MALARIA. PROFILAKTYKA, KLINIKA, ZWALCZANIE - TropNet: … · 1 Główny Inspektorat Sanitarny,...

1

Główny Inspektorat Sanitarny, Warszawa MALARIA. PROFILAKTYKA, KLINIKA, ZWALCZANIE Opracowanie rekomendowane przez Głównego Inspektora Sanitarnego (Warszawa, czerwiec 2004) ( pod redakcją Józefa P. Knapa i Przemysława Myjaka ) Autorzy: Dr biol. Beata Kubica-Biernat Prof. Tadeusz H. Dzbeński, Dr med. Elżbieta Kacprzak, Dr med. Piotr Kajfasz Kmdr doc. dr med. Brunon Kierznikowicz, Prof. Józef P. Knap, Prof. Przemysław Myjak, Dr med. Wacław L. Nahorski, Doc dr hab. med. Małgorzata Paul Prof. Zbigniew S. Pawłowski, Prof. Jerzy Stefaniak

Warszawa 2008

2

Współtwórcy polskiej parazytologii lekarskiej Profesorowi zwyczajnemu dr hab. nauk medycznych

Ekspertowi Światowej Organizacji Zdrowia Zbigniewowi S. Pawłowskiemu

W 80-lecie urodzin i w 45-lecie Kliniki Poznańskiej

3

SPIS TREŚCI Od redaktorów – 2008 Przedmowa do wydania 2004 Skład zespołu ekspertów (2003 r.)

I. MALARIA W ŚWIECIE, EUROPIE I POLSCE

• Afryka • Azja • Ameryki • Europa • Malaria przywlekana (importowana) • Epidemia i endemia malarii • Definicja malarii, jej klasyfikacja. Przypadki malarii podejrzane,

prawdopodobne i potwierdzone • Odporność populacji • Globalne aspekty zwalczania malarii

o Piśmiennictwo

II. HISTORIA POZNANIA MALARII NA ŚWIECIE

• Piśmiennictwo III. MALARIA W POLSCE

• Historia malarii w Polsce • Obecna sytuacja malarii w kraju

o Pismiennictwo • Malaria u polskich żołnierzy i funkcjonariuszy pełniących służbę w

Misjach Pokojowych o Piśmiennictwo

IV. ETIOLOGIA MALARII

o Piśmiennictwo

V. DEFINICJA MALARII, JEJ KLASYFIKACJA I ODPORNOSĆ POPULACJI o Piśmiennictwo

VI. WEKTORY MALARII

o Pismiennictwo

VII. PATOGENEZA I KLINIKA MALARII • Ogólne - i najważniejsze – uwagi diagnostyczne • Ostry napad malarii • Ciężka malaria (Severe malaria) • Aspekty patogenetyczne malarii o ciężkim przebiegu • Obraz kliniczny • Algorytm postępowania w przypadkach podejrzenia malarii • Najczęstsze błędy w diagnostyce malarii • Najczęstsze błędy postepowania w malarii

4

• Diagnostyka różnicowa malarii o Piśmiennictwo

• Patomorfologia malarii Piśmiennictwo

VIII. PODSTAWY LABORATORYJNEGO ROZPOZNAWANIA MALARII

o Pismiennictwo IX. ZASADY ZAPOBIEGANIA I LECZENIA MALARII

• Uwagi ogólne • Profilaktyka szczepionkowa

o Piśmiennictwo • Profilaktyka indywidualna i w skali środowiska • Leki przeciwmalaryczne – podział i mechanizm działania

o Pismiennictwo • Lekooporność malarii

o Piśmiennictwo • Chemioprofilaktyka • Leczenie malarii • Charakterystyka poszczególnych preparatów

o Pismiennictwo

X. ZAGADNIENIA LEGISLACYJNE I ORGANIZACYJNE

• Obowiązek zgłaszania przypadków malarii • Wymogi odnośnie organizatorów wyjazdów w rejony endemii malarii • Malaria jako choroba zawodowa

o Piśmiennictwo XI. ZAŁĄCZNIKI:

1) Definicja malarii (B50-B54) wg. Standardów nadzoru

epidemiologicznego rekomendowanych przez WHO (WHO/CDS/CSR/ISR/99.2).

2) Wykaz referencyjnych ośrodków klinicznych w zakresie medycyny tropikalnej

3) Wykaz Poradni Chorób Tropikalnych 1) Wykaz Wojewódzkich Stacji Sanitarno-

Epidemiologicznych, Wojskowych Ośrodków Medycyny Prewencyjnej i niektórych innych instytucji

XII. WYKAZ ILUSTRACJI I TABEL

• RYCINY: Ryc. 1. Rejony wystepowania malaria. Strefy „A,B,C” (wg. WHO,2003).

5

Ryc.2 i Ryc.3. Rozszerzanie się stref wielolekooporności (w tym: meflochinooporności) – „C 1” - w Azji Południowo-Wschodniej (wg. ……..) Ryc.4. Profesor Tytus Chałubiński (wg. ….) Ryc.5. Dzieło Chałubińskiego „Zimnica” (1875 r.). Karta tytułowa. Ryc. 6 – Ryc. 12.: Doc. Mikołaj Janicki, Doc. Zofia Dymowska, Prof. Czesław Gerwel, Prof. Józef Wacław Grott, Prof. Włodzimierz Ławkowicz, Prof. Izabela Krzemińska-Ławkowicz, Prof. Jadwiga Lachmajerowa. Ryc. 13. Cykl rozwojowy zarodźców (wg. ….) Ryc. 14. Ważniejsze wektory malarii na świecie (wg. Kiszewskiego i wsp. 2004. zmienione) Ryc. 15. Ważniejsze różnice między podrodzinami Anophelinae i Culicinae (wg. ….) Ryc. 16. Patogeneza ciężkiej, powikłanej i mózgowej malarii (wg. Krogstadta, 2000 i WHO,2000, zmienione). Ryc. 17. Algorytm postępowania w przypadkach podejrzenia malarii (wg. E. Kacprzak, zmienione). Ryc. 18-24. Klinika malarii (zmiany patologiczne, CT mózgu, etc.). Ryc. 25. Sporządzanie rozmazów krwi (wg. Dzbeński i Bitkowska,1986) Ryc. 25. Przydatność serodiagnostyki malarii (…) ( wg. Myjaka i wsp., 1993). Ryc. 26-33. Mikrofotografie barwne zarodźców we krwi obwodowej (wg. Myjaka, 2008), oraz Babesia microti. Przykłady: Ryc. 34. Trójwymiarowe przedstawienie miejsca wiązania (Winding site) reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) (wg. Peterson i wsp., 1990). Ryc.35 Graficzny wydruk lekooporności izolatów Plasmodium falciparum uzyskanych od polskich chorych (Myjak, 2007). Ryc. 36. Wzory strukturalne 4-aminochinolin. Ryc. 37. Produkty metabolizacji chlorochiny (wg. Feldheima, 1979). Ryc. 38. Wzory strukturalne 8-aminochinolin. Ryc.39. Wzory strukturalne pochodnych artemizyny (wg. „Roche”, ) [ może ktoś coś doda ? ………….]

• TABELE •

Tabela 1. Kraje i tereny malaryczne (stan na 2008 r.). Tabela 2. Malaria w Europie i w Polsce. Liczba rejestrowanych przypadków

i zgonów ( % ) w latach 1991-2007. Tabela 3. Przykładowa liczba przypadków malarii rejestrowanych w

Europie w roku 2002. Tabela 4. Zimnica w latach 1922-1931 w Wojsku Polskim w latach 1922-

1931 w Wojsku Polskim, według Okręgów Korpusów – zachorowania ( Rouppert. 1933).

Tabela 5. Malaria w Polsce w latach 1919-1938. Tabela 6. Malaria w Polsce według województw w latach 1925-1938 (Z.

Dymowska, 1964). Tabela 7. Malaria w Polsce w latach 1946-1960, według województw.

6

Tabela 8. Malaria importowana do Polski w latach 1961-1979. Tabela 9. Malaria importowana do Polski w latach 1980-1995. Tabela 10. Malaria w Polsce 1996-2008. Tabela 11. Hospitalizacje przypadków malarii w Polsce w latach 1996-2007

(3 ośrodki) Tabela 12. Przypadki malarii obserwowane w Klinice Chorób Tropikalnych i

Pasożytniczych AM w Poznaniu. Tabela 13. Ważniejsze wektory malarii (wg. Kiszewski i wsp., 2004). Tabela 14. Objawy kliniczne ciężkiej malarii (wg. WHO, 2005). Tabela 15. Diagnostyka różnicowa w ostrym okresie malarii, na podstawie

badania rozmazu krwi obwodowej (wg. Krogstadt, 2000; zmienione). Tabela 16. Ostra niewydolność nerek w malarii. Elementy patogenezy (wg.

Oken,1978; Ehrich,1979; zmienione). Tabela 17... Rodzaje patologii nerek w przebiegu malarii u ludzi (wg.

Echricha, 1979; zmienione). Tabela 18. Porównanie wyników testu OptiMAL z badaniami

mikroskopowymi i molekularnymi w kierunku Plasmodium spp. Tabela 19. Ogólna charakterystyka poszczególnych gatunków Plasmodium

spp. widoczna na cienkim rozmazie krwi barwionym metodą Giemsy. Tabela 20. Pojawienie sie lekooporności Plasmodium falciparum po

wprowadzeniu danego leku przeciwmalarycznego. Tabela 21. Mutacje wykryte w fragmentach genów …. (wg. Myjaka). Tabela 22. Dzienne dawkowanie profilaktyczne Malarone w zależności od

masy ciała. Tabela 23. Dawkowanie terepautyczne Malarone w zależności od masy

ciała. Tabela 24. Profilaktyka przeciwmalaryczna. Tabela 25. Wykaz leków powodujących objawy uboczne u ludzi z

niedoborami G-6-PD. Tabela 26. Leczenie malaria (przypadki niepowikłane). [ P.T. Współautorzy … może coś dodamy ?].

7

OD AUTORÓW – 2008 r. If we take as our standard of importance the greatest harm to the greatest number, then there is no question that malaria is the most important of all infectious diseases. Sir Macfarlane Burnet “The History of Infectious Disease” Zamieszczone powyżej, jako motto, słowa wielkiego immunologa, wydają się być zarazem uzasadnieniem napisania i wydania tej książki. Malaria – najpowszechniejsza choroba na świecie, odpowiedzialna rocznie za co najmniej 1 milion zgonów i skutecznie odpierająca globalne programy jej zwalczania – nie jest i nie może być chorobą nieznaną w Polsce, mimo zlikwidowania jej rodzimej postaci do roku 1963. Jest ona najczęstszą chorobą przywlekaną do kraju z innych stref klimatycznych i najczęstszą wśród nich przyczyną zgonów. Zgonów – dodajmy – w większości niepotrzebnych, których można by uniknąć:

- stosując właściwą chemioprofialtykę na terenach malarycznych, - właściwie i wcześnie diagnozując chorych na malarię i podając im jak najszyb

ciej właściwe leczenie. Ten aspekt – co trzeba podkreślić już na wstępie – jest w Polsce szczególnie bolesny i nie może być przemilczany – śmiertelność z powodu malarii (głównie wywołanej przez Plasmodium falciparum ) jest 7 do 16 razy wyższa niż w innych krajach europejskich ( ! ), a spowodowana brakiem przyswojenia przez ogół lekarzy zasady: „KAŻDY objaw u chorego po powrocie z tropiku może mieć za przyczynę malarię – jej wczesne rozpoznanie i niezwłoczne leczenie decyduje o życiu chorego.” To pozornie proste skojarzenie nie zostało jak dotąd w Polsce wpojone ani w kształceniu przeddyplomowym, ani podyplomowym lekarzy. Przyswojenie zaś tej zasady jest tym ważniejsze, że choroba ta może odznaczać się wielką różnorodnością objawów.Dlatego pragnieniem autorów tej książki jest, aby trafiła do jak najszerszego kręgu lekarzy i służyła pomocą zarówno w kształceniu przeddyplomowym studentów, jak i podyplomowym lekarzy. Kolejnym adresatem powinni być decydenci wysyłający do strefy tropiku zorganizowane grupy ludzkie, jak marynarze czy robotnicy. Praca ma ponadto stanowić podstawowa pomoc w działaniach organizacyjnych i profilaktycznych odnośnie organizacji działań przeciwmalarycznych u żołnierzy WP oraz funkcjonariuszy Policji i Straży Granicznej wysyłanych na tereny endemii choroby w ramach Misji Pokojowych. Opracowanie jest bowiem – co szczególnie zobowiązuje autorów – rekomendowane przez Głównego Inspektora Sanitarnego, jako wytyczne w profilaktyce, zwalczaniu, rozpoznawaniu i leczeniu zimnicy. Przedstawiana Czytelnikom książka jest monografią choroby; zwięzłą, ale – przynajmniej w naszym zamierzeniu – obejmującą wszystkie istotne problemy związane z malarią, głównie pod kątem praktycznym, ale bez nadmiernego upraszczania, czy wrecz pomijania, niektórych bardzo złożonych, mechanizmów patogenezy, kliniki, terapii i epidemiologii. Pamiętaliśmy bowiem, że powstający podręcznik jest dopiero drugim monograficznym opracowaniem malarii w piśmiennictwie polskim. Bowiem poza trzema, znakomitymi, kilkudziesięciostronnicowymi rozdzialami o zimnicy w wielkich podręcznikach chorób zakaźnych (Biegański-1899, Anigstein-1937, Bincer-1954), istnieje tylko jedna książka poświęcone tej chorobie. Jest to wydane w roku 1875, zaskakujące do

8

dziś w swej precyzji myślenia lekarskiego dzieło: „Zimnica. Studyum ze stanowiska praktycznego”, współtwórcy interny polskiej, wielkiego Tytusa Chałubińskiego. Takie parantele zobowiązują. I zwiększają odpowiedzialność redaktorów i współautorów. Praca nasza wywodzi się od niewielkiej książeczki: „Klinika, diagnostyka i leczenie malarii”, wydanej w roku 2004, dzięki inicjatywie Głównego Inspektora Sanitarnego, gen. bryg. dr n. med. Andrzeja Trybusza, który podjął zamysł prof. dr hab. med. Zbigniewa S. Pawłowskiego by, w obliczu narastającej liczby zgonów na importowaną malarię w Polsce, przedstawić najwazniejsze problemy tej choroby w synoptycznym skrócie dla najszerszego kręgu lekarzy, pracowników laboratoriów i Państwowej Inspekcji Sanitarnej. Niesłychane – i zaskakujące dla autorów – powodzenie tej pracy, która wkrótce przestała być dostępna, skłoniło nas do podjęcia się opracowania książki znacznie poszerzonej, opatrzonej aparatem naukowym i kolorową dokumentacją ikonograficzną (wręcz niezbędną przy nauce podstaw diagnostyki zimnicy). Wszyscy spośród 11 współautorów mają osobiste doświadczenie w zwalczaniu, rozpoznawaniu i leczeniu malarii w różnych rejonach świata. Niektórzy doświadczyli osobiście całej grozy malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Każdy wniósł swe doświadczenie nie tylko we fragmentach pisanych przez siebie, ale i w spojrzeniu na rozdziały pisane przez współautorów. Dlatego – w poczuciu wspólnej odpowiedzialności za treść książki – przyjęliśmy, nieczęsto dziś praktykowany zwyczaj, - sygnowania tej pracy wszystkimi nazwiskami autorów. Decyzja ta wymagała od redaktorów pewnego kompromisu pomiędzy zachowaniem w maksymalnym stopniu języka i ujęcia zagadnienia przez Autorów dla których dany aspekt malarii jest najbliższy, - a wymogami jednolitości książki. Czy nam się to udało? – ocenią Czytelnicy. Po spektakularnym załamaniu się w latach 80-tych globalnej akcji likwidacji malarii, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przyjęła bardziej realistyczny, wielokierunkowy i dostosowany do warunków krajów endemicznych, program „Powstrzymać Malarię” (Roll Back Malaria), który przynosił nową nadzieję zwłaszcza Afryce, kontynentowi najbardziej dotkniętemu tą chorobą. Deklaracja z Abudja, podpisana w kwietniu 2000 roku z inicjatywy państw afrykańskich, przyjęła za cel ujednolicenie i nasilenie walki z malarią, a więc strategię walki z nią, na kontynencie afrykańskim. Ogólne Zgromadzenie Zdrowia (General Health Assembly), będące najwyższym forum zdrowia wszystkich państw członkowskich ONZ, ogłosiło następnie Rezolucję: „2001-2010 Dekada Zwalczania Malarii w Krajach Rozwijających się, w szczególności na kontynencie Afrykańskim” (2001-2010: Decade to Roll Back Malaria In Developing Countries, particularly In Africa). Rząd Rzeczypospolitej Polskiej w pełni poparł skoordynowane działania ogólnoświatowe zmierzające do zwalczenia malarii, w szczególności w Afryce. Strona polska podkreśliła, „że choć malaria nie występuje na terytorium Polski (jest jednak do niej stale zawlekana), pozostaje w dalszym ciągu ważnym zagadnieniem zdrowia publicznego w świecie, który musi być rozwiązany w skali globalnej.” Oznaczało to nie tylko pełną akceptację działań podjętych na najwyższym forum międzynarodowym, ale także wsparcie konkretnych działań dla zwalczenia zimnicy, na miarę możliwości Polski. Działania te, ograniczone możliwościami finansowymi naszego państwa i niewystępowaniu rodzimej

9

zimnicy na naszym terytorium, mają jednak konkretny wymiar pomocy dla krajów Afryki. Przede wszystkim jest to założenie w roku 1996 przez dr n. med. Leszka W. Nahorskiego i ks. Andrzeja Fecko SVD, Polskiego szpitala Misyjnego w Kifangondo w Angoli. Szpital ten, na mocy bilateralnych porozumień pomiędzy Ministerstwami Spraw Zagranicznych Polski i Angoli, kościelnymi władzami diecezjalnymi i zakonnymi, oraz Uniwersytetem im. Agostino Neto w Luandzie i Akademią Medyczną w Gdańsku, jest oficjalną polską placówką leczniczą w Angoli, jako jedyny traki ośrodek poza granicami Polski. W ośrodku tym, będącym kużnią szkolenia rotujących się kadr z Polski, realizowany jest program zwalczania malarii wśród dzieci i kobiet w ciązy, częściwo finansowany przez Medical and Mobility Mission Association z Australii. Unikalny materiał badawczy z Angoli opracowywany jest przez Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej Miedzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej AM w Gdyni, we współpracy z CDC w Atlancie oraz Instytutem Higieny i Medycyny Tropikalnej w Lizbonie w zakresie badań nad mutacjami genowymi odpowiedzialnymi za lekooporność zarodźców malarii, głównie w Afryce, co wykonuje się także u chorych z zimnicą przywlekaną do kraju. Zdobyte doświadczenia znalazły miejsce na kartach tej pracy. Z kolei ośrodek w Poznaniu poprzez ą działalność leczniczą, naukową, wydawniczą i szkoleniową, oraz działalność Fundacji Humanitarnej „Redemptoris Missio” Medicus Mundi Polonia, założonej przez profesora Zbigniewa S. Pawłowskiego, w ramach której wielu polskich lekarzy i studentów medycyny pracowało, m.inn. w Zambii, Indiach i Nowej Gwinei, zaś 18 stycznia 2008 r. otwarto ośrodek w Kiabakari (Tanzania). Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, a bezpośrednio Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, ma pod swoją opieką Centrum Zdrowia w Tanzanii - Pier Giorgio Frassati Health Centre. Ośrodek został wybudowany dzięki zaangażowaniu około pięciu tysięcy sympatyków Fundacji Pomocy Humanitarnej „Redemptoris Missio” oraz wsparciu Ministerstwa Spraw Zagranicznych RP. Jest to jeden z najnowocześniejszych i najlepiej wyposażonych ośrodków zdrowia w regionie Mara w Tanzanii. Zlokalizowany jest on z dala od innych placówek tego typu, co umożliwia dotarcie z pomocą do najuboższych mieszkańców okolicznych wiosek. Ośrodek dysponuje sprzętem medycznym, który w Tanzanii dostępny jest praktycznie wyłącznie w kilku największych miastach tego kraju, m.in. analizatorem hematologicznym, aparatem USG, analizatorem immunodiagnostycznym do wykrywania zakażeń HIV. Jako efektów długofalowych projektu, Fundacja spodziewa się znacznie ograniczyć umieralność niemowląt i umieralność okołoporodową kobiet, zmniejszyć zapadalność na choroby możliwe do wyeliminowania dzięki szczepieniom ochronnym, zwiększyć wykrywalność chorób oraz zwiększyć możliwość ich leczenia dzięki dostępowi do profesjonalnego personelu i leków. Ośrodek zdrowia dziś to obiekt o powierzchni 733,70 m2, wyposażony we wszystkie niezbędne sprzęty diagnostyczne, niezależne źródła energii

10

elektrycznej i wody. Zdolny jest on przyjąć około 150 pacjentów dziennie, co daje ponad 40 000 rocznie. W najbliższym czasie na bazie ośrodka zostanie nawiązana współpraca z miejscową uczelnią medyczną. W działania naszego kraju wpisuje się również wydanie tej książki, która uzyskawszy akceptację Głównego Inspektora Sanitarnego, ma służyć pomocą – liczymy, że skuteczną- w pogłębieniu znajomości malarii w kształceniu pprzed- i podyplomowym, oraz w zaszczytnej służbie dla dobra potrzebujących, polskich lekarzy i pielęgniarek, misjonarzy i misjonarek, świeckich i zakonnych, oraz żołnierzy na misjach pokojowych. Nie byłoby tej książki bez inicjatywy podjętej w roku 2003 przez profesora Zbigniewa S. Pawłowskiego, zarazem współredaktora jej pierwszego wydania (2004) i współautora obecnego, który zwrócił się z tą pionierska inicjatywą do ówczesnego Głównego Inspektora Sanitarnego, gen. bryg. dr med. Andrzeja Trybusza. Zarazem, wobec drastycznej wrecz sytuacji na polu właściwej, klinicznej diagnostyki malarii, minister Trybusz zwrócił się z apelem do lekarzy wszystkich specjalności o zwrócenie uwagi na możliwość przywlekania do Polski tej choroby i zgonów na nią. Apel swój opublikował na łamach Gazety Lekarskiej, oficjalnego organu Głównej Izby Lekarskiej, którą otrzymuje każdy lekarz (A. Trybusz: Gazeta Lekarska.2004,nr 12, 71). Spotkał się on z wręcz bardzo znacznym odzewem środowiska. Zaowocował nie tylko postawieniem diagnozy malarii w kilku przypadkach, ale także np. leiszmaniozy trzewnej (kala-azar) u chorego, gorączkującego wiele tygodni po powrocie z Włoch. Konieczność publikacji, znacznie poszerzonej, w istocie nowej książki, stała się możliwa dzięki poparciu obecnego Głównego Inspektora Sanitarnego, dr med. Andrzeja Wojtyły. Za wielostronną pomoc na terenie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), dziękujemy Dyrektorowi Biura tej Organizacji w Polsce, pani dr n. med. Paulinie Miśkiewicz. Naszym koleżankom i kolegom z Klinik: adiunktom Kliniki w Warszawie: dr n. med. Marii Olszyńskiej i dr n. biol. Hannie Żarnowskiej-Prymek; w Gdyni: dr n. med. Iwonie Felczak-Korzybskiej, oraz – w Poznaniu: dtr Norbertowi Rehlisowi, jesteśmy wdzięczni za bezcenną pomoc w pracy klinicznej. Pan dr n. med. Jan Wilam, Dyrektor Wydawnictwa Alfa-medica Press z Bielska-Białej, swym entuzjazmem, pomocą techniczną i wytrwałym ponaglaniem, uczynił dla wydania książki bardzo wiele. Pan doktor Konrad Radzikowski z przedstawicielstwa GlaxoSmithKline w Polsce, zasłużył na naszą głęboką wdzięczność za wydatną i pelną zaangażowania pomoc w wydaniu tej książki w jej obecnym kształcie. REDAKTORZY

PRZEDMOWA DO WYDANIA 2004 R. W listopadzie 2003 r. Główny Inspektor Sanitarny gen. bryg. dr n. med. Andrzej Trybusz powołał zespół: ekspertów pod kierownictwem prof. zw. dr hab. med. Zbigniewa S.. .Pawłowskiego (skład zespołu – poniżej), dla całościowego, interdyscyplinarnego przeanalizowania sytuacji malarii (zimnicy) w Polsce i przedstawienia wniosków z wyników prac, wraz z opracowaniem wytycznych dotyczących postępowania zapobiegawczego, diagnostycznego i leczniczego odnośnie tej choroby – dla całej Służby Zdrowia w kraju – jako obowiązujących zgodnie z ustawą o Państwowej Inspekcji Sanitarnej z dn. 14 marca 1985 r. (tekst jednolity: 1998, Nr 90, poz.575, z późn. zmianami), oraz ustawą o chorobach zakaźnych i zakażeniach z dn. 6 września 2001 r. (Dz.U. Nr 128, poz.1384).

