1

Obraz patologicznyTomasz Tuziak

Rhabdomyosarcoma najczęściej występuje w pierwszej i drugiej dekadzie życia.W większości przypadków dotyczy dzieci poniżej 15 roku życia [1]. Mięsak ten wy-kazuje unikalną anatomiczną predylekcję do tkanek głowy i szyi oraz układu moczo-wo-płciowego [2,3]. Rzadziej spotykany jest w lokalizacji kończynowej. W oparciuo prezentację kliniczno-patologiczną wyróżnia się trzy zasadnicze typy: typ embrio-nalny, typ pęcherzykowy i typ pleomorficzny. Do typu embrionalnego zalicza się do-datkowo dwa specjalne warianty. Wariant wrzecionowatokomórkowy (spindle cellvariant) występujący najczęściej u dzieci w tkankach miękkich worka mosznowegooraz wariant botryoidny (botryoid variant) występujący w błonach śluzowych pęche-rza moczowego, przewodów żółciowych i gardła [4-6]. Gdy w utkaniu rhabdomyosar-coma występują powiększone atypowe komórki z hiperchromatycznymi jądramimówimy o wariancie anaplastycznym (anaplastic variant). Obecność utkania anapla-stycznego związana jest z gorszym rokowaniem i może pojawić się w guzach o typieembrionalnym i alweolarnym [7,8]. W grupie dorosłych rhabdomyosarcoma repre-zentowany jest przez podtyp pleomorficzny (pleomorphic rhabdomyosarcoma) z naj-częstszą lokalizacją w tkankach głębokich kończyn [9].

Rokowanie w przebiegu rhabdomyosarcoma zależy generalnie od stopniazaawansowania [10]. Typ histologiczny jest niezależnym od wieku, stopnia zaawan-sowania i lokalizacji czynnikiem rokowniczym. Guzy embrionalne rokują lepiej niżguzy pęcherzykowe. W grupie guzów embrionalnych wariant wrzecionowatokomór-kowy i botyroidny rokują lepiej, ale u dorosłych typ wrzecionowatokomórkowy prze-biega agresywnie [6,10].

Rhabdomyosarcoma zbudowany jest z komórek reprezentujących różne etapy mio-genezy. Najbardziej prymitywne komórki posiadają jasną rozgałęzioną cytoplazmę.W miarę dojrzewania komórki wydłużają się a ich cytoplazma staje się coraz bardziejkwasochłonna (ryc. 1). Komórka przybiera kształt kijanki. Liczne jądra i obecność prąż-kowania w cytoplazmie to objawy skrajnego różnicowania. Typową cechą rhabdomyo-sarcoma jest morfologicznie widoczny proces dojrzewania po chemioterapii [11].

Typ embrionalny rhabdomyosarcoma zbudowany jest z małych, okrągłych komó-rek i komórek wrzecionowatych wykazujących różnicowanie rhabdomyoblastyczne

Mięśniakomięsakprążkowanokomórkowy(rhabdomyosarcoma)

2

M I Ę Ś N I A K O M I Ę S A K P R Ą Ż K O W A N O K O M Ó R K O W Y ( R H A B D O M Y O S A R C O M A )

[4]. Typ botryoidny zajmuje błony śluzowe i makroskopowo tworzy polipowate gu-zy przypominające kiście winogron. W obrazie mikroskopowym pod nabłonkiem bło-ny śluzowej widać komórki mięsaka, które tworzą zagęszczoną warstwę kambialną[12]. W typie pęcherzykowym (alweolarnym) komórki guza tworzą struktury pęche-rzykowe poprzedzielane pasmami tkanki łącznej. W obrębie struktur pęcherzyko-wych można znaleźć komórki olbrzymie o różnicowaniu rabdomioblastycznym[13,14]. Typ pleomorficzny charakteryzuje się utkaniem złożonym z komórek okrą-

RRyy ccii nnaa 11.. Ob raz hi sto lo gicz ny rhab do my osar co ma. Drob ne ko mór ki wrze cio no wa te i owal ne o kwa -so chłon nej cy to pla zmie.

RRyy ccii nnaa 22.. Bar wie nie im mu no hi sto che micz ne. Ją dra ko mó rek rhab do my osar co ma wy ka zu ją eks pre sję(brą zo we za bar wie nie) biał ka My oD1.

3

M I Ę S A K I T K A N E K M I Ę K K I C H U D O R O S ŁY C H

głych, wrze cio no wa tych i ple omor ficz nych po sia da ją cych wy bit nie kwa so chłon ną cy -to pla zmę. Prąż ko wa nie po przecz ne jest trud ne do od na le zie nia [9,15,16].

