340 A. Jurczyszyn i wsp.

PRACE POGLĄDOWE

Najnowsze postępy w rozpoznawaniu i leczeniu amyloidozy sercaProgress in the diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis

1Oddział Kliniczny Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w KrakowieKierownik: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki

2Oddział Kliniczny ElektrokardiologiiKrakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. Jana Pawła II w KrakowieKierownik: Prof. dr hab. Jacek Lelakowski

3I Oddział Kliniczny Kardiologii i Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego Kierownik: Prof. dr hab. Danuta Czarnecka

4Klinika Chorób Zakaźnych UJ CMKierownik: Dr hab med. Aleksander Garlicki

5Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego Krwi Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Grzegorz Mazur

Dodatkowe słowa kluczowe:kardiomiopatia amyloidowaamyloidowe zmiany sercoweamyloidoza serca

Additional key words:amyloid cardiomyopathycardiac amyloid changescardiac amyloidosis

Adres do korespondencji:Dr n. med. Artur JurczyszynOddział Kliniki Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie31-501 Kraków, ul Kopernika 17Tel.: 12 – 424-76-00, fax 12-424-74-26e-mail: mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

Artur JUrCZySZyN1

Anna ENgEl2

Marek rAJZEr3

Jacek CZEPIEl4

grzegorz MAZUr5

Serce jest narządem często zaj-mowanym przez różne postaci amy-loidozy; kardiomiopatie są główną przyczyną śmiertelności pacjentów z amyloidozą. Amyloidoza serca jest często rozpoznawana z opóźnieniem w związku z niespecyficznością obja-wów i nierozpoznawaniem wczesnych oznak amyloidowych zmian w sercu w rutynowych badaniach obrazowych. Sposób leczenia amyloidozy serca zależy od rodzaju białka amyloidu. W leczeniu amyloidozy związanej z immunoglobulinami stosuje się chemioterapię układową z przeszcze-pieniem lub bez przeszczepienia ko-mórek macierzystych, zaś w leczeniu rodzinnej amyloidozy transtyretynowej u wybranych pacjentów stosuje się przeszczep wątroby. Trwają badania kliniczne nad wykorzystaniem siRNA w leczeniu kardiomiopatii związanych z amyloidozą transtyretynową oraz nad zastosowaniem stabilizatorów białek amyloidu. Rokowania zależą od rodzaju białka amyloidu; gorsze wyniki obserwuje się w przypadku amyloidozy łańcuchów lekkich. Opieka wspoma-gająca jest kamieniem węgielnym po-stępowania leczniczego; oczekuje się, że postęp w dziedzinie obrazowania serca i proteomiki pozytywnie wpłynie na naszą umiejętność diagnozowania, prognozowania rezultatów i leczenia amyloidozy serca.

The heart is an organ often occu-pied by various forms of amyloidosis; cardiomyopathies are the leading cause of mortality in patients with amy-loidosis. Cardiac amyloidosis is often diagnosed late because of nonspecific symptoms and missed early signs in the imaging routine. A method for treating cardiac amyloidosis depends on the type of amyloid protein. In the treatment of amyloidosis associated with immunoglobulins systemic chem-otherapy is used without transplant or stem cell transplantation and in the treatment of familial transthyretin amy-loidosis liver transplantation is used. There are still clinical studies on the use of siRNA for the treatment of car-diomyopathy associated with transthy-retin amyloidosis, and on the use of amyloid protein stabilizers. The prog-nosis depends on the type of amyloid protein; worse results observed in the case of light chain amyloidosis. Care support is the cornerstone of treat-ment; it is expected that advances in cardiac imaging and proteomics posi-tive impact on our ability to diagnosis, prognosis and treatment outcomes of amyloidosis of the heart.

Amyloidoza jest zróżnicowaną grupą schorzeń charakteryzujących się odkła-daniem nieprawidłowo zwiniętych (amy-loidogennych) białek prekursorowych o konfiguracji arkusza beta w przestrzeni mię-dzykomórkowej różnych tkanek. Dzięki tak charakterystycznej jednorodności struktury, nierozgałęzione włókna amyloidu różnego pochodzenia są odporne na proteolizę w szerokim zakresie warunków fizykochemicz-nych (temperatura, pH) [1]. Heterogenność różnych postaci amyloidozy wynika z szero-kiej gamy białek prekursorowych (aktualnie znanych jest ponad 30 białek) i znajduje odbicie w fakcie, że postaci te należą do grup chorób zakaźnych (choroba prionowa), nowotworowych (układowa amyloidoza łańcuchów lekkich (Al)), neurodegeneracyj-nych (choroba Alzheimera) i dziedzicznych (amyloidoza rodzinna) [2].

Pod względem klinicznym amyloidoza przejawia się jako choroba miejscowa lub

układowa. Mięsień sercowy jest narządem często zajmowanym przez różne postaci układowej amyloidozy; najczęstszą przy-czyną zgonów pacjentów z amyloidozą jest śmierć w mechanizmie niewydolności krążenia w przebiegu kardiomiopatii amy-loidowej. Niniejszy artykuł koncentruje się na problemie amyloidozy serca, ze szcze-gólnym uwzględnieniem ostatnich postępów w rozumieniu patofizjologii i leczeniu kardio-miopatii amyloidowej.

