowych C1q, C1r, C1s

Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności: Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności:

Zaburzenia:

➲ genetyczne

➲ dojrzewania komórek pnia

➲ rozwojowe grasicy

➲ syntezy cytokin lub ich receptorów

➲ Wytwarzania białek receptorowych

Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odpornościDiagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odpornościcz.Icz.I

Humoralnej (zależnej od limfocytów B) Komórkowej (zależnej od limfocytów T)

stężenie IgG, IgM, IgA izohemaglutyniny (anty – A, B) miano swoistych przeciwciał po wykonanych wcześniej szczepieniach (tężec, błonica, wzw B)

bezwzględna liczba limfocytów testy nadwrażliwości typu późnego (z antygenem Candida, wirusem nagminnego zapalenia przyusznic, anatoksyną tężcową)

Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności cz. II cz. II

Fagocytozy Układu dopełniacza

morfologia krwi obwodowej (z oceną liczby i morfologii leukocytów)

test całkowitej aktywności hemolitycznej dopełniacza CH 50 C3, C4

Badania uzupełniające diagnostykę podstawową:Badania uzupełniające diagnostykę podstawową:

➲ posiewy

➲ RTG klatki piersiowej

➲ USG klatki piersiowej z oceną śródpiersia

➲ Test HIV

Humoralnej (zależnej od limfocytów B) Komórkowej (zależnej od limfocytów T)

➢ liczba limfocytów B w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!)

➢ miano swoistych przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom (u dzieci > 2 r.ż.)

➢ podklasy IgG➢ testy z mitogenami (EBV, covan I, anty – IgM,

gronkowiec)

➢ subpopulacje limfocytów T w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!)

➢ proliferacja limfocytów po stymulacji fitohemaglutyniną, mitogenem szkarłatki, konkawaliną A

➢ ocena aktywności enzymów (ADA, PNP)

Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności – zaburzeń odporności – cz. Icz. I

Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności – zaburzeń odporności – cz. IIcz. II

Fagocytozy Układu dopełniacza

➢ test redukcji błękitu nitrotetrazolowego ➢ chemiluminescencja➢ wytwarzanie rodników nadtlenkowych➢ chemotaksja➢ oznaczanie cząsteczek adhezyjnych

➢ ocena składowych układu dopełniacza ➢ oznaczenie czynników B, P

Leczenie wrodzonych niedoborów odporności:Leczenie wrodzonych niedoborów odporności:

➲ Antybiotykoterapia zakażeń

➲ Profilaktyka zakażeń bakteryjnych

➲ Szczepienia ochronne

➲ Preparat krwi – naświetlane, ubogoleukocytarne!!!

➲ Kontrola stanu odżywienia

➲ Substytucja preparatami immunoglobulin

➲ Przeszczep szpiku kostnego

➲ Terapia genowa

➲ Poradnictwo genetyczne

Przyczyny wtórnych niedoborów odporności:Przyczyny wtórnych niedoborów odporności:

➲ Utrata immunoglobulin (np. w zespole nerczycowym)

➲ Utrata leukocytów w limfangiektazjach przewodu pokarmowego

➲ Niedożywienie

➲ Immunosupresja

cytostatyki, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe

naświetlania

anestezja, zabiegi operacyjne

zakażenia wirusowe, bakteryjne

➲ Choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory

➲ Hiperkatabolizm białek

➲ Splenektomia

➲ Oparzeni