11

W ostatniej dekadzie powstała w kraju wysoce niekorzystna sytuacja w zakresie zapadalności i śmiertelności z powodu malarii, zawlekanej z krajów endemicznych. Dotyczy ona zwłaszcza inwazji Plasmodium falciparum. Niemal każdy zgon na malarię jest wynikiem drastycznego opóźnienia we właściwej diagnozie ,a więc i możliwości skutecznego leczenia tej choroby, lub nawet nierozpoznaniem jej za życia. Przypadki braku postawienia właściwej diagnozy –skutkujące zgonem chorego- dotyczyły w ostatnich latach nawet 1 oddziału i 2 akademickich klinik chorób zakaźnych i nosiły cechy błędu w sztuce lekarskiej. Ponadto, jeśli efektywna profilaktyka zimnicy rozpoczyna się już w kraju, to także i na tym polu sytuacja przedstawia się niekorzystnie z uwagi na często niedostateczne (lub nawet żadne) przygotowanie wyjeżdżających za pomocą właściwej chemioprofilaktyki. Szereg biur podróży wciąż bagatelizuje zagrożenia dla swych klientów ze strony chorób tropikalnych i nie informuje właściwie (lub wcale) o konieczności profilaktyki,- do czego jest zobowiązana ustawowo. W związku z przytoczonymi faktami stało się konieczne opracowanie i szerokie rozpowszechnienie wytycznych dotyczących zasad podejrzewania o zachorowanie na malarię, jej wczesnego rozpoznawania klinicznego i laboratoryjnego, postępowania leczniczego w przypadkach malarii, zgłaszania zachorowań oraz zasad profilaktyki malarii. Wytycznych nie należy traktować jako wykładu współczesnej malariologii. Odwołując się do epidemiologii i etiopatogenezy zimnicy autorzy usiłowali uwypuklić –na podstawie tragicznych nieraz doświadczeń własnych z terenu kraju- te elementy diagnostyki i kliniki choroby, w podejściu do których wystąpiło najwięcej omyłek. SKŁAD ZESPOŁU EKSPERTÓW (2003 r.) Przewodniczący Prof. zw. dr hab. med. Zbigniew Stanisław Pawłowski DMPH – em. Profesor AM w Poznaniu, ekspert WHO, Genewa, Członkowie Płk. lek. med. Jerzy Banach = Państwowy Wojewódzki Inspektor Sanitarny we Wrocławiu. Dr med. Wojciech Dębiński – dyrektor Departamentu Przeciwepidemicznego w Głównym Inspektoracie Sanitarnym w Warszawie, Prof. zw. dr hab. med. Tadeusz Hubert Dzbeński – kierownik Zakładu Parazytologii Lekarskiej Państwowego Zakładu Higieny w Warszawie, Prof. zw. dr hab. med. Zdzisław Dziubek – em. Profesor w AM w Warszawie, Prof. zw. dr hab. med. Andrzej Gładysz – kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu, Specjalista Krajowy ds. Chorób Zakaźnych, Dr med. Elżbieta Kacprzak – adiunkt w Katedrze i Klinice Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych AM w Poznaniu, Lek. med., MPH Barbara Karwacka – Graniczna Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna, Warszawa-Okęcie, Kmdr. doc dr med. Brunon Kierznikowicz – Zakład Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie, Prof. nadzw. dr hab. med. Józef Piotr Knap – doradca Głównego Inspektora Sanitarnego, epidemiolog Komendy Głównej Straży Granicznej, Dr med. Mirosław Mioduszewski – Naczelny Lekarz Ministerstwa Spraw Zagranicznych,

12

Prof..zw. dr hab. med. Przemysław Myjak – kierownik Katedry Medycyny Tropikalnej i Parazytologii Międzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej AMG w Gdyni, Dyrektor MIMiT, Dr med. Wacław Leszek Nahorski – Kierownik Kliniki Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Międzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej AMG w Gdyni, Prof. nadzw. dr hab. med. Jerzy Stefaniak – kierownik Katedry i Kliniki Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych AM w Poznaniu, Prof. dr hab. med. Andrzej Zieliński – kierownik Zakładu Epidemiologii Państwowego Zakładu Higieny w Warszawie, Specjalista Krajowy ds. Epidemiologii, Dr n. przyr. Hanna Żarnowska – adiunkt w Klinice Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych AM w Warszawie. Zebrane i przedyskutowane materiały zostały opracowane przez zamieszczony na wstępie zespół autorski. R O Z D Z I A Ł I. MALARIA W ŚWIECIE, EUROPIE I W POLSCE Malaria jest obecnie jedną z trzech najważniejszych, oprócz AIDS i gruźlicy, chorób zakaźnych w świecie; łącznie powodują one ponad połowę wszystkich zgonów na świecie z powodu chorób infekcyjnych. Jest też najczęstszą chorobą człowieka w skali globu. Ocenia się, iż aktualnie 40-45% ludności kuli ziemskiej ( w tym ponad 40% dzieci) żyje na terenach endemicznych malarii. Endemia malarii jest definiowana przez WHO jako prawdopodobna lub pewna transmisja tej choroby wśród populacji na danym terenie. W 2007 roku transmisja zimnicy występowała w 110 państwach i terytoriach administracyjnych świata [rycina 1 i tabela 1], na których żyło 3,2 miliarda ludzi. Wg. WHO (2005 r.) liczbę klinicznych epizodów malarii szacuje się na 350-500 milionów rocznie. Większość z nich jest wywoływana przez Plasmodium falciparum i P. vivax. Malaria tropikalna (ang. falciparum malaria) powoduje każdego roku bezpośrednio ponad 1 milion zgonów. Do liczby tej należy dodać znaczącą liczbę zgonów pośrednio zależnych od tej choroby, występujących głównie u małych dzieci i ciężarnych, a związanych z innymi chorobami występującymi synergistycznie z malarią, a także z niską wagą urodzeniową i poronieniami samoistnymi. Oprócz więc innych przyczyn niedokrwistości (jak niedobory żywieniowe, HIV, zarażenie tęgoryjcem), głeboka anemia spowodowana malarią powoduje rocznie od 190 do 974 000 zgonów u dzieci do lat 5. Sumarycznie, liczbę zgonów spowodowanych malarią, oblicza się na a liczbę zgonów na 1,5-2,7 milionów każdego roku. Około 60% wszystkich światowych przypadków malarii, około 75% przypadków choroby powodowanej przez P. falciparum i ponad 80% wszystkich zgonów z powodu malarii, - występuje w Afryce na południe od Sahary. P. falciparum jest sprawca ogromnej większości zakażeń w tym regionie i przyczyną ok. 18% śmierci dzieci do 5 roku życia. Liczby te dobrze ilustruje następujący przykład: średnio co 30 sekund umiera na malarię afrykańskie dziecko (WHO, 2006). Innymi słowy, zimnica jest odpowiedzialna za 1/5 zgonów dzieci w Afryce. Zresztą na zachorowanie najbardziej narażone są właśnie dzieci do 5 roku życia i kobiety ciężarne mieszkające na terenach endemicznych dla malarii oraz osoby nie odporne (nie posiadające swoistych przeciwciał), podróżujące m.in. z Europy, Ameryki Północnej i Australii do krajów endemicznego lub epidemicznego występowania malarii. Dane epidemiologiczne dla poszczególnych kontynentów (WHO, 2005):

13

A F R Y K A • Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 93% lub P. vivax

i mieszane: P. falciparum/ P. vivax – 7% • Główne wektory malarii: Anopheles gambiae, A. funestus • Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka: 66% • Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:

59% • Szacowany odsetek globalnej liczby klinicznych przypadków malarii P.

falciparum: 74% • Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: 89% A Z J A • Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 35%, P. vivax. • Główne wektory malarii: A. culicifacies, A. minimus, A. annularis, A.

dirus, A. fluviatilis, A. maculipennis, A. sacharovi, A. superpictus, A. farauti.

• Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka: 49% • Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:


falciparum: 25% • Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: 10% A M E R Y K I • Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 18%, P. vivax –

72%, P. malariae • Główne wektory malarii: A. albimanus (Ameryka Centralna), A. darlingi

(Basen Amazonki) • Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka – 14% • Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:


falciparum: 1% • Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: < 1% E U R O P A W żadnym kraju kontynentu europejskiego nie ma obecnie rodzimych przypadków malarii i ich transmisji. W ostatnich latach w następujących krajach Europy zarejestrowano krótkotrwałą i szybko wygasłą transmisję pochodzącą od przypadków importowanych: Białoruś, Bułgaria. Grecja, Hiszpania, Macedonia, Mołdowa, Niemcy, Włochy. Oto np. we Włoszech opisano w 1998 r. przypadek malarii po ukłuciu przez lokalnie występującego widliszka Anopheles labranchiae. Dochodzenie wykazało,że źródłem zarażenia była młoda kobieta, która powróciła z Indii. Autorzy przestrzegają, że dokonujące

14

się ocieplenie klimatu może sprzyjać lokalnej transmisji przez występujące w kraju widliszki, przywleczonych zarodźców (Romi i wsp.,2001). Importowane do Europy przypadki zimnicy pozostają pod ścisłym nadzorem Europejskiego Centrum Kontroli Chorób (ECDC) w Sztokholmie i europejskiej sieci: „ European Network on Imported Infectious Diseases (TropNetEurop)”. Według danych TropNetEurop w latach 2000-2005 w Europie wystąpiło łącznie 6301 przypadków importowanej malarii ,w tym 4927 przypadków o etiologii Plasmodium falciparum (= 79,2 %) oraz 98 – o etiologii mieszanej. Od pojęcia Europy jako kontynentu należy odróżnić pojęcie: „ Regionu Europejskiego WHO”, - jest to termin szerszy: oprócz krajów kontynentu europejskiego obejmuje również: cały obszar byłego Związku Sowieckiego łącznie z jego częścią azjatycką, Izrael, Turcję, Cypr oraz Grenlandię. Region Europejski obejmuje obszar 53 państw. W 8 z nich nadal istnieje transmisja rodzimych przypadków zimnicy – są to: Armenia, Azerbejdżan, Federacja Rosyjska, Gruzja, Kazachstan, Kirgistan, Turkmenistan i Uzbekistan. Jest to z reguły transmisja P. vivax, jednak w r. 2004 – w południowym Kirgistanie przy granicy z Uzbekistanem. – wykryto rodzime przypadki o etiologii P. falciparum Przypadki lekooporności P. falciparum stwierdzono także w południowym Tadżykistanie. W rejonach endemicznych sytuacja jest wysoce zróżnicowana. Oto np. w państwach kaukaskich i Turcji, liczba przypadków zmalała z 84.594 w roku 1995 do 2.435 w 2005, chociaż nadal ok. 30% populacji (czyli niemal 25 mln ludzi) żyje na terenach endemicznych. W południowo-wschodniej Turcji, podobnie jak w Azerbejdżanie i Turkmenistanie, gwałtownie pogarsza się sytuacja epidemiczna. W całym Regionie Europejskim, o populacji 873. 457. 500, na terenach o różnym ryzyku zachorowania na malarię żyje szacunkowo 35-40 milionów ludzi (WHO, 2007). EPIDEMIA I ENDEMIA MALARII. Jak – choćby już z powyższych zestawień – wynika, tereny endemiczne malarii róznią się znacznie pod względem nasilenia transmisji pierwotniaka, a więc i odsetka przewlekle zarażonej populacji. Czułym i wiarygodnym wskażnikiem tego zarażenia – jest powiększenie śledziony. Na tej podstawie

wprowadzono podział na następujące stopnie endemiczności: • (Malaria) hipoendemiczna – tzw. wskaźnik śledzionowy (procent osób z

powiększoną śledzioną) u dzieci w wieku 2-9 lat nie przekracza 10%; • mezoendemiczna – wskaźnik śledzionowy u w/w dzieci waha się pomiędzy

11 a 50%; • hiperendemiczna – jeśli wskaźnik śledzionowy u dorosłych jest wysoki, zaś u

dzieci stale [powyżej 50; • holoendemiczna - jeśli wskaźnik śledzionowy u dzieci jest stale powyżej

75, natomiast u dorosłych jest niski, przy jednoczesnej dużej tolerancji na zarażenie. W ogniskach holoendemicznych transmisja malarii utrzymuje się na intensywnym poziomie przez cały rok, nie wykazując wahań sezonowych (malaria ustabilizowana). Objawy kliniczne choroby obserwuje się nieomal wyłącznie u dzieci, dorośli wykazują znaczny stopie odporności. W ogniskach holoendemicznych zimnica nie może szerzyć się w sposób epidemiczny, może natomiast szerzyć się wszędzie tam, gdzie nie jest ustabilizowana.

15

Przedstawione powyżej zróżnicowanie terenów endemicznych wiąże się ściśle zarówno z nasileniem potencjalnej inwazji w danym środowisku jak i stanem odporności nabytej w stosunku do malarii w danej populacji (co omówimy dalej).

Utrzymywanie się (transmisja) malarii na danym terenie wymaga występowania łącznie kilku czynników: a). rezerwuaru ludzi zarażonych, b). podatnych ludzi niezarażonych, c). wlaściwego wektora – komarów widliszków (Anopheles spp.), d). Szeregu czynników środowiskowych umożliwiajacych przeżywalność wektora i sprzyjajacych (czy wręcz: umożliwiajacych) kontaktom między człowiekiem, komarem i pierwotniakiem. Omówmy je szerzej. Rezerwuar. Zarażony (jednym z 4 gatunków zarodźców: P. falciparu, p. vivax, P. malariae, P. ovale; nierzadkie są też zakażenia łączne – mieszane) człowiek jest jedynym rezerwuarem w przyrodzie. W żadnej mierze nie podważają tego pewnika wyjątkowo rzadkie przypadki zarażenia człowieka gatunkami występującymi u naczelnych (P. knowlesi, P. cynomolgii bastanelli, P. simiae). Doniesienia takie – choć niepodważalne – pochodzą głównie z dawniejszych lat (Bruce-Chwatt,1966) i nie mamy możności ustalenia, czy nie dotyczyły osób z uszkodzoną odpowiedzią immunologiczną (np. zakażenie wirusem HIV, wówczas nieznane). Również małpy zachodnioafrykańskie, u których w warunkach naturalnych występuje P. malariae nie stanowią w praktyce zagrożenia dla człowieka. Szacunkowy pomiar odsetka zakażonej populacji umożliwia klasycznie, omówiony wskaźnik śledzionowy. Nowsze metody, jak badania seroepidemiologiczne obecności swoistych przeciwciał i ustalenie częstości bezobjawowej parazytemii, są bardzo użyteczne, lecz drogie i kłopotliwe technicznie w warunkach wiejskich populacji tropiku. Warunkiem kolejnym jest istnienie populacji wrażliwej, co przedstawiano omawiając najwazniejsze aspekty odporności w malarii i procesów immunologicznych w jej przebiegu. Źródło zakażenia. Przenosiciel (wektor). Środowisko. Komary z rodzaju Anopheles (widliszki). Rzadziej krew zarażonego człowieka, sporadycznie przeszczepiony narząd. Komary Anopheles są więc zarówno źródłem jak i przenosicielem (wektorem) malarii. Zimnica jest więc par excellance chorobą transmisyjną (wektorową) i wykazuje wszystkie, szczególne, cechy tych chorób. Ścisłe powiązania pomiędzy wektorami, środowiskiem przyrodniczym i narażoną populacją – kształtują złożone cechy jej epidemiologii i decydują o jej powszechnym wystepowaniu w skali świata. Decydują także o poszerzaniu się jej zasięgu geograficznego, lub powrotu na terytoria uwolnione od choroby, co nadal ma miejsce w niektórych rejonach. Ujmując najogólniej, choroba może wystepować na ogromnym obszarze Ziemi położonym pomiędzy izotermami 18-21oC na półkuli północnej, a izotermą 21oC na południu. Przyjmuje się, że transmisja malarii nie może odbywać się poniżej 16oC i powyżej 33oC oraz na wysokości przekraczajacej 2000 metrów (wartość ta jest dyskusyjna, w strefach równikowych rejestrowano przypadki transmisji choroby nawet powyżej wysokości 2500 m – Red.), z powodu niemożności sporogonii u komarów (Hoffmann i wsp., 2002). Biologia wektora – rodzaju Anpheles i zróżnicowane upodobania środowiskowe jego poszczególnych gatunków – zostały omówione szerzej w osobnym rozdziale. Tu jednak podkreślmy dwa elementy ,dotyczące widliszków, o ważnym znaczeniu dla transmisji choroby:

1. Odsetka zarażonych widliszków (malaria infection rate; entomological inoculation rates = EIR) w ich populacji na danym terenie. Wskaźnik ten

16

badamy w odpowiednio dużej próbie komarów, bądż poszukując sporozoitów metodą mikroskopową sekcjonując owady (dissection) i poszukując sporozoitów w barwionych metodą Giemsy preparatach mikroskopowych, głównie ślinianek i płuc, bądź wykrywając antygen, zwłaszcza P. falciparum, metodą ELISA. Obie, uzupełniające się metody, różnią się czułością.i swoistością, na korzyść detekcji immunoenzymatycznej. Rozległe, żmudne badania Beiera i wsp.(1990) przeprowadzone we wschodniej Kenii na 26.935 osobnikach Anopheles gambiae Giles sensu lato i 17.739 Anopheles funestus odłowionych w okresie 20 miesięcy i badanych obydwoma metodami, wykazały, że metodą ELISA wykryto o 43% więcej zarażonych P. falciparum komarów.

2. Oporności wektorów na środki owadobójcze (insektycydy) o różnych mechanizmach genetycznych i biochemicznych, co przedstawiono dalej.

Drogi szerzenia. Zazwyczaj odbywa się transmisja cykliczna pasożyta, czyli szerzenie inwazji za pośrednictwem komarów, które wstrzykują sporozoity poprzez skórę człowieka do jego naczynia w czasie ssania krwi. Zimnica może być ponadto przekazywana w trakcie przetaczania krwi, transplantacji narządów (Chiche i wsp., 2003) lub przez zanieczyszczone krwią strzykawki (narkomani, rażące zaniedbanie personelu). Występuja przypadki inwazji wrodzonych. Opisano również zakażenia laboratoryjne (Herwaldt i Juranek, 1993). Rodzaje transmisji wg. WHO (2005), podano na stronie 44. Wrota zakażenia. W ogromnej większości przypadków – skóra. Okres wylęgania. Średnio 12 dni w inwazji P. falciparum, 14 dni w inwazjach P. vivax i P. ovalae oraz 30 dni w inwazji P. malariae. Zarażenia niektórymi szczepami P. vivax (P. vivax hibernans) charakteryzują się 8-10 miesięcznym okresem inkubacji (hipnozoity). Wydalanie. Krew zarażonej osoby jest zakaźna po przetoczeniu, jeżeli zostanie pobrana w ciągu 2 lat od momentu zarażenia nie wyleczonego dawcy (dłużej w inwazji P. malariae). Człowiek może zarażać komary w czasie gametocytemii, która utrzymuje się przez wiele lat w nie wyleczonej inwazji P. malariae, przez 1-3 lata w inwazji P. vivax i około roku w zarażeniu p. falciparum. Zarażony komar pozostaje zakaźny do końca zycia (miesiąc lub dłużej). Możliwość użycia jako broni biologicznej lub środka terroru. Nie dotyczy użycia na szeroką skalę (Ash,2004). Natomiast każda wojna czy konflikt zbrojny na terenach endemii malarii sprzyja nasileniu – nieraz bardzo znacznemu – jej transmisji. Przykładem może być krwawa wojna domowa w Burundii, skutkiem której był między innymi dziesięciokrotny wzrost śmiertelności na malarię i anemie, wśród dzieci do lat 5, w obozach dla uchodźców w Tanzanii (Crowe, 1997) oraz epidemia zimnicy wśród uchodźców afrykańskich w wolnym od tej choroby Omanie na Półwyspie Arabskim (Baomar i Mohamed, 2000). Krwawe wojny domowe w „rogu Afryki” (Somalia, Erytrea, Etiopia), wedłu szacunku WHO z roku 2003, przyniosły realne zagrożenie malarią dla 15 milionów ludzi (Das, 2003), a bardzo trudna syt uacja panuje w strefie C1 lekooporności na niespokojnym pograniczu Burmy (Myanmar), Tailandii, Kambodży i Laosu. GLOBALNE ASPEKTY ZWALCZANIA MALARII Akcja międzynarodowego zwalczania malarii była już koordynowana przez Ligę Narodów przed II wojną światową. W roku 1947 Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) powolała komitet zwalczania malarii, zaś w roku 1955 Światowe

17

Zgromadzenie Zdrowia (WHA – World Health Assembly) podjęło decyzję o wykorzenieniu (eradykacji) choroby na świecie, zlecając WHO opracowanie stosownej metodyki. W roku 1957 został opublikowany światowy program zwalczania malarii WHO oparty głównie na stosowaniu środków owadobójczych (insektycydów) i stosowaniu leków. Na szeroką skalę wprowadzono wówczas DDT (= azotox, czyli dichlorodifenylotrichloroetan), którego skuteczność w zwalczaniu duru wysypkowego przenoszonego przez wszy stała się sukcesem w Europie w latach 1944-1946. Spektakularne efekty stosowania programu WHO w latach 60-tych, nie wróżyły poczatkowo jego klęski i to w wymiarze szeregu państw (np. Indie) i kontynentów. Malarię eliminowano z terenów zamieszkałych przez około 400 milionów ludzi, całkowicie uwalniając od niej znaczne terytoria. Jednak pojawiły się już wówcza niepokojące oznaki: pojawienie się, a nastepnie rozszerzanie się zasięgu lekooporności Plasmodium falciparum na chlorochinę, powrót malarii na uwolnione od niej regiony Sri Lanki, zakaz stosowania DDT. Leonard Bruce-Chwatt zapyta: „Man against malaria: conquist or defeat” (Bruce-Chwatt, 1979). Inne światowe komentarze będą mniej wyważone. „Epitafium dla globalnego programu eradykacji malarii ?” stwierdzi Redakcja Lancetu w swym artykule redakcyjnym w roku 1975, a w organie Światowego Zgromadzenia Zdrowia znajdzie się stwierdzenie: „Program (eradykacji) malarii – od euforii do anarchii” (Fardid, 1980).

Profesor Jan Kostrzewski napisze w roku 1980: „W latach 1970-1979 dokonano znacznego postepu w zwalczaniu chorób zakaźnych w świecie., ale postep ten był bardzo nierównomierny pod względem geograficznym i w odniesieniu do poszczególnych chorób. Największym osiągnięciem w latach siedemdziesiątych było wykorzenienie ospy w swiecie. Ale w tym samym okresie załamała się akcja wykorzenienia malarii, która przez kilkanaście lat była węzłowym zadaniem Światowej Organizacji Zdrowia w programie zwalczania chorób zakaźnych. (….) Zachodzi konieczność odejścia od pierwotnych planów wykorzenienia zimnicy w świecie i opracowanie nowej strategii jej zwalczania. Konieczny jest rozwój badań naukowych, zarówno podstawowych w dziedzinie immunologii i leczenia zimnicy, jak badań epidemiologicznych i operacyjnych, zmierzających do udoskonalenia środków i metod zwalczania malarii”. Słowa te wciąż pozostają aktualne i brzmią jak wyzwanie.

Przyczyny niepowodzenia światowego programu eradykacji są różnej natury

(medyczne, polityczne, ekonomiczne, etc.). Należy jednak wyróżnić 3 podstawowe zjawiska: 1). Narastającą lekooporność pasożytów na leki (WHO, 1973), omówioną dalej; 2). Wzrost oporności komarów na środki owadobójcze. Do zjawiska tego należy dołączyć także odkrycie zjawiska kumulacji DDT w organizmach i środowisku (gleba), które doprowadziło na przełomie lat 60-70 tych do zakazu stosowania DDT (w Polsce w roku 1976). 3). Ogromne nakłady finansowe zwalczania malarii – które należy ponieść w skali globalnej, a które wielokrotnie przekraczały możliwości finansowe zarówno WHO,jak i wkładu ze strony biednych państw „czarnej Afryki” i Azji dalekiego wschodu. W końcu XX wieku roczny budżet przeznaczony na walkę z malarią wynosił 64 miliony dolarów USA rocznie i był porażająco nieadekwatny w stosunku do strat spowodowanych tą chorobą, która wyrażała się wartością 31.705.000 DALY (Disability Adjusted Life Years), lub kwotą 1.800.000.000 dolarów USA. Natomiast koszt samego tylko sekwencjonowania genomu P. falciparum oszacowano na 15 milionów dolarów USA (Hoffmann i wsp.,1997). W roku 2003 oszacowano (WHO, Roll Back Malaria), iż

18

straty dochodu narodowego państw Afryki spowodowane malarią, wynoszą rocznie powyżej 12 miliardów dolarów USA. Natomiast roczny wzrost poziomu ubóstwa (growth penalty) w szeregu krajach Afryki wzrasta ponad 1,3 % w skali roku. Na zahamowanie postepu w zwalczaniu malarii w skali świata nie mógł już wpłynąć, znakomicie zaplanowany i interdyscyplinarny, tzw. Projekt Garki, w którym zbadano wszechstronnie uwarunkowania epidemiologiczne, środowiskowe, a zwłaszcza wektorowe, szerzenia się choroby na sawannach Sudanu i zachodniej Afryki (Molineaux i Gramiccia, 1980). Także przełomowe odkrycia, jakim było wprowadzenie w roku 1976 metod ciągłej hodowli in vitro Plasmodium falciparum (Trager i Jensen, 1976; Haynes i wsp.1976) przynosiły wielkie, uzasadnione, nadzieje na przyszłość – nie zmieniając teraźniejszości. Pojawienie się – i gwałtowne szerzenienie się – epidemii zakażenia wirusami HiV-1 i HIV-2 i narastanie dewastującej populacyjnie, zdrowotnie i ekonomicznie, wielkiej pandemii AIDS w krajach Afryki, a nastepnie i Azji, spowodowało dodatkowe, wielkie trudności w prowadzeniu skutecznej walki z malarią. (uzupełnienie, Ew. Pan Profesor Z.S. Pawłowski). [ na rycinie 1. (wg. WHO) „zaginęła” mapa Afryki i Azji] – poniżej.

19

RYCINA 1. (wg WHO, 2003) Rejony występowania zimnicy. Strefa A – ryzyko zachorowania niewielkie, zimnica występuje sezonowo. Inwazje Plasmodium falciparum występują rzadko, Strefa B - ryzyko zachorowania na większości obszarów niewielkie. Strefa C - ryzyko zachorowania duże.

Obszar , na którym zimnica nie występuje Obszar ograniczonego ryzyka zachorowania na zimnice Obszar, na którym występuje transmisja zimnicy

20

Powstał impas, znaczony szerzeniem się lekooporności zrówno P. falciparum jak i P. vivax i powrotem malarii na tereny, gdzie jeszcze niedawno przerwano jej transmisję. W późniejszych latach walkę z zimnicą utrudnią dodatkowo: pojawienie się HIV/AIDS, wielolekoopornej gruźlicy (MRDT, a ostatnio także i XDR) i krwawe wojny domowe w szeregu krajach Afryki subsaharyjskiej. Malaria została zaliczona do grupy chorób „powracających” (ang. reemerging), zgodnie z przyjętą w r. 1992 międzynarodową nomenklaturą (Krogstad, 1996). Całkowite niepowodzenie planu eradykacji spowodowało przyjęcie mniej ambitnego, ale i opartego na bardziej realnych przesłankach programu „Roll Back Malaria” („powstrzymać malarię”) opracowanego w roku 1996 (Nabarro i wsp.,1996) Jest to wspólny program WHO, UNICEF, UNDP i Banku Światowego, przyjęty przez Narody Zjednoczone jako jedno z najwazniejszych zadań na lata 2001-2010 i rozpoczęty w roku 1998. Jest więc to konkretny, szeroko zakrojony projekt zapobiegania zachorowaniom na malarię, zgonom i następstwom tej choroby w populacji narażonej, począwszy od ciężarnych i małych dzieci. Metody działania nakierowane są na dosłownie wszystkie elementy warunkujące utrzymywanie się i skutki zimnicy, zarówno więc na uderzenie w transmisję inwazji na wszystkich jej etapach (zarazek, wektor, wrażliwy człowiek, środowisko), jak i na uwarunkowania ekonomiczne, polityczne, geofizyczne i klimatyczne, kulturowe na terenach endemii. Sięga się przy tym do środków skutecznych, dostępnych w warunkach miejscowych i mało kosztownych. Na pierwszym miejscu wśród nich należy wymienić wprowadzenie na szeroką skalę, głównie w Afryce subsaharyjskiej, moskitier nasaczonych płynem owadobójczym (ITN – ang. insecticide-trated nets)., zwłaszcza zachowujących swe właściwości przez długi okres czasu (long-lasting). Insektycydem jest zazwyczaj permetryna. U dzieci do lat 5 stosowanie ITN zmniejsza śmiertelność o 20%, to jest o pół miliona zgonów rocznie. ITN dodatkowo zmniejsza także występowanie niedokrwistości u dzieci i kobiet w ciąży. Moskitiera kosztuje około 1,70 USS, zaś środek owadobójczy do ponownego jej nasaczenia co 6-12 miesięcy, to koszt 30-60 centów US. Leczenie prewencyjne SP (sulfadoksyna + pirymetamina = Fansidar) ciężarnych zmniejsza ich niedokrwistość, redukuje obecność Plasmodium w łożysku, zmniejsza też częstość niskiej wagi urodzeniowej noworodków. Podawanie SP dzieciom w Tanzanii łącznie z akcją szczepień (2, 3 i 9 miesiąc zycia), zmniejszało liczbę epizodów goraczki u dzieci o 60%, a w w przypadku ciężkiej malarii – o 50%. Wobec szybko narastającej odporności zarodźców na SP, łączy się go obecnie z artemizyną (cena tego leku nie powinna przekroczyć 1 USS na kurację u dziecka). Coraz szersze zastosowanie ma tez połaczenie artemetru z lumefantryną, wprowadzone do listy leków podstawowych (Essential Drugs). Dla dzieci, które z róznych przyczyn, nie mogą przyjmować leków doustnie, przygotowano czopki z artesunatem. Wobec krótkotrwałości działania związków artemizyny, łączy się je w praktyce z innymi lekami. W celu ułatwienia dostępu do leków w rejonach o niedostatecznej opieki medycznej i wręcz btraku infrastruktury (interior, tereny nomadów), zaopatruje się w odpowiednie leki „peryferyjne” sklepiki, wraz z odpowiednią informacją o rozpoznawaniu, etiologii i klinice malarii. Taktykę taką od dawna stosują ośrodki misyjne.

21

W roku 2001 Zgromadzenie Ogólne Narodow Zjednoczonych przyjęło na swej 58 Sesji Rezolucję nr 58/237. 2001: „Decade to Roll Back Malaria in Developing countries, particulary in Africa”

Kontynuowane są zarówno badania podstawowe nad zarazkiem malaria, nad molekularnymi mechanizmami lekooporności zarodźców,nad nowymi lekami czy nad potencjalnymi szczepionkami przeciwmalarycznymi, oraz szeroko zakrojone terenowe badania interdyscyplinarne w warunkach terenowych z szerokim uwzględnieniem badań nad wektorami choroby – komarami Anopheles – ich biologią, ekologią i bardzo złożonymi relacjami między owadem i pierwotniakiem. Wspólnym programem miedzynarodowych objęto również zwalczanie, trzech wielkich zabójców populacji krajów rozwijających sieę: malarii, zakażeń HIV/AIDS i gruźlicy, zwłaszcza wielolekoopornej (MDR i XDR). (uzupełnienie, ew. Pan Profesor Z.S. Pawłowski).

22

TABELA 2.

Malaria w Europie i w Polsce Liczba rejestrowanych przypadków i zgonów (%)

1991-2007 Wg http://cisid.who.dk/mal 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 200

3

9550 8292 9247 9489 10729

12630

12910

14137

14612

15528

7499 4990

1) 63 67 54 71 65 70 66 65 79 62 40 29 2) 0,66

% 0,81%

0,58%

0,75%

0,61%

0,55%

0,51%

0,46%

0,54%

0,40%

0,53%

0,58%

16 17 27 18 21 31 37 38 32 24 27 22 17 1) 1 1 0 0 1 2 3 0 1 1 0 2 1 2) 6,3% 5,9% 0 0 4,8% 6,5% 8,1% 0 3% 4,2% 0 9.1% 6,3

%

3) 10x 7x 8x 12x 16x 10x 16x 4)

P.falc

1/10 1/8 1/15 1/7

1) Liczba zgonów, 2) Śmiertelność, 3) Śmiertelność w Polsce jako wielokrotność

śmiertelności w Europie, 4) Stosunek liczby zgonów do ilości przypadków P. falciparum w Polsce – w danym roku.

[ DO AKTUALIZACJI ! - OŚRODEK POZNAŃSKI }

Europa

Polska

http://cisid.who.dk/mal�

23

TABELA 3. Przykładowa liczba przypadków malarii

Rejestrowanych w Europie W roku 2002 UK 2.050 P. falc. 1.468 Zgonów 8 Włochy 984 780 1 (2001) Niemcy 861 599 3 Ukraina 335 268 2 Holandia 395 266 4 Belgia 113 78 0 Szwecja 132 90 0 Rosja 503 48 2 Polska 22 14 2 Czechy 21 8 0 Litwa 9 8 0 Słowacja 9 4 0

[ DO AKTUALIZACJI ! – OŚRODEK POZNAŃSKI ]

24

epidemiologiczne, także o type epidemiologii molekularnej, zwłaszcza odnośnie częstości i zasięgu wielolekooporności (ang. multiresistance) na różnych obszarach i mechanizmów tych zjawisk (np. Basco i wsp.).

• Malaria przywlekana (importowana) Liczbę przypadków malarii przywlekanych do Europy ocenia się na około 15.000

rocznie (Tabela 2.]. Na terenie Polski nie ma od r. 1963 rodzimej malarii (do tego czasu utrzymywała

się endemia Plasmodium vivax), ale istnieją warunki niezbędne do jej transmisji. W Polsce występuje bowiem 47 gatunków komarów należących do 6 rodzajów, będących wektorami szeregu schorzeń. Jednym z nich jest rodzaj Anopheles (widliszek – 5 gatunków w kraju), który jest przenosicielem malarii (Kubica-Biernat,1999). Chory z przywleczoną malaria w okresie parazytemii, może potencjalnie stać się źródłem zarażenia widliszka.

W Polsce rejestruje się rocznie do 50 przypadków malarii importowanej, w tym najczęściej ciężkie postacie kliniczne wywoływane przez Plasmodium falciparum (Tabela 3]. Ponadto, dość istotna liczba Polaków jest leczona poza granicami kraju, na terenach malarycznych lub w drodze powrotnej do kraju. Wysoce niepokojąca jest wysoka śmiertelność z powodu ciężkiej lub nierozpoznanej malarii. Wynosi ona wprawdzie nie więcej niż 3 przypadki rocznie, ale w porównaniu do liczby zachorowań, jest ona 7-16-krotnie większa niż w pozostałych krajach europejskich (!) (Tabela 3). Wysoka śmiertelność dotyczy chorych zarażonych Plasmodium falciparum; w Polsce w roku 2002 zginął z tego powodu co 7-my pacjent zarażony tym gatunkiem pasożyta. Tymczasem, wg. danych TropNetEurop, śmiertelność z powodu przypadków malarii o etiologii P. falciparum wynosi w Europie tylko 1,4% ( Muhlberger i wsp., 2003 ).Należy w tym miejscu podkreślić, że w latach 1991-2003 poza granicami kraju zachorowało na malarię ponad 130 żołnierzy polskich pełniących służbę w Misjach Pokojowych ONZ ( gł. Kambodża, Angola, Etiopia, Egipt); nikt z chorych żołnierzy nie zmarł. Pojedyncze, jak dotąd, przypadki malarii, stwierdza się także u imigrantów. Piśmiennictwo

2. Ash L.R.: The role of parasites as potential bioterrorism agent. Enf. Emerging. 2004,6,3,221.

3. Baomar A., Mohamed A.: Malaria outbreak in a malaria-free region in Oman 1998. Unknown impact of civil war in Africa.

4. Basco L.K.: Molecular epidemiology of malaria In Cameroon. XII. In vitro drug assays and molecular surveillance of chloroquine and proguanil resistance. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002,67,383-387.

5. Beier J.C., Perkins P.V., Koros J.K. I wsp.: Malaria sporozoite detection by dissection and ELISA to assess infectivity of Afrotropical Anopheles (Diptera: Culicidae). Journal of Medical Entomology. 1990,27,3,377-384.

6. Bourma M.J., Dye C.: Cycles of malaria associated with El Nino in Venezuela. JAMA. 1997,278,1772-1774.

7. Bruce-Chwatt L.J.: Malaria as a zoonosis. WHO/Zoon/66.90; WHO/Mal./66.578. 1966.

8. Bruce-Chwatt L.J.: The role of of drugs in a malaria program. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1972,21,5,731-735.

25

9. Bruce-Chwatt L.J., Glanville V.J. (red.): Dynamics of tropical disease. The late Georg Macdonald. Oxford University Press. London 1973.

10. Bruce-Chwatt L.J.: Man against malaria: conquest or defeat. Trans. Royal Soc. Trop. Med. Hyg. 1979,73,605-617.

11. Bruce-Chwatt L.J.: Transfusion malaria revisited. Trop. Dis. Bull. 1982,79,827-840.

12. Chapin G., Wasserstrom R.: Agricultural production and malaria resurgence in Central America and India. Nature 1981,293,181-185.

13. Co to jest: “Roll back malaria”? Medicus Mundi Polonia (Poznań). 2003.3.11.13.

14. Crowe S.: Malaria outbreak hits refugees in Tanzania. Lancet 1997,350,41. 15. Das P.: Ethiopia faces severe malaria epidemic. WHO predicts 15 million

people could be infected. Lancet. 2003,362,2071. 16. Dutta H.M., Dutt A.K.: Malaria ecology: a global perspective. Soc. Sci. & Med.

1978,12,69-84. 17. Dzbeński T.H.: Zimnica (malaria). W: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D.,

Zieliński A. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze – epidemiologia i profilaktyka. Alfa-medica Press. Bielsko-Biała 2004, 416-422.

18. Editorial: Epitaph for global malaria eradication? Lancet. 1975,2,15-16. 19. Farid M.A.: The malaria programme – from euphoria to anarchy. World Healt

Forum. 1980,1,8-33. 20. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global

distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet Infectious Diseases. 2004,4(6),327-336.

21. Haynes J.D., Diggs C.L., Hines F.A., Desjardins R.E.: Culture of human malaria parasites Plasmodium falciparum. Nature 1976,263,767-769.

22. Herwaldt B.L., Juranek D.D.: Laboratory- acquired malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis and toxoplasmosis. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1993,48,313-323.

23. Hoffmann S.L., Subramanian G.M., Collins F.H., Venter J.C.: Plasmodium, human and anopheles genomics and malarias. Nature. 2002,415,702-709.

24. Krogstad D.J.: Malaria as a reemerging disease. Epidemiol. Rev. 1996,18,77- 89.

13. Łęcka I.: Woda a choroby tropikalne. Wyd. Akademickie DIALOG. Warszawa 1999.

14. Molineaux L., Gramiccia G.: The Garki Project. Research on the epidemiology and control of malaria in the Sudan savanna of West Africa. World Health Organization Press. Geneva 1980. 15. Metsselaar D., Van Thiel P.M.: Classification of malaria. Tropical and Geographic Medicine. 1959,11,157-161. 16. Muhlberger a i wsp.: Age as a risk factor for severe manifestations and fatal

outcome of falciparum malaria in Europe patients: observations from TropNetEurop and SIMPID Surveillance Data. Clin. Infect. Dis. 2003,15,36 (8),990-995.

17. Nabarro D.N., Tyler E.M.: The „Roll Back Malaria” campaign. Science. 1968,280,2067-2068.

18. Nahlen B.L., Clark J.P., Ainwick D.: Insecticide-treated bet nets. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2003,68,1-2.

19. Pampana E.J.: A textbook of Malaria Eradication. London. Oxford University Press. 1963.

26

20. Pawłowski Z.: Zwalczanie malarii ze szczególnym uwzględnieniem roli Światowej Organizacji Zdrowia. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. i Tropik. (Gdynia). 1998,XXXI,3,7-12.

21. Pawłowski Z.S.: Malaria w świecie. W: Malaria – choroba importowana z tropiku. Konferencja Instytutu Parazytologii PAN I Sekcji Parazytologii Lekarskiej PTP. Waqrszawa 2001. Streszczenia Referatów, 5-11.

22. Regional Strategy on Malaria: From Malaria Control to Elimination in the WHO European Region 2006-2015. WHO, Geneva 2006.

23. Roll Back Malaria. WHO. Geneva 2002. 24. Romi R., Sabatinelli G., Majori G.: Could malaria reappear in Italy. Emerg.

Infect. Dis. 2001,7,915-919. 25. Sachs J., Malaney P.: The economic and social burden of malaria. Nature.

2002,115,680-685. 26. Sharma V.P., Sharma R.C.: Community based bioenvironmental control of

malaria in Kheda district, Guajarat, India. Journal of American Mosquito Association. 1989,5,4,514-521.

27. Tomasiewicz K., Modrzewska R.: Malaria – a global medical problem. W: Gozdek N., Kotarski J., Polz-Dancewicz M. (red.): Current Health Problems in Empirical Studies. WERSET. Lublin 2005,27-31.

28. Tomaszunas S.: Środowisko ludzkie a przebieg walki z malarią w Afganistanie. Przegl. Epidem. 1974,28,2,139-146.

29. Trager W., Jensen J.B.: Human malaria parasites in continuous culture. Science 1976,193,673-675.

30. WHO. Technical Report Series. No 123. Expert Committee on Malaria. Sixth Report. Geneva 1957.

31. WHO. Vectors of diseases. Hazards and risk for travelers. Part I. Weekly epidem. record. 2001,76,25,189-194.

32. WHO. Vectors of diseases. Hazard and risk for travelers. Part II. Weekly epidem. ecord. 2001,76,26,201-203.

33. World Malaria Report 2005. Prepared by Roll Back Malaria/WHO/UNICEF. .Geneva 2005.

34. WHO. Global plan to combat neglected tropical diseases 2008-2015. Geneva, 2007.

35. Wyler D.J.: Malaria – resurgence, resistance and research. Part I, II.New Engl. J. Med. 1983,308,875-878 & 934-940

I. HISTORIA POZNANIA MALARII

…………………………………………….. [ Ośrodek Poznański ? ].

II. MALARIA W POLSCE

• Historia malarii w Polsce

Zimnica występowała endemicznie w Polsce niewątpliwie od setek lat, zaś rodzimym gatunkiem zarodźca był wyłącznie Plasmodium vivax. Opisy napadowej „febry”, spotykane na kartach ówczesnych diariuszy, pamiętników i listów, dotyczą niewątpliwie – w znacznej mierze – ataków malarii. Wzmianaki o lekach, głównie

27

ziołach leczących febrę, znajdujemy w XVI-wiecznych polskich dziełach botaniczno-medycznych, tzw. zielnikach (herbaria), lub „ogrodach zdrowia”. Do najsłynniejszych należały, autorstwa: S. Falimirza (1534), H. Spiczyńskiego (1542), M. Siennika (1568), Marcina z Urzędowa (1595), a zwłaszcza Szymona Syreńskiego – Syreniusza (ok. 1540-1611). Jego „Zielnik…”, wydany w roku 1613 w Krakowie, zawierajacy opisy i rysunki 765 roślin leczniczych, recepty ich stosowania i dane farmakognostyczne, był nie tylko największym wówczas w Europie (objętość 1540 arkuszy), ale i najobszerniejszym w historii zielarstwa polskiego. Ludową rośliną stosowaną w leczeniu malarii był bukszpan (Buxus semperiverens). Polska nazwa „zimnica”, powstała niewątpliwie już wówczas, wywodząc ją logicznie od charakterystycznej cechy napadu choroby. Jeszcze w roku 1856 T. Wieniawski pisze o „febrze zimnej.” Pierwsze naukowe opisy malarii w Polsce odnaleźliśmy w roku 1835, po czym liczba ich zaczyna znacząco narastać. Szereg doniesień pochodzi z r. 1846 i 1847, z Kraśnika, Olkusza, Warszawy (Bokiewicz, Helbich, Lisiejewski). W Szpitalu Ujazdowskim w Warszawie Lisiejewski leczy w tymże roku 350 przypadków choroby. W r. 1856 Henryk Łuczkiewicz (1826-1891), późniejszy profesor Uniwersytetu Warszawskiego leczy w Szpitalu Wilanowskim 684 chorych na malarię, zaś Bokiewicz w Jadowie nad Liwcem na 821 pacjentów ma 425 przypadków malarii tylko w drugim kwartale 1856 roku. W 1875 r. jeden z największych polskich i europejskich lekarzy XIX wieku, profesor Szkoły Głównej i Uniwersytetu Warszawskiego, Tytus Chałubiński (1820-1889), wydaje pierwszą polską monografię choroby: „Zimnica. Studyum ze stanowiska praktycznego.” Mnożą się w ówczesnym polskim piśmiennictwie prace kliniczne o wszystkich aspektach przebiegu i leczenia chininą malarii, zaś w r. 1897 ukażują się prace profesorów Romana Renckiego i Ksawerego Lewkowicza, omawiające badania mikroskopowe nad niedawno wykrytymi zarodźcami malarii, ich postaciami rozwojowymi i korelacjami mikroskopowo-klinicznymi. Wyjątkowe znaczenie miała w owym czasie, obroniona w roku 1898 na Uniwersytecie w Odessie praca doktorska prosektora szpitala miejskiego w tym wielkim porcie, późniejszego profesora anatomii patologicznej Uniwersytetu Odesskiego, Polaka Wiktora Czesława Chęcińskiego (1851-1916). Badania nad zarodźcami malarii przedstawił on w aspekcie patomorfologicznym na podsta wie dużego własnego materiału. W roku 1899 inny wielki klinicysta, bliski Chałubińskiemu w swych poglądach lekarskich i metodologicznych, Władysław Biegański (1857-1917), ukończy monumentalne, dwutomowe „Wykłady o chorobach zakaźnych ostrych”, o których po 75 latach wybitny infekcjolog, Bertold Kassur (1906-1982) napisze, że „jest do dziś skarbnicą wiedzy dla specjalistów.” W dziele tym, 2 obszerne rozdziały liczące łącznie niemal 60 stron są w istocie zwięzłą monografią omawiającą wszystkie aspekty malarii. Badania Michała Siedleckiego (1873-1940), protozoologa, profesora Uniwersytetu Jagiellońskiego zamordowanego przez hitlerowców w Sachsenhausen, nad sporowcami (sporozoa), przyniosły mu międzynarodowego uznanie i przyczyniły się do głębszego poznania patogenezy malarii. Wierny obraz malarii tropikalnej rysują – choć w całkiem różnym kontekście – obaj polscy pisarze-nobliści, Henryk Sienkiewicz (1846-1916) w „Listach z Afryki” i „W pustyni i puszczy”, oraz Józef Conrad-Korzeniowski (1857-1924). Władze sanitarne odrodzonej Polski rozpoczęły rejestrację przypadków malarii od r. 1919 i prowadzona ona jest do dziś, z przerwą w latach II wojny światowej. Lata I wojny światowej 1914-1918, walki o granice Polski 1918-1920 i najazd bolszewicki lat 1918-1920, spowodowały epidemię malarii, na co istnieją niewątpliwe, choć

28

dalekie od statystycznej ścisłości dowody. W r. 1919 zgłoszono 1513 przypadków (13 zgonów), co świadczy –zwłaszcza w świetle zachowanych danych klinicznych i poczynań organizacyjnych – o bardzo niskiej zgłaszalności nie odzwierciedlającej nasilenia epidemii. Czułość rejestracji ulegała jednak stałej poprawie i w roku 1921 liczba zachorowań wyniosła 52.965 (41 zgonów, zapadalność 197,1/100 tys. ludności). Była to liczba najwyższa w dotychczasowej historii malarii w Polsce, świadcząca zarówno o katastrofalnej sytuacji epidemiologicznej kraju zrujnowanego wojną, przez którego terytorium przeszło ok. 3 mln imigrantów, uchodźców, jeńców wojennych, jak też o wiarygodności rejestracji zimnicy w Polsce. Wiarygodność ta dotyczy odtąd zgłaszalności choroby w Polsce przez wszystkie lata aż do 1939 roku (Tabela ...). Dane bardziej szczegółowe, tyczące występowania zimnicy w latach 1925-1938 we wszystkich 16 województwach i 2 miastach wydzielonych na prawie województwa (Warszawa, Łódź), dostępne są w szczegółowych opracowaniach (Kronika Epidemiologiczna do 1938 r., Dymowska,1964; Tomaszunas i Tomaszunas-Błaszczyk,2001) i nie będą tu przytaczane. Dodać jedynie należy, że głównym obszarem występowania malarii endemicznej w II RP było województwo poleskie: od 1126 przypadków (zapadalność 128/100 tys. mieszkańców) w r. 1925, do 148 (zap. 13,1) w roku 1938. W województwo tym, o powierzchni 36,7 tys. km2. o ludności 1.132,2 tys. (1931 r.), głównie wiejskiej, na obszarze niemal 3 mln hektarów występowały bagna dorzecza Prypeci. Zimnica była tam główną przyczyną chorobowości marynarzy Flotylli Rzecznej Marynarki Wojennej na Pinie, oraz stacjonujących na pobliskiej granicy z ZSRS jednostek KOP. Zachowały się szczegółowe rozkazy tyczące chemioprofilaktyki chininą oraz obligatoryjnego używania moskitier na okrętach. W r. 1928 na rozkaz Dowódcy Flotylli rozpoczęto rozpylanie nad obszarem wód i bagien środka owadobójczego (najpewniej zieleni paryskiej) z lecących na niskim pułapie samolotów-amfibii RPW (Rozkaz dowódcy FP z 6.VII.1928 r.). W r. 1938 uruchomiono w Pińsku 50-łóżkowy oddział szpitalny dla chorych na malarię marynarzy Flotylli i żołnierzy 84 PP. Efektywna walka z malarią w Wojsku Polskim okresu międzywojennego jest tematem zasługujacym na odrębne opracowanie.Przytaczamy jedynie Tabelę , która ukazuje zapadalność na malarieę w poszczególnych okręgach korpusów WP w latach 1922-1931 (Tab 4.) (Rouppert S.,1933). Podstawą dla prowadzonej w II Rzeczypospolitej, szeroko zakrojonej, akcji przeciwmalarycznej, była Ustawa o zapobieganiu i zwalczaniu chorób zakaźnych z 21 lutego 1925 r. (Dz.U. 1925, Nr 27, poz. 198), która między innymi nakazywała zgłaszanie i leczenie przypadków zimnicy. Akcję zwalczania choroby rozpoczeto jednak wcześniej, już w 1921 roku, wkrótce po zakończeniu wojny polsko-bolszewickiej, siłami zarówno cywilnej jak i wojskowej służby zdrowia. We wschodniej Polsce zorganizowano dwie kolumny przeciwmalaryczne prowadzące rejestrację, diagnozowanie i leczenie chorych, jak i działania przeciowmalaryczne i oświatę zdrowotna. Ponadto, od roku 1925 w 14 wybranych powiatach działały 4 kolumny przeciwmalaryczne, które wyszukiwały ogniska malaryczne na drodze badań hematologicznych (w każdym powiecie badano po 1000 osób) i następnie w wykrytych ogniskach leczono chorych chininą, zaś komary zwalczano zielenią paryską. Działania okazały się bardzo skuteczne, w roku 1938 zarejestrowano w Polsce tylko 316 przypadków malarii. Była to wyłącznie zimnica o etiologii P. vivax, za wyjątkiem okresu wczesnych lat tworzenia się niepodleglości, gdy u licznych repatriantów i jeńców stwierdzano malarię tropikalną (Korson, 1917,1921). Dlatego wybitny epidemiolog wojskowy i pionier medycyny lotniczej płk dr med. Aleksander Huszcza, w sprawozdaniu ze zwalczania malarii w Wojsku Polskim w latach 1920-1923 używa liczby mnogiej: „zimnice”.

29

Wymienić należy kilka postaci szczególnie zasłużonych na polu malariologii w tym okresie. Wybitnym klinicysta, jednym z nielicznych specjalistów medycyny tropikalnej w Polsce międzywojennej jest kpt. dr med. mgr fil. Aleksander Freyd (1897-1940). Był między innymi delegatem Rzeczypospolitej do Peru i Brazylii; wydał: La Prophylaxie du Paludisme”, Alger, 1930. oraz podręcznik chorób tropikalnych (1938).Jako oficer-lekarz bierze udział w kampanii 1939 roku. Wzięty do niewoli sowieckiej zginął w Katyniu. Dwóch lekarzy, niemal jednocześnie omawia na podstawie własnego doświadczenia klinicznego, choroby tropikalne w Brazylii. Odo Bujwid przedstawia problemy te w roku 1930, we wszechstronnej monografii. Andrzej Biernacki (1903-1963), później profesor AM w Warszawie i jeden z czołowych internistów polskich, wydaje w roku 1931 wyniki swych, pionierskich i bardzo cennych do dziś, badań nad stanem zdrowia bardzo licznej Polonii brazylijskiej, przeniesionej przed laty w warunki klimatu gorącego i endemii chorób tropikalnych.

Parazytologiem i riketsjologiem światowego formatu był dr Ludwik Anigstein (1891-1975), założyciel (w 1926 roku) i pierwszy kierownik Zakładu Parazytologii Państwowego Zakładu Higieny (PZH) w Warszawie. Współtworzył akcję zwalczania zimnicy w II Rzeczypospolitej, a jako członek Malaria Comission Ligi Narodów w Genewie, pracował jako konsultant w szeregu krajów Afryki i Azji. Kolejnym uczonym związanym z PZH był Dawid Weinman, wsławiony badaniem chorób infekcyjnych i inwazyjnych erytrocyta, między innymi malarii i bartonelozy, autor wydanej w roku 1968 klasycznejj monografii: „Infectious blood diseases of man and animals.” 5 czerwca 1939 roku decyzją Ministra Zdrowia Zyndrama Kosciałkowskiego powstaje w Gdyni – na bazie istniejącej od roku 1937 filii PZH – Instytut Higieny Morskiej i Tropikalnej. Otworzono go uroczyście, w dniu Święta Morza 28 czerwca 1939 r., w jego siedzibie przy ul. Starowiejskiej 50. Pierwszym dyrektorem został dr med. (póżniejszy profesor i Nadzwyczajny Komisarz do walki z Epidemiami w latach 1944-45), Jerzy Morzycki (1905-1954), jeden z czołowych mikrobiologów i epidemiologów polskich.

30

TAB. 4.. Zimnica w latach 1922-1931 w Wojsku Polskim, wg okręgów korpusów – zachorowania Malaria 1922-1931 in Polish Army, by Corps Districts – incidence

1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 Średnia

L. abs. 829 216 131 137 101 145 95 31 7 7 170 I Warszaw

a st. licz. na 1000 16,40 4,04 2,84 3,00 2,40 3,30 2,10 0,66 0,15 0,15 3,50

L. abs. 414 123 30 20 20 18 18 5 6 1 65 II Lublin st. licz.

na 1000 14,00 4,03 1,30 0,87 0,95 0,82 0,79 0,22 0,26 0,04 2.28

L. abs. 360 50 29 32 26 21 6 8 6 - 54 III Grodno st. licz.

na 1000 6,08 1,29 0,96 1,03 0,91 0,70 0,19 0,24 0,19 - 1,16

L. abs. 186 47 22 10 4 3 4 - 3 - 28 IV Łódź st. licz.

na 1000 11,4 2,12 1,50 0,68 0,30 0,15 0,29 - 0,22 - 1,67

L. abs. 183 43 23 18 15 11 2 - - - 29 V Kraków st. licz.

na 1000 6,90 1,54 0,97 0,71 0,66 0,45 0,08 - - - 1,13

L. abs. 247 63 36 52 30 8 5 4 1 3 45 VI Lwów st. licz.

na 1000 8,30 2,26 1,52 2,22 1,40 0,35 0,20 0,16 0,04 0,12 1,65

L. abs. 189 28 6 10 - 1 - - 1 - 23 VII Poznań st. licz.

na 1000 7,03 1,35 0,28 0,43 - 0,04 - - 0,04 - 0,92

L. abs. 80 18 30 20 8 9 4 1 5 3 18 VIII Toruń st. licz.

na 1000 3,04 0,64 1,06 0,64 0,27 0,29 0,13 0,03 0,16 0,09 0,64

L. abs. 1082 879 292 182 86 41 73 39 28 34 274 IX Brześć

st. licz. na 1000 39,2 33,6 13,27 8,45 4,27 1,96 3,19 1,75 1,31 1,59 10,8

L. abs. 236 41 54 29 11 4 - 1 - 2 38 X Przemyśl st. licz.

na 1000 9,35 1,44 2,42 1,22 0,50 0,19 - 0,05 - 0,09 1,53

L. abs. 3806 1508 653 510 301 261 207 89 57 50 744 RAZEM

st. licz. na 1000 11,95 4,96 2,56 1,94 1,23 1,02 0,87 0,33 0,21 0,19 2,52

DOK- dowództwo Okręgu Korpusu L.abs.- liczba absolutna Wsk. na 1000 st. licz.- wskażnik na 1000 stanu liczbowego (wg. Rouppert, 1933).

31

Lata II wojny światowej zaprzepaściły wyniki zwalczania zimnicy na ziemiach polskich w dwudziestoleciu międzywojennym. Z okresu tego mamy jedynie dane fragmentaryczne, pośrednio jedynie mówiące o bardzo znacznym nasileniu się choroby. Oto na przykład z danych z terenu Warszawy (jedynych – prócz Krakowa i Poznania - jakie się zachowały) rysuje się wzrost zgłoszonej liczby chorych, z 27 w 1940 roku, do 589 w roku 1943 (Janicki i wsp.,1957). W Krakowie i jego okolicy, w latach 1939-1945 rejestrowano 20-47 przypadków rocznie (Spiss, 1946), zaś w Poznaniu były to pojedyncze przypadki. Były to, prawie wyłącznie przypadki malarii rodzimej. Czołowy infekcjolog polski, Stanisław Wszelaki (1998-1957), opisał natomiast upalnym latem 1942 roku w okupowanej Warszawie przypadek malarii wywołanej niewątpliwie przez P. falciparum i skutecznie leczonej u 8-letniej dziewczynki, która nie opuszczała Warszawy. W pobliżu stacjonował oddział zołnierzy niemieckich bezpośrednio przybyły z Krety. Malaria towarzyszyla również żołnierzom Wojska Polskiego walczacym na różnych frontach II wojny światowej. Wielka jej epidemia wystąpiła (wraz z innymi chorobami zakaźnymi) w Armii gen. Władysława Andresa, ewakuowanej w roku 1942 z południa Związku Sowieckiego Uzbekistan) na teren Iranu, a nastepnie Iraku.Na terenie Uzbeckiej SSR warunki są skrajnie ciężkie. Gen. Klemens Rudnicki pisze w swych pamiętnikach, że nienawadniane do lat pola ryżowe „z nieznanych bliżej powodów, gdy przyszły tam oddziały polskie, nawodniono, po dwóch miesiącach 96% żołnierzy polskich było już chorych na malarię”. U niedozywionych, wręcz wyniszczonych zołnierzy, pojawiły się również epidemie czerwonki i duru plamistego. Czynniki te łacznie spowodowały wysoką śmiertelność: od lutego do sierpnia 1942 roku zmarło łącznie ponad 3 tys. żołnierzy i 10 tys. cywilów. Cmentarze żołnierzy polskich w Uzbekistanie, Kirgistanie, Turkmenistanie i Kazachstanie są świadectwem tamtych tragicznych wydarzeń. W lecie 1943 roku miesięcznie notowano około 5 tysięcy ostrych ataków malarii (także nawrotów). Przypadki zimnicy notowano w trakcie pobytu żołnierzy w Iranie, Iraku, Palestynie, północnej Afryce (Egipt, walki o Tobruk). Lekarską analizę tych przypadków, a po 60 latach i wspomnienia tamtych dni, podał wyczerpująco wybitny klinicysta, znawca medycyny tropikalnej, a następnie profesor kardiologii, Jan Kwoczyński (1915-2007). Zachorowania towarzyszyły również żołnierzom I i II Armii WP idącym ze wschodu, wraz z Armią Sowiecką od Lenino do Berlina. Łącznie w latach 1943-1945 służba zdrowia LWP udzieliła pomocy 64 tysiącom rannych i chorych. Ile było wśród nich przypadków malarii ? Po wyzwoleniu konsultantem Ministerstwa Zdrowia zwalczania malarii został doc. dr Mikołaj Janicki, Kierownik zakładu Parazytologii PZH, który opracowuje krajowy plan zwalczania choroby. Sytuacja epidemiologiczna była bowiem bardzo zła, a lata 1946-1948 to okres największego nasilenia choroby w okresie powojennym. Zapadalność wzrosła z 0,96 na 100 tysięcy ludności w roku 1938 (316 zachorowań) do 41,8 w 1946 r. (9.941 przypadków, 9 zgonów). W roku 1948 oficjalnie zgłoszono 8.659 chorych (zapadalność 36,2), jednak Zakład Parazytologii PZH odnotowal w tym roku 13.943 chorych. O powadze sytuacji i realnym nasileniu epidemii malarii mogą świadczyć zachowane materiały z terenu ówczesnego województwa szczecińskiego. Oto, według oficjalnych zgłoszeń,na Pomorzu Zachodnim, chorowało: w r. 1946 – 1045, w r. 1947 – 554 i 1948 – 206 osób. Tymczasem, w samym tylko Szczecinie, w roku 1946 wystąpiło 2198 przypadków, zaś źródła prasowe (Kurier Szczeciński.1947,nr 131,s. 5). mówiły o 160 tys. chorych na terenie województwa.

32

Choroba przywleczona została głównie przez wojsko oraz repatriantów z endemicznych terenów zimnicy w Kazachstanie. Zachowało się miesięczne sprawozdanie lekarza powiatowego w Nowogardzie dr B. Bindela za czerwiec 1946 roku, który sygnalizował dziesięciokrotny wzrost przypadków malarii po przybyciu repatriantów z Kazachstanu (Brzeziński, 2005). Ministerstwo Zdrowia 20.XI,1945 r, wydalo okólnik nr 33/45, i następnie 29.XI.1946 w sprawie organizacji akcji malarycznej, która objęła cały kraj. Choroba utrzymywała się na przykład w okolicach Warszawy, czemu sprzyjały rozlewiska trzech dużych rzek (Wisły, Bugu i Narwi), pojawiła się też na nowych terenach, np. w okolicy Łodzi, w województwach kieleckim i lubelskim. Czynników sprzyjających rozprzestrzenianiu się malarii było kilka. Jedną z nich była masowa migracji ludności, zwłaszcza przesiedleńców ze wschodu, na tzw. ziemie zachodnie i północne, o dogodnych warunkach środowiskowych do transmisji zimnicy. Kolejnym czynnikiem są sprzyjające rozmnażaniu komarów widliszków (i zarazem rozwoju zarodźców) okresy temperatur, które w latach 1946-1953 wynoszą 100-118 dni. Poznaniem wektorów malarii – komarów Anopheles – zaczynają zajmować się na szeroką skalę, docent Mikołaj Janicki i jego współpracownicy z PZH (głównie zaś jego następczyni, docent Zofia Dymowska), oraz późniejsza profesor, Jadwiga Lachmajer (1907-2001) z Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Wykazują oni wystepowanie w Polsce nastepujących gatunków Anopheles: A. messae, A. typicus, A. bifurcatus, a w niektórych okolicach także A. atroparvus. W slad za uzyskanymi wynikami idą działania przeciwepidemiczne wdrażane na szeroką skalę. Ich opis powierzmy aktywnej uczestniczce tych wydarzeń, Zofii Dymowskiej: „W 1945 roku Naczelny Nadzwyczajny Komitet do Walki z Epidemiami (kierowany przez profesora Jerzego Morzyckiego – przyp. Red.) podjął akcję zmierzajaca do opanowania epidemii zimnicy. W oparciu o zebrany materiał statystyczny za 1945 i 1946 rok zostal opracowany plan zwalczania zimnicy w Polsce (Janicki, 1946 r.). Przeszkolono 300 lekarzy, 50 sanitariuszy oraz jedną lub dwie osoby w każdej filii Państwowego Zakładu Higieny. Z pomocą lekarzy powiatowych i ośrodków zdrowia ustalono ogniska endemicznej zimnicy. Dużą pomocą w wyszukiwaniu chorych była praca 10-osobowej ruchomej kolumny terenowej. W wyniku tej akcji wytypowano ogniska w 6 województwach: warszawskim, gdańskim, kieleckim, lubelskim, olsztyńskim, szczecińskim oraz w Warszawie. W województwach tych zorganizowano stałe poradnie przeciwmalaryczne (2-3 osobowe) oraz w okresie nasilenia zimnicy (od kwietnia do września) w większych ogniskach sezonowe placówki zimnicy (Nieporęt, Gwizdów, Elbląg, Gdańsk, Marki, Magnuszew oraz w Warszawie na Pelcowiźnie, Żoliborzu, Czerniakowie i w Śródmieściu). Zadaniem tych ośrodków było przeprowadzenie pełnej akcji przeciwmalarycznej określonej ustawą i późniejszymi okólnikami (ustawy z 1925 i 1938 r. i wyżej podane okólniki – przyp. Red. ). Akcja ta objęła wykrywanie i bezpłatne leczenie chorych oraz zwalczanie komarów w ognisku. Leczenie chorych przeprowadzano według schematu ustalonego przez Ministerstwo Zdrowia. Według tego zalecenia kuracja prowadzona była za pomocą atebryny, plasmochiny oraz paludryny. Atebrynę podawano w ciągu 7 dni 3 razy dziennie po 0,1 mg. W przypadkach uporczywej zimnicy stosowano atebrynę domięśniowo 1 amp. a 0,3 dziennie w ciągu dwu kolejnych dni. Po 5 dniach podawano atebrynę w tabletkach po 0,1 trzy razy w ciągu dnia. Plasmochinę stosowano po atebrynie jako uzupełnienie kuracji. Podawano ją w ciągu 3 kolejnych dni. Leczenie zapobiegawcze przewidywało 7-dniową kurację atebrynową u osób, które przechorowały w roku ubiegłym zimnicę. Leczeniu

33

zapobiegawczemu podlegały dzieci w wieku 7-15 lat oraz robotnicy sezonowi przebywajacy w ognisku endemicznej zimnicy. Tej grupie ludności podawano atebrynę, w okresie 1.IV. – 1.IX., 2 razy dziennie w ciągu 2 kolejnych dni w dawce odpowiedniej do wieku.(….) Akcja zwalczania przenosiciela (komara) w większości objęła zwalczanie form dorosłych komarów w pomieszczeniach (mieszkaniach, oborach, stajniach). W ogniskach zimnicy poddawano impregnacji 5% emulsją DDT w solwent-nafcie ściany pomieszczeń przezd pojawieniem się form uskrzydlonych komarów, a nastepnie w okresie letnim. Do tego celu użyto 1952 kg koncentratu 25% DDT w sol went-nafcie opylając 2.200.200 m sześciennych ścian (sprawozdanie z akcji terenowej za rok 1948). Zwalczanie form larwalnych ze względu na duże trudności terenowe i koszty przeprowadzono jedynie na zbiornikach wodnych w Warszawie oraz na przedmieściach Szczecina i Gdańska. Akcję te przeprowadzono przy użyciu 1g/m2 DDT, czyli 10 kg na hektar wód stojących, w których uprzednio stwierdzano larwy komarów malarycznych. Na skutek tak zorganizowanej akcji przeciwmalarycznej w 1957 r. osiągnięto powazny spadek zapadalności (0,12) w porównaniu z latami 1946-47 (tabela … ) nie tylko w całym kraju, ale również w takim ognisku endemicznym, jak Warszawa. Ważnym czynnikiem, który oprócz akcji sanitarnej, jak również oświatowej w dużej mierze przyczynił się do zmniejszenia zachorowań na zimnicę było ustabilizowanie się ludności, zwiększenie na wsiach pogłowia bydła oraz stopniowa poprawa warunków mieszkaniowych. Wielki wkład w likwidację ognisk endemicznych malarii na Pomorzu Zachodnim, wniósł kierownik Działu Epidemiologii i zastepca dyrektora Wojewódzkiej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Szczecinie, ppłk dr med. Jan Golba (1898-1977), wybitny bakteriolog i epidemiolog i także klinicysta, czasu wojny bohaterski Szef Służby Zdrowia Samodzielnej Brygady Spadochronowej i uczestnik btwy pod Arnhem. W roku 1947 powstaje w Szczecinie Stacja Przeciwmalaryczna, którą kierują kolejno doktorzy: Henryk Sommerman i Andrzej Nieczajew, późniejszy profesor PAM. Śledząc na mapie Polski rozmieszczenie zimnicy w poszczególnych województwach w 1953 i 1957 roku widać wyraźnie zanikanie ognisk w województwach gdańskim i szczecińskim, a zupełną likwidację we wrocławskim, lubelskim, krakowskim, rzeszowski, bydgoski i pomorskim. Podobne stosunki obserwuje się w Warszawie będącej od szeregu lat ogniskiem endemicznym” (Dymowska, 1962). W zwalczaniu choroby bierze udział służba zdrowia w całym kraju. Narasta jej doświadczenie organizacyjne, epidemiologiczne i kliniczne. Pojawiają się prace naukowe,w tym także rozprawy doktorskie, a nawet pojedyncza praca doświadczalna na małpach (Dymowska i wsp., 1973). Pracujący w USA Polak, W.A.Krotowski, dokonuje w roku 1982 (Krotowski i Garnham,1982) bardzo ważego odkrycia hypnozoitów wątrobowych P. vivax i P. ovale i uogólnia w postaci klaronwj teorii mechanizm nawrotów w tych etiologicznie postaciach choroby (Krotowski,1985). Jednak jeden tylko Polak, pracujący w okresie II wojny światowej i po jej zakończeniu w Wielkiej Brytanii, uznany jest powszechnie za jednego z największych malariologów XX wieku. Jest nim Jan Leonard Chwatt (1907-1989), za granicą znany jako Bruce-Chwatt. Autor szeregu podstawowych prac tyczących wszystkich zagadnień epidemiologii, patogenezy i kliniki zimnicy, wielokrotnie cytowanych i w tej

34

książce, oraz monumentalnego dzieła „Essential Malariology” wydanego w Londynie w 1980 roku, a wznowionego już po jego śmierci przez uczniów i współpracowników, w roku 1993. Wieloletni ekspert Światowej Organizacji Zdrowia do walki z malarią. W roku 1948 Jan Karol Kostrzewski (1915-2007), późniejszy prezes PAN i współtwórca epidemiologii polskiej, broni przed Radą Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego rozprawę doktorską: „Znaczenie układu siateczkowo-śródbłonkowego w zimnicy”, której promotorem jest wybitny hematolog krakowski, profesor Tadeusz Tempka. W roku 1950 Jadwiga Lachmajer, broni na Uniwersytecie im. Mikołaja Kopernika w Toruniu rozprawę doktorską: „Biologia Anopheles maculipennis atroparvus van Thiel na Wybrzeżu w roku 1949/1950” (promotor: prof.dr hab. Józef Mikulski z UMK). Gruntowne, obszerne (47 stron) opracowanie na temat zimnicy Wiktora Bincera (opublikowane w monumentalnym dziele profesora Wszelakiego w roku 1954), przedstawia wszystkie potrzebne lekarzom aspekty choroby. Zarazem w roku 1952 ukazuje się pierwsze wydanie „Atlasu Hematologicznego” profesorów Włodzimierza (1908-1979) i Izabeli Ławkowiczów. Znaczenie tego opracowania jest bardzo duże. W kraju nie ma dotąd pomocy mogącej szkolić w rozpoznawaniu zmian morfologii krwi, za pomocą –zarazem – tekstu, jak i znakomitych barwnych rycin namalowanych ze zdumiewajacą precyzją przez profesor Krzemińską-Ławkowiczową. Niewiele jest książek fachowych, które tak jak ta (i jej nastepne wydania) trafiłaby dosłownie „pod strzechy” setek szpitalnych laboratoriów diagnostycznych w kraju, ale i za granicą. Kilka rycin odwzorowuje postaci rozwojowe poszczególnych postaci krwinkowych róznych gatunków malarii, a także obraz krwi i szpiku w kala-azar. Czołowi polscy hematolodzy byli do tej roli szczególnie predestynowani. Najlepsi znawcy hematologii tropikalnej w kraju (w tym zagadnień hemoglobinopatii), którzy przebywali przez długi czas w Afryce Północnej i rejonie Morza Śródziemnego, ukazali swe doświadczenie i talent dydaktyczny także w kolejnych wydaniach klasycznej „Diagnostyki różnicowej w hematologii” (1960,1965,1969,1982) i wielu pracach oryginalnych. Diagnozowanie i leczenie malarii jest w latach 40-50-tych XX wieku „chlebem powszednim” nie tylko klinik i oddziałów obserwacyjno-zakaźnych, ale także oddziałów internistycznych i pediatrycznych. Ważną rolę odgrywają Kliniki Chorób Zakaźnych utworzone we wszystkich kolejno erygowanych (lub wyodrębnionych z Uniwersytetów) – Akademiach Medycznych. W roku 1946 reaktywowany zostaje Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej z siedzibą zrazu w Gdańsku, a potem ponownie w Gdyni. Powstałe w nim: 1) Klinika Chorób Tropikalnych, 2) Poradnia Chorób Tropikalnych i 3) Zakład Parazytologii Tropikalnej (nazwy zmieniały się na przestrzeni półwiecza), staną się jednym z głównych ośrodków badania i leczenia chorób tropikalnych, także więc malarii. Wkład wielu wybitnych postaci tego ośrodka jest sukcesywnie omawianych w tekście. Nastepcami prof. Jadwigi Lachmajer, kolejnymi kierownikami Zakładu Parazytologii Tropikalnej, byli: w roku 1978, aż do przedwczesnej śmierci, docent Barbara Skierska, następnie przez szereg lat profesor Zofia Wegner, która wydatnie poszerzyła znajomość występowania komarów widliszków w Polsce. Od roku 1996 kierownikiem Zakładu jest prof.dr hab. Przemysław Myjak, który na najwyższym światowym poziomie postawił molekularną diagnostyke malarii oraz epidemiologię genetyczną lekooporności zarodźców na chemioterapeutyki. Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych powstała w roku 1961, a jej pierwszym kierownikiem był profesor Władysław Kierst, nastepnie docent Jerzy Chmielewski, po nim profesor Andrzej Górski, hematolog który wraz z

35

zespołem badał zjawiska hemostazy w malarii, zaś od roku 2000 kierownikiem jest Wacław Leszek Nahorski, którego rozległa działalność kliniczna, konsultacyjna i organizacyjna, wyniesie go na czoło specjalistów chorób tropikalnych w Polsce. W Wojewódzkiej Poradni Chorób Tropikalnych działa przez wiele lat profesor Czesław Zwierz (1923-2007),który łączy w sobie harmonijnie zamiłowanie i doświadczenie klinicysty i gruntowną znajomość parazytologicznej diagnostyki laboratoryjnej.Jego nastepcą jest dr med. Andrzej Kotłowski, a obecnie Leszek Meyer.

Ścisła łączność ośrodka laboratoryjnego i klinicznego (także personalna), wystapi szczęśliwie także w Poznaniu. 17 października 1961 roku na mocy dekretu Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej powołana zostaje Klinika Chorób Pasożytniczych i Tropikalnych Akademii Medycznej w Poznaniu.

Nie byloby tego ośrodka, gdyby nie prof. Rudolf Weigl i prof. Czesław Gerwel, , będąc kierownikiem Katedry Biologii Ogólnej Wydziału Lekarskiego w Poznaniu w latach 1948 – 1951 nadał Katedrze Biologii kierunek parazytologiczny; jego asystentem był ówczesny student medycyny Zbigniew Pawłowski. Prof. Czesław Gerwel, kierownik Katedry Biologii Ogólnej, a później Katedry i Zakładu Biologii i Parazytologii Lekarskiej (1951-1974) konsekwentnie realizował poszczególne etapy rozwoju parazytologii lekarskiej i medycyny tropikalnej w Polsce. Niezależnie od zaangażowania naukowego i dydaktycznego w zakresie parazytologii prof. Czesław Gerwel rozszerzył działalność swojej Katedry o pierwszą w kraju Poradnię Chorób Pasożytniczych (1954) i pierwszą wydzieloną Klinikę Chorób Pasożytniczych (1962), która z czasem (1977) stała się Kliniką Chorób Pasożytniczych i Tropikalnych.

Prof. Czesław Gerwel miał ustaloną pozycję w Polskim Towarzystwie Parazytologicznym – jako jego założyciel w Komitecie Parazytologii Polskiej Akademii Nauk – jako orędownik parazytologii lekarskiej. Ale nade wszystko miał duże wpływy w Radzie Naukowej przy Ministrze Zdrowia, w której powstawały kolejno Zespoły ds. Parazytologii i ds. Medycyny Tropikalnej (1961-1978). Poglądy wyrażone w dokumentach Rady Naukowej Ministerstwa Zdrowia pt. Analizy i opinie (Nr 14-1975; Nr 44-1978) są krytycznym, ale konstruktywnym przeglądem aktualnej w latach 1960 i 1970 sytuacji w kraju w zakresie parazytologii lekarskiej i medycyny tropikalnej. Dotyczyły one podstaw parazytologii lekarskiej i parazytologii klinicznej, zasad rozpoznawania, ich zapobiegania, w tym też ochrony granic. Pod koniec lat 1960 w latach wojny wietnamskiej Klinika odpowiadała za zabezpieczenie medyczne i sanitarne 3500 praktykantów wietnamskich przybyłych do Polski.

W latach 1962-1978, docentem, a później profesorem w klinice jest internista, znakomity praktyk, Leon Chodera (1916-1993). W latach 1979-1987 profesor Pawłowski jest ekspertem Światowej Organizacji Zdrowia w Genewie. Kliniką kieruje wówczas profesor Wanda Kocięcka; powtórnie prowadzi oddział w latach 1996-2000 po odejściu profesora Pawłowskiego na emeryturę. Od 2000 roku Kliniką Chorób Pasożytniczych i Tropikalnych kieruje profesor Jerzy Stefaniak, który w 2003 roku utworzył Katedrę i Klinikę Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych. Docentem i kierownikiem Pracowni Parazytologicznej Katedry jest Małgorzata Paul, która sukcesywnie wprowadza nowe metody diagnostyczne, także z zakresu biologii molekularnej. Dzieki jej staraniom, Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu dołączyła w 2002 r. do grona członków Europejskiej Grupy Roboczej ds. Chorób Zakaźnych Importowanych z Tropiku - European Research Network on Imported Infectious Diseases Surveillance, której jest aktualnie jedynym polskim przedstawicielem.

Klinika od wczesnych lat 1970 do dziś dnia (prawie 40 lat) realizuje 1 lub 2 razy w roku tygodniowe kursy podyplomowe dla lekarzy specjalizujących się w

36

chorobach zakaźnych. Od roku 1993 regularnie organizowane kursy szkoleniowe zaczęły obejmować też misjonarzy, udających się do tropiku. Od 1992 roku poprzez Fundację Redemptoris Missio powstałą przy Klinice, studenci medycyny odbywają letnie praktyki w medycznych ośrodkach misyjnych.

Międzynarodową pozycję Klinika wyrobiła sobie przez 40-letnią (1960-2000) współpracę z Center for Disease Control w Atlancie, przez wieloletni (1964-2000) udział w działalności Council of European School and Institutes of Tropical Medicine, trwającą wiele lat czołową pozycję we władzach International Commission on Trichinellosis (1972-1980 i 1988-2000) oraz zatrudnienie kierownika Kliniki prof. Zbigniewa Pawłowskiego w centrali Światowej Organizacji Zdrowia w Genewie (1979-1986).

Niezależnie od dorobku naukowego i dydaktycznego Klinika ma liczący się dorobek w zapobieganiu chorobom pasożytniczym i tropikalnym. Dotyczy on opracowania zasad zwalczania włośnicy, tasiemczycy, giardiozy, toksoplazmozy, toksokarozy i bąblowicy jedno- i wieolojamowej oraz malarii. Nie każdy kraj może się pochwalić tak wszechstronnym opracowaniem sytuacji epidemiologicznej w zakresie wybranych inwazji pasożytniczych i tropikalnych i tak konkretnych sugestii odnośnie ich zwalczania W Warszawie, liczne przypadki malarii importowanej hospitalizował ośrodek akademicki kierowany przez lata przez Bertolda Kassura. Prócz profesora Kassura, wybitnym znawcą tropiku był znakomity klinicysta, wieloletni adiunkt dr med. Jerzy Narębski. Z chwilą powołania przezeń Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych AM, Poradnię Chorób Tropikalnych, kierowaną przez Krzysztofa Dziubińskiego, przekształcono w Zakład Chorób Tropikalnych, a wkrótce w Klinikę Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych, której pierwszym kierownikiem był profesor Jerzy Januszkiewicz, po nim zaś przez wiele lat profesor Zdzisław Dziubek. Problemem chorób tropikalnych podejmują od lat adiunkci: Maria Olszyńska-Krowicka i Piotr Kajfasz. W Łodzi II Kliniką Interny Akademii Medycznej kieruje przez wiele lat wybitny internista i parazytolog, w latach 20-tych jeden z pionierów insulinoterapii w kraju, profesor Józef Wacław Grott (1894-1973), hospitalizując także przypadki malarii, miedzy innymi przywlekane przez studentów cudzoziemskich, którzy na Uniwersytecie Łódzkim odbywali roczny kurs języka polskiego. Uczniem profesora był Ryszard Kuźmicki, wieloletni ordynator oddziału parazytologii. Wiele przypadków malarii hospitalizuje od lat Klinika Chorób Zakaźnych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. W Slużbie Zdrowia Wojska Polskiego pionierem wojskowej medycyny morskiej (w tym hiperbarycznej) i tropikalnej) był od czasów przedwojennych, kmdr prof. Augustyn Dolatkowski (1898-1977). W roku 1974 kierownikiem nowopowstałego Osrodka Medycyny Tropikalnej Zakładu Medycyny Morskiej w Gdyni Wojskowej Akademii Medycznej, zostaje kmdr doc. WAM Brunon Kierznikowicz, znakomity znawca teorii i praktycznych aspektów medycyny tropikalnej. Z jego niezmordowaną kilkudziesięcioletnia działalnością, wiąże się wyszkolenie całego zastępu kadr i wzorowe zabezpieczenie przeciwepidemiczne szeregu Misji Pokojowych i Stabilizacyjnych żołnierzy i funkcjonariuszy polskich. We Wrocławiu, w Wojewódzkim Szpitalu Chorób Infekcyjnych działał Oddział Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, zlikwidowany w roku 1997, którym kierowała dr med. Stefania Michniewicz. Z oddziału tego pochodzą cenne doniesienia odnośnie chorob tropikalnych, także przywleczonej malarii.

37

Energiczne działania przynoszą szybko efekty. Jeszcze w roku 1950 rejetrowano 1.364 przypadki choroby (zapadalność 15,5/100 000), to już w roku 1951 liczba chorych wynosi 349, w tym 2 zgony (zapadalność 1,4/100 tysięcy), a w roku 1952 – 186. W roku 1955 – zapadalność w granicach 10-50/100 tysięcy utrzymuje się już tylko w województwie szczecińskim i miastach: Łodzi i Warszawie. Ogniska te są metodycznie likwidowane i od roku 1957 możemy już mówić o przerwaniu transmisji malarii w Polsce (por. Tabela 5.). Piśmiennictwo

1. Anigstein L.: Badania epidemjologiczne nad zimnicą w Warszawie ( Mokotów i okolice ). Warsz. Czasop. Lek. 1922,7,320-324.

2. Anigstein L.: Zimnica (Malaria). W: Karwacki L., Malinowski F. (red.): Choroby zakaźne. Podręcznik dla lekarzy. Delta. Warszawa 1937. Tom I, 521-559.

3. Anigsten L.: Malaria tropica w Warszawie pochodzenia miejscowego. Warsz. Czasop. Lek. 1925,2,11-12.

4. Anigstein L.: Studja zbiorowe Komisji Ligi Narodów nad malaria w Europie południowej i wschodniej. Warsz. Czasop. Lek. 1925,4,122-138.

5. Anigstein L.: Międzynarodowe badania metod zwalczania zimnicy przez Ligę Narodów. Zdrowie. 1931,46,1214-1215.

6. Angstein L.: Malaria and anophelines in Siam. Report on a study tour. Bull. Health Org. L. o. N. 1932,1,2,233-308.

7. Anigstein L.: Patologia i epidemiologia chorób Liberii. Wyniki badań polskiego doradcy lekarskiego przy Rządzie Liberyjskim. Medycyna Doświadczalna i Społeczna. 1938,23,3-4,247-319.

8. Anigstein L.: Choroby i stan sanitarny Liberji. Druk. „Zgoda”. Warszawa 1938, s. 62, tabl. 12.

9. Bincer W.: Malaria wśród wojska i uchodźstwa polskiego jako czynnik epidemiologiczny po repatriacji. Śląska Gazeta Lekarska. 1946,2,5,265-271.

10. Biegański W.: Zimnica. W: Wykłady o chorobach zakaźnych ostrych. Wyd. Gaz. Lek. Warszawa 1900, 472-536.

11. Biernacki A.: Choroby zwrotnikowe pierwszych lat kolonizacji polskiej w Brazylii. Warszawa 1931.

12. Bincer W.: Zimnica (malaria). W: Wszelaki S. (red.): Ostre choroby zakaźne. PZWL, Warszawa 1954. Tom IV, 595-642.

13. Bruce-Chwatt L.J.: Essential Malariology. Heinemann. London 1980. 14. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An

historico-epidemiological study. Oxford University Press. London 1980. 15. Bruce-Chwatt L.J.: Essential Malariology. 2-nd ed. J. Wiley. New York, 1985. 16. Brzeziński T.: Sytuacja sanitarno-epidemiologiczna województwa

zachodniopomorskiego w latach 1945-1954. W: Opracowanie zbiorowe. Inspekcja Sanitarna na Pomorzu Zachodnim w latach 1954-2004. Wyd. „Dokument”. Szczecin 2005,27-39.

17. Bujwid O.: Stosunki zdrowotne Brazylii. Warszawa 1930. 18. Chałubiński T.: Zimnica. Studyum ze stranowiska praktycznego. Gebethner i

Wolf. Warszawa 1875. 19. Chęciński W.: K uczeniju o mikroorganizmach malarii (z prosiektorskogo

kabinieta Odiesskoj gorodskoj bol’nicy). Odesskij Uniwersitet. Odessa 1899, s.66.

38

20. Dymowska Z.: Zimnica (malaria). W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne w Polsce i ich zwalczanie w latach 1919-1962. PZWL. Warszawa 1964, 421-436.

21. Dymowska Z., Sadowski W., Nasilowska M. : Próby rozpoznawania zimnicy małp metoda immunofluorescencji z antygenem Plasmodium gallinaceum. Przegl. Epidem. 1973,27,2,223-22

22. Freyd A.: Choroby klimatyczne, parazytologia, epidemiologia. Warszawa 1938.

23. Goździk W.: Zimnica w Polsce w 1945 roku. Pol. Tyg. Lek. 1947.2,4,115-117. 24. Huszcza J.: Zimnice w wojsku polskim w latach 1920-1923 w świetle badań

statystycznych. Lekarz Wojskowy. 1923,6,493-498. 25. Janicki M., Dymowska Z., Łukasiak J.: Zimnica w Polsce w latach 1945-1955

ze szczególnym uwzględnieniem jej przebiegu w Warszawie. Przegl. Epid. 1957,11,2,109-121.

26. Januszkiewicz J., Dziubiński K., Szczepański M.: Uwagi praktyczne w sprawie zimnicy importowanej. Przegl. Epid. 1978,32,241-252.

27. Jarzębowski Z.: Zagrożenie malaria w Królestwie Polskim w XIX wieku. Arch. Historii Med. 1975,38,3-4,275-282.

28. Janssen P.G.: In memoriam Leonard Jan Bruce-Chwatt (6.IX.1907-3.X.1989). Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 1991,71,2,163-166.

29. Krotowski WA, Garnham PC i inni. Am.J.Trop.Med. Hyg. 1982, 31:24-35. 30. Krotowski WA. Discovery of the hypnozoites and a new theory of malarial

relapse. Trans. R. Soc.Trop.Med.Hyg. 1985, 79(1): 1-11 31. Kwoczyński J.: Służba zdrowia brygady w warunkach pustynnych. Lekarz

Wojskowy. 1941,XXXIV,16-18. 32. Kwoczyński J.: Wojenne gwiazdy. Wyd. Comandor. Warszawa 2002. 33. Lachmajerowa J.: Rasy gatunku Anopheles maculipennis Mg. Występujące

na Wybrzeżu (rok 1947/48). Przegl. Epidem. 1948,2,1-2,133-136. 34. Lipiński W.: Zarys kliniki chorób zakaźnych. S. Wyd. K.M. Uniw. Łódzkiego.

Łódź 1948. 35. Lonc E., Płonka-Syroka (red.): Dzieje parazytologii polskiej w latach 1945-

2000. Polskie Towarzystwo Parazytologiczne. Warszawa 2004. 36. Pawlowski Z.S., Tarczyński S.: Europe and Polish parasitologists. Acta

Parasitologica. 2001,46,1,55-57. 37. gen. bryg. dr med. Rouppert S.: Sprawozdanie statystyczne o stanie

zdrowotnym Amji za okres dziesięciolecia 1922-1931 (dla Marszalka Józefa Piłsudskiego). Ministerstwo Spraw Wojskowych. Departament Zdrowia. Warszawa 1933.

38. Spiss M.: Przyczynek do epidemiologii zimnicy w okolicach Krakowa. Pol. Tyg. Lek. 1946,1,39,1197-1200.

39. Sprawozdanie z I Zjazdu Lekarzy Polskich w Palestynie. Czasopismo Lekarskie – organ lekarzy polskich na wschodzie. 1942,1,2-4.

40. Szata W.: Zimnica (malaria) w Polsce. Przegl. Epid. 1997,51,1-2,177-183. 41. Szymoński K.: Doświadczenia kliniczne nad działaniem leczniczym paludryny

w zimnicy. Przegl. Epidem. 1948,2,3-4,305-319. 42. Szymoński Z.: Choroby tropikalne. Warszawa, 1934. 43. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica. W: Kostrzewski J.,

Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001, 473-482.

39

44. Weinman D., Ristic M.: Infectious blood diseases of man and animals. Academic Press. New York, London, 1968.

40

• OBECNA SYTUACJA MALARII W POLSCE

Obecnie w Polsce występują wyłącznie przypadki malarii przywlekane z obszarów jej endemicznego wystepowania. Istnieją natomiast warunki niezbędne do transmisji Plasmodium vivax. Badania nad biologią, fizjologią i ekologią Anopheles w Polsce (Lachmajer 1952,1977; Janicki, Dymowska i Łukasiak,1957; Skierrska i wsp., Wegner) wskazują iż potencjalny okres epidemiczny malarii (czas, w którym może dojść do zakażenia człowieka), wynosi w naszym kraju od 99 do 118 dni i przypada od czerwca do pierwszych dni września, przy czym największe narażenie przypada w lipcu. W Polsce, zwłaszcza południowo-zachodniej istnieją wszystkie warunki określone tzw. odpowiednikiem Lima, który określa dogodne dla rozwoju komarów cechz środowiska (ciepłota stycznia >0oC, ciepłota lipca >20oC, ilość opadów powyżej 50 cm3/m2).

Jak powyżej opisano, począwszy od roku 1957 nie stwierdzano w Polsce, mimo wnikliwych badań epidemiologicznych, arachnoentomologicznych i klinicznych, - transmisji malarii w ostatnich rejonach, gdzie jeszcze niedawno występowała, np. na Pomorzu Zachodnim. Z oczywistych względów akcji nadzoru nie przerywano, podobnie jak i zgłoszenie kraju jako wolnego od zimnicy,- odwleczono do uzyskania niezbitej pewności, że akcja zwalczania rodzimej malarii w Polsce doprowadziła do jej eradykacji (wykorzenienia, likwidacji) na całym terytorium Polski. W latach 1961-1967 Światowa Organizacja Zdrowia skreśliła 40 państw, w tym i Polskę, z tak zwanej listy malarycznej (WHO. Technical Report Series. 1968,382.39). Liczbę zarejestrowanych przypadków importowanych podaje poniższe zestawienie. Liczba faktyczna była niewątpliwie wyższa; w roku 1978 szacowano ją na 150-200 przypadków rocznie (Januszkiewicz i wsp.,1978). Przypadki malarii wrodzonej nie są rejestrowane. • W latach 1960-1969 zarejestrowano w Polsce 97 importowanych

przypadków malarii ( P.vivax – 55.5%, P. falciparum – 36,1%); • W latach 1970-1979 wystapiło 156 zachorowań importowanych ( P. vivax –

83 = 53,6%, P. falciparum – 52 = 33,5%); • W latach 1980-1998 ujawniono w kraju 400 przypadków przywleczonych; • W latach 1999-2007 (do 1.X.) zarejestrowano w Polsce 204 przypadki malarii

importowanej.(zmarło 13 obywateli polskich, w tym 3 osoby poza granicami kraju).

Od wielu lat wszystkie zgłoszone do Państwowej Inspekcji Sanitarnej przypadki malarii dotyczą chorych hospitalizowanych (jedynie w latach 1974 i 1975 zgłoszono po jednym przypadku niehospitalizowanym). Pozwala to na ich pełną diagnostykę laboratoryjną, ustalenie kraju przywleczenia choroby, oraz określenie gatunku zarodźca. W ostatnich dziesiątkach lat zarysowywała się w Polsce, podobnie jak i w całej Europie, całkowita zmiana profilu chorych – dominującym gatunkiem przywlekanym jest Plasmodium falciparum (w Europie w roku 2006 – około 80%, w Polsce w roku 2004 – ponad 50%). W Klinice w Gdyni dokonano szczegółowego rozdziału etiologicznego gatunków Plasmodium wśród 169 chorych hospitalizowanychw latach 1991-2005. Dominowały przypadki wywołane przez P. falciparuim – 121 pacjentow, następnie P. vivax – 35 osób, P. malariae – 5 pacjentów, P. ovale – 2 chorych i inwazje mieszne (P. falciparum + inny gatunek) – 6 pacjentów. 129 (76,3%) osób powróciło z Afryki. Kryteria ciężkiej malarii wg. WHO

41

spełniało 39 (= 21,3%) chorych. Zmarło 4 (2,4%) pacjentów z malarią tropikalną, z powodu nieodwracalnych uszkodzeń wielonarządowych.. Znacząca większość przypadków jest hospitalizowana w 3 klinikach chorób tropikalnych, w Gdyni, Poznaniu i Warszawie (tabela ….), oraz w Szczecinie. I tak, w latach 1996-2007 (do 1 listopada) hospitalizowano:

• W Gdyni - 121 przypadków (w tym 79 o etiologii P. falciparum), [ łącznie w latach 1991-2007 hospitalizowano w Gdyni 178 chorych ],

• W Poznaniu – 68 przypadków, • W Warszawie – 122 przypadki (w tym, począwszy od roku 2000 – 43 o

etiologii P. falciparum). Tylko w roku 1996 hospitalizowano 3 przypadki malarii mózgowej, wszystkie zakończone wyzdrowienieniem (u 1 chorego po 5 dobach śpiączki).

Z innych klinik chorób zakaźnych AM posiadamy dane fragmentaryczne: • Szczecin (Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych PAM): w latach 1980-1993 –

35 chorych (w tym 8 spełniających kryteria ciężkiej malarii), w latach 1990-1996 – 34 chorych (20 = 58,5% o etiologii P. falciparum, 12 = 35,8% P. vivax, u8 2 chorych = 5,9% wykazano zakażenie podwójne (1 – P. falciparum + p. vivax, 1 – P. falciparum + P. ovale). 5 chorych (13,7 %) spełnialo kryteria ciężkiej malarii. Wystapił 1 zgon w malarii tropikalnej, z parazytemia 22,5% z objawami niewydolności wielonarządowej i DIC. Natomiast 28-letnia ciężarna z postacią P. falciparum ( parazytemia 6%) urodziła przedwcześnie płód, który zginął w pierwszej dobie życia.

• Kraków: 23 chorych leczonych w latach 1995-2006 (1 zgon). • Katowice – w ówczesnej II Klinice Chorób Zakaźnych ŚAM w latach 1996-

1999 leczono 4 chorych. W Klinice w Bytomiu w latach 2000-2004 hospitalizowano 4 przypadki zimnicy. Łącznie w latach 1999-2004 w województwie śląskim zarejestrowano 18 chorych na malarię, z czego aż 9 w roku 2004. Plasmodium falciparum było przyczyną 61,6 % zachorowań, zaś zachorowanie mieszane P. falciparum + P. vivax – dalszych 5,5%.

• Białystok – w obu klinikach zakaźnych AM hospitalizuje się corocznie sporadyczne przypadki malarii..

• Wrocław (Oddział chorób Tropikalnych Woj. Szpitala Chorób Infekcyjnych) - w latach 1992-1996 leczono 11 chorych na zimnicę (10 przypadków z Afryki subsaharyjskiej i 1 z azjatyckiej części Turcji).

Przypadki hospitalizowane są we wszystkich ośrodkach akademickich. Klinika obserwacyjno-zakaźna AM w Białymstoku od lat wykonuje skuteczne zabiegi plazmaferezy, jako element kompleksowej terapii ciężkiej malarii (Łapiński i wsp.,1999), zaś szczególne doświadczenie w leczeniu ostrej niewydolności nerek ma ośrodek w Gdyni. Należy zwrócić uwagę na wysoki odsetek przypadków ciężkiej malarii, które zgłaszały poszczególne kliniki. Liczba zachorowań obywateli polskich poza granicami kraju nie jest znana – szacuje się ja na 120-150 przypadków rocznie (Kotłowski). W roku 2007 wystąpił- wedłu wstępnej analizy Zakładu Epidemiologii PZH z początku roku 2008 - ponad dwukrotny spadek liczby przypadków malarii zgłaszanych do Państwowej Inspekcji Sanitarnej, co spowodowało pismo Specjalisty Krajowego ds. Epidemiologii prof. Andrzeja Zielińskiego do Głównego Inspektora Sanitarnego, wnioskujące o podjęcie przez Główny Inspektorat Sanitarny działań wyjaśniających. Autor sugerował zarazem: „gorszą zagłaszalność przypadków malarii” i zwracał się z prośbą o „rozważenie możliwości wzmocnienia nadzoru nad

42

malarią, np. poprzez przeprowadzenie kontroli w jednostkach specjalistycznych (z ew. uwzględnieniem laboratoriów wykonujących badania w kierunku malarii).”

W świetle próby wyjaśnienia sygnalizowanego zjawiska, przyczyny tego stanu rzeczy okazały się złożone, co wyjaśniamy poniżej.

1. Zgłoszenia uzupełniające (częściowo spowodowane monitami GIS u kierowników 3 klinik leczących przytłaczającą większość przypadków malarii – w niektórych zaś latach wręcz 100% chorych) spowodowały, iż liczba przypadków osiągnęła w roku 2008, łączną liczbę 17, a więc wystepującą już w roku 2003, choć niższą niż w latach 2004-2006 (por. Tabela …). Brak zgłaszania do Państwowej Inspekcji Sanitarnej przypadków niewątpliwie potwierdzonej malarii wciąż istnieje. Jest faktem bezspornym zbyt niska zgłaqszalność choroby w kraju,a liczba przypadków wykazuje wyraźne niedoszacowanie . Oto na przykład w roku 2006 zgłoszono 19 przypadków malarii, podczas gdy w 3 w/w klinikach hospitalizowano 26 chorych z ostrą malarią. Niepełna zgłaszalność jest jednak tylko jedną (i najłatwiej usuwalną) z przyczyn omawianej sytuacji.

2. Obowiązująca w Polsce definicja przypadku malarii wg. UE (case definition), wymaga spełnienia dwóch kryteriów: 1) wykrycia w rozmazach krwi lub grubej kropli pacjenta zarodźców Plasmodium spp., - lub 2) ich swoistego materiału genetycznego (DNA), co wykrywa się za popmocą metody PCR. W definicji tej – słusznie – nie wymaga się objawów klinicznych. Przyjmuje się ponadto umownie, że zgłaszany przypadek powinien być rozpoznany na terenie kraju (lub – teoretycznie – na polskim statku). Definicji nie spełniają więc przypadki nawrotów choroby. Trudności napotykane w praktyce może odzwierciedlać materiał dotyczący pacjentów z podejrzeniem malarii przyjętych do Kliniki w Poznaniu w latach 1996-2007, przeanalizowany pod kątem finalnej diagnozy (tabela 12.). Zdaniem autorów tej książki rozpoznanie przypadku poza Polską nie powinno być automatycznym kryterium jej wykluczenia wg. definicji WHO. Dowodem na słuszność tej tezy może być następujący przykład: Kobieta hospitalizowana w Klinice w Warszawie w pierwszej dobie po powrocie z Ugandy, z ostrą postacią malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Osoba ta zachorowała w ostatnim dniu pobytu w Afryce. W miejscu pobytu otrzymała od lekarzy europejskich, leki przeciwmalaryczne (Lariam), dalece niewystarczające do wyleczenia choroby, lecz zmniejszające parazytemię. Rozpoznanie w takich przypadkach utrudnia nie tylko stosowana uprzednio (zwłaszcza nieprawidłowa co do wyboru leku w strefach chlorochinoopornmych, lub co gorsza – wielolekoopornych – w tym meflochinoopornych), co wielokrotnie zdarza się w polskim materiale klinicznym. Trudności diagnostyczne nasuwają również (z różnych powodów – omówionych w dalszym tekście), również popstacie spełniające kryteria WHO z roku 2000, ciężkiej malarii (severe malaria). Jednym z powodów omawianych trudności jest, między innymi, konieczność natychmiastowego podania leków ratujących życie (z których niektóre, np. antybiotyki mogą mieć wpływ na pierwotniaki zimnicy), co powoduje brak (zanikanie) postaci krwinkowych i wymaga potwierdzenia diagnozy wykryciem DNA zaerodźców. Badanie takie wykonuje w Polsce jedynie Zakład Parazytologii Tropikalnej MIMiT w Gdyni (kierownik: prof. P. Myjak). Wykonywane tam badania DNA zarodźców, oraz molekularna analiza lekooporności szczepów (por. Tabela 21.) pozwalają zreszta na wyciągnięcie szeregu cennych wniosków epidemiologicznych, tu jedynie wzmiankowanych. Oto np., do kilkakrotnych

43

ostrych napadów malarii mogą prowadzić inwazje mieszane, zwykle Plasmodium falciparum + P. vivax lub + P. ovale (pomijamy odrębny patogenetycznie i bardzo rzadki problem późnych nawrotów P. malariae), które „odzywają się” po skutecznym leczeniu P. falciparum, który to gatunek, jak wiadomo, nie wytwarza hipnozoitów wątrobowych. Takich przypadków, także wykrywanych w kraju, nie należ – naszym zdaniem – traktować jako „nawrotów”, lecz jako oddzielne – odrębne nozologicznie i klinicznie przypadki.Do nawrotów należą natomiast zachorowania wywołane heterogenną populacją P. falciparum, rzadziej P. vivax (lekooporna + lekowrazliwa), co także stwierdzano w materiale badanym w Gdyni.

3. Zdaniem Głównego Inspektoratu Sanitarnego, nie wydawało się niezbędne przeprowadzanie kontroli w wiodących klinikach specjalistycznych w Gdyni, Poznaniu i Warszawie, ani w 4 referencyjnych laboratoriach w kraju, mających akredytacje WHO i własne doświadczenie nabyte w ciągu kilkudziesięciu lat (są to laboratoria klinik AM w Poznaniu i Warszawie, Zakład Parazytologii Tropikalnej MIMiT w Gdyni i Zakład Parazytologii PZH w Warszawie). Zakład PZH, wykonujacy badania na referencyjnym poziomie światowym, z sukcesem wykrywajacy np. niska parazytemię, nie jest niestety związany organizacyjnie z ośrodkiem klinicznym i z tego powodu otrzymuje zbyt mało materiału do oceny referencyjnej. Badania w kierunku malarii wykonują także laboratoria innych Klinik AM (np. Szczecin),dużych szpitali zakaźnych (Bydgoszcz, Wrocław, Warszawa), lub niektóre Zakłady Parazytologii AM. Natomiast, jak wykazuje doświadczenie ostatnich, inne laboratoria szpitalne boją się ponosić odpowiedzialność za wykrycie (czy raczej niewykrycie) malarii i, z reguły, odsyłają podejrzane preparaty do w/w ośrodków referencyjnych. Problem polega ponadto, nie tyle na przeoczeniu, co w ogóle na niemożności wykrycia zarodźców w erytrocytach krwi obwodowej, wobec masowego stosowania analizatorów automatycznych do badania morfologii krwi i całkowitego odstąpienia przez szereg szpitali (zwłaszcza największych) od oglądania rozmazu i wręcz niemożności wykonania go, zwłaszca w trakcie pełnionego dyżuru. Tragiczny przejaw takiej sytuacji, zakończonej zgonem mężczyzny z ciężką malarią, zaistniał pod koniec 2006 r. W wielkim szpitalu klinicznym, dokąd wieczorem trafił chory, nie można było wykonać w nocy rozmazu krwi obwodowej. Mimo istnienia nowoczesnego zakładu diagnostyki laboratoryjnej rozmaz wożono do szpitala zakaźnego, co spowodowało wielogodzinną zwłokę w chemioterapii u chorego hemodializowanego, z objawami skazy krwotocznej i DIC.

4. Szczególnie niepokojąca jest wysoka śmiertelność z powodu malarii w Polsce. Profesor Z.S. Pawłowski, powagą eksperta WHO określa jako: „niepokojąco wysoką”, gdyż jest ona w poszczególnych latach 7-16 razy wyższa niż śmiertelność przypadków przywlekanych ogółem do Europy (przy podobnej dominancie Plasmodium falciparum), a wynoszącej 1,4 % (Muhlberger i wsp., 2003). W roku 2003-2006 zmarło 6 chorych. Aż 5 z tych 6 zgonów można odnieść do zbyt późnego rozpoznania malarii, a nawet zdiagnozowania jej pośmiertnie. Licząc śmiertelność w stosunku rocznym, była ona najwyższa w roku 2002 (9,1 %) i 2003 (6,3 %).

REASUMUJĄC, wyróżnić można 3 główne czynniki odpowiedzialne za spadek zgłoszonych w ostatnich czterech latach, przypadków malarii:

44

I.). Niepełna zgłaszalność wykazana powyżej. Może ona zaniżać liczbę zgłaszanych przypadkówe nawet o 1/3. Jakkolwiek, wymagajaca polepszenia, nie wpływa na jakość opieki klinicznej i na śmiertelność z powodu malarii. II.). Faktyczny i trudny liczbowo do oceny spadek liczby przypadków pełnoobjawowych malarii, przywlekanych z rejonów endemicznych. Fakt ten potwierdza zarówna analiza GIS, jak i stanowisko kierowników analizowanych 3 Klinik Chorób tropikalnych, choć sytuacja epidemiologiczna malarii naświecie nie ulega poprawie, zaś ruch turystyczny z Polski do rejonów endemii, corocznie wzrasta. Niewątpliwie następuje, choć zbyt wolno, uświadomienie społeczeństwa i ogółu lekarzy o niepokojącej sytuacji tyczącej przywlekanej zimnicy, zapoczątkowane apelem Pawłowskiego z roku 2003 do Głównego Inspektora Sanitarnego, o pomoc w tej sprawie. Kolejnym, trudnym do przecenienia faktem, było zarejestrowanie w roku 2006 przez firmę GlaxoSmithKline – „Malarone” (Atovaquone + progunil), podstawowego dziś na świecie leku stosowanego w chemioprofilaktyce zimnicy. Do tego czasu, wobec braku rejestracji w Polsce meflochiny („Lariam” firmy Roche), wyjeżdżający mieli bardzo utrudniony dostep doracjonalnej chemio profilaktyki i albo rezygnowali z niej, albo przyjmowali bezwartościową w strefach lekooporności chlorochinę. Wyrazem stale zwiększającego się uświadomienia odnośnie zagrożenia tą chorobą, jest znaczny wzrost wizyt w poradniach tropikalnych osób zamierzających udać się w tropik (np. w Warszawie działają 4 takie poradnie) i masowe przepisywanie im Malarone.Ponadto część osób leczy się samodzielnie, przyjmując – w razie pojawienia się dolegliwości – leków przeciwmalarycznych przywiezionych ze sobą, bez wykonania jakichkolwiek badań diagnostycznych. Przypadki takie tyczą zwykle ludzi już „zaznajomionych” z malarią, jak misjonarze i wieloletni, wytrawni turyści. III.). Przypadki najcięższe (severe malaria). Niezależnie od ukazanej przez nas poprawy odnośnie właściwej diagnostyki malarii, a także niewątpliwie większej znajomości tej choroby wśród ogółu lekarzy, - istnieje niewątpliwie „szara”, czy raczej „czarna” strefa ignorancji i niewiedzy, o której wspominają wszyscy eksperci polscy, a w której upatrywać należy tak wysokiej śmiertelności i drastycznych z reguły opisów losów chorych zmarłych na malarię. Innymi słowy, nie mamy wątpliwości, że występują (jak liczne ?) przypadki malarii nie rozpoznane za życia, ani nawet pośmiertnie, i które traktowane są jako posocznica, udar mózgu, wstrząs, śpiączka hipoglikemiczna, ostra niewydolność nerek, etc. Należy przypuszczać, że ich hipotetyczna liczba nie ulega zmianie od lat, na pewno zaś nie zmniejsza się.

************************************ W ostatnich latach jedynie 2 rozprawy doktorskie miały za przedmiot malarię. W

precyzyjnej pracy doświadczalnej Witold Stelmach (1959-2007) przedstawił zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym w doświadczalnym zakażeniu szczurów Plasmodium berghei. Praca, słusznie uznana za model malarii mózgowej, ukazuje wyraźnie zmiany w drobnych naczyniach, bardzo zbliżone do zmian u człowieka,jako wiodący mechanizm patogenetyczny i złożone mechanizmy wiodące do tego groźnego stanu. Beata Kubica-Biernat, od lat pracująca nad widliszkami jako wektorami, przedstawiła w roku 2004 rozmieszczenie jednego z gatunków w północnej Polsce. Ponadto dr Izabella Łęcka z Instytutu Krajów Rozwijających się Wydziału Geografii i Studiów Regionalnych Uniwersytetu Warszawskiego, przedstawiła na podstawie piśmiennictwa i badań własnych w Afryce, nowatorską monografię: „Woda a choroby tropikalne. Wpływ inwestycji wodnych na rozwój

45

chorób pasożytniczych człowieka”, w której wiele miejsca poświęcone jest ekologii zimnicy i wpływowi człowieka na obszar występowania tej choroby (Łęcka,1999). Wieloletni kierownik Kliniki w Białymstoku, prof. Danuta Prokopowicz zorganizowała w roku 2000 I Konferencję Medycyny Podróży, które stały się ogólnopolskim interdyscyplinarnym forum tej nowej specjalności oraz medycyny tropikalnej. Problem malarii znalazł tam poczesne miejsce (II Konferencja odbyła się w roku 2005, zaś III w roku 2007.). Leczeniem i zwalczaniem malarii zajmowali się i zajmują nadal stosunkowo liczni lekarze polscy pracujący w krajach tropikalnych. Wymienić wśród nich trzeba profesorów: Annę Koźmińską-Kubarską, dermatologa tropikalnego, autora opracowania o zmianach skórnych w zimnicy tropikalnej, oraz profesora Wacława Kornaszewskiego , przez kilkadziesiat lat pracujących w Kongo (Zair) jako kierownicy uniwersyteckich klinik dermatologii i chorób zakaźnych. Unikalne doświadczenie w zakresie malarii w ciąży oraz malarii wrodzonej zdobył, w trakcie kilkunastoletniego pobytu w północnej Nigerii, profesor Jan Peterek z Kliniki Ginekologii i Położnictwa Instytutu Mataki i Dziecka w Warszawie.

Piśmiennictwo

1. Biernat B.: Identyfikacja i rozprzestrzenienie na wybranych terenach północnej Polski kryptogatunków Anopheles macullipennis (Diptera: Cullicidae) – owadów o znaczeniu epidemiologicznym. Rozprawa doktorska. Akademia Medyczna w Lublinie, 2004 (promotor: prof. dr hab. Alicja Buczek).

2. Dymowska Z.: Zimnica (malaria), w: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie w Polsce w latach 1919-1962. PZWL. Warszawa 1964, 421-436.

3. Dymowska Z.: Zimnica (malaria), W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne w Polsce i ich zwalczanie w latach 1961-1970. PZWL. Warszawa 1973,317-325.

4. Jaremin B., Nahorski W., Goljan J.: Malaria as an occupational disease in Polish citizens. J. Travel Medicine. 1996,3,22-26.

5. Kotłowski A.: Malaria (zimnica) – ciągle ważny problem problem zdrowotny: aspekty epidemiologiczne, profilaktyczne, diagnostyczne I lecznicze. Zakażenia. 2007,supl. 1, 37-40.

6. Lachmajerowa J.: Warunki zimowania samic Anopheles maculipennis atroparvus. Biul. Państw. Instytutu Med. Morskiej i Tropikalnej. 1952,4,1,79-96.

7. Lachmajerowa J.: Wiek fizjologiczny samic Anopheles labranchiae atroparvus v. Thiel. Wiadomości Parazytologiczne. 1977,23,1-3,69-72.

8. Łęcka I.: Woda a choroby tropikalne. Wpływ inwestycji wodnych na rozwój chorób pasożytniczych człowieka. Wyd. Akademickie Dialog. Warszawa 1999.

9. Myjak P., Nahorski W., Pietkiewicz H., Szostakowska B.: Weryfikacja rozpoznanych przypadków malarii w Polsce. II Konferencja „Medycyna Podróży.” Białystok 2005. Streszczenia, s. 135.

10. Nahorski W., Jaremin B., Tomaszunas S., Goljan J., Felczak-Korzybska I.: Malaria, the work-related disease In polish seafarers. Proceedings The Third International Symposium on Maritime Health. Baltiomore 1995, 101-103.

11. Nahorski W.L., Goljan J., Felczak-Korzybska I., Myjak P., Wroczyńska A.: Zagrożenia związane z malarią importowaną do Polski na podstawie wieloletniego doświadczenia Międzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej Akademii Medycznej w Gdańsku. W: „Aktualne kierunki

46

w rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i pasożytniczych.” Konferencja. AM w Poznaniu. Streszczenia. Poznań 2006, 37-39.

12. Rosińska M., Zieliński A.: Zimnica w 2004 roku. Przegl. Epidem. 2006,60,3,527-528.

13. Stelmach W.: Model malarii mózgowej w przebiegu zarażenia Plasmodium berghei. Rozprawa doktorska. Wojskowa Akademia Medyczna. Łódż 2001 (promotor: prof. dr hab. D. Dworniak).

14. Szata W.: Zimnica (malaria) w Polsce. Przegl. Epid. 1997,51,1-2,177-183. 15. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica. W: Kostrzewski J.,

Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001, 473-482.

16. Wegner Z.: Komary rodzaju Anopheles na świecie i w Polsce. Biul. Met.-Organ. Inst. Med. Morsk. Tropik. 1993,26,1,40-60.

17. Żabicki W.: Zimnica (Malaria). W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne w Polsce i ich zwalczanie w latach 1970-1979. Ossolineum. Wrocław 1984, 304-315.

47

- 2007 r., misjonarz (Wybrzeże Kości Słoniowej)

48

Tabela 11.

49

Tabela 12. Przypadki obserwowane w Klinice Chorób Tropikalnych I Pasożytniczych AM w Poznaniu

malaria1 malaria

peracta2

malaria in

anamnesi3

observatio quoad

malariam

negativa4

1996 5 5 1 17

1997 4 9 5 34

1998 6 3 3 40

1999 1 2 2 30

2000 4 4 5 22

2001 5 35 5 21

2002 5 21 2 30

2003 3 15 1 29

2004 16 17 5 33

2005 7 22 3 38

2006 12 21 0 62

Suma 68 154 32 356

• •

• 1 rozpoznanie ustalono na podstawie cienkiego rozmazu, grubej kropli krwi obwodowej

• 2 rozpoznanie ustalono na podstawie odczynów serologicznych • 3 rozpoznanie ustalono na podstawie wywiadu • 4 malarię wykluczono na podstawie pkt1, pkt2

[

50

• MALARIA U POLSKICH ŻOŁNIERZY I FUNKCJONARIUSZY PEŁNIĄCYCH SŁUŻBĘ W MISJACH POKOJOWYCH (ONZ, OBWE, NATO i innych międzynarodowych organizacji )

Polska uczestniczy w międzynarodowych Misjach Pokojowych od ponad 60 lat, w Azji, Afryce, Ameryce Środkowej (Karaiby) i Europie.W zdecydowanej większości są to kraje leżące w klimacie gorącym, zaś zawsze – dotknięte konfliktami zbrojnymi, z reguły bardzo krwawymi, nierzadko o charakterze wojny domowej, z działaniami terrorystycznymi, aktami szczególnego okrucieństwa i wręcz, ludobójstwa. Trudne warunki ekonomiczne, polityczne, klimatyczne i środowiskowe w tych krajach, pogłębiają trwające, nieraz od kilkudziesięciu lat, działania zbrojne. Liczne zniszczenia, np. wszelkich urządzeń komunalnych, zwłaszcza źródeł zaopatrzenia w wodę pitną, oczyszczalni ścieków, elektrowni, transportu, rujnacja gospodarki oraz całkowita nieraz destrukcja systemu opieki zdrowotnej,niedożywienie – i wręcz głód, pogarszają – zazwyczaj drastycznie – stan sanitarno-higieniczny oraz sytuację epidemiczną i epizootyczną danego kraju. W tej sytuacji wzrasta, nieraz bardzo gwałtownie (np.Afganistan, Kambodża, Sudan, Somalia, Rwanda, Darfur) zachorowalność ludności tubylczej na liczne choroby zakaźne i pasożytnicze, przebiegające z reguły z wysoką śmiertelnością, zwłaszcza wśród dzieci, w obozach masowych uchodźców, więzieniach i obozach karnych. W opisanych warunkach, zdrowie żołnierzy i funkcjonariuszy Misji Pokojowych, Stabilizacyjnych i Obserwacyjnych, kierowanych przez Organizację Narodów Zjednoczonych i inne organizacje międzynarodowe, - bywa również poważnie zagrożone. Dodatkowym obciążeniem służby i zagrożeniem dla zdrowia, są bardzo trudne i prowizoryczne warunki zakwaterowania i bytowania na początku niemal każdej Misji. Najczęściej wynikają z przymusowowego braku wyboru miejsc zakwaterowania, np. w pobliżu niedawno toczących się walk, często wśród pól minowych, porzuconego sprzętu bojowego, wśród zwłok ludzi i zwierząt, braku źródeł zdrowej wody, a za to w otoczeniu nieoczyszczonych akwenow będących wylęgarnią przenosicieli szeregu chorób oraz ze zniszczoną siecią komunikacyjną utrudniajacą dowóz sprzętu i podstawowego zaopatrzenia i ewakuacje potencjalnych rannych.Tego rodzaju zagrożenia są praktycznie nie do uniknięcia. Stąd tak ważną rolę spełnia dobrze zorganizowany system zabezpieczenia medycznego całej misji, dokładnie przebadany zdrowotnie i poddany właściwemu cyklowi szczepień ochronnych, dobrze wyćwiczony i przeszkolony w chorobach i środowiskowych zagrożeniach tropikalnych = personel, oraz zaopatrzenie w srodki medyczne i właściwy sprzęt. Podstawowym zadaniem logistycznym staje się wówczas pilne przygotowanie w miarę znośnych warunków do zakwaterowania żołnierzy. W rejonach endemicznych malarii zapobieganie jej wśród uczestników danej misji musi opierać się na wszystkich dostępnych elementach jej profilaktyki, to jest:

1. Właściwej dla danej strefy lekooporności chemioprofilaktyki, której wybór, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu (rutynowy okres jednej zmiany wynosi 6 miesięcy), wymaga bardzo wnikliwych decyzji.

2. Stosowanie srodków i zaleceń ochronnych przed ukąszeniami komarów, zarówno indywidualnych (dla każdego uczestnika misji), jak i mających

51

wymiar w skali całego kontyngentu. Sa to, np.: stosowanie siatek ochronnych i moskitier, stosowanie repelentów zawierających N,N-diethylbenzamide (DEET), noszenie odzieży i mundurów nasyconych środkami ochronnymi jak permetryna, pobyt w uszczelnionych namiotach i budynkach,stosowanie moskitier, niszczenie insektycydami znajdujących się w pobliżu miejsc wylęgania komarów, przestrzeganie odpowiednich regulaminów, etc.

Jak przedstawia się zapadalność na malarię w Misjach Pokojowych i Stabilizacyjnych z udziałem Wojska Polskiego i innych polskich służb mundurowych począwszy od roku 1953 ?

1. Pierwsze zetknięcie z malarią nastąpiło w ramach Międzynarodowej Komisji Nadzoru i Kontroli w Korei (NNSC), która rozpoczęła swą działalność w roku 1953 (brało w niej udział 1065 Polaków), oraz Międzynarodowej Komisji Nadzoru i Kontroli w Wietnamie, Laosie i Kambodży (ICSC), która działała w latach 1954-1975 (1928 Polaków). Ta ostatnia Misja została zastąpiona w roku 1975 przez inną – ICCS – która pod auspicjami ONZ działała tylko w Wietnamie Południowym w latach 1973-1979. Służylo w niej 650 Polaków. Zagrożenie malarią w Korei wystepowało zwłaszcza w pierwszych latach po ogłoszeniu rozejmu, gdzie w obu częściach podzielonej i całkowicie zniszczonej Korei, utrzymywała się transmisja zarodźców. Natomiast zagrożenie chorobą w dwóch pozostałych Misjach, wystepowało przez cały czas ich trwania. Dane z początkowego okresu Misji NNSC są dalece niepełne. W późniejszych latach, w miarę utrzymywania się rozejmu zawartego w Panmundżonie liczebność polskiego personelu Misji znacznie zmalała. Więcej danych zachowało się z Misji ICSC, zwłaszcza z okresu późniejszego (lata 70-te). Największa liczba przypadków malarii wystąpiła jednak w pierwszym okresie pracy Komisji, gdy pracowali oni w bardzo trudnych warunkach terenowych,w krajach dotknietych wojną domową, a więc przy całkowitym zaniechaniu zwalczania wektorów malarii. Wsród personelu polskiego zachorowało początkowo 40-70% stanu. Wobec ciężkiego przebiegu klinicznego kierowano je do szpitali Armii USA,a kilku chorych u których wystapiły powikłania, ewakuowano przedwcześnie do Polski. Lekarzom Międzynarodowej Komisji (także polskim) występująca na terenie mandatowym malaria sprawiała szczególne trudności diagnostyczne, z racji braku doświadczenia klinicznego, ale także przebiegu pod postacią „masek klinicznych”. W dalszych latach zachorowalność uległa znacznemu zmniejszeniu. Większość osób, które zachorowały, przebywała na obszarze Płaskowyżu Centralnego Wietnamu Południowego. Łacznie wśród 1948 członków Komisji pochodzących z Polski, wystapiło 60-70 zachorowań (wywołanych zarówno przez P. falciparum, jak i P. vivax. Z publikacji zarówno autorow polskich jak i amerykańskich z tamtego okresu rysuje się bardzo bogaty obraz kliniczny choroby na terenie całych Indochin, narastajaca oporność P. falciparum na leki stosowane w profilaktyce, a nastepnie także i w terapii. Warto dodać, że zimnica, na którą chorowali żołnierze amerykańscy, stawała się wielokrotnie przyczyną nawrotów, które pojawiały się już w USA, a więc na terenie niemalarycznym. W latach 1959-1972 wśród żołnierzy powracających z Wietnamu, odnotowano 10.281 takich epizodów. Nie mamy polskich danych odnośnie nawrotów malarii po powrocie z Indochin.

2. Pierwszą Misją w ktorej wzięły udział zwarte jednostki Wojska Polskiego (Polska Wojskowa Jednostka Specjalna – PWJS), oraz Misją jak dotychczas

52

najliczniejszą, była UNEF II (Second United Nations Emergency Force), działajaca w latach 1974-1979 w Egipcie (Strefa Kanału Sueskiego, Synaj), w której służyło 11.740 żołnierzy i pracowników cywilnych z Polski. Wystapiło 67-70 przypadków zimnicy, wyłącznie P. vivax. Natomiast w Szpitalu Polskim w Izmaili, który działał na rzecz wszystkich kontyngentów tej wielonarodowej Misji, leczono także przypadki malarii przywleczone ze strefy jej endemicznego występowania. W Misjach: UNDOF (Wzgórza Golan) i UNIFIL (Południowy Liban), nie wykryto przypadków choroby.

3. W latach 1992-1995 Polska uczestniczyła w Misji UNTAC (United Nations Transitional Authority In Cambodia), w której wzięło udział 1270 Polaków (poprzedziła ją, przygotowawcza Misja UNAMIC, w ktorej uczestniczyło 2 obserwatorów z Polski. UNTAC była pierwszą współczesną Misją oddziałów Wojska Polskiego w rejonie tak zwanego „tropiku wilgotnego” i w szczególnie trudnych warunkach klimatycznych, zdrowotnych (strefa C lekooporności malarii) i geopolitycznych (tocząca się wojna domowa z Czerwonymi Khmerami). Wśród chorób zakaźnych największe zagrożenie, w skali całej Misji UNTAC, była malaria. Najwięcej jej przypadków wystepowało w okresie deszczy monsunowych, w okresie od lipca do listopada. Na ogólna liczbę 18-19 tysiecy członków Misji wszystkich ponad 20 krajów, głównie Europy (żołnierzy, policjantów, pracowników cywilnych), na choroby zakaźne i pasozytnicze zachorowały 4352 osoby (16% kontyngentu), w tym na choroby przenoszone drogą płciową (STD) zachorowało 4% stanu, zaś na malarię wywołaną przez P. falciparum około 3% stanu osobowego UNTAC. Sytuacja odnośnie malarii w polskim kontyngencie przedstawiała się jeszcze bardziej niekorzystnie. Wśród 1270 Polaków wystapiło: 120 przypadków zachorowań o etiologii P. falciparum i 7 przypadków zimnicy wywołanych przez P. vivax. 23 przypadki należy uznać za wysoce podejrzane w kierunku malarii, w świetle anamnezy i badań srologicznych wykonanych po powrocie w IMMiT w Gdyni (prof. P. Myjak). Badania serologiczne (odczyn hemaglutynacji biernej – OHB) wykonano łącznie u 65 osób: miano 1: 20 wystapilo u 40 osób, zaś miana od 1: 20 – 1: 5120 u 25 żolnierzy. Wyniki te mogą wskazywać na faktycznie większą liczbę chorych na malarię, niż oficjalnie zgłoszonych. Powodem takiej sytuacji może być fakt, że lekarze hinduscy o dużym doświadczeniu, którzy wielokrotnie jako pierwsi wzywani byli do polskich żołnierzy, przy obrazie klinicznym sugerującym napad zimnicy, podawali od razu chininę parenteralnie. Tak wysoki odsetek (10% stanu wg. liczby zgłoszonych przypadków, niemal 12% stanu - łącznie z dodatnimi wynikami serologii i wywiadu), zachorowań na malarię w kontyngencie polskim – nie spotykany wcześniej ani póżniej – wymagał uważnej refleksji. Spośród 2 batalionów polskich wchodzących w skład naszego kontyngentu wszystkie przypadki wystapiły w Polskim Batalionie Logistycznym (POLLOG) UNTAC, który jako jednostka logistyczna był rozśrodkowany w 6 miejscach na terenie Kambodży w bardzo trudnych warunkach terenowych (dzungla, w pobliżu dużych rozlewisk rzeki Mekong i jej dopływu, rzeki Tonle Sap) i w skrajnie ciężkich – zwłaszcza na poczatku Misji – warunkach zakwaterowania (namioty, w obozowiskach które należało postawić od początku). Stosowano moskitiery, oraz impregnację mundurów permetryną. Jako chemioprofilaktykę stosowano, zgodnie z zarządzeniem wydanym przez Komendę Główną UNTAC, głównie doksycyklinę 1 kapsułkę a 100 mg/dobę. Niektóre kontyngenty (nie polski) stosowały Mefloquinę 1 tabl. x 1 raz na 5-7 dni. Zachorowania nie wystąpiły

53

natomiast w 3 kompanii saperskiej w Kampong Cham, „polskiej wyspie w oceanie Czerwonych Khmerów”. Liczyła ona etatowo 56 żołnierzy,w tym etatowo 1 lekarza i 1 kierowcę sanitariusza. Lekarz kompanii, o bardzo dobrej znajomości medycyny tropikalnej (dr Bogusław Nowak) po przeanalizowaniu, wespół z lekarzem francuskim działającym w tym rejonie od wielu lat, lokalnej sytuacji epidemiologicznej malarii, - uznał stosowanie przez wiele miesięcy chemioprofilaktyki doksycykliną za zbyt ryzykowne z uwagi na możliwości powikłań (dysbakteriozy, grzybice, fotoalergia) i odstąpił od niej. Zastosowano profilaktykę w postaci niszczenia wektorów malarii i ochronę przed nimi. Starannie wybrano lokalizację obozu: najbliższe mokradla i stawy, będące wylęgarnią widliszków, znajdowały się około 1,5 km od obozu, od strony zawietrznej. Dwa-trzy razy w tygodniu rozpylano na terenie obozu i wokół niego środki owadobójcze. Stosowano indywidualne płyny i maści odstraszające komary. Każdy żołnierz posiadał w pomieszczeniu namiotowym aerozole owadobójcze, a okna pomieszczeń zabezpieczone były siatkami. Wieczorami noszono ubiór z długimi rękawami i nogawkami. Chemioprofilaktykę stosowano przy wyjeździe z obozu w tereny zagrożone. W od stycznia do końca września 1993 roku lekarz udzielił 589 porad ambulatoryjnych żołnierzom polskim i 89 cudzoziemcom, głównie miejscowym. Przyjęte rozwiązanie profilaktyki malarii okazało się skutecznym przykładem zasady „leku w kieszeni” w warunkach polowych. Było to rozwiązanie o tyle optymalne i bezpieczne, że wobec możliwości szybkiej ewakuacji śmigłowcowej, spełnione byłyn wszystkie warunki zalecanej przez WHO w trakcie długotrwałej pracy/służby w warunkach endemii zimnicy – zasady „stand-by emergency treatment (SBET)”.

4. Misja w Namibii (UNTAG – United Nations Transition Assistance Group ) w latach 1989-1990.

Namibia to rozległy kraj o klimacie tropikalnym suchym, połozony na południu Afryki, który przez ponad 16 lat był ogarnięty konfliktem zbrojnym między wojskami RPA a partyzantami SWAPO. Problemem epidemiologicznym były tam przede wszystkim – grużlica (zapadalność na postać płucną wynosiła w roku 1988 – 299/100. 000, a jeszcze w roku 2004 – 586 przypadków/100 tysięcy mieszkańców) i malaria chlorochinooporna (zapadalność 6.800/100 tys. mieszkańców powyżej 15 roku życia !).. Infrastruktura medyczna była, jak na warunki afrykańskie, wysoko rozwinięta i nienaruszona przez działania wojenne. W misji UNTAG pełnili służbę przedstawiciele 11 państw, w tym Polski. Siły UNTAG liczyły łącznie ponad 7.850 ludzi: 4.500 żołnierzy i ponad 3.500 osób personelu cywilnego. Kontyngent polski (POLLOG), któremu wyznaczono głównie zadania transportowo-logistyczne liczył 393 żołnierzy (261 – kadry zawodowej i 132 żołnierzy służby zasadniczej). Główną kwaterą POLLOGU była miejscowość Grootfontein, w północno-wschodniej części kraju. Sytuacja zdrowotna w pododdziałach UNTAG w latach 1989-1990, była następująca. Wsród zachorowań dominowały choroby zakaźne – 24%. Stwierdzono łącznie 163 przypadki malarii (18,3/1000/rok). W Polskim Kontyngencie na zimnicę nie zachorował nikt, co należy uznać za duży sukces polskiej służby zdrowia, zwłaszcza biorąc pod uwagę bardzo znaczną mobilność POLLOGU, który przemieszczał się po całej Namibii, liczącej 823 292 km2, a polscy kierowcy przejechali łącznie, w skrajnie trudnych warunkach klimatycznych i fizjograficznych, 66 milionów kilometrów. Stosowano

54

chemioprofilaktykę proguanil + chlorochina, jedyną możliwą wówczas do zastosowania i finalnie skuteczna, choć wymagającą starannego monitorowania z uwagi na fotouczulające właściwości chlorochiny (czego nie zaobserwowano). 5. Polska Helikopterowa Eskadra Pomocy Etiopii (Polish Relief Helicopter

Squadron) – 1985 W tej niesłychanie ciekawej misji humanitarnej, w której polskie śmigłowce zrzucające żywność głodującej ludności wysokogórskich wiosek, latały na wysokości 2.000 – ponad 3.000 metrów, nie wystapiły zachorowania na malarię z uwagi na znaczne wysokości zarówno stacjonowania eskadry (2.400 m), jak i działań służbowych.

6. Misja Jednostki „Grom” w Wielonarodowych Siłach Zbrojnych (MNF) w Republice Haiti. Misja skadrowanej doborowej jednostki wojskowej MSWiA przebiegała w kraju o całkowicie zniszczonej infrastrukturze i zdezorganizowanym życiu społecznym. Misja wyjechała po dokładnym rozeznaniu terytorium mandatowego i pobycie szkoleniowo-aklimatyzacyjnym na Puerto Rico. Przed wylotem z Polski, zgodnie z zaleceniami Słuzby Zdrowia Armii USA, u każdego żołnierza rozpoczęto chemioprofilaktykę zimnicy doksycykliną – 1 kapsułkę a 100 mg/dobę. Profilaktyka ta była ściśle przestrzegana, a kapsułki leku były wydawane każdemu żołnierzowi, podczas śniadania, przez lekarza lub pielęgniarza. W ostatnim tygodniu pobytu podano Lariam (Meflochina) w dawce 250 mg i kontynuowanie podawania tego leku przez dalsze 3 tygodnie po pouszczeniu Haiti. Żołnierze jednostki poczatkowo dobrze tolerowali doksycyklinę, lecz pomimo to po miesiącu włączono zapobiegawczo Lakcid 3 x 1 ampułkę doustnie/dobę. Ponadto przez caly okres misji żołnierze GROM-u otrzymywali MagneB6 – 1 razy dziennie 2 tabletki. W swoich oddziałach Armia Amerykańska stosowała przez cały okres trwania MNF chemioprofilaktykę przy użyciu Lariamu (Meflochina).

7. Znaczne zagrożenie malarią wystepują obecnie w misjach obserwatorów ONZ

i OBWE, zwłaszcza na terenie Afryki. Obserwatorzy tacy,działający najczęściej samodzielnie lub w małych grupach, są z reguły pozbawieni własnej służby zdrowia i korzystają zazwyczaj z innych struktur pomocy medycznej na danym terenie. W szeregu krajach działali lub nadal działają jako obserwatorzy, żolnierze Wojska Polskiego. Trudno jest ustalić, ilu z nich chorowało na malarię, jednak w wywiadach ponad 70% z przebywających na terenach endemicznych zimnicy, podaje przebycie rzutu tej choroby. W dochodzeniach epidemiologicznych i orzeczniczych pomocne jest w tej sytuacji badanie serologiczne krwi. Oto np. w Misji Weryfikacyjnej UNAVEM-1 W Angoli, zachorowalność na malarię była wysoka. Polski oficer, z ciężką malaria tropikalną był zarazem pierwszym chorym nowootwartego Polskiego szpitala w Kifangondo pod Luandą. A oto inny, dobrze udokumentowany przypadek malarii wywołanej przez łączne zakażenie P. falciparum i P. vivax, oraz dodatkowego zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV), które ujawniły się u 40-letniego polskiego obserwatora po powrocie do Polski z misji w Erytrei. Przebieg spełniał kryteria ciężkiej malarii (severe malaria, wg. WHO). Mimo sugestywnego wywiadu i hospitalizacji w ośrodku klinicznym oraz pogarszającym się stanie klinicznym, rozpoznanie malarii przez długi czas nie było brane pod uwagę. W wywiadzie chory podawał stosowanie chemioprofilaktyki Meflochiną. Podawał również, że na terenie misji chorowali

55

zarówno obserwatorzy przyjmujący chemioprofilaktykę, jak i ci którzy jej nie stosowali. W roku 2007 z malarią o etiologii P. falciparum przyjechał obserwator misji z Liberii. Dodajmy, że w Liberii w roku 2005 na malarię mózgową o etiologii P. falciparum zmarł tuż przed powrotem do kraju, uczestnik misji – polski policjant. Był to – jak dotąd – jedyny zgon z powodu tej choroby wśród polskich uczestników misji pokojowych i stabilizacyjnych.

8. Malaria nie wystąpiła w trakcie służby poza granicami przez żołnierzy ówczesnych Nadwiślańskich Jednostek Wojskowych MSWiA, ani u funkcjonariuszy Straży Granicznej.

9. W roku 2003 Wojsko Polskie rozpoczęło trwajacą do dziś (luty 2008 r.) misję Iraqui Freedom w składzie wielonarodowych Sił Sojuszniczych pod dowództwem USA – wyzwolenia Iraku i podtrzymania w nim pokoju. Żołnierzom kontyngentu polskiego włączono, już od pierwszej zmiany, po 1 tabletce a 0,25/dobę przez cały, 6-miesięczny okres pobytu. Decyzja ta, nie konsultowana ani z Głównym Inspektorem Sanitarnym, ani z Krajowym Ośrodkiem Medycyny Tropikalnej MIMiT w Gdyni, była błędem z racji braku wskazań do stosowania chemioprofilaktyki i potencjalnych powikłań długotrwałego stosowania chlorochiny (głównie nieodwracalna retinopatia z degeneracją plamki, fotodermatozy i inne zmiany skórne, miopatia). Brak wskazań, wynikał i wynika zaś nadal, z przynależności Iraku do strefy A narażenia według WHO, z wystepowania – niemal wyłącznie – P. vivax (P. falciparum może być sporadycznie przywlekane przez granicę z Iranu i półwyspu Arabskiego) i z bardzo niskiej zachorowalności wśród rodzimej ludności i tylko na wybranych terenach. Natomiast wśród żołnierzy Armii USA, jak i wszystkich innych kontyngentów, od początku misji Iraqui Freedom, nie wystapiły zachorowania na zimnicę. W związku z powyższym, już z początkiem 2005 roku wydano zalecenie, zwalniające żołnierzy Armii USA od obowiązku stosowania chemio profilaktyki w Iraku.

Pełniąc swe obowiązki w Misjach Pokojowych i Stabilizacyjnych, do 1 listopada 2007 roku poleglo 76 polskich żołnierzy i policjantów. Zachowując pamięć o nich, dodajmy tylko, iż tylko jeden z nich, wyżej wymieniony, zmarł z powodu chorób zakaźnych i tropikalnych – właśnie na malarię tropikalną. ********************* Malaria, była na przestrzeni dziejów chorobą, wpływajacą w decydujący wręcz sposób na przebieg wojen i przesądzającą o losach całych armii i ich dowódców. Być może na chorobę tę zmarł, po zwycięskiej kampanii, Aleksander Macedoński. Nie odnosząc się bliżej do ubiegłych wieków, należy jedynie przypomnieć przykład najbardziej znamienny – okres II wojny światowej na Pacyfiku. Uważa się wręcz, że krwawe zwycięstwo Armii Amerykańskiej nad Japonią w Basenie Oceanu Spokojnego nie byłoby możliwe bez zastosowania, na bardzo szeroką skalę, chemioprofilaktyki malarii u zołnierzy, i równie powszechne, stosowanie DDT i indywidualnych srodków ochrony. Była to profilaktyka nie tylko zimnicy, ale i innych chorób wektorowych, przede wszystkim dengi, na którą zachorowalność wśród żołnierzy Armii USA na Pacyfiku w czasie II Wojny Światowej osiągała wartości 300/1000 w ciągu miesiąca. I dziś zimnica pozostaje nadal jednym z głównych zagrożeń zdrowotnych dla szeregu współczesnych misji pokojowych i stabilizacyjnych, także tych w których nie uczestniczą polskie kontyngenty. Klasycznym przykładem takiego bardzo poważnego zagrożenia stała się misja pokojowa ONZ w roku 1999 w Timorze Wschodnim

56

(Timor-Leste), górzystej wyspie w Azji Południowo-Wschodniej (= strefa C zagrożenia zimnicą chlorochinooporną). Mimo bardzo dobrego przygotowania logistycznego kontyngentu australijskiego, wystąpiły wśród żołnierzy przypadki malarii tropikalnej o bardzo ciężkim przebiegu (Blum i Stevens, 2001 ; Kitchener i wsp., 2003).). Mniej lub bardziej liczne przypadki zimnicy opisuje się współcześnie w kontyngentach w Somali (Smoak i wsp., 1997), Erytrei /Etiopii (Petersen, 2003), Sierra Leone (Tuck i wsp., 2003). Współczesne międzynarodowe misje pokojowe i stabilizacyjne, wymagają – w rejonach endemii malarii – rozwiązania kliku podstawowych problemów. Po pierwsze, jest to problem skutecznej i nie obciążającej zarówno zdrowia żołnierzy jak i ich wydolności psychofizycznej, długotrwałej (to znaczy obejmującej okres pobytu w strefie misji, najczęściej jest to okres 6 miesięcy) chemioprofilaktyki. W strefach „C” i „C1” narażenia wg. WHO – a więc powszechnej lekooporności (i wielolekooporności) Plasmodium falciparum – oraz coraz częściej P. vivax - zachodzi konieczność stałej chemioprofilaktyki (łącznie ze stosowaniem wszystkich dostępnych środków ochronnych) przez cały okres trwania danej misji. Wybór właściwego leku pozostaje kwestią kluczową. Jak wspomniano, stosowanie chlorochiny (i jej połaczeń, np. z proguanilem), jest bezcelowe i wysoce szkodliwe., co wyklucza stosowanie takiej rzekomej „chemioprofilaktyki”. Mefloquina („Lariam”), wprowadzony w roku 1977, wygodny w chemioprofilaktyce (1 tabletka/tydzień) i stosowany na szeroką skalę przez Armię USA w końcowej fazie wojny wietnamskiej, także nie może być nadal polecany. Po pierwsze, utracił wiele ze swej pierwotnej skuteczności (wspomniane strefy „C1”, czyli mefloquinooporności, w Azji południowo-wschodniej, dżungli Ameryki południowej, ale także ostatnio i w Afryce (np. Zanzibar). Po wtóre liczne objawy uboczne u przyjmujacych Lariam, zwłaszcza ze strony ośrodkowego układu nerwowego łącznie z zaburzeniami psychicznymi (stany depresyjne, napady agresji), stanowią powazne przeciwwskazanie do stosowania tego leku u żołnierzy poddawanych stałemu stresowi i wręcz narażonych na zespół stresu pourazowego (PTSD – posttraumatic stress disorder), wynikających z sytuacji zagrożenia i życia na terenach objętych konfliktami. Dotychczasowe zalecenia przewlekłego stosowania chemioprofilaktyki Doksycykliną w rejonach lekooporności na Lariam – choć efektywne w sensie doraźnej skuteczności – nie znajduje żadnego praktycznego uzasadnienia z uwagi na liczne konsekwencje zdrowotne wynikające z działań niepożądanych tego leku, jak: fotosensytyzacja, drożdżyca jamy ustnej i całego przewodu pokarmowego, dysbakterioza jelitowa aż do ciężkiego krwotocznego colitis pseudomembranacea wywołanego przez toksynotwórcze szczepy Clostridium difficile, hepatotoksyczność, a u części osób także występowanie objawów neuropsychiatrycznych. Z dostępnych na rynku światowym preparatów, najmniej działań ubocznych ma „Malarone” firmy GlaxoSmithKline, będący połączeniem dwu składników (1 tabletka dla dorosłych zawiera 250 mg atovaquone i 100 mg proguanilu), zaś dawka profilaktyczna to 1 tabl/dobę. Tak zwana Charakterystyka Produktu Leczniczego, opublikowana przez GSK w marcu 2005 r. i dotąd nie znowelizowana, zaleca aby okres podawania Malarone nie przekraczał 1 + 28 + 7 dni stosowania. W ostatnich latach ukazało się jednak kilka terenowych prac klinicznych, które na dużym materiale i zastosowaniem ślepej próby, wykazały bezpieczeństwo stosowania chemio profilaktyki z użyciem Malarone przez okres 1 roku. Wykazano zarówno bezpieczeństwo (także badania follow-up, np. van Genderen i wsp.,2007), jak i skuteczność przeciwmalaryczną tak długiej chemioprofilaktyki. Jest to o tyle ważne, że Misje Pokojowe i Stabilizacyjne mają z reguły okres pobytu nie dłuższy niż 6 miesięcy dla jednej zmiany. Petersen i wsp.

57

(2003) stosowali Malarone u 300 żołnierzy duńskich pełniących Misję Pokojową ONZ w Erytrei. Objawami ubocznymi były głównie: bóle brzucha, kaszel, utrata apetytu. Nikt z żołnierzy nie zachorował na malarię w trakcie 6-miesiecznej misji. Należy natomiast zwrócić uwagę, że Malarone nie służy do zwalczania hypnozoitów wątrobowych P. vivax i P. ovale, stąd po zakończeniu misji może – skrajnie rzadko – pojawić się rzut malarii wywołany tymi, znacznie łagodniejszymi, postaciami (1 żołnierz, 4 miesiące po powrocie, w materiale Petersena). To marginalne zjawisko, nie stanowi ani problemu terapeutycznego, ani epidemiologicznego. W Wojsku Polskim nie są ponadto konieczne badania wyjeżdżających żołnierzy w kierunku niedoborów dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) w erytrocytach – które warunkują nadwrażliwość na szereg leków przeciwzimniczych. Jak wykazały bowiem polskie przesiewowe badania populacyjne, niedobór G-6-PD wystepuje w naszym kraju z częstością poniżej jednego promila. Obligatoryjność badań w kierunku erytrocytarnego niedoboru G-6-PD u przyjmujących omawiane leki żołnierzy Armii USA, wynika z przekraczającej 40% częstości niedoborów tego enzymu u Amerykanów pochodzenia afrykańskiego i azjatyckiego. Służba Zdrowia WP kontyngentów Misji Pokojowych winna być natomiast wyposażona w szybkie paskowe testy diagnostyczne typu OptiMal. We wrześniu 2007 roku Szef Inspektoratu Służby Zdrowia Wojska Polskiego zwrócił się do Głównego Inspektora Sanitarnego o przedstawienia stanowiska odnośnie prawidłowego schematu profilaktyki malarii u żołnierzy Polskich Kontyngentów Wojskowych wykonujących zadania na terenie Afganistanu, Iraku, Sudanu i Czadu. W odpowiedzi zostało przedstawione oficjalne stanowisko Głównego Inspektora Sanitarnego wypracowane wspólnie z Konsultantem Krajowym w dziedzinie Chorób Tropikalnych – Kierownikiem Krajowego Ośrodka Medycyny Tropikalnej Wacławem L. Nahorskim. Odnośnie Misji w Iraku – uzasadniono zbędność i szkodliwość chemioprofilaktyki zimnicy w tym kraju.Odnośnie chemio profilaktyki malarii w pozostałych krajach mandatowych (z których wszystkie znajdują się strefie „C” zagrożenia wg. WHO) – stwierdzono: „Lek „Malarone” jest aktualnie najwłaściwszym preparatem do długotrwałego stosowania przez żołnierzy Polskich Kontyngentów Wojskowych, pełniących służbę na terenach endemicznego występowania malarii tropikalnej” (W.L. Nahorski), oraz: „w stosunku do rekomendowanego schematu, nie istnieje obecnie inna, zadawalająca alternatywa”.( pismo GIS-EP-400-229/2007 z 10.10.2007 r.). Piśmiennictwo

1. Blum P.G., Stevens D.: Severe falciparum malaria in five soldiers from East Timor: a case series and literature review. Anaestesiology Intensive Care. 2001,29,4,426-434.

2. Gągor F., Paszkowski K.: Międzynarodowe operacje pokojowe w doktrynie obronnej Rzeczypospolitej Polskiej. Wyd. Adam Marszałek. Toruń 1999.

3. Van Genderen P.J.J., Koene H.R., Spong K., Overbosch D.: Atovaquone-Proguanil versus Mefloquine for Malaria prophylaxis in nonimmune travelers: results from a randomized, double blind study. J. Travel Medicine. 2007,14,2,92-95.

4. Kierznikowicz B., Knap J. (red.): Służba Zdrowia Wojska Polskiego w Misjach Pokojowych. Eurostar, Warszawa 2001.

58

5. Kierznikowicz B., Olszański R., Morawiec B. (red.): Sanitarnohigieniczne i przeciwepidemiczne podstawy organizacji zabezpieczenia wojsk w klimacie tropikalnym. Zarząd Wojskowej Służby Zdrowia Sztabu Generalnego WP. Warszawa 2004, str. 272.

6. Kierznikowicz B., Knap J., Panas K., Seroczyński A., Teter Z., Zabielski A., Stelmach W.: Wpływ warunków służby na stan zdrowia żołnierzy polskich Wielonarodowych Sił w Republice Haiti. Lekarz Wojskowy. 1997,73,11-12,571-579.

7. Kitchener S., Nasveld P., Russel B., Elmes N.: An outbreak of malaria in a forward battalion on active service in East Timor. Militar Medicine. 2003,168,457-459.

8. Knap J.P., Banach J., Kierznikowicz B., Mioduszewski M.: Szczególnie niebezpieczne choroby zakaźne jako zagrożenie misji pokojowych – Irak, Afganistan. W: Kitowski Z., Lisowski J.: Akademia Marynarki Wojennej. Gdynia 2003, 79-84.

9. Peragallo M.S., Sabatinelli G., Samicola C.: Compliance and tolerability of mefloquine and chloroquine plus proguanil for long-term malaria chemoprophylaxis in groups at particular risk (the military). Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine & Hygiene. 1999,93,73-77.

10. Petersen E.: The safety of Atovaquone/Proguanil in long-term prophylaxis of nonimmune adults. J. Travel Med. 2003, 10 Suppl. 1:S 13-S 15.

11. Rojek B., Żuber J., Szubstarski S.: Działalność Oddziału Obserwacyjno-Zakaźnego Polskiego Szpitala DSZ ONZ na Bliskim Wschodzie w okresie poczatkowym i końcowym. Problemy Sanitarne. 1980,34,1,33-39.

12. Szostek W., Wąsek Z., Koczorowski T.: Splenektomia w przebiegu malarii. Lekarz Wojskowy. 1977,53,1,41-44.

13. Tuck J.J., Green A.D., Roberts K.I.: A malaria outbreak following a British deployment In Sierra Leone. J. Infect. 2003,47,225-230.

14. Wąsek Z., Dendura S., Koczorowski T.: Uwaga tropik! Praktyczne wskazówki zdrowotne dla wyjeżdżajacych do Azji Południowo-Wschodniej. Międzynarodowa Komisja Nadzoru i Kontroli. Sajgon 1973, stron 166 [maszynopis powielony].

15. Wąsek Z., Szