Miopatia nitkowata u niemowlęcia – opis przypadku

Nemaline myopathy in an infant – case report

Bożena Lipka1, Bogumiła Milewska-Bobula1, Barbara Karkowska2, Maciej Pronicki3, Elżbieta Czarnowska3, Barbara Ryniewicz4, Ewa Szwałkiewicz-Warowicka5, Magdalena Cichowicz-Kostrzyńska1

1 Klinika Niemowlęca Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w WarszawieKierownik: prof. dr hab. n. med. Bogumiła Milewska-Bobula2 Klinika Neurologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w WarszawieKierownik: prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak3 Zakład Patologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w WarszawieKierownik: doc. dr hab. n. med. Maciej Pronicki4 Klinika Neurologiczna Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Hubert Kwieciński5 Oddział Niemowlęcy, Patologii Noworodka i Wad Wrodzonych Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w OlsztynieKierownik: dr n. med. Ewa Szwałkiewicz-Warowicka

Miopatia nitkowata (nemalinowa) jest wolno postępującą lub niepostępującą chorobą nerwowo-mięśniową, wywołaną mutacją genów kodujących białka cienkich filamentów sarkomerowych mięśni szkieletowych. Mutacja genowa powo-duje syntezę nieprawidłowych białek strukturalnych włókien mięśniowych, które agregują tworząc charakterystyczne struktury nitkowate. W badaniu histologicznym ciała nemalinowe mają różną wielkość, liczbę i lokalizację. Wtórną, cha-rakterystyczną, typową cechą jest zaburzenie proporcji typów włókien mięśniowych, z przewagą włókien typu 1. Choroba charakteryzuje się dużą różnorodnością kliniczną, histopatologiczą i genetyczną. Głównymi objawami są osłabienie siły i ubytek masy mięśniowej oraz wiotkość mięśni, dotyczące głównie mięśni proksymalnych, mięśni twarzy i oddechowych. Obraz kliniczny waha się od postaci letalnych w życiu płodowym, do postaci łagodnych ujawniających się w wieku doro-słym, z najczęściej występującymi formami o powolnym, postępującym przebiegu. Przedstawiamy przypadek miopatii nemalinowej u niemowlęcia z wiotkością mięśniową.

Słowa kluczowe: miopatia, niemowlę

Nemaline myopathy is usually a slowly progressive or nonprogressive neuromuscular disorder caused by mutations in genes encoding skeletal muscle sarcomeric thin filament proteins. Mutations of these genes cause synthesis of abnormal thin filament proteins, which aggregate and form characteristic rods. At the histological level, the nemaline bodies are variable in size, number, and location. A common secondary characterising change is alteration of fiber-type proportions, with type 1 fiber predominance. The disease is characterised by great heterogeneity at the clinical, histopathological, and genetic level. Its main symptoms are: muscle weakness and hypotonia, affecting mostly the proximal muscles, with frequ-ent involvement of facial and respiratory muscles. The clinical presentation can range from death in utero, to mild adult onset, with slowly progressive forms being the most common. We report a case of nemaline myopathy in an infant with a muscle weakness phenotype.

Key words: myopathy, infantPediatr Pol 2007; 82 (2): 163–167© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Miopatia nitkowata – inaczej nemalinowa (nema – z greckiego nitka) jest jedną z postaci miopatii wro-dzonych. Przyczyną choroby są mutacje genów odpo-wiedzialnych za prawidłową budowę i funkcję białek strukturalnych miofibryli [1]. Do mutacji dochodzi de novo lub są one dziedziczone w zróżnicowany spo-sób. Powstałe w wyniku mutacji nieprawidłowe struk-turalnie białka agregują, formując charakterystyczne, nitkowate struktury widoczne wewnątrz miofibryli w badaniu mikroskopowym wycinka mięśnia. Pierwszy opis choroby pochodzi z roku 1963 [2]. Częstość wy-stępowania wynosi około 0,02 na 1000 żywych uro-dzeń [3]. Choroba charakteryzuje się dużą różnorod-nością genetyczną, histopatologiczną i kliniczną. Do-

minującym objawem jest osłabienie siły, zmniejszenie masy mięśniowej oraz obniżenie napięcia mięśni szkieletowych, zwłaszcza osiowych, proksymalnych i mięśni twarzy [4]. Aktualna klasyfikacja miopatii ne-malinowej opiera się na zróżnicowanym początku wy-stąpienia i nasileniu objawów [5]. Postać noworodko-wa, ostra, charakteryzuje się ciężkim, postępującym przebiegiem; może być letalna wewnątrzmacicznie [6]. Przejawia się słabą ruchliwością płodów, zaś u noworodków zaburzeniami oddychania z niewydol-nością oddechową włącznie, zaburzeniami połykania, lejkowatą budową klatki piersiowej, artrogrypozą. Postać ostra jest częstą przyczyną zgonów w okresie niemowlęcym [7]. Postać klasyczna, dziecięca, jest

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

163

P R A C A K A Z U I S T Y C Z N A

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 2, luty 2007

164

obserwowana najczęściej. Ujawnia się we wczesnym niemowlęctwie lub dzieciństwie. Typowa jest szczu-pła budowa ciała. Twarz jest wąska, długa, zwężona dwuskroniowo, co nadaje pacjentom typowy wygląd (tzw. twarz miopatyczna). Wskutek osłabienia mięśni twarzy, żuchwy, języka oraz deformacji żuchwy, dzieci mają stale otwarte usta [8]. Typowe są zaburzenia po-łykania. Zajęcie mięśni szkieletowych wywołuje wtór-ne zmiany w układzie kostnym: skrzywienie kręgosłu-pa, deformacje stóp, dysplazję stawów biodrowych. Postać dorosłych występuje sporadycznie, ujawnia się późno, charakteryzuje się zwykle powolnym przebie-giem, z niewielką progresją zmian [1]. W wynikach badań laboratoryjnych nie stwierdza się odchyleń. Ba-danie elektromiograficzne wykazuje uszkodzenie mio-genne. W badaniu MRI tkanki mięśniowej opisywane są różnice w rodzaju i ilości zajętych mięśni, zależnie od postaci klinicznej [9]. Podstawowe znaczenie dia-gnostyczne ma badanie morfologiczno-histopatolo-giczne wycinka mięśnia. Struktury nitkowate barwią się na czerwono w trichromie Gomoriego [10]. Typo-wą wtórną zmianą jest zaburzenie proporcji typów włókien mięśniowych. U osób zdrowych przeważa-ją włókna typu 2, zaś u większości chorych włókna typu 1 [10]. Nasilenie zmian patologicznych w mię-śniu nie koreluje ze stopniem ciężkości choroby [10]. Znaczenie diagnostyczne mają badania molekularne umożliwiające określenie mutacji genowej. Brak jest możliwości leczenia przyczynowego miopatii. Istot-ne znaczenie ma rehabilitacja ruchowa. Ćwiczenia fizyczne zapobiegają zanikowi włókien mięśniowych i osłabieniu siły mięśniowej oraz poprawiają stan ogólnej wydolności fizycznej [11]. W przypadkach przebiegających z zaburzeniami oddychania stosuje się odpowiednie techniki wsparcia oddechowego. U pacjentów z zaburzeniami połykania stosowane jest żywienie dojelitowe przez zgłębnik lub gastrostomię; zabieg antyrefluksowy zapobiega zachłystywaniu. Po-nadto stosowane jest leczenie ortopedyczne, ortodon-tyczno-ortognatyczne i logopedyczne [8].

Opis przypadku. Niemowlę 4-miesięczne, płci mę-skiej, z ciąży drugiej, obciążonej (infekcja wirusowa w II trymestrze ciąży; cukrzyca ciężarnych; wielowo-dzie), porodu drugiego (starsze dziecko płci żeńskiej, zdrowe), rozwiązanego cięciem cesarskim w 37 hbd z powodu makrosomii płodu i wahań tętna, urodzone z masą ciała 4750 g, ocenione na 9–10 pkt. w skali Apgar, zostało skierowane do Kliniki Niemowlęcej IP-CZD z powodu wiotkości mięśniowej celem pogłębienia dia-gnostyki. Dziecko hospitalizowane było dwukrotnie w szpitalu rejonowym z rozpoznaniem zapalenia płuc, zaburzeń połykania, krztuszenia w czasie karmienia,

braku przyrostu masy ciała i spadku aktywności spon-tanicznej. Stwierdzono obniżone napięcie mięśniowe obręczy barkowej. Ze względu na trudności w karmie-niu i zaburzenia połykania konieczne było karmienie niemowlęcia przez zgłębnik żołądkowy. Przy przyjęciu do kliniki niemowlę było w stanie ogólnym dobrym. W badaniu przedmiotowym z odchyleń stwierdzono cechy dysmorfii (mała, opadnięta żuchwa, wysoko wysklepione podniebienie), wiotkość mięśniową, zale-ganie i wyciek śliny ze stale otwartej jamy ustnej, zale-ganie wydzieliny w drogach oddechowych. W badaniu neurologicznym stwierdzono zachowany odruch ssa-nia i kaszlowy, nerwy czaszkowe bez odchyleń, słabsze ruchy spontaniczne w kończynach górnych, napięcie mięśniowe znacznie obniżone w kończynach górnych, nieznacznie w kończynach dolnych, obecne odruchy głębokie, znaczną hipotonię osiową. Kontynuowano diagnostykę neurologiczno-metaboliczno-genetyczną. Wyniki badań metabolicznych z krwi, moczu i płynu mózgowo-rdzeniowego były prawidłowe. Wykluczono wybrane zakażenia wrodzone z grupy TORCH. Wynik badania cytogenetycznego oraz w kierunku SMA był prawidłowy. Wynik badania potencjałów wzrokowych i słuchowych był prawidłowy. W badaniach neuroobra-zowych nie opisano odchyleń. Wynik badania EMG był prawidłowy. Wobec utrzymujących się trudności w żywieniu niemowlęcia, wielotygodniowego karmienia sondą, braku przyrostu masy ciała, klinicznych cech wstecznego odpływu żołądkowo-przełykowego, za-chłystowego zapalenia płuc o przewlekłym przebiegu – przeprowadzono zabieg antyrefluksowy i założono gastrostomię. Drogą otwartej biopsji chirurgicznej po-brano do badań wycinek mięśnia czterogłowego uda. Skrawki mrożone barwiono hematoksyliną i eozyną, zmodyfikowanym barwieniem trichrom wg GOMORIE-GO i czerwienią oleistą. Przeprowadzono badanie w mikroskopie świetlnym i elektronowym. Histoche-micznie oceniono aktywność dehydrogenazy burszty-nianowej, dehydrogenazy NADH, oksydazy cytochro-mowej, kwaśnej fosfatazy i ATP-azy miozynowej w pH 4,3; 4,6; 9,4. W barwieniu trichrom (ryc. 1) oraz w preparatach półcienkich eponowych (ryc. 2) w sar-koplazmie miocytów stwierdzono obecność wtrętów o cechach struktur nitkowatych. Badanie histochemicz-ne aktywności ATP-azy miozynowej wykazało wystę-powanie przewagi liczbowej włókien typu pierwszego (ryc. 3). Obraz ultrastrukturalny miocytów potwierdził obecność licznych struktur nitkowatych zlokalizowa-nych w obszarach linii z aparatu kurczliwego (ryc. 4). Na podstawie wyników badań bioptatu rozpoznano miopatię nitkowatą. Pacjenta przekazano pod opiekę specjalistycznego ośrodka zajmującego się leczeniem chorych z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

OmówienieMiopatia nitkowata jest genetycznie uwarunkowaną chorobą z grupy zaburzeń nerwowo-mięśniowych, o różnym sposobie dziedziczenia, znacznym odsetku mutacji de novo i zróżnicowanym obrazie klinicznym. Nazwa choroby wywodzi się od ciał nemalinowych, jednak struktury nitkowate nie są swoiste dla tej jed-nostki chorobowej. Wykrywa się je w zaburzeniach nerwowo-mięśniowych, takich jak rdzeniowy zanik mięśni, zapalenie wielomięśniowe, miopatie mito-

165

P R A C A K A Z U I S T Y C Z N ABożena Lipka i inni Miopatia nitkowata u niemowlęcia – opis przypadku

chondrialne, dystrofia miotoniczna i innych [12]. Ich obecność może być wtórnym zjawiskiem stwierdza-nym w stanach niezwiązanych bezpośrednio z patolo-gią mięśni szkieletowych, np. u osób zakażonych HIV, po podaży neostygminy, u chorych dializowanych, po tenotomiach, podczas leczenia ziarnicy złośliwej, jak również incydentalnie w mięśniach osób zdrowych [13, 14]. Być może ich powstawanie jest wyrazem od-powiedzi włókna mięśniowego na uszkodzenie. Usta-lenie rozpoznania wymaga więc uwzględnienia obra-

Ryc. 1.

Zmodyfikowane barwienie trichrom wg Gomoriego. W

centrum pola widzenia widoczne są wtręty w komór-

kach mięśniowych. Powiększenie mikroskopwe orygi-

nalne 1000x

Fig. 1. Gomori modified trichrom stain. Inclusions located in my-ocytes are visible in the central area. Original microscopic magnification 1000x

Ryc. 2.

Preparat eponowy półcienki barwiony błękitem toluidy-

ny. Na przekrojach podłużnych w komórkach mięśnio-

wych widoczne są struktury nitkowate. Powiększenie

mikroskopowe oryginalne1000x

Ryc. 2. Semi-thin epon section stained with toluidine blue. Nema-line structures are visible on the longitudinal sections of skeletal muscle cells. Original microscopic magnification 1000x

Ryc. 3.

Aktywność w miocytach ATP-azy miozynowej badanej

po inkubacji w pH 4,3. Widoczna jest znaczna przewaga

liczbowa włókien typu I zabarwionych ciemniej. Prawi-

dłowa proporcja liczbowa włókien typu I i typu II w ba-

danym mięśniu wynosi 1:2. Powiększenie mikroskopo-

we oryginalne 200x

Fig. 3. Myosin ATP-ase reaction after preincubation at pH 4.3. Photograph shows remarkable predominance of dark-sta-ined type I fibers. The normal ratio of type I and II fibers in the examined type of muscle is 1:2. Original microscopic magnification 200x

Ryc. 4.

Obraz ultrastruktury miocyta. Widoczne liczne struktury

nitkowate. Powiększenie mikroskopowe 6600x

Fig. 4. Myocyte ultrastructure. Numerous nemaline structures can be seen. Magnification 6600x

zu klinicznego i pełnej, morfologicznej oceny mięśnia, pozwalającej na wykluczenie innych chorób. W mio-patii nitkowatej ciała nemalinowe występują bardzo licznie, co stanowi podstawę rozpoznania. Uważa się, że liczba wtrętów jest zmienna w różnych mięśniach i zwiększa się wraz z czasem trwania choroby. W ana-lizowanym przypadku identyfikacja licznych struktur nemalinowych u dziecka z wiotkością mięśniową po-zwoliła na ustalenie rozpoznania. Stwierdzono rów-nież drugi charakterystyczny element obrazu histolo-gicznego, to jest przewagę włókien mięśniowych typu pierwszego, których odsetek u osób zdrowych wyno-si około 30%, natomiast u chorych osiąga 50–100% [10]. Cechy morfologiczne struktur nitkowatych oraz ich liczba nie pozwalają na odróżnienie typów klinicz-nych choroby i określenie rokowania [10]. U omawia-nego niemowlęcia na podstawie demonstrowanych objawów i dotychczasowego przebiegu klinicznego rozpoznano klasyczną, dziecięcą postać choroby. Ty-powym objawem klinicznym jest osłabienie siły mię-śniowej, dotyczące zwłaszcza mięśni osiowych, prok-symalnych i mięśni twarzy. U omawianego pacjenta dominowały objawy osiowe z zajęciem mięśni ksob-nych, zwłaszcza obręczy barkowej. Typowy był wygląd twarzy z wąskim wymiarem dwuskroniowym, stale otwartymi ustami, wysoko wysklepionym podniebie-niem (ryc. 5). Badanie EMG z zajętego procesem cho-robowym mięśnia różnicuje uszkodzenie neurogenne od miopatycznego, jednak u niemowląt ze względu na brak współpracy badanie jest technicznie trudne do wykonania i wynik nie zawsze jest miarodajny. Istotne znaczenie ma również właściwy dobór mięśnia do ba-dania oraz powtarzanie zapisu. U omawianego dziec-ka dwukrotnie wykonano badanie EMG nie uzyskując spójnego i rozstrzygającego wyniku. W diagnostyce chorób nerwowo-mięśniowych istotne znaczenie mają badania genetyczne, które w naszym przypadku po-zwoliły na wykluczenie rdzeniowego zaniku mięśni. W Polsce nie jest dostępne badanie genetyczne okre-ślające mutację genową miopatii. W diagnostyce róż-nicowej dziecka wiotkiego wskazane jest wykonanie badań w kierunku chorób metabolicznych. U omawia-nego niemowlęcia wykluczono miopatie metabolicz-ne, w tym mitochondrialne, w przebiegu glikogenoz, zaburzeń lipidowych, hormonalnych. Ze względu na dane z wywiadu wskazujące na infekcję wirusową cię-żarnej, biorąc pod uwagę możliwość wirusowego za-palenia nerwowo-mięśniowego u płodu, rozszerzono diagnostykę o wybrane wrodzone zakażenia z grupy TORCH, uzyskując wynik negatywny. Rozstrzygające znaczenie miało badanie wycinka mięśniowego, które wykluczając szereg chorób pozwoliło ustalić ostatecz-ne rozpoznanie.

Ryc. 5.

Fotografia niemowlęcia z miopatią nitkowatą. Widoczna

charakterystyczna „twarz miopatyczna” ze zwężonym

wymiarem dwuskroniowym i otwartymi ustami

Fig. 5. Photograph of the infant with nemaline myopathy. Note the characteristic “myopathic face” with a narrow bitem-poral dimension and open mouth

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Sanoudou D, Beggs AH. Clinical and genetic heterogeneity in

nemaline myopathy – a disease of skeletal muscle thin filaments.

Trends Mol Med 2001; 7: 362–368.

2. Shy GM, Engel WK, Somers JE, Wanko T. Nemaline myopathy.

A new congenital myopathy. Brain 1963; 86: 793–810.

3. Wallgren-Pettersson C, Laing NG. Report of the 83rd ENMC

International Workshop: 4th Workshop on Nemaline Myopathy,

22-24 September 2000, Naarden, The Netherlands. Neuromu-

scul Disord 2001; 11: 589–595.

4. Jungbluth H, Sewry C, Muntoni F. What’s new in neuromuscu-

lar disorders? The congenital myopathies. Eur J Paediatr Neurol

2003; 07: 23–30.

5. Ryan MM, Schnell C, Strickland CD, i wsp. Nemaline myopa-

thy: a clinical study of 143 cases. Ann Neurol 2001; 50: 312-

–320.

6. Lammens M, Moerman P, Fryns JP, Lemmens F, van de Kamp

GM, Goemans N, i wsp. Fetal akinesia sequence caused by ne-

maline myopathy. Neuropediatrics 1997; 28: 116–119.

7. Wallgren-Pettersson C, Donner K, Sewry C, Bijlsma E, Lam-

mens M, Bushby KM, i wsp. Mutations in the nebuline gene

can cause severe congenital nemaline myopathy. Neuromuscul

Disord 2002; 12: 674–679.

8. Anderson PJ, Barker JH, David DJ. Management of facial dys-

morphogenesis in nemaline myopathy: a case report. World J

Orthod 2005; 6(2): 156–160.

9. Jungbluth H, Sewry CA, Counsell S, Allsop J, Chattopadhyay

A, Mercuri E, i wsp. Magnetic resonance imaging of muscle in

nemaline myopathy. Neuromuscul Disord 2004; 14(12): 779-

–784.

10. Ryan MM, Ilkovski B, Strickland CD, Schnell C, Sanoudou D,

Midgett C, i wsp. Clinical course correlates poorly with musc-

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 2, luty 2007

166

le pathology in nemaline myopathy. Neurology 2003; 60: 665-

–673.

11. Wallgren-Pettersson C, Laing NG. 138th ENMC Workshop: Ne-

maline myopathy, 20-22 May 2005, Naarden, The Netherlands.

Neuromuscul Disord 2006; 16: 54–60.

12. Engel AG, Franzini-Armstrong C. Myology – Basic and Clinical.

Wyd. 2. New York: Mac Graw Hill; 1994.

13. Lamont PJ, Thorburn DR, Fabian V, Vajsar J, Hawkins C, Sa-

ada A, i wsp. Nemaline rods and complex I deficiency in three

infants with hypotonia, motor delay and failure to thrive. Neu-

ropediatrics 2004; 35: 302–306.

14. Portlock CS, Boland P, Hays AP, Antonescu CR, Rosenblum

MK. Nemaline myopathy: a possible late complication of Hodg-

kin’s disease therapy. Hum Pathol 2003; 34: 816–818.

Adres do korespondencji :

dr n. med. Bożena LipkaKlinika Niemowlęca IP-CZDAl. Dzieci Polskich 2004-730 Warszawatel.: (022) 815-74-00; fax: (022) 815-74-67e-mail: b.lipka@czd.plPracę nadesłano: 29.08.2006 r.

167

P R A C A K A Z U I S T Y C Z N ABożena Lipka i inni Miopatia nitkowata u niemowlęcia – opis przypadku