Przegląd informacji podstawowychSerce jest drugim pod względem czę-

stości narządem zajmowanym przez zmiany amyloidowe. Z wyjątkiem miejscowej amy-loidozy przedsionkowej (AANF) wywołanej białkiem natriuretycznym (BNP), amyloidoza serca jest niemal zawsze chorobą układową. Klinicznie istotne zajęcie mięśnia sercowego obserwuje się w amyloidozie łańcuchów lekkich (Al), starczej amyloidozie układowej

341Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6

(SSA) i niektórych postaciach amyloidozy rodzinnej (ATTr). Białka amyloidogenne mogą zajmować dowolny obszar anato-miczny serca, w tym mięśniówkę komór i przedsionków, tkankę zastawkową, prze-strzeń okołonaczyniową (wokół i w małych naczyniach krwionośnych) oraz układ przewodzący [3]. Makroskopowe badanie zajętego amyloidem serca wykazuje cha-rakterystyczne pogrubienie ścian wszystkich czterech jam serca ze szczególnym wska-zaniem na pogrubienie przegrody między-komorowej. Unikalną cechą kardiomiopatii amyloidowej jest powiększenie jam obu przedsionków z małym lub prawidłowym wy-miarem wewnętrznym lewej komory (lV). W obrazie mikroskopowym obserwuje się złogi amyloidu w przestrzeni pozakomórkowej, prowadzące do rozdzielenia i zniekształce-nia komórek. Nie istnieje charakterystyczny wzór złogów sercowych typowy dla danego

podtypu schorzenia.Zajęcie mięśnia sercowego może na-

stąpić w dowolnym stadium choroby i może się od początku manifestować objawami sercowymi w obrazie klinicznym, zostać przypadkowo wykryte podczas oceny innych objawów lub być wykryte podczas autopsji. Wszystkie postaci amyloidozy serca mogą prowadzić do podobnych objawów serco-wych, jednak charakteryzują się różną szyb-kością progresji i mogą zostać rozpoznane różnicowo w oparciu o istotne wskazówki kliniczne. Szczegółowa charakterystyka poszczególnych podjednostek białkowych zawarta jest w Tabeli 1.

PatogenezaPatogeneza tworzenia włókien amyloidu

i wynikających z niego uszkodzeń narządo-wych nadal jest przedmiotem badań, które jak dotąd nie przyniosły jednoznacznego

wyjaśnienia przyczyn procesu tworzenia włókien amyloidowych.

Do zidentyfikowanych czynników należą zwiększone stężenie białek prekursorowych amyloidu, tworzenie zmutowanych białek, zaburzenia proteolizy oraz wewnętrzna nie-stabilność białek [4]. Oprócz nieprawidłowo pofałdowanych białek, w złogach amyloidu często znajduje się złożone cząsteczki takie, jak proteoglikany, glikozaminoglikany czy surowiczy amyloid P (SAP), przyczyniają-ce się do tworzenia i stabilizacji amyloidu. Zagadnienie tropizmu narządowego po-szczególnych białek amyloidu nie zostało dobrze wyjaśnione [5, 6]. Istnieje praw-dopodobieństwo, że oprócz właściwości białka amyloidogennego, rozkład amyloidu w poszczególnych tkankach określają rów-nież lokalne czynniki działające na poziomie samego narządu.

Za główny mechanizm odpowiadający za

Tabela INajczęstsze rodzaje amyloidozy serca [25, 42-50].The most common types of amyloidosis of the heart.

Parametr AL. ATTR (mutacyjna) ATTR (typu dzikiego) AA AANF

Nazwa pospolita Pierwotna amyloidoza układowa (immuno-globulinowych łańcuchów lekkich)

Rodzinna amyloidoza transty-retynowa

Starcza amyloidoza układowa Amyloidoza wtórna

Izolowana amyloidoza

przedsionka serca

Częstość/chorobowość 2000-3000 przypadków/rok

Zróżnicowanie w różnych rasachWariant Val122Ile u 4% Afro-

amerykanów.Wariant Val30Met u rasy

kaukaskiej.

Mężczyźni powyżej 70. r.ż. Zapadalność wrasta

z wiekiem.

Niezbyt częsta.(głównie Basem Morza

Śródziemnego)Częsta.

Białko prekursorowe Łańcuchy lekkie immunoglobulin Transtyretyna zmutowana Transtyretyna typu dzikiego Białko SAA Przedsionkowy pep-

tyd natriuretyczny

Źródło białka Transformowane plazmocyty Wątroba Wątroba Wątroba Przedsionki serca

Zajęcie narządówSerca, nerki, wątroba, obwodowy układ nerwowy, autonomiczny układ nerwowy,

przewód pokarmowy, tkanka miękka

Serce, układ nerwowy, autono-miczny układ nerwowy, przewód

pokarmowy

Serce, rzadko układ nerwowy

Nerki, wątroba, przewód pokarmowy, bardzo rzadko serce

Przedsionki serca

Główne nieprawidłowości

Niskie napięcie QRS Pseudozawałowy wzór w EKG

Zgrubienie IVS, rzadko

Objawy kliniczne

- kardiomiopatia restrykcyjna- prawokomorowa niewydolność serca

- przedsionkowe zaburzenia rytmu- komorowe zaburzenia rytmu (zwykle

letalne)- obraz dusznicy bolesnej (rzadko)

- hepatosplenomegalia- nudności i wymioty- zespół nerczycowy

- niedociśnienie ortostatyczne- neuropatia sensoryczna

- zgrubienie przegrody mię-dzykomorowej,

- zaburzenia wchłaniania

- pogorszenie toleran-cji wysiłku fizycznego,

- zastoinowa niewy-dolność krążenia,- neuropatia nerwu

pośrodkowego (cieśń nadgarstka)

