Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

86

ZOFIA SZCZEKLIK-KUMALA

PATOFIZJOLOGIA ZWIKSZENIA AKTYWNOCI PROZAKRZEPOWEJ W CUKRZYCY TYPU 2 RYZYKO

ZESPOW ZAKRZEPOWYCH

PATHOPHYSIOLOGY OF THE PROTHROMBOTIC TENDENCY IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 RISK OF THROMBOTIC SYNDROMES

Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. W cukrzycy typu 2 zwaszcza skojarzonej z otyoci brzuszn oraz insulinoopornoci pojawia si tendencja prozakrzepo-wa. Jej przyczyn jest przede wszystkim insulinooporno.Kojarzy si przede wszystkim z upoledzeniem fibrynolizy.Zaburzenia tego rodzaju s istotnymi czynnikami ryzyka miadycy, wpywaj take bezporednio na powstawanie zakrzepw na blaszkach miadycowych. Do biomarkerw stanu prozakrzepowego w cukrzycy typu 2 nale fibrynogen, trombina i niektre inne czsteczki. Upole-dzenie fibrynolizy kojarzy si ze zmniejszeniem aktywnoci PAI-1. Pojawia si take hiperaktywacja pytek. Niektre z tych zaburze eliminuje metformina.

Sowa kluczowe cukrzyca typu 2, otyo, insulinooporno, tendencja prozakrzepowa, upoledzenie fibrynolizy.

SUMMARY. Diabetes mellitus type 2 - particularly associated with abdominal obesity and insulin resistance - is often complicated by prothrombotic tendency and respective, clinical symptoms. The prothrombotic disturbances are mainly related to the impairment of the fibry-nolysis. Such abnormalities should be regarded as significant risk factors of atherosclerosis. They may contribute directly to the formation of thrombus on the atherosclerotic plaques. Among biomarkers of diabetic prothrombotic disturbances are fibrinogen, thrombine and several other molecules involved in the thrombotic reactivity. The fibrynolysis decrease is connected with the lower level and function of PAI-1. The platelets are hyperactive. Some of these abnormalities could be restored by metformin.

Key words diabetes mellitus type 2, obesity, insulin resistance, prothrombotic tendency, impairment of fibrinolysis.

OBJANIENIE SKRTW TERMINOLOGICZNYCH

ACE Angiotensin Converting EnzymeADP AdenozynomonofosforanIb/IX Glycoprotein receptor IXGPII/IIIa Glycoprotein receptor II/IIIa5HT 5-HydroksytryptaminaPF-4 Platelet FactorPDF Platelet Derived FactorPGG2 Prostaglandin G2PGH2 Prostaglandin H2t-PA tissue Plasminogen ActivatorTXA2 Tromboksan A2

WPROWADZENIE

Procesy krzepnicia i powstawanie fizjologicznych i take patogennych zmian zakrzepowych maj zoone mechanizmy. Podobnie proces usuwania zakrzepw czyli fibrynoliza ma charakter wieloczynnikowy. Schemat uka-du krzepnicia przedstawia ryc. 1. (1, 2).

Procesy krzepnicia i fibrynolizy mog by zaburzone z przyczyn pierwotnych lub te co wystpuje najczciej s to patogenetyczne zmiany o wtrnym charakterze. Powstaj wtrnie pod wpywem czynnikw patogenetycz-nych chorb pierwotnych. Do tej grupy zaburze krzep-nicia i fibrynolizy nale zmiany powodowane przez cukrzyc typu 2.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

87

Maj one charakter wieloskadnikowy; pod wzgldem klinicznym przejawiaj si gwnie jako czynnik ryzyka naczyniowych powika cukrzycy niedokrwiennej cho-roby serca, mzgu, koczyn dolnych, predyspozycji do zatorw pucnych (tab. 1) (3, 4).

CUKRZYCA I OSOCZOWE CZYNNIKI KRZEPNICIA

Wrd osoczowych czynnikw krzepnicia w cuk-rzycy stwierdza si przede wszystkim zmiany w steniu

fibrynogenu oraz czynnika VII (2, 3). Fibrynogen jest wielofunkcyjnym prozakrzepowym czynnikiem oso-czowym, ktrego stenie zwiksza si u osb z cuk-rzyc typu 2. Relacje zmian w steniu fibrynogenu do zmian naczyniowych i jego dziaanie podsumowano w tab. 2 (6).

W cukrzycy zwikszenie stenia fibrynogenu w oso-czu koreluje dodatnio z poziomem glikemii, steniem in-suliny na czczo (insulinoopornoci), otyoci brzuszn, biakomoczem (nefropati cukrzycow). W kliniczno-sta-tystycznych badaniach wykazano, e stenie fibrynogenu

Ryc. 1. Schemat ukadu krzepnicia

Czynnik tkankowy + VII

Antytrombina III

Inni antagonici

Agregacja pytek

Fibrynogen

Lepko Zakrzep miadycowy

(atheroma)

X

II

Trombina

Zakrzep Wknik (fibryna)

Fibrynoliza

VIII

V

Biako C/S

aktywacja

hamowanie

IX XI

XII

Ryc. 1. Schemat ukadu krzepnicia.

1. zaburzeniami czynnikw osoczowych krzepnicia: podwyszony poziom fibrynogenu, glikacja fibrynogenu, podwyszony poziom czynnika V, VII, VIII i X, podwyszony poziom czynnika von Willebranda, obnione stenie antytrombiny III, biaka C i biaka S;

2. zaburzeniami czynnikw osoczowych fibrynolizy: podwyszony poziom aktywnoci inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1), zaburzony stosunek PAI-1 do t-PA;

3. zaburzeniami funkcji rdbonka: zmniejszenie syntezy prostacykliny, zwikszenie stenia trombomoduliny, wzrost uwalniania endoteliny (ET-1)

4. aktywacj funkcji pytek krwi: wzrost liczby pytek krwi, zwikszona adhezja i agregacja, zwikszone stenie beta-trombomoduliny, wzrost stenia prokoagulacyjnych aktywatorw pytkowych, wzrost uwalniania tromboksanu A2, zwikszona ekspresja czsteczek adhezyjnych (selektyna);

5. zwikszeniem lepkoci, krwi glikacja erytrocytw, hiperfibrynogenemia;

6. nasileniem biosyntezy i dziaania czynnikw prozapalnych.

Tab. 1. U osb z cukrzyc typu 2 wystpuje stan prozakrzepowy, uwarunkowany:

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

88

w surowicy jest istotniejszym czynnikiem ryzyka niedo-krwiennej choroby serca ni stenie cholesterolu (7).

Zaleno tego rodzaju przedstawia tab. 3.Wrd czynnikw przyczynowych zwikszajcych

stenie fibrynogenu w cukrzycy typu 2 podkrela si znaczenie dugotrwae, niedostatecznie zwikszony po-wyej zalecanych kryteriw wyrwnania terapeutyczne-go poziom glikemii, jej chwiejny przebieg oraz take pojawiajce si pierwotnie i wtrnie zwikszenie ste-nia LDL-cholesterolu i trjglicerydw, a take obnienie HDL-cholesterolu (2, 3, 8).

Wrd innych patofizjologicznych czynnikw spe-cyficzny prozakrzepowy wpyw wykazuje insulinoopor-no. Stan prozakrzepowy w znaczcy sposb kojarzy si z tego powodu z otyoci brzuszn i zespoem me-tabolicznym oraz innymi zespoami o znacznej insulino-opornoci (3, 10).

Do specyficznych czynnikw hiperfibrynogenemii na-le wpywy genw (7, 9). Sdzi si, e ok. 51% zmien-noci w steniu fibrynogenu zaley od wpywu genw kodujcych acuchy peptydowe czsteczki fibrynogenu (pozycja: chromosom 4q21-28). Cukrzyca typu 2 przy-czynia si do zwikszenia ekspresji tych genw.

Stenie czynnika VII jest czsto u osb z cukrzy-c typu 2 take zwikszone; zjawisko to dotyczy moe krewnych osb z cukrzyc nie wykazujcych objaww cukrzycy lub ze stanem przedcukrzycowym. Z tymi zabu-rzeniami dodatnio koreluj hiperglikemia i jej chwiejno (5), pe mska, insulinooporno, hiperlipidemia. Wyka-zano take, e podwyszenie stenia czynnika VII dodat-nio koreluje z zapadalnoci na zawa serca.

Cukrzyca w istotny sposb kojarzy si take ze zmia-nami w steniu i aktywnoci innych prokoagulacyjnych czsteczek. Naley do nich trombina oraz czynnik von Willebranda. Przyczynia si take do zmniejszenia ste-nia i aktywnoci czsteczek antyzakrzepowych jak anty-trombina, endogenna heparyna i biako C (9).

AKTYWNOCI PYTEK KRWI W CUKRZYCY

Wpyw czynnikw genetycznych i metabolicznych charakteryzujcy w odmienny sposb rne klinicznie typy cukrzycy jest zrnicowany. Obejmuje wiele zabu-rze w czynnoci pytek krwi (1, 5, 6).

S to: Zwikszenie adhezji i agregacji pytek,

Wysokie poziomyWiek starszyDziedziczno, genetykaPalenie tytoniuStosowanie doustnych lekw antykoncepcyjnychMenopauzaOtyoCukrzycaStany stresoweZaburzenia rozwojowe poduInfekcjaPora zimowa

Niskie poziomyTrening miniowyNaduywanie alkoholuNosicielstwo HBsAg

Miadyca (blaszki)Lepko krwiAgregacja pytekWknikZnieksztacenia w formach skrzepu

FIBRYNOGEN

Tab. 2. Fibrynogen zmiany w steniu i aktywnoci fibrynogenu.

Czynnik koagulacyjny/TG Wzgldne zagroenie

1/3 najniszych wartoci stenia tetryl 1 (< 200 mg/dl) 1,0

1/3 porednich wysokich wartoci stenia tetryl 2 (200 mg/dl-400 mg/dl) 1,4

1/3 najwyszych wartoci stenia tetryl 3 (> 400 mg/dl) 2,6

Wzgldne ryzyko =zagroenie w caej ocenianej grupie

zagroenie w grupie 1/3 najniszych wartoci stenia fibrynogenu (tertyl 1)

Tab. 3. Znaczenie stenia fibrynogenu w osoczu w podziale na 3 zakresy wartoci (tertyle) jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

89

Nasilenie metabolizmu kwasu arachidonowego, Nasilenie syntezy tromboksanu, Zwikszenie interakcji pytki-osocze (kompleksy im-

munologiczne, glikowane LDL), Nasilenie ekspresji moleku adhezyjnych (glikoprotei-

na IIb/IIIa, P-selektyna), Zwikszenie adhezji pytek, Nasilenie syntezy i uwalnianie PAI-1, Zmniejszenie produkcji tlenku azotu, Zmniejszenie poziomu antyoksydantw.

Obserwowano zwikszon aktywacj pytek pod wpywem ADP, 5HT, PF-4, PDF, TxA2 oraz ADP.

Czynniki te powoduj zwikszon ekspresj czste-czek adhezyjnych (GPIIb/IIIa) na bonie komrkowej py-tek. Stan nadreaktywnoci pytek na czynniki agregujce hamuj zastosowane w terapii blokery receptora GPIIb/IIIa jak abciximab

Pytki krwi u osb z cukrzyc wykazuj upoledzenie syntezy prostacykliny.

W tym zakresie mona by wic przedstawi nastpuj-ce patofizjologiczne zalenoci: Szlak metaboliczny prostaglandyn w pytkach i w cianie

ttnicy rozpoczyna si od uwolnienia kwasu arachidono-wego z fosfolipidw bony komrkowej. Z chwil uwol-nienia kwas arachidonowy jest szybko przeksztacany do cyklicznych nadtlenkw PGG2 i PGH2 Nadtlenki te mog ulec przemianie do prostacyklin (PGI2) w cianie ttnicy, lub te tromboksanu A2 w pytkach (TXA2).

Wytwarzanie PGI2 jest fizjologicznym, ochronnym pro-cesem, skierowanym przeciwko agregacji pytek. Agre-gacja pytek jest natomiast stymulowana przez TXA2

W tych anty- i proagregacyjnych procesach poredni-czy zmniejszanie si (antyagregacja) lub zwikszenie (proagregacja) stenia cyklicznego AMP w pytkach.

Wzgldna rwnowaga lub jej zmiany pomidzy two-rzeniem PGI2 oraz TXA2 ma kluczowe znaczenie w zja-wiskach agregacji pytek.

Powysze zaburzenia istotnie koreluj z nasileniem insulinoopornoci wystpuj szczeglnie w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyoci brzuszn. Insulinooporno powoduje zwikszenie agregacji pytek oraz innych ich prozakrzepowych funkcji (1, 5, 11).

W powstawaniu zalenego od cukrzycy prozakrzepowe-go stanu stwierdza si take udzia czynnikw czynnocio-wych i strukturalnych zmian w rdbonku naczy. Wrd nich zwikszone wydzielanie i dziaanie rdbonkowego czynnika von Willebranda nasila adhezj pytek do rdbon-ka. Sprzyja to powstawaniu zakrzepw. Czynnik von Wille-branda mona uzna za marker dysfunkcji rdbonka. jest to glikoproteina syntetyzowana przez komrki rdbonka i megakariocyty. dziaa jako czsteczka nonikowa dla czyn-nika VII, jest ligandem pytek i kolagenu. Zwiksza adhezj pytek wic si z glikoproteinowym receptorem GPIb/IX oraz kolagenem pod warstw komrek rdbonka (3, 5).

UPOLEDZENIE FIBRYNOLIZY U OSB Z CUKRZYC

Aktywno fibrynolityczna osocza wywiera wpyw przeciwzakrzepowy. Jest procesem rozpuszczania i usu-wania zakrzepw. Uproszczony schemat fibrynolizy przedstawia ryc. 2. (11, 12).

Ryc. 2. Uproszczony schemat fibrynolizy.

Ryc. 2. Uproszczony schemat fibrynolizy

Tkankowy aktywator

plazminogenu (t-PA)

(-)

Plazminogen

Inhibitor tkankowego aktywatora

plazminogenu PAI-1

Alfa-2 antyplazmina

Fibryna (wknik)

Plazmina Fibrynogen

(-)

(+)

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

90

ROLA CUKRZYCOWYCH ZABURZE CZYNNOCI RDBONKA W REGULACJI

KRZEPNICIA

Cukrzyca powoduje wiele regulacyjnych zaburze czynnoci rdbonka. Nale do nich take procesy krzepnicia w cukrzycy. W rdbonku powstaj gwnie regulatory fibrynolizy: tkankowy aktywator plazminogenu t-PA oraz inhibitor tkankowego aktywatora plazminoge-nu PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) (13, 14).

Jego antagonist s czsteczki PAI-1 powstaj w rod-bonku a take w komrkach mini gadkich naczy w wtrobie i tkance tuszczowej.

Biosyntez PAI-1 pobudzaj cytokiny, izoleucyna-1 i TNF-alfa, rdbonkowe czynniki wzrostu a take an-giotensyna. W sposb istotny stenie i aktywno PAI-1 zwiksza hiperglikemia, hipertrjglicerydemia i podwy-szenie stenia wolnych kwasw tuszczowych w osoczu. Sa to mechanizmy, przez ktre niewyrwnana cukrzyca upoledza fibrynoliz. Hiperglikemia wpywa regulujco na ekspresj genu PAI-1.

W dziaaniu fibrynolitycznym zaangaowane jest wie-le czsteczek regulacyjnych. Naley do nich szczeglnie wytwarzany przez komrki rdbonka tkankowy aktywa-tor plazminogenu (t-PA). Jest to biako, z ktrego powstaje enzym degradujcy wknik plazmina.

W swoim dziaaniu przeciwzakrzepowym wspdzia-aj z endogennymi antykoagulantami biaka C i S, antytrombina III itd., oraz krtkodziaajcymi rdbon-kowymi inhibitorami pytek NO, fosfataza adenozyny, prostacyklina (11).

W cukrzycy zwaszcza skojarzonej z insulinooporno-ci stenie i aktywno t-PA ulega zmniejszeniu.

Do innych wpyww terapeutycznych obniajcych stenie i aktywno PAI-1 nale take redukcja masy tkanki tuszczowej, dieta uwzgldniajca produkty o ni-skim indeksie glikemicznym, trening miniowy, fibraty oraz leki zmniejszajce stres oksydacyjny.

Metformina obnia take aktywno czynnika VII oraz XIII.

PODSUMOWANIE

Profilaktyka zespow makroangiopatii (miadycy cukrzycowej) naley do gwnych celw leczenia cuk-rzycy typu 2. Jej skuteczno decyduje o dugotermino-wej prognozie. Zakres dziaa profilaktycznych obejmuje odpowiedni kontrol glikemii i HbA1C oraz diagnostyk i kontrol innych czynnikw ryzyka.

Jest ich wiele. Mona je podzieli na lepiej i gorzej w praktyce poznane. Do tych pierwszych naley przede wszystkim dyslipidemia, nadcinienie ttnicze, insuli-nooporno. Do drugiej grupy nale dziaania kliniczne skierowane na normalizacj tendencji prozakrzepowych

i upoledzenia fibrynolizy, wskanikw niskonasilonego zapalenia oraz stresu oksydacyjnego.

Przegld wynikw bada w tym zakresie wskazuje, e praktyce diabetologicznej potrzebne jest rozszerzenie diagnostycznych i terapeutycznych.

PIMIENNICTWO

1 Abzahrani S.H., Ajjan R.A.: Coagulation and fibryno lysis in diabetes, Diab Vasc Dis Rev, 2010, 7, 260

2 Gerstein H.C., Haynes R.B.: Evidence-based diabetes care, BC Decker Inc, Hamilton, London, 2001

3 Tato J., Czech A. i Grupa Konsultanw: Profialktyka kardiodiabetologiczna, Wyd. Med. Termedia, Pozna, 2014

4 Tato J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lek. PZWL, 2008.

5 Ajjan R.A., Grant P.: Thrombosis in Diabetes and Its Clinical management, rozdz. w Managing Cardiova-scular Complications in Diabetes, Belteridge DJ, Ni-cholls S. (red.), Wiley, Blackwell Oxford, 2014.

6 Bhatt D.L.: What makes platelets angry: diabetes, fi-brinogen, obesity and impaired response to antiplate-let therapy? J Am Coll Cardiol 2008, 52, 1060

7 Mansfield M.W., Heywood D.M., Grant P.J.: Circu-lating levels of factor VII, fibrinogen and von Wille-brand factor and features of insulin resistance in first degree relatives of patients with NIDDM, Circulation, 1996, 94, 2171

8 Kotschy D., Kotschy M., Socha P. i wsp.: Czy cuk-rzyca typu 2 (DM2) wspistniejca z miadyc zarostow ttnic koczyn dolnych (PAOD) wpywa na poziom osoczowych, rdbonkowych markerw hemostazy? XV Zjazd Naukowy PTD, Gdask 15-17.05.2014 (streszczenie, str. 17).

9 Schroeder V., Carter A.M., Dunne J. i wsp.: Proinflam-matory and hypofibrinolytic phenotype in healthy first-degree relatives of patients with Type 2 diabetes, J. Thromb. Hemost., 2010, 8, 2080.

10 Serebruany VI, malinin A, Ong S, Atar D: patients with metabolic syndrome exhibit higher platelet acti-vity than those with conventional risk factors for va-scular disease, J Thromb Thrombolysis 2008, 25, 207.

11 Zorio E., Gilabert-Estelles J.: Espana F. i wsp.: Fi-brynolysis: the key to new pathogenetic mechanisma, Curr Med Chem, 2008, 15, 923

12 Hoekstra T., Geleijnse J.M., Schouten E.G., Kluft C: Plasminogen activator inhibitor type 1: Its plas-ma determinants and relation to cardiovascular risk, Thromb. hameost., 2004, 91, 861.

13 Festa A., Williams K., Tracy R.P. i wsp.: Progression of plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen le-vels in relation to incident type 2 diabetes, Circulation, 2006, 113 (14), 1753.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 2www.medycyna-metaboliczna.pl

91

14 Fiesta A., D`Agostino R.Jr, Tracy R.P. i wsp.: Insulin Rewsistance Atherosclerosis Study Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator in-hibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study, Diabetes, 2002, 51(4), 1131.

Adres do korespondencji:Z. Szczeklik-Kumala

Red. Medycyna Metaboliczna

ul. Pocka 15C/73

01-231 Warszawa

tel 601 088 882

Kliniczna ocena insulinoopornoci

W klinicznej praktyce mona si posuy prostymi, porednimi metodami wykorzystujcymi oznaczanie in-sulinemii i glikemii oraz ocen relacji glikemii do insulinemii.

S to:

1. warto insulinemii na czczo w surowicy krwi (stenie insuliny w warunkach podstawowych przekraczajce

12 j/ml),

2. wyznaczenie wskanika insulinemia/glikemia na podstawie wartoci tych miernikw na czczo,

3. ocena wartoci stenia peptydu C w surowicy krwi na czczo,

4. wyznaczenie porednich wskanikw insulinoopornoci na podstawie wartoci glikemii i insulinemii ksztatu-jcych si w tecie doustnego obcienia glukoz,

5. doylny test tolerancji glukozy z okreleniem wspczynnika asymilacji tkankowej glukozy,

6 metoda Bergmana Minimal Model Method,7. test tolerancji insuliny egzogennej,

8 test supresji insuliny endogennej,9. wyznaczenie porednich wskanikw insulinoopornoci na podstawie wartoci glikemii i insulinemii oznaczo-

nych w warunkach podstawowych np. wskanik HOMA Homeostatic Model AnalysisWymienione powyej wskaniki wykazuj znamienn korelacj z antropometrycznymi miernikami otyoci

brzusznej.

Referencyjn metod oceny insulinoopornoci jest jak to wspomniano metoda klamry metabolicznej (me-tabolic clamp).

Poniej przedstawiono praktyczne sposoby obliczania wybranych wskanikw insulinoopornoci.

1. Hiperinsulinemia jako miernik insulinoopornoci:

Insulinemia w surowicy krwi ylnej na czczo, wartoci insulinemii > 12 mj/l (72 pmol/l) charakteryzuj stan

insulinoopornosci, Pole pod krzyw insulinemii w tecie doustnego obcienia glukoz (OGTT).

2. Uproszczony wzr do oceny relacji glikemii

HOMA = Na insulinooporno wskazuje warto HOMA wiksza od 2,5.

HOMA = insulinemia na czczo (u.j./ml) x glikemia na czczo (mmol/l)

22,5