Za po mo cą bar wień im mu no hi sto che micz nych w ko mór kach gu za moż na wy ka zaćobec ność ta kich mar ke rów róż ni co wa nia mię śnio we go jak de smi na, ak ty na, mio glo -bi na i mio zy na [17]. Z punk tu wi dze nia dia gno sty ki hi sto pa to lo gicz nej naj więk szezna cze nie ma ją sto so wa ne od nie daw na prze ciw cia ła o wy so kiej spe cy ficz no ści i czu -ło ści skie ro wa ne prze ciw ko ją dro wym biał kom re gu la to ro wym (ryc. 2). Biał ka te (My -oD1 i mio ge ni na) bio rą udział we wcze snych eta pach róż ni co wa nia mię śnio we go[18,19].

Em bry onal rhab do my sar co ma wy ka zu je róż no rod ne za bu rze nia ge ne tycz ne, ta kiejak: utra ta ma te ria łu ge ne tycz ne go z re gio nu 11p15, utra ta ge nów IG F2, H19 i CDK N1C,in ak ty wa cja TP53 czy ak ty wa cja ge nów ro dzi ny RAS [20,21]. Du ża licz ba róż no rod -nych za bu rzeń ge ne tycz nych wska zu je na zło żo ność pro ce sów za cho dzą cych w pa to -ge ne zie te go gu za. W prze ci wień stwie do te go alve olar rhab do my osar co macha rak te ry zu je się wy stę po wa niem spe cy ficz nych trans lo ka cji t(2;13) (q35;q14)i t(1;13) (p36;q14) [22,23]. W wy ni ku tych trans lo ka cji po wsta ją chi me rycz ne ge nyPA X3 -FKHR i PA X7 -FKHR [24-29].

Pi śmien nic two1. Gur ney JG, Da vis S, Se ver son RK i wsp. Trends in can cer in ci den ce among chil dren in the U.S. Can cer,1996; 78: 532-541.2. Co ene IJ, Scho uwen burg PF, Vo ute PA i wsp. Rhab do my osar co ma of the he ad and neck in chil dren. ClinOto la ryn gol Al lied Sci, 1992; 17: 291-296.3. Leu sch ner I, Harms D, Mat t ke A i wsp. Rhab do my osar co ma of the uri na ry blad der and va gi na: a cli ni co pa -tho lo gic stu dy with em pha sis on re cur rent di se ase: a re port from the Kiel Pe dia tric Tu mor Re gi stry and theGer man CWS Stu dy. Am J Surg Pa thol, 2001; 25: 856-864.4. Ca vaz za na AO, Schmidt D, Nin fo V i wsp. Spin dle cell rhab do my osar co ma. A pro gno sti cal ly fa vo ra ble va -riant of rhab do my osar co ma. Am J Surg Pa thol, 1992; 16: 229-235.5. New ton WA, Jr., So ule EH, Ha mo udi AB i wsp. Hi sto pa tho lo gy of chil dho od sar co mas, In ter gro up Rhab -do my osar co ma Stu dies I and II: cli ni co pa tho lo gic cor re la tion. J Clin On col, 1988; 6: 67-75.6. Ru bin BP, Has ser jian RP, Sin ger S i wsp. Spin dle cell rhab do my osar co ma (so -cal led) in adults: re port oftwo ca ses with em pha sis on dif fe ren tial dia gno sis. Am J Surg Pa thol, 1998; 22: 459-464.7. Haw kins HK, Ca ma cho -Ve la squ ez JV. Rhab do my osar co ma in chil dren. Cor re la tion of form and pro gno sisin one in sti tu tion’s expe rien ce. Am J Surg Pa thol, 1987; 11: 531-542.8. Ko det R, New ton WA, Jr., Ha mo udi AB i wsp. Chil dho od rhab do my osar co ma with ana pla stic (ple omor -phic) fe atu res. A re port of the In ter gro up Rhab do my osar co ma Stu dy. Am J Surg Pa thol, 1993; 17: 443-453.9. Gaf f ney EF, De rvan PA, Flet cher CD. Ple omor phic rhab do my osar co ma in adul tho od. Ana ly sis of 11 ca seswith de fi ni tion of dia gno stic cri te ria. Am J Surg Pa thol, 1993; 17: 601-609.10. Ra ney RB, An der son JR, Barr FG i wsp. Rhab do my osar co ma and un dif fe ren tia ted sar co ma in the first twode ca des of li fe: a se lec ti ve re view of in ter gro up rhab do my osar co ma stu dy gro up expe rien ce and ra tio na le forIn ter gro up Rhab do my osar co ma Stu dy V. J Pe diatr He ma tol On col, 2001; 23: 215-220.11. Cof fin CM, Ru lon J, Smith L i wsp. Pa tho lo gic fe atu res of rhab do my osar co ma be fo re and after tre at ment:a cli ni co pa tho lo gic and im mu no hi sto che mi cal ana ly sis. Mod Pa thol, 1997; 10: 1175-1187.12. Schmidt D, Re imann O, Treu ner J i wsp. Cel lu lar dif fe ren tia tion and pro gno sis in em bry onal rhab do my -osar co ma. A re port from the Co ope ra ti ve Soft Tis sue Sar co ma Stu dy 1981 (CWS 81). Vir chows Arch A Pa tholAnat Hi sto pa thol, 1986; 409: 183-194.13. En zin ger FM, Shi ra ki M. Alve olar rhab do my osar co ma. An ana ly sis of 110 ca ses. Can cer, 1969; 24: 18-31.14. New ton WA, Jr., Ge han EA, Web ber BL i wsp. Clas si fi ca tion of rhab do my osar co mas and re la ted sar co mas.Pa tho lo gic aspects and pro po sal for a new clas si fi ca tion—an In ter gro up Rhab do my osar co ma Stu dy. Can cer,1995; 76: 1073-1085.15. de Jong AS, van Kes sel -van Vark M,Al bus -Lut ter CE. Ple omor phic rhab do my osar co ma in adults: im mu no -hi sto che mi stry as a to ol for its dia gno sis. Hum Pa thol, 1987; 18: 298-303.16. Hol lo wo od K, Flet cher CD. Rhab do my osar co ma in adults. Se min Diagn Pa thol, 1994; 11: 47-57.