- zespół nerczycowy, - zespół złego wchła-

niania,- hepatosplenome-

galia,- zajęcie narządów wewnątrzwydziel-niczych (tarczyca,

nadnercza)

- tachyarytmie, np. migotanie przedsionków,

- kardiomiopatia przerostowa,

-kardiomiopatia rozstrzeniowa

Objawy charakterystyczne

- zajęcie tkanki miękkiej- „oczy pandy”

- poduszka barkowa

Leczenie Chemioterapia (standardowa lub z SCT) Przeszczepienie wątroby Opieka wspomaga-jąca

Leczenie stanu zapalnego

Przeszczepienie nerek

Brak specyficzne-go leczenia

Leczenie kardiologiczne

- leczenie niewydolności krążenia (zła tolerancja ACE inhibitorów, B-blokerów)

- niekiedy konieczność implantacji rozrusznika serca (bradyarytmie)

- leczenie niewydolności krążenia (diuretyki, ACE

inhibitory, B-blokery)

- leczenie typowe zastoinowej niewydol-

ności krążenia

Rola przeszczepienia serca

U wybranych pacjentówKonieczny następczy SCT

Można łączyć z przeszczepieniem wątroby

Rzadko u młodszych pacjentów Nie Nie

Rokowania/przeżycia Złe 3-5 miesięcy przy towarzyszącej CHF 8-10 lat od pierwszej wizyty 5-8 lat od rozpoznania Ogólnie dobre Dobre

AA: Wtórna amyloidoza układowa; AANF: Amyloidoza przedsionkowego czynnika natrtiuretycznego; AL: Amyloidoza (immunoglobulinowych) łańcuchów lekkich; ATTR: Amyloidoza typu transtyretynowego; CHF: zastoinowa niewydolność serca;IVS: przegroda międzykomorowa; SAA: Surowiczy amyloid A; SCT: Przeszczep komórek macierzystych; TTR: Transtyretyna

342 A. Jurczyszyn i wsp.

dysfunkcję serca uznaje się fizyczne następ-stwa nacieku amyloidowego - zaburzające strukturę i funkcję. Istnieje kilka dowodów wskazujących na działanie również dodat-kowych mechanizmów, które mogą mieć większe znaczenie w powodowaniu uszko-dzeń serca obserwowanych w przebiegu kardiomiopatii związanych z określonymi ro-dzajami amyloidozy. Przerost i wzrost masy serca są wyraźniejsze w SSA niż Al, choć pacjenci z SSA mogą przeżyć wiele lat ze stosowaniem jedynie opieki wspomagającej. Czas przeżycia pacjentów z amyloidozą Al o porównywalnym lub nawet łagodniejszym stopniu zajęcia mięśnia sercowego jest krót-szy. Ponadto, opublikowane ostatnio wyniki badań u pacjentów z Al wykazały poprawę stężenia markerów uszkodzenia mięśnia sercowego oraz echokardiograficznych parametrów hemodynamicznych wraz ze zmniejszeniem poziomu amyloidogennych łańcuchów lekkich w wyniku terapii układo-wej [7,8]. W przedklinicznych modelach in vivo wykazano również bezpośrednią cyto-toksyczność amyloidogennych łańcuchów lekkich, prowadzącą do znacznej dysfunkcji mięśnia sercowego przy nieobecności zło-gów włókien amyloidowych [9,10]. Dokładny mechanizm komórkowy odpowiedzialny za tę toksyczność jest nieznany; za możliwą przyczynę uważa się tworzenie wolnych rodników tlenowych z indukcją apoptozy kardiomiocytów [11].

RozpoznanieAmyloidoza jest schorzeniem o złym

rokowaniu, głównie z uwagi na zbyt późne rozpoznanie. Jest to szczególnie ważne stwierdzenie w przypadku Al, gdzie szybki przebieg choroby współwystępuje z brakiem specyficznych objawów. Amyloidoza zaj-muje głównie nerki, serce, układ nerwowy i przewód pokarmowy, należy ją uwzględniać w diagnostyce różnicowej wszystkich cho-rych z objawami w obrębie tych narządów. Amyloidozę należy podejrzewać zwłaszcza u pacjentów z białkomoczem, niewyjaśnioną niewydolnością serca (szczególnie rozkur-czową), nową neuropatią obwodową (o

dotychczas nieznanej etiologii), zwłaszcza z obustronnym zespołem cieśni nadgarstka, nową dysfunkcją układu autonomicznego, niewyjaśnioną inaczej utratą masy ciała oraz hepatomegalią w sytuacji nieobecności znanej choroby wątroby [12].

W przypadku podejrzenia amyloidozy chorego należy poddać dokładnemu bada-niu fizykalnemu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na oznaki przeciążenia objętościowe-go (obrzęki obwodowe, przepełnienie żył szyjnych), niedociśnienia ortostatycznego, makroglosji (ryc. 1, 2), plamicy amyloido-wej, hepatosplenomegalii i neuropatii sen-sorycznej. Wstępne analizy laboratoryjne powinny obejmować pełne badanie morfo-logii krwi obwodowej, profile czynnościowe: nerek i wątroby, badania stężenia elektroli-tów w surowicy, koagulogram, elektroforezę z immunofiksacją białek surowicy i poziom białka w dobowej zbiórce moczu oraz ne-felometryczne pomiary wolnych łańcuchów lekkich w surowicy. W Tabeli II wymieniono najczęstsze nieprawidłowości obserwowane

we wstępnych analizach prowadzonych pod kątem amyloidozy, zwłaszcza u pacjentów z amyloidozą Al. rozpoznanie amyloidozy musi zostać potwierdzone w badaniu hi-stopatologicznym. Opcje lokalizacji biopsji obejmują podskórną tkankę tłuszczową ściany jamy brzusznej (biopsja „fat pad”), naczyniową tkankę podśluzówkową prze-wodu pokarmowego (mniejsze ślinianki z jamy ustnej, tkanka miękka warg, biopsja odbytnicy) lub biopsję szpiku kostnego. Według najnowszych standardów połącze-nie biopsji szpikowej i biopsji aspiracyjnej podskórnej tkanki tłuszczowej ściany jamy brzusznej pozwala na postawienie rozpo-znania pierwotnej amyloidozy układowej u 85% pacjentów.

