MAMMACARCINOM – UPDATE NIO-KONGRESS...

MAMMACARCINOM –UPDATENIO-KONGRESS 2017H.-J. Lück

Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Hannover

Agenda

• Primäre Therapie des Mammacarcinoms• HER2-positives Carcinom

• TNBC

• Adjuvante medikamentöse Therapie• erweiterte adjuvante endokrine Therapie

• Therapie des metastasierten Mammacarcinoma• cdk4/6-Inhibitoren

• Ausblick• Checkpoint-Inhibitoren

• Neue Diagnoseoption: cell free DNA

© AGO e.V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version 2016.1D

www.ago-online.de

Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp

Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die

Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++ HR+/HER2- und “niedriges Risiko”:

Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++

HR+/HER2- und “hohes Risiko” Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + Sequentielle endokrine Therapie ++

HER2+ Trastuzumab plus ++

• Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ • Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + • Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast +

• Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + TNBC

Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert + Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie +

AGO

HER2-positives MammacarcinomNeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17



Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

Patients with

operable or

locally advanced

/inflammatory*

HER2-positive BC

Chemo-naïve &

primary tumors

>2cm (N=417)

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide

*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel3

NeoSphere: study design and pCR results

Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting

PFS for tpCR and No tpCR by hormone receptor status, ITT population –HR negative tumors


Trial-level association between effect of CT and CT plus HER2-directed therapies on pCR and EFS


Zulassungstext EMAhttp://www.ema.europa.eu

4.1 Anwendungsgebiete

Metastasierter Brustkrebs

Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patienten

mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die

zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten

Erkrankung erhalten haben.

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie bei erwachsenen Patienten zur

neoadjuvanten Behandlung von HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem

Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

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Neoadjuvante zielgerichtete Therapie bei HER2-positiven Tumoren

Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1b A ++

Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie 1a B -

Lapatinib + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1a B +/-

Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 2b B +

Zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohne Chemotherapie 2b B +/-

Oxford / AGO LoE / GR

TP+Pac wU. Nitz ASCO 2016

Her2 pos: Trastuzumab 6 mg/kg q3w (for 1y) +

Lapatinib 750 - 1000 mg/daily 18 weeks

TNBC: Bevacizumab, 15 mg/kg q3w

R

CarboplatinAUC 2 min/mLweekly

NPLD20 mg/ m²weekly

Paclitaxel80 mg/ m²weekly

blood collection

core biopsyscreening

Treatment 18 weeks (6 cycles)

chemotherapy chemotherapy presurgery surgery

GeparSixto

cT2- 4 OR

cT1c if N+

N=600

Triple neg.

OR

Her2-pos.

OR

Sur

gery

DFS: Effect of Carboplatin in TNBC

13

3 yrs DFS 85.8%

3 yrs DFS 76.1%

Logrank p=0.0325HR PMCb to PM = 0.56, 95% CI (0.33,0.96), p=0.0350PM 36/157 eventsPMCb 21/158 eventsP

rop

ort

ion

dis

ease

-fre

e

DFS, months

157158

139144

118126

5050

00

Mod. von Minckwitz G et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-04

PMPMCb

P = Paclitaxel, M = Non-pegylated liposomal Doxorubicin, Cb = Carboplatin

CALGB 40603 - Schema

Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-05 14

Randomized Phase II

2x2

R

Research biopsies-

frozen and fixed

ARM

• Surgery&*• XRT*• No adjuvant

systemic treatment planned

&Research biopsies if residual tumor; *MD discretion

ddAC x 4Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x12

Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9

Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x12 ddAC x 4

Carboplatin AUC 6 q3wks x 4

Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x 12 ddAC x 4

Carboplatin AUC 6 q3wks x 4

Paclitaxel 80 mg/m2 wkly x 12

Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9

ddAC x 4

A

B

C

D

No Cb 3-yr=71%

Cb 3-yr=76%

Years from Study Entry

Pro

po

rtio

n E

ven

t-F

ree

218225

185202

145162

94101

3137

22

00

No CbCb

Number at Risk

HR=0.84 (0.58-1.22), p=0.36

CALGB 40603 EFS for Carboplatin vs. not

Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-05

15

How consistent are the results?

Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-06 16

CALGB 40603 GeparSixto

3-year EFS in Control Arm 71.6% 76.1%

3-year EFS in Carbo Arm 76.5% 85.8%

Carbo EFS/DFS Benefit 4.9% 9.7%

EFS HR (Cl) 0.84 (0.58-1.22) 0.56 (0.33-0.96)

GeparSixto: Better overall prognosis and larger incremental Carboplatin effect

Why were outcomes better in GeparSixto?

Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-06 17

CALGB 40603 GeparSixto

Patient prognostic factors cT1: 11%,cN0: 42%

cT1: 26%,cN0: 60%

Controltherapy Sequenced Concurrent

Anthracycline 240 x 12 wks 360 x 18 wks

Taxane 960 x 12 wks 1440 x 18 wks

Bevacizumab One arm All patients

Carbo dose/schedule AUC6 q3w AUC2 or 1.5 qw

Weekly carboplatin therapy -> less time for DNA repair?

Concurrent therapy -> pharmacologic synergy?

GeparseptoFinal Study Design

Su

rger

y

12 weeks 12 weeks

N=1200

R*

*Centrally confirmed:- Subtypes HER 2/ HR- Ki67- SPARC

Paclitaxel80 mg/ m2

weekly

nab-Paclitaxel125 mg/ m2

weekly

Epirubicin 90 mg/m2

Cyclophosphamide 600 mg/m2

If HER2 positive:Trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) followed by 6 mg/kgPertuzumab (absolute dose per application) 840 mg (loading dose) followed by 420 mg

If H

ER

2 p

osit

ive:

tras

tuzu

mab

acc.

to

AG

O G

uid

elin

es

Core biopsy

Co

re b

iop

sy*

(aft

er a

nti

-HE

R2

trea

tmen

t/

bef

ore

stu

dy

entr

y)

Arm A

Arm B

Core biopsyoptional

Core biopsyoptional

R*

Co

re b

iop

sy*

(bef

ore

stu

dy

entr

y)

N=60(HER2 positive)

6 weeks

* Randomizations carried out simultaneously

Primary endpoint (pCR: ypT0 ypN0)

This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B.Contact [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

29% 38%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Paclitaxel Nab-paclitaxel

P=0.001

Non-hematological Toxicities

This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B.Contact [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

AE Grade

Paclitaxel

N (%) N=598

Nab-paclitaxel

N (%) N=606 p-value

Fatigue any 465 (77.8) 502 (82.8) .030

3-4 28 (4.7) 36 (5.9) .369

Diarrhea any 264 (44.1) 310 (51.2) .015

3-4 17 (2.8) 20 (3.3) .739

Rash any 138 (23.1) 201 (33.2) <.001

3-4 4 (0.7) 7 (1.2) .547

Hand-foot syndrome any 105 (17.6) 168 (27.7) <.001

3-4 6 (1.0) 14 (2.3) .112

Peripheral sensoryneuropathy

any 390 (65.2) 511 (84.3) <.001

3-4 16 (2.7) 62 (10.2) <.001Myalgia any 145 (24.2) 189 (31.2) .008

3-4 0 (0.0) 3 (0.5) .249

ENDOKRINE THERAPIE

MA.17R Trial Schema and Design AI x 5 yrs -Following Prior 5 years of AI -preceded or not by Tamoxifen

Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

THERAPIE DES METASTASIERTEN MAMMACARCINOMS

Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

Palbociclib


Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PFS: Investigator-Assessed (ITT Population)

Key Secondary Efficacy Endpoints


TEAEs Occurring in ≥15% of Patients─All Causality

PALOMA3 Study Design


Primary Endpoint: PFS (ITT Population)


AUSBLICK

Der Immunzyklus bei Krebs Überblick

41Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10.

Tumor

Lymphknoten

Blutgefäß

Freisetzung von tumor-assoziierten Antigenen(Tod der Krebszelle)

1

Präsentation von Antigenen der Krebszelle (dendri-tische Zellen/APZs)

2

„Priming“ und Aktivierung (APZs & T-Zellen)

3

Migration von T-Zellen zum Tumor (CTLs)4

Infiltration von T-Zellen in den Tumor (CTLs, Endothelzellen) 5

Erkennung von Krebszellen durch T-Zellen (CTLs, Krebszellen)

6

Zerstörung von Krebszellen(Immun- und Krebszellen)7

An einzelnen Stufen sind „Checkpoints“ eingebaut.

Krebszellen nutzen verschiedene Mechanismen, um einer Immunerkennung zu entgehen

Herunterregulierung der Antigenpräsentation, wodurch die Erkennung durch T-Zellen beeinträchtigt wird1

Reduzierte Expression von Liganden für kostimulatorische Moleküle wie B7.1 und des induzierbaren ko-stimulatorischen Liganden (ICOSL) auf APCs, die zu fehlerhaften Immunfunktionen führt2

Bildung eines immunsuppressiven Mikromilieus, wodurch es zur Rekrutierung oder Förderung der Differenzierung oder Expansion suppressiver Immunzellen kommt2

Expression inhibitorischer Rezeptoren, z. B. PD-L1 und PD-L2, die zur T-Zell-Inhibition führt3

TGF-β

VEGF IL-10

CCL21

IDO

B7.1

PD-L1

PD-1

MHC I

TCR

Tumorzelle oder APC

1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al. 2013 3. Mellman, et al. 2011

42

Therapeutikum Unternehmen Antikörpertyp Literaturquelle

Atezolizumab RocheGentechnisch hergestelltes

IgG1 (keine ADCC)Herbst, et al. ASCO 2013

Durvalumab AstraZenecaModifiziertes IgG1

(keine ADCC)Stewart, et al.

Cancer Res 2011

Avelumab Merck Serono Rein humaner IgG1Heery et al. ASCO 2014

Nivolumab Bristol-Myers Squibb Rein humaner IgG4Brahmer, et al.

J Clin Oncol 2010

Pembrolizumab Merck & Co IgG4 (humanisiert)Patnaik, et al.

J Clin Oncol 2012

Pidilizumab CureTech IgG1 (humanisiert)McDermott & Atkins

Cancer Medicine 2013

AMP-224 GlaxoSmithKlinePD-L2-IgG1 Fc-Fusion

Smothers, et al. Ann Oncol 2013

An

ti-P

DL

1A

nti

-PD

L1

An

ti-P

D1

An

ti-P

D1

Überblick zielgerichteter Therapiengegen PD-L1 sowie PD-1 in der klinischen Entwicklung

Background Phase Ib study of atezolizumab (anti-PDL1) + nab-paclitaxel

Results BOR per RECIST v1.1 by line of therapy

Results DORa

Results Safety summary

IMPASSION-130 (WO 29522), Phase IIIStudiendesign

1L mTNBC* n=3501:1; double-blinded)Stratifikation:Leber Mets ja/neinPDL-1 Expression (IC 1/2/3)vorher Taxane ja/nein

nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Atezolizumab 840 mg q2wk

nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Plazebo q2wk

• Primärer Endpunkt: PFS

• Co-primärer Endpunkt: PFS All-comers und der PDL-1 positiven Patienten

• Sekundäre Endpunkte: OS, ORR, DoR per RECIST v1.1., HRQoL

* Vor Einschluß der Pat. muß Tumorgewebe für einen prospektiven PD-L1 IHC Test vorliegen

CELL FREE DNA

cell free DNA

Kat

ie V

icar

i

DNA from tumor

harvested by

biopsy or surgery

Circulating DNA or

tumor cells harvested

by blood drawing

Michael Fleischhacker and Bernd Schmidt volume 14 | number 9 | september 2008 nature medicine

© 2008 Nature Publishing Group http://www.nature.com/naturemedicine

ÖstrogenrezeptormutationPFS

A: ESR1-Mutante B: ESR1-WT

Gesamtüberleben Exemestan

Zusammenfassung 1

�Die primär systemische Chemotherapie sollten allen Frauen angeboten werden, bei denen eine adjuvante Chemotherapie aufgrund der Tumorbiologie indiziert ist

�Das Erreichen einer pathologischen CR ist derzeit in bis zu 80% der Fälle möglich. Diese Patientinnen können als geheilt betrachtet werden.

�Eine erweiterte adjuvante endokrine Therapie ist nur in bestimmten Risikosituationen indiziert.

�Die Verlängerung einer 5-jährigen Behandlung mit einem Aromatasehemmer ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt

Zusammenfassung 2

• Die Einführung der cdk4/6 Inhibitoren, zusätzlich zu einer endokrinen Therapie, hat zu einer hochsignifikanten Verbesserung der Überlebensdaten geführt

• Die Identifikation von „immunologischen“ Subtypen, und deren Behandlung mit Checkpointinhibitoren könnte das Behandlungsspektrum zusätzlich erweitern

• Die Nutzung zell-freier DNA könnte invasive Diagnostik verringern, und zusätzlich die aktuelle Tumordynamik wiedergeben

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