4

M I Ę Ś N I A K O M I Ę S A K P R Ą Ż K O W A N O K O M Ó R K O W Y ( R H A B D O M Y O S A R C O M A )

17. de Jong AS, van Kes sel -van Vark M, Al bus -Lut ter CE i wsp. Ske le tal mu sc le ac tin as tu mor mar ker in thedia gno sis of rhab do my osar co ma in chil dho od. Am J Surg Pa thol, 1985; 9: 467-474.18. Ces sna MH, Zhou H, Per kins SL i wsp. Are my oge nin and my oD1 expres sion spe ci fic for rhab do my osar -co ma? A stu dy of 150 ca ses, with em pha sis on spin dle cell mi mics. Am J Surg Pa thol, 2001; 25: 1150-1157.19. Wang NP, Marx J, McNutt MA i wsp. Expres sion of my oge nic re gu la to ry pro te ins (my oge nin and My oD1)in small blue ro und cell tu mors of chil dho od. Am J Pa thol, 1995; 147: 1799-1810.20. Ko ufos A, Han sen MF, Co pe land NG i wsp. Loss of he te ro zy go si ty in three em bry onal tu mo urs sug ge stsa com mon pa tho ge ne tic me cha nism. Na tu re, 1985; 316: 330-334.21. Scra ble HJ, Wit te DP, Lamp kin BC i wsp. Chro mo so mal lo ca li za tion of the hu man rhab do my osar co ma lo -cus by mi to tic re com bi na tion map ping. Na tu re, 1987; 329: 645-647.22. La da nyi M, Lui MY, An to ne scu CR i wsp. The der(17)t(X;17)(p11;q25) of hu man alve olar soft part sar co -ma fu ses the TFE3 trans crip tion fac tor ge ne to ASPL, a no vel ge ne at 17q25. On co ge ne, 2001; 20: 48-57.23. Ar den KC, An der son MJ, Finc ken ste in FG i wsp. De tec tion of the t(2;13) chro mo so mal trans lo ca tion inalve olar rhab do my osar co ma using the re ver se trans crip ta se -po ly me ra se cha in re ac tion. Ge nes Chro mo so mesCan cer, 1996; 16: 254-260.24. We ber -Hall S, McMa nus A, An der son J i wsp. No vel for ma tion and am pli fi ca tion of the PA X7 -FKHR fu -sion ge ne in a ca se of alve olar rhab do my osar co ma. Ge nes Chro mo so mes Can cer, 1996; 17: 7-13.25. An der son J, Ren shaw J, McMa nus A i wsp. Am pli fi ca tion of the t(2; 13) and t(1; 13) trans lo ca tions of alve -olar rhab do my osar co ma in small for ma lin -fi xed biop sies using a mo di fied re ver se trans crip ta se po ly me ra secha in re ac tion. Am J Pa thol, 1997; 150: 477-482.26. Ben ni cel li JL, Edwards RH, Barr FG. Me cha nism for trans crip tio nal ga in of func tion re sul ting from chro -mo so mal trans lo ca tion in alve olar rhab do my osar co ma. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996; 93: 5455-5459.27. Barr FG, Ga li li N, Ho lick J i wsp. Re ar ran ge ment of the PA X3 pa ired box ge ne in the pa edia tric so lid tu -mo ur alve olar rhab do my osar co ma. Nat Ge net, 1993; 3: 113-117.28. Da vis RJ, D’Cruz CM, Lo vell MA i wsp. Fu sion of PA X7 to FKHR by the va riant t(1;13)(p36;q14) trans lo -ca tion in alve olar rhab do my osar co ma. Can cer Res, 1994; 54: 2869-2872.29. Ga li li N, Da vis RJ, Fre de ricks WJ i wsp. Fu sion of a fork he ad do ma in ge ne to PA X3 in the so lid tu mo uralve olar rhab do my osar co ma. Nat Ge net, 1993; 5: 230-235.

Biologia molekularnaMaria Dębiec-Rychter

Cy to ge ne ty ka i ge ne ty ka mo le ku lar naMię śnia ko mię sak pło do wy (em bry onal rhab do my osar co ma)No wo twór ten wy wo dzi się z pier wot nej ko mór ki pło do wej o róż nym stop niu zróż -ni co wa nia w kie run ku prąż ko wa nych mię śni szkie le to wych.

Pod wzglę dem cy to ge ne tycz nym cha rak te ry stycz ne dla em bry onal rhab do my osar -co ma są czę ste zmia ny liczbowe w po sta ci na by cia chro mo so mów 2, 6, 7, 8, 12, 13,i 20 oraz zwięk sze nia plo idii gu za (ryc. 3) [1] (http://cgap.nci.nih.gov/Chro mo so -mes/Mi tel man). Do czę ściej ob ser wo wa nych zmian struk tu ral nych chro mo so móww em bry onal rhab do my osar co ma na le ży de le cja ra mie nia krót kie go chro mo so mu 11(11p15). Ba da nia eks pre sji ge nów zlo ka li zo wa nych w utra co nym re gio nie chro mo so -mu 11p15 wy ka za ła brak ak tyw no ści kil ku z nich – IG F2, H19 i CDK N1C [2]. Dwapierw sze na le żą do ty pu ge nów pod le ga ją cych tzw. pięt no wa niu, a więc wy ci sza niu

5

M I Ę S A K I T K A N E K M I Ę K K I C H U D O R O S ŁY C H

uza leż nio ne mu od mat czy ne go lub oj cow skie go po cho dze nia al le li. Na sku tek utra -ty al le lu czyn ne go (np. w wy ni ku de le cji) do cho dzi do unie czy nie nia ge nu. To sa mozja wi sko i efekt ob ser wu je się w dzie dzicz nie uwa run ko wa nym ze spo le Bec kwith --Wie de ma na, cha rak te ry zu ją cym się prze ro stem po ło wi czym cia ła oraz pre dys po zy -cją do roz wo ju no wo two rów, w tym em bry onal rhab do my osar co ma [3].

Mię śnia ko mię sak pę che rzy ko wy (alve olar rhab do my osar co ma)Pod wzglę dem cy to ge ne tycz nym i mo le ku lar nym alve olar rhab do my osar co ma wy róż -nia się obec no ścią spe cy ficz nych trans lo ka cji chro mo so mo wych, z któ rych naj częst -szą (70% przy pad ków) jest t(2;13)(q35;q14), skut ku ją ca po wsta niem fu zji ge nówPA X3 -FO XO 1A (FKHR) (ryc. 4). W rzad szych przy pad kach zi den ty fi ko wa not(1;13)(p36;q14), wią żą cą się z two rze niem fu zyj ne go ge nu PA X7 -FO XO 1A [1,4-6].Ist nie je rów nież opis wa rian tu alve olar rhab do my osar co ma z obec no ścią trans lo ka cjit(2;2)(q35;p23) i fu zją ge nów PA X3 -NCO A1 [7]. Typ pę che rzy ko wy mię śnia ko mię -sa ka jest no wo two rem o znacz nie więk szej zło śli wo ści bio lo gicz nej niż pło do wy, a za -tem pra wi dło wa kla sy fi ka cja pod ty pu mię śnia ko mię sa ka jest waż na pro gno stycz nie[8]. Pre cy zyj ną dia gno sty kę umoż li wia iden ty fi ka cja spe cy ficz nych trans lo ka cji przyuży ciu me tod cy to ge ne ty ki kla sycz nej lub mo le ku lar nej.

Ba da nia przy uży ciu no wych wy so ko roz dziel czych tech nik, zwa nych po rów naw -czą hy bry dy za cją ge no mo wą (CGH, com pa ra ti ve ge no mic hy bry di za tion) i mi kro -ma cie rzą CGH, ujaw ni ły istot ne róż ni ce mię dzy mię śnia ko mię sa kiem pło do wymi pę che rzy ko wym, co wy ja śnia czę ścio wo ob ser wo wa ną róż no rod ność agre syw no ścikli nicz nej obu po sta ci no wo two ru. W za awan so wa nych przy pad kach mię śnia ko mię -sa ka pę che rzy ko we go czę sto do cho dzi do am pli fi ka cji on ko ge nów MYCN, MDM2i CDK4, a tak że am pli fi ka cji nie pra wi dło we go ge nu fu zyj ne go PA X3 -FO XO 1A [9].Am pli fi ka cja, czy li zwie lo krot nie nie licz by ko pii on ko ge nu, bę dą ce zwy kle wy ni kiem

RRyycciinnaa 33.. Kariotyp mięśniakomięsaka płodowego 67-78<3N>,XXX,-Y,+4,+7,+8,+13,+16,+19,z charakterystyczną zwiększoną ploidią guza i chromosomami dodatkowymi (oznaczonymistrzałkami)

6

M I Ę Ś N I A K O M I Ę S A K P R Ą Ż K O W A N O K O M Ó R K O W Y ( R H A B D O M Y O S A R C O M A )

błę dów re pli ka cyj nych, pro wa dzi do zwięk sze nia po ten cja łu on ko gen ne go ko mór kino wo two ro wej. Zmian tych nie wy kry to w mię śnia ko mię sa ku pło do wym. Na to miastdla obu ty pów cha rak te ry stycz na jest na de kspre sja on ko ge nu MET, ko du ją ce go ki -na zę ty ro zy no wą bę dą cą re cep to rem dla wą tro bo we go czyn ni ka wzro stu (HGF/SF,he pa to cy te growth fac tor/scat ter fac tor) [10]. Na de kspre sja biał ka re cep to ro we gosprzy ja nie kon tro lo wa nej pro li fe ra cji, zwięk szo nej mo bil no ści ko mór ki no wo two ro weji two rze niu prze rzu tów. Przy pusz cza się, że w przy szło ści moż li we bę dzie za sto so wa -nie te ra pii ukie run ko wa nej mo le ku lar nie w le cze niu rhab do my osar co ma z wy ko rzy -sta niem drob no czą stecz ko wych in hi bi to rów ki naz ty ro zy no wych spe cy ficz nieha mu ją cych ak tyw ność biał ka re cep to ro we go MET.

Mię śnia ko mię sak wie lo po sta cio wy (rhab do my osar co ma ple omor phi cum)W prze ci wień stwie do po przed nich ty pów, ka rio ty py mię śnia ko mię sa ka wie lo po sta -cio we go cha rak te ry zu ją się zwięk szo ną licz bą chro mo so mów (po li plo idia) oraz wy stę -po wa niem zło żo nych aber ra cji struk tu ral nych w po sta ci licz nych chro mo so mówmar ke ro wych (http://cgap.nci.nih.gov/Chro mo so mes/Mi tel man).

Pi śmien nic two1. Barr FG. Mo le cu lar ge ne tics and pa tho ge ne sis of rhab do my osar co ma. J Pe diatr He ma tol On col 1997,19(6), 483–491.2. Gold ste in M, Mel ler I, Is sa kov J, Orr -Urtre ger A. No vel ge nes im pli ca ted in em bry onal, alve olar, and ple -omor phic rhab do my osar co ma: a cy to ge ne tic and mo le cu lar ana ly sis of pri ma ry tu mors. Neo pla sia. 2006;8:332-43.3. Hi ga shi mo to K, So eji ma H, Sa ito T, Oku mu ra K, Mu kai T. Im prin ting di srup tion of the CDK -N1C/KCNQ1O T1 do ma in: the mo le cu lar me cha ni sms cau sing Bec kwith -Wie de mann syn dro me andcan cer.Cy to ge net Ge no me Res. 2006; 113:306-12.4. Man so uri A. The ro le of Pa x3 and Pa x7 in de ve lop ment and can cer. Crit Rev On cog 1998, 9(2), 141–149.

RRyycciinnaa 44.. Translokacja t(2;13)(q35;q14) w mięśniakomięsaku pęcherzykowym

7

M I Ę S A K I T K A N E K M I Ę K K I C H U D O R O S ŁY C H

5. Gor don T, McMa nus A, An der son J, Min T, Swans bu ry J, Prit chard -Jo nes K, Shi pley J. Cy to ge ne tic ab nor -ma li ties in 42 rhab do my osar co ma: a Uni ted King dom Can cer Cy to ge ne tics Gro up Stu dy. Med Pe diatr On col.2001; 36:259-67.6. Bo is PR, Ize ra dje ne K, Ho ugh ton PJ, Cle ve land JL, Ho ugh ton JA, Gro sveld GC. FO XO 1a acts as a se lec ti -ve tu mor sup pres sor in alve olar rhab do my osar co ma. J Cell Biol. 2005; 170:903-12.7. Wach tel M, Det tling M, Ko sciel niak E, Steg ma ier S, Treu ner J, Si mon -Klin gen ste in K, Buhl mann P, Nig gliFK, Scha fer BW. Ge ne expres sion si gna tu res iden ti fy rhab do my osar co ma sub ty pes and de tect a no velt(2;2)(q35;p23) trans lo ca tion fu sing PA X3 to NCO A1. Can cer Res. 2004; 64:5539-45.8. An der son J, Gor don T, McMa nus A, Mapp T, Gould S, Kel sey A, McDo well H, Pin ker ton R, Shi pley J,Prit chard -Jo nes K; UK Chil dren’s Can cer Stu dy Gro up (UKC CSG) and the UK Can cer Cy to ge ne tics Gro up.De tec tion of the PA X3 -FKHR fu sion ge ne in pa edia tric rhab do my osar co ma: a re pro du ci ble pre dic tor of out co -me. Br J Can cer. 2001; 85:831-5.9. Wil liam son D, Lu YJ, Gor don T, Sciot R, Kel sey A, Fi sher C, Po rem ba C, An der son J, Prit chard -Jo nes K,Shi pley J. Re la tion ship be twe en MYCN co py num ber and expres sion in rhab do my osar co mas and cor re la tionwith ad ver se pro gno sis in the alve olar sub ty pe. J Clin On col. 2005; 23:880-8.10. Taul li R, Scu op po C, Ber sa ni F, Ac cor ne ro P, For ni PE, Mi ret ti S, Grin za A, Al le gra P, Schmitt -Ney M, Cre -pal di T, Pon zet to C. Va li da tion of met as a the ra peu tic tar get in alve olar and em bry onal rhab do my osar co ma.Can cer Res. 2006; 66:4742-9.

Uwagi kliniczno-terapeutyczneZbigniew I. Nowecki

Mię śnia ko mię sa ki prąż ko wa no ko mór ko we (rhab do my osar co ma – RMS) to zło śli weno wo two ry wy wo dzą ce się z ko mó rek mię śni szkie le to wych. Im mu no lo gicz nie wy -ka zu ją eks pre sję de smi ny, mio glo bi ny, My oD1 lub mio ge ni ny. Wy ka za nie fu zji ge -nów PA X7/FKHR i PA X3/FKHR jest cha rak te ry stycz ne dla RMS pę che rzy ko we go(alve ola re).

Naj czę ściej wy stę pu ją cą po sta cią jest RMS za rod ko wy (em bry ona le) stwier dza nyu 70-75% cho rych. RMS em bry ona le wy stę pu je głów nie u dzie ci. RMS alve ola re wy -stę pu je u 20-25% cho rych (do ty czy dzie ci i do ro słych). Naj rza dziej stwier dza nymty pem jest RMS wie lo po sta cio we (ple omor phi cum) stwier dza ne u oko ło 5% cho -rych, głów nie do ro słych.

U dzie ci RMS w 40% wy stę pu je w lo ka li za cji gło wa/szy ja, 20% w ukła dzie mo czo -wo -płcio wym, 20% w lo ka li za cji koń czy no wej, a po zo sta łe 20% w in nych umiej so -wie niach. Naj częst sze miej sca prze rzu tów RMS to: płu ca (58%), wę zły chłon ne,wą tro ba, mózg.

Kli nicz ny sto pień za awan so wa nia wg IRSG (sto so wa ny głów nie u dzie ci) po zwa -la na po dział cho rych we dług za awan so wa nia i moż li wo ści le cze nia chi rur gicz ne gona 4 gru py (tab. 1). Prze ży cia no to wa ne przez In ter gro up Rhab do my osar co ma Stu -dy wy no szą dla gru py I – 92%, II – 82%, III – 70% i IV – 32%.

U dorosłych chorych na RMS stosuje się klasyfikację stopni zaawansowania zgodnąz klasyfikacją TNM według AJCC/UICC (tab. 2).

Mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe zarodkowe (embryonale) zawierająw sobie warianty wrzecionowatokomórkowy, botryoidny i anaplastyczny. Niektóre

8

M I Ę Ś N I A K O M I Ę S A K P R Ą Ż K O W A N O K O M Ó R K O W Y ( R H A B D O M Y O S A R C O M A )

postacie RMS embryonale trudno zakwalifikować do wyżej wymienionych i definiujesię jako nieokreślony podtyp (NOS – not otherwise specified). Zachorowania naRMS embryonale występują najczęściej u dzieci do 15 roku życia i stanowią 8-10%wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. Przypadki występowania RMSembryonale powyżej 40 roku życia są niezwykle rzadkie. Stwierdza się niewielkąprzewagę w zachorowaniach u chłopców w stosunku do dziewczynek (1,2:1). WedługAFIP (Armed Forces Institute of Pathology) w RMS embryonale najczęściejstwierdzany jest NOS (około 75%), następnie wariant botryoidny (10%),wrzecionowatokomórkowy (6%), anaplastyczny (3,5%). Chociaż ten nowotwórwyrasta z komórek mięśniowych prążkowanych, to tylko ok. 9% zmian RMSembryonale zlokalizowanych jest na kończynach. Najczęstsza lokalizacja tegowariantu to głowa/szyja – 47% i układ moczowo-płciowy – 28%. RMS embryonalerzadziej niż RMS alveolare zlokalizowane jest na tułowiu. Postać botryoidalna RMSembryonale musi wyrastać z narządów okrytych błoną śluzową dotyczy więc: układumoczowo-płciowego (80%), głowy/szyi (15%), przewodu pokarmowego (4,5%) orazkrocza (0,5%). Objawy kliniczne RMS embryonale związane są z lokalizacjąi wielkością guza, które to zaburzają funkcje narządów. W przypadku lokalizacjiw obrębie głowy/szyi najczęstsze objawy to zaburzenia widzenia i deformacje twarzy.Inne to: żółtaczka, guz okolicy moszny, zatrzymanie moczu.

Czynniki prognostyczne w RMS embryonale związane są ze stopniemzaawansowania nowotworu, klasyfikacją histologiczną, wiekiem i lokalizacją.

U młodych chorych lepiej rokuje wariant wrzecionowatokomórkowy (przylokalizacji mosznowej przeżycia całkowite wynoszą około 95%, przy pozostałych około70%) i botryoidalny (około 90% przeżyć całkowitych) w stosunku do wariantu NOS(70% przeżyć całkowitych) czy też anaplastycznego (do 45% przeżyć całkowitych).Pięcioletnie przeżycia całkowite u dorosłych chorych na RMS embryonale są bardzoniekorzystne i wynoszą około 10%. Porównując te same klinicznie grupy chorychi o takim samym podtypie histologicznym chorzy o lokalizacji RMS na głowie/szyii w obrębie układu moczowo-płciowego rokują lepiej niż w innej lokalizacji.

Tabela 1. Chirurgiczno-patologiczna klasyfikacja Intergroup Rhabdomyosarcoma Study.

GGrruuppaa DDeefifinniiccjjaa

I Choroba zlokalizowana, resekcja radykalna

II Całkowita resekcja zmiany, obecne przerzuty regionalne

a Resekcja zmiany z marginesem R1

bRadykalna operacja zmiany pierwotnej i regionalnych węzłów chłonnychzawierających przerzuty

cOperacja zmiany pierwotnej i regionalnych węzłów chłonnych zawierającychprzerzuty (margines R1) lub przerzuty do węzłów chłonnych zlokalizowanychpowyżej węzłów regionalnych

III Nieradykalna operacja z pozostawieniem makroskopowej choroby

IV Odległe przerzuty obecne podczas rozpoznania

9

M I Ę S A K I T K A N E K M I Ę K K I C H U D O R O S ŁY C H

Mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe pęcherzykowe (RMS alveolare) topierwotne złośliwe okrągłokomórkowe nowotwory przypominające cytologiczniechłoniaka. W około 70% RMS alveolare demonstruje translokacje t(2; 13) lub t(1;13), w większości pomiędzy FOXOA1 i PAX3 (chromosom 2) lub PAX7 (chromosom 1).Wykazują one częściowe prążkowatokomórkowe odróżnicowanie. Nowotworyo mieszanych komponentach, zawierające komórki embrionalne i alweolarne powinnybyć klasyfikowane jako RMS alveolare. Mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowepęcherzykowe występują w każdym wieku, lecz najczęściej u młodzieży i młodychdorosłych. Zlokalizowane są przeważnie na kończynach (45%) i głowie/szyi (20%),gdzie szczególnie często zajmują zatoki nosowe. Objawy kliniczne związane sąz efektem masy. Rokowanie chorych na RMS alveolare jest gorsze niż na RMSembryonale. Całkowite przeżycia 5-letnie dla wszystkich chorych na RMS alveolarewynoszą 44%. Pięcioletnie przeżycia całkowite wynosiły tylko 5% u chorychz przerzutami do węzłów chłonnych, natomiast nie przeżył żaden chory, u któregostwierdzono odległy przerzut. Chorzy, u których stwierdzono fuzję genówPAX7/FKHR związaną z translokacją t(1;13) [młodzi chorzy z lokalizacją nowotworuna kończynie] rokują lepiej od chorych z fuzją genów PAX3/FKHR.

Mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe wielopostaciowe (pleomorphicum) towysoce złośliwe pierwotne nowotwory zbudowane z poligonalnych, okrągłychi wrzecionowatych komórek manifestujących różnicowanie w kierunku komórekmięśni prążkowanych. W guzie nowotworowym nie znajduje się komórek o cechachembrionalych i/lub pęcherzykowych. Głównie stwierdza się komórki aneuploidalne.Nowotwór ten występuje głównie u dorosłych mężczyzn, najczęściej w szóstejdekadzie życia. Najczęstsza lokalizacja RMS wielopostaciowego to kończyny dolne,następnie ściana klatki piersiowej, kończyny górne, miednica i przestrzeń

Tabela 2. Klasyfikacja TNM dla mięsaków prążkowanokomórkowych.

GGrruuppaa DDeefifinnccjjaa

Zmiana pierwotna – T

T1 Ograniczony do narządu

a ≤ 5 cm średnicy

b > 5 cm średnicy

T2 Nowotwór nacieka tkanki otaczające

a ≤� 5 cm średnicy

b > 5 cm średnicy

Regionalne węzły chłonne

N0 Klinicznie niezmienione

N1 Klinicznie zmienione nowotworowro

Nx Kliniczny stan węzłów chłonnych nieznany

Przerzuty

M0 Bez przerzutów odległych

M1 Obecne odległe przerzuty

10

M I Ę Ś N I A K O M I Ę S A K P R Ą Ż K O W A N O K O M Ó R K O W Y ( R H A B D O M Y O S A R C O M A )

zaotrzewnowa. Główne objawy kliniczne to szybko narastający bolesny obrzękw obrębie kończyny związany ze wzrostem guza zlokalizowanego w głębokichwarstwach mięśni. Jak dotychczas nie zostały określone czynniki rokownicze w tymniezwykle rzadkim nowotworze. Rokowanie w RMS wielopostaciowym jest złe.Większość chorych umiera w ciągu roku od rozpoznania.

U ponad 30% chorych na RMS nastąpi nawrót choroby, z czego 50-95% umrze.Mediana przeżycia po pierwszym nawrocie wg Intergroup Rhabdomyosarcoma Studywynosi około 10 miesięcy, a szacowane 5-letnie przeżycia wynoszą 17%. Przeżyciazwiązane są z podtypem histologicznym. Przeżycia 5-letnie wynoszą 64% dla postacibotrioidalnej RMS embrionale, 26% dla pozostałych podtypów RMS embrionale i 5%dla RMS alveolare. Należy nadmienić, że zdecydowanie lepiej rokują chorzy młodsi(dzieci vs dorośli), u dorosłych 5-letnie przeżycia wynoszą 30-40%.

W zależności od protokołu leczenie RMS wymaga połączenia w różnej sekwencjichirurgii, radioterapii i chemioterapii.

Chirurgia zajmuje główne miejsce w postępowaniu leczniczym RMS z dwóchpowodów: po pierwsze – wykonanie biopsji chirurgicznej stanowi podstawę czynnościdiagnostycznej, po drugie operacja guza pierwotnego jest postępowaniemumożliwiającym kontrolę miejscową. Podstawą jest radykalne wycięcie zmianypierwotnej (ewentualnie z marginesem R1), tzw. debulking zmiany pierwotnej jestniewskazany (z wyjątkiem RMS embryonale przestrzeni zaotrzewnowej), dlategonajczęściej do operacji kwalifikowani są chorzy z lokalizacją nowotworu na kończyniei tułowiu. Przy początkowo nieoperacyjnej zmianie pierwotnej zastosowaniechemioterapii i/lub radioterapii może spowodować zmniejszenie nowotworui doprowadzić do sytuacji, w której jest możliwe wykonanie operacji radykalnej.

Radioterapia jest bardzo skuteczną metodą leczenia, stosowaną zarównow leczeniu ogniska pierwotnego jak i zmian przerzutowych. W przypadku zmianpierwotnych stosowana jest po operacji (głównie o marginesie R1), a w przypadkuzmian dużych, nieoperacyjnych, położonych w okolicy gałki ocznej lubpochwy/przepony moczowo-płciowej jako jedyna metoda leczenia miejscowego.

Obecnie do radioterapii kwalifikuje się chorych w grupach II-IV i wszystkichchorych na RMS alveolare grupy I. Zaleca się podanie 50-65 Gy, a w połączeniuz chemioterapią 36-50,4 Gy. Nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi na leczeniemiędzy radioterapią konwencjonalną a hiperfrakcjonowaniem dawki.

Przed laty standardem w leczeniu RMS była chirurgia, obecnie wszyscy chorzy powinniotrzymywać chemioterapię wielolekową. Dzięki temu leczeniu uzyskano poprawęwieloletnich przeżyć (dzieci) dochodzącą w niektórych podgrupach nawet do 90%.

W KNTMiK stosuje się następujące schematy leczenia: w I rzucie VCR/DACT/MPH,VP-16/DDP, DOX/IFO, w II rzucie ADIC, w III rzucie irynotekan, NVB/DDP lub CTX.

Obecnie największe nadzieje w leczeniu RMS wiąże się z lekamiukierunkowanymi molekularnie działającymi na IGFR1 i szlak mTOR.

Piśmiennictwo1. Maki RG. Pediatric sarcomas occurring in adults. J Surg Oncol. 2008;97:360–3682. Meza JL, Anderson J, Pappo AS, Meyer WH. Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastaticrhabdomyosarcoma treated on Intergroup Rhabdomyosarcoma studies III and IV: The Children’s OncologyGroup. J Clin Oncol. 2006; 24: 3844-38513. Paulino AC; Okcu MF. Rhabdomyosarcoma. Curr Probl Cancer 2008;32:7-34.