Ogólnie przyjmowana za standard w diagnostyce amyloidozy serca biopsja wsier-dzia (prawej komory), nie jest wymagana u pacjentów z mniej inwazyjną amyloidozą stwierdzoną na podstawie bioptatu obwo-dowego (naruszenie tylko ciągłości skóry, bez konieczności naruszania ciągłości

Tabela IITypowe nieprawidłowości wyników laboratoryjnych w kardiomiopatii amyloidowej.Typical abnormalities in the laboratory results in amyloid cardiomyopathy.

Nieprawidłowość Uwagi

Testy czynnościowe wątrobowyHipoalbuminemia Spowodowana zespołem nerczycowym

Podwyższona aktywność fosfatazy zasadowej Najwcześniejszy kliniczny wskaźnik zajęcia wątrobyMorfologia

Niedokrwistość mikrocytarna Spowodowana utratą krwi w wyniku angiopatii amyloidowejCiałka Howella-Jolly’ego Wskazujące na zaawansowane zajęcie wątroby i śledziony

Podwyższone wartości PT i PTT Niedobór czynnika XWolne łańcuchy lekkie w surowicy Wskaźnik ciężkości AL o znaczeniu rokowniczym.

odpowiedzi hematologicznejBiomarkery sercowe

Troponina T lub I Wskaźnik uszkodzenia mięśnia sercowego o znaczeniu rokowniczym. Marker odpowiedzi narządowej.

NT-proBNP Wskaźnik niewydolności serca o znaczeniu rokowniczym. Marker odpowiedzi narządowej

Rycina 1Makroglosja u pacjenta z pierwotną amyloidoza układową.Macroglossia in patient with primary systemic amyloidosis.

Rycina 2Okołostawowy naciek amyloidu prowadzi do wystąpienia objawu „poduszki barkowej” u pacjenta z układową amyloidozą łańcuchów lekkich.Periarticular infiltration of amyloid leads to withdrawal symptom „shoulder pads” in a patient with systemic light chain amyloidosis.

343Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6

śluzówki) przy widocznym zajęciu serca w badaniach nieinwazyjnych. Biopsja serca jest wymagana w przypadku, gdy serce jest jedyną lokalizacją złogów amyloidowych (ujemne wyniki biopsji obwodowych), przed przeszczepieniem serca lub w przypadku podejrzenia odrzucania przeszczepionego serca [13]. Następnym krokiem po ustaleniu rozpoznania histologicznego powinno być ustalenie rodzaju amyloidu [14]. Dokładne ustalenie rodzaju amyloidu ma szczególne znaczenie przy wykluczaniu rodzinnej ATTr, która może klinicznie przypominać amylo-idozę. Nawet u 10% pacjentów z amyloidozą inną niż amyloidoza Al może występować współistniejąca monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu, co może prowa-dzić do błędnego rozpoznania Al [15].

Kolejnym etapem postępowania po potwierdzeniu rozpoznania i rodzaju amylo-idozy jest ustalenie skali zajęcia narządów. Najważniejszym narządem zajmowanym w przebiegu amyloidozy jest serce; ma to dominujące znaczenie w rokowaniu.

● Elektrokardiogram (EKg)W przebiegu amyloidozy występują

często pomijane nieprawidłowości w za-pisach EKg [16] (ryc. 3). Należy do nich niski woltaż zespołów QrS; występuje on nawet u dwóch trzecich pacjentów z Al [17]. U pacjentów z amyloidozą ATTr we wcze-śniejszym stadium choroby zapisy EKg charakteryzują się z kolei napięciowymi kryteriami przerostu mięśnia lewej komory (lVH) nawet w 29% przypadków [18]. Niski woltaż QrS w obecności obserwowanego echokardiograficznie przerostu mięśnia lewej komory bardzo mocno wskazuje na zaawansowaną kardiomiopatię amyloidową [19]. Bloki odnóg pęczka Hisa mogą być obserwowane u nawet 40% pacjentów z ATTr [17]. Dodatkowo nieprawidłowości zapisów EKg obserwowane często w prze-biegu amyloidozy obejmują brak progresji załamków r w odprowadzeniach V1-V3, co bywa interpretowane jako pozawałowego lub zawałowego pochodzenia zespoły QS [20]. Pacjenci z pseudozawałowym obra-zem w EKg często poddawani są badaniu koronarograficznemu, które nie wykazuje zmian w naczyniach nasierdziowych. W rzadkich przypadkach u chorych może wystąpić faktyczne niedokrwienie mięśnia sercowego spowodowane amyloidowym na-ciekiem małych tętnic wewnątrzsercowych; u tych pacjentów rozpoznanie stawiane jest zazwyczaj podczas autopsji.

● Biomarkery sercoweSpowodowane amyloidozą uszkodzenie

komórek mięśnia sercowego prowadzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowych białek i enzymów do krążenia układowego, gdzie można badać ich stężenia. Dostępność oznaczeń biomarkerów sercowych takich, jak troponina sercowa T (cTnT) i I oraz mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) w surowicy przyczyniła się istotnie do poprawy w opiece nad pacjentami z kardiomiopatią związaną z Al [21], w oparciu o wartości stężeń biomarkerów opracowano skalę prognostyczną w tej chorobie [22].

● Badanie echokardiograficzne serca

(ECHO)Spektrum zmian obserwowanych w ba-

daniu ECHO w amyloidozie serca jest sze-rokie i obejmuje w początkowych stadiach choroby łagodną dysfunkcję rozkurczową o typie upośledzonej relaksacji a w stadiach zaawansowanych zarówno dysfunkcję roz-kurczową o typie restrykcyjnym tzn. wysoką amplitudę fali E , skrócenie czasu deceleracji fali szybkiego biernego napełniania i niską amplitudę fali przedsionkowej jak i dysfunk-cję skurczową lewej komory [23,24].

Dwuwymiarowe ECHO jest techniką szeroko dostępną i mogącą stanowić nieocenione narzędzie w badaniu pacjen-tów z kardiomiopatią amyloidową [25]. W amyloidozie serca w początkowym okresie choroby często obserwuje się prawidłową frakcję wyrzutową i brak powiększenia lewej komory (lV). W dalszym przebiegu dochodzi zwykle do zmniejszenia frakcji wyrzutowej nadal jednak przy niepowiększonej lewej komorze. Zwiększona grubość ścian lV wy-nikająca z nacieku zapalnego w amyloidozie serca może być mylnie przypisana nadci-śnieniowej chorobie serca – najczęstszej przyczynie przerostu mięśnia lewej komory (lVH). W Al grubość przegrody międzyko-morowej w rozkurczu powyżej 1,5 cm wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem [26]. Za zmianę charakterystyczną dla amyloidozy w dwuwymiarowym badaniu echokardiogra-ficznym uznaje się grudkowe lub plamiste świecenie w obrębie mięśnia lewej komory. Jednak zdania na temat czułości i specy-ficzności tego objawu są podzielone [27,28]. Pogrubienie wolnej ściany prawej komory i powiększenie jam obu przedsionków a także uogólnione pogrubienie tkanki zastawek są obserwacjami pomocnymi w rozpoznaniu kardiomiopatii amyloidowej [29]. W zaawan-sowanych stadiach choroby rozstrzeń i utra-ta prawidłowej funkcji przedsionków może prowadzić do tworzenia wewnątrzsercowych zakrzepów z dużym ryzykiem zatorowości systemowej i płucnej. Obraz ten jest czę-

sto dopełniany obecnością płynu w worku osierdziowym [27]. Standardowa echokar-diografia dopplerowska dostarcza u chorych z amyloidozą serca istotnych informacji prognostycznych, wykazano że skrócenie czasu deceleracji fali szybkiego napełniania lewej komory (<150ms) wiąże się z istotnym pogorszeniem rokowania [30].

Nowe techniki echokardiograficzne jak tkankowa echokardiografia dopplerowska TDI (tissue doppler imaging), analiza od-kształcenia (strain) i tempa odkształcenia (strain rate), technika śledzenia markerów akustycznych (speckle tracking echocar-diography) dostarczają istotnych informacji o wczesnych stadiach rozwoju amyloidozy serca i są pomocne w różnicowaniu z kardio-miopatią przerostową i wtórnymi przyczyna-mi przerostu. Zmiana typowa i stosunkowo wczesna to gorsze odkształcenie podłużne (strain) w segmentach podstawnych, które wykazuje związek z rokowaniem [31-33].

● Badanie obrazowe serca metodą rezonansu magnetycznego (MrI)

Badania techniką rezonansu magne-tycznego ze wzmocnieniem kontrastowym są obiecującą metodą diagnostyczną, coraz częściej wykorzystywaną w ocenie chorób serca [34]. Badania MrI pozwalają na bar-dzo dokładne zmierzenie ściany mięśnia sercowego. Ponadto, kinetyka wzmocnienia gadolinowego może dostarczyć specy-ficznych wskazówek na temat amyloidozy serca [35]. Badania MrI z kontrastem fazowym, podobnie jak echokardiografia dopplerowska, mogą dostarczyć istotnych informacji na temat dynamicznych parame-trów przepływu [36]. Nowe techniki takie, jak relaksometria techniką rezonansu magne-tycznego, pozwalają na scharakteryzowanie składu fizycznego tkanek i ocenę ich wła-ściwości dynamicznych [37]. Umożliwiając czynnościową ocenę serca, nowe techniki Mr nie tylko pomagają w stawianiu wcze-snych rozpoznań, ale również potencjalnie

Rycina 3EKG u pacjenta z amyloidozą - niski woltaż zespołów QRS. ECG in patient with amyloidosis - decreased QRS voltage.

344 A. Jurczyszyn i wsp.

umożliwiają ocenę odpowiedzi narządu na leczenie.

● Obrazowanie radioizotopowePostępy w obrazowaniu jądrowym opar-

tym na znacznikach promieniotwórczych wydają się być obiecujące pod kątem zasto-sowań w rozpoznawaniu amyloidozy ukła-dowej. Scyntygrafia znakowanego izotopem 123I osoczowego amyloidu P (SAP) jest pro-totypową metodą wykorzystania medycyny jądrowej w obrazowaniu obciążenia tkanek amyloidem, bez możliwości oceny zajęcia mięśnia sercowego. Izotopy technetu (99mTc) pozwalają na identyfikację zajęcia mięśnia sercowego, jednak charakteryzują się różną czułością i specyficznością względem róż-nych rodzajów amyloidozy [38,39].

Postępowanie lecznicze.Postępowanie zależy od rodzaju biał-

ka amyloidowego i opiera się na dwóch głównych zasadach: opanowania źródła produkcji białka amyloidu oraz objawowego/wspomagającego leczenia niewydolności serca. Opis leczenia w poszczególnych ro-dzajach amyloidozy zawarty jest w Tab. I. W Tab. III przedstawiono czynniki predykcyjne złego rokowania u pacjentów z Al.

Rokowanierokowanie w przypadku amyloidozy

serca zależy w dużym stopniu od rodzaju podstawowego białka amyloidu. Pacjenci z amyloidozą Al i objawową zastoinową niewydolnością krążenia (CHF) oraz za-awansowanym zajęciem mięśnia sercowego wskazywanym przez poziom biomarkerów charakteryzują się medianą przeżycia rzędu 3-5 miesięcy.

Znacznie lepsze rokowania spotyka się w sercowej amyloidozie rodzinnej i SSA, po-mimo znacznie większego nacieku mięśnia sercowego obserwowanego w badaniach obrazowych w porównaniu z Al [40]. Z reguły mediana czasu przeżycia w SSA i rodzinnej ATTr mieści się w zakresie od 5 do 8 lat [41].

Wnioski i perspektywyAmyloidoza jest grupą rzadkich zabu-

rzeń o wyjątkowym mechanizmie patoge-

nezy cząsteczkowej. Serce jest narządem często zajmowanym przez amyloidozę. Najczęstsze objawy amyloidozy serca to: restrykcyjna kardiomiopatia, CHF, zaburze-nia przewodzenia. Konieczne jest wczesne rozpoznanie choroby, ponieważ opóźnienie diagnozy ma wpływ na rezultaty kliniczne. Oczekuje się, że poczynione ostatnio postę-py w dziedzinie obrazowania serca ułatwią wczesne rozpoznawanie i natychmiastowe przystępowanie do leczenia. Najczęstszą i najcięższą postacią amyloidozy jest amy-loidoza łańcuchów lekkich. Standardowa chemioterapia i SCT u starannie dobranych pacjentów mogą mieć istotny wpływ na rezultaty kliniczne i wydłużać czas przeży-cia. Do schematów leczenia Al włączane są nowe chemioterapeutyki. Ortotropowe przeszczepienie wątroby (OlT) jest jedyną ustaloną metodą prowadzącą do komplet-nego wyleczenia amyloidozy rodzinnej; u wybranych chorych konieczny może być również przeszczep serca.

Oczekujmy, że postęp w dziedzinie obrazowania serca, i proteomiki i inżynierii genetycznej wpłynie na poprawę wszystkich aspektów opieki medycznej nad pacjentami z kardiomiopatią amyloidową. W niedalekiej przyszłości techniki scyntygraficzne wyko-rzystujące czułe i specyficzne znaczniki radionuklidowe pozwalające na śledzenie określonych rodzajów białek amyloidowych mogą wyeliminować konieczność wykony-wania biopsji wsierdzia i dostarczyć podstaw do obiektywnej oceny obciążenia tkanki mięśnia sercowego amyloidem, które to obciążenie będzie można śledzić w czasie rzeczywistym w ramach oceny odpowiedzi na leczenie. Dzięki opracowaniu rNAi do stosowania w leczeniu ATTr, inżynieria genetyczna otworzyła drogę do nowych metod leczenia tych śmiertelnych schorzeń rodzinnych i może wyeliminować koniecz-ność wykonywania przeszczepień wątroby. Oczekuje się, że postępy w dziedzinach biologii molekularnej, oprogramowania bioinformatycznego i wykorzystania obli-czeń kwantowych w dziedzinie proteomiki pozwolą na lepsze zrozumienie architektury molekularnej materiału amyloidowego u poszczególnych pacjentów i mogą doprowa-dzić do opracowania wysoce specyficznych

„stabilizatorów” lub „mobilizatorów” włókien, mogących przyczyniać się do poprawy sta-nu narządu poprzez szybkie zmniejszenie obciążenia amyloidem, a tym samym za-pewnić wysoce zindywidualizowaną opiekę medyczną nad chorym.

PodsumowanieKardiomiopatia amyloidowaAmyloidoza jest heterogenną grupą

zaburzeń, wśród których najczęstsze są amyloidoza immunoglobulinowych łańcu-chów lekkich i amyloidoza transtyretynowa (ATTr).

główną przyczyną chorobowości i śmiertelności związanej z układową amylo-idozą jest kardiomiopatia.

Rozpoznanierozpoznanie ustala się w oparciu o

badania obrazowe serca, jednak wymaga ono potwierdzenia histologicznego.

Oczekuje się, że postępy w dziedzinie obrazowania serca poprawią wczesne wykrywanie i dostarczą istotnych informacji prognostycznych.

Leczenieleczenie i rokowania zależą od białka

prekursorowego odpowiedzialnego za schorzenie.

Kardiomiopatię Al leczy się przy użyciu chemioterapii systemowej z przeszczepem lub bez przeszczepu komórek macierzy-stych.

Oczekuje się, że zastosowanie rNAi poprawi rezultaty kliniczne leczenia ATTr.

Skuteczne w leczeniu wybranych pa-cjentów z amyloidozą i rodzinną ATTr jest przeszczepienie serca.

RokowanieOpóźnienie rozpoznania wiąże się z

wysoką śmiertelnością.Troponina i NT-proBNP dostarczają kry-

tycznych informacji dotyczących rokowania i przebiegu amyloidozy.

Zaawansowana kardiomiopatia Al wiąże się z medianą czasu przeżycia wy-noszącą 6 miesięcy.

Średni czas przeżycia w amyloidozie transtyretynowej wynosi 5-8 lat i zależy od rodzaju mutacji.

Piśmiennictwo:1. Picken MM: Amyloidosis - where are we now and

where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 545-551.

2. Sipe J D, Benson M D, Buxbaum J N, Ikeda S, Mer-lini G. et al: Amyloid fibril protein nomenclature: 2012 recommendations from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2012; 19: 167-170.

3. Falk RH: Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation 2005; 112: 2047-2060.

4. Merlini G, Bellotti V: Molecular mechanisms of amy-loidosis. N Engl J Med. 2003; 349: 583-596.

5. Perfetti V, Palladini G, Casarini S, Navazza V, Ro-gnoni P. et al: The repertoire of lambda light chains causing predominant amyloid heart involvement and identification of a preferentially involved germline gene, IGLV1-44. Blood 2012; 119: 144-150.

6. Perfetti V, Palladini G, Casarini S, Navazza V, Rognoni P. et al: Analysis of V(lambda)-J(lambda) expression in plasma cells from primary (AL) amyloidosis and normal bone marrow identifies 3r (lambdaIII) as a new amyloidassociated germline gene segment. Blood 2002; 100: 948-953.

7. Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, Bergethon P, Sarnacki D. et al: Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood

Tabela IIICzynniki predykcyjne złych wyników leczenia układowej amyloidozy łańcuchów lekkich.Predictors of poor treatment of the systemic light chain amyloidosis.

Zaawansowana niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA)

Czas deceleracji napływu mitralnego <150 ms

Grubość IVS > 1,5 cm

LVEF <45%

Maksymalne przednioboczne podstawne wzdłużne odkształcenie skurczowe ≤ –7.5%

Troponina T > 0,035 mg/l

NT-proBNP > 332 ng/l

Obciążenie wolnymi łańcuchami lekkimi >18 mg/dl

Kwas moczowy > 8 mg/dl

IVS: przegroda międzykomorowa; LVEF: Frakcja wyrzutowa lewej komory; NT-proBNP: N-końcowy fragment prohormonu peptydu natriuretycznego typu B; NYHA: New York Heart Association.

NT-proBNP: N końcowy propeptyd mózgowego peptydu natriuretycznego NT-pro BNP; PT: czas protrombinowy; PTT: czas częściowej tromboplastyny

345Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6

1996; 88: 2801-2806. 8. Dember LM, Sanchorawala V, Seldin DC, Wright

DG, LaValley M. et al: Effect of dose-intensive in-travenous melphalan and autologous blood stem-cell transplantation on AL amyloidosisassociated renal disease. Ann Intern Med 2001; 134: 746-753.

9. Liao R, Jain M, Teller P, Connors LH, Ngoy S. et al: Infusion of light chains from patients with cardiac amyloidosis causes diastolic dysfunction in isolated mouse hearts. Circulation 2001; 104: 1594-1597.

10. Mishra S, Guan J, Plovie E, Seldin DC, Connors LH. et al: Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish. Am J Physiol Heart Circ Phy-siol. 2013; 305: H95-H103.

11. Brenner DA, Jain M, Pimentel DR, Wang B, Con-nors LH. et al: Human amyloidogenic light chains directly impair cardiomyocyte function through an increase in cellular oxidant stress. Circ Res 2004; 94: 1008-1010.

12. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A: Amyloidosis: recognition, confirmation, prognosis, and therapy. Mayo Clin Proc. 1999; 74: 490-494.

13. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A: Therapy for immunoglobulin light chain amyloidosis: the new and the old. Blood Rev. 2004; 18: 17-37.

14. Kapoor P, Thenappan T, Singh E, Kumar S, Greipp PR: Cardiac amyloidosis: a practical approach to diagnosis and management. Am J Med 2011; 124: 1006-1015.

15. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Ber-gen HR 3rd, Dogan A: Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-ba-sed proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009; 114: 4957-4959.

16. Esplin BL, Gertz MA: Current trends in diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Curr Probl Cardiol. 2013; 38: 53-96.

17. Kingman A, Pereira NL: Cardiac amyloidosis. JSC Med Assoc. 2001; 97: 201-206.

18. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC, Riva L, Longhi S. et al: Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation 2009; 120: 1203-1212.

19. Dungu J, Sattianayagam PT, Whelan CJ, Gibbs SD, Pinney JH. et al: The electrocardiographic fe-atures associated with cardiac amyloidosis of variant transthyretin isoleucine 122 type in Afro-Caribbean patients. Am Heart J. 2012; 164: 72-79.

20. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, Thompson RE, Kuo C. et al: Noninvasive diagnosis of biopsy-proven cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 410-415.

21. Cheng Z, Zhu K, Tian Z, Zhao D, Cui Q, Fang Q: The findings of electrocardiography in patients with cardiac amyloidosis. Ann Noninvas Electrocardiol. 2013; 18: 157-162.

22. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Bur-ritt MF. et al: Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for

primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22: 3751-3757.

23. R H. Falk: Diagnosis and Management of the Cardiac Amyloidoses Circulation. 2005; 112: 2047-2060.

24. Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD: Updates in Cardiac Amyloido-sis: A Review J Am Heart Assoc. 2012;1: e000364.

25. Falk RH, Dubrey SW: Amyloid heart disease. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52: 347-361.

26. Ogiwara F, Koyama J, Ikeda S, Kinoshita O, Falk RH: Comparison of the strain Doppler echocardio-graphic features of familial amyloid polyneuropathy (FAP) and lightchain amyloidosis. Am J Cardiol. 2005; 95, 538-540.

27. Tsang W, Lang RM: Echocardiographic evaluation of cardiac amyloid. Curr Cardiol Rep. 2010; 12: 272-276.

28. Żelichowski G: Diagnostyka amyloidozy układu sercowo-naczyniowego Diagnosis of cardiovascu-lar amyloidosis. Choroby Serca i Naczyń 2010; 7: 40–48.

29. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK. et al: Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac bio-markers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012; 30: 989-995.

30. Cueto-Garcia L, Reeder GS, Kyle RA, Wood DL, Seward JB. et al: Echocardiographic findings in systemic amyloidosis: spectrum of cardiac invo-lvement and relation to survival. J Am Coll Cardiol. 1985; 6: 737-743.

31. Kusunose K, Yamada H, Iwase T, Nishio S, Tomita N. et al: Images in cardiovascular medicine: cardiac magnetic resonance imaging and 2-dimensional speckle tracking echocardiography in secondary cardiac amyloidosis. Circ J. 2010; 74: 1494–496.

32. Sun JP, Stewart WJ, Yang XS, Donnell RO, Leon AR. et al: Differentiation of hypertrophic cardiomy-opathy and cardiac amyloidosis from other causes of ventricular wall thickening by two-dimensional strain imaging echocardiography. Am J Cardiol. 2009; 103: 411–415.

33. Phelan D, Collier P, Thavendiranathan P, Popović ZB, Hanna M. et al: Relative apical sparing of longi-tudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Heart 2012; 98: 1442e 1448.

34. Baccouche H, Maunz M, Beck T, Gaa E, Banzhaf M. et al: Differentiating cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy by use of threedimen-sional speckle tracking echocardiography. Echocar-diography 2012; 29. 668-677.

35. van den Driesen RI, Slaughter RE, Strugnell WE: MR findings in cardiac amyloidosis. AJR Am. J. Roentgenol. 2006; 186: 1682-1685.

36. Maceira AM, Joshi J, Prasad SK, Moon JC, Perugini E. et al: Cardiovascular magnetic reso-nance in cardiac amyloidosis. Circulation 2005; 111: 186-193.

37. Rubinshtein R, Glockner JF, Feng D, Araoz PA, Kirsch J. et al: Comparison of magnetic resonance imaging versus Doppler echocardiography for the evaluation of left ventricular diastolic function in patients with cardiac amyloidosis. Am. J. Cardiol. 2009; 103, 718-723.

38. Hosch W, Bock M, Libicher M, Ley S, Hegenbart U, Dengler TJ et al: MRrelaxometry of myocardial tissue: significant elevation of T1 and T2 relaxation times in cardiac amyloidosis. Invest Radiol. 2007; 42, 636-642.

39. Falk RH, Dorbala S: Pursuing an underdiagnosed di-sease: a simple imaging test for increasing suspicion of cardiac amyloidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38, 467-469.

40. Dubrey SW, Cha K, Skinner M, LaValley M, Falk RH: Familial and primary (AL) cardiac amyloidosis: echocardiographically similar diseases with distinctly different clinical outcomes. Heart 1997; 78, 74-82.

41. Sattianayagam PT, Hahn AF, Whelan CJ, Gibbs SD, Pinney JH. et al: Cardiac phenotype and clinical outcome of familial amyloid polyneuropathy associa-ted with transthyretin alanine 60 variant. Eur Heart J. 2012; 33, 1120-1127.

42. Seldin DC, Berk JL, Sam F, Sanchorawala V: Amyloidotic cardiomyopathy: multidisciplinary ap-proach to diagnosis and treatment. Heart Fail. Clin. 2011; 7, 385-393.

43. Sanchorawala V: Light-chain (AL) amyloidosis: diagnosis and treatment. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1, 1331-1341.

44. Antoni G, Lubberink M, Estrada S, Axelsson J, Carlson K. et al: In vivo visualization of amyloid deposits in the heart with 11C-PIB and PET. J. Nucl. Med. 2013; 54, 213-220.

45. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, Leleu X, Ben-boubker L, Hermine O. et al: Highdose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amylo-idosis. N Engl J Med. 2007; 357, 1083-1093.

46. Kristen AV, Dengler TJ, Hegenbart U, Schonland SO, Goldschmidt H. et al: Prophylactic implantation of cardioverter-defibrillator in patients with severe cardiac amyloidosis and high risk for sudden cardiac death. Heart Rhythm 2008; 5, 235-240.

47. McGregor C, Rodeheffer R, Daly R: Heart transplantation for AL amyloidosis. J Heart Lung Transplant. 2000; 19(Suppl. 1), Abstract 51.

48. Lewis WD: Liver transplantation: an effective treatment for familial ATTR amyloidosis. Amyloid 2002; 9, 201-202.

49. Herlenius G, Wilczek HE, Larsson M, Ericzon BG: Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the familial amyloidotic polyneuropathy world transplant registry. Transplantation 2004; 77(1), 64-71.

50. Benson MD, Pandey S, Witchell D, Jazayeri A, Siwkowski A. et al: Antisense oligonucleotide thera-py for TTR amyloidosis. Amyloid 2011; 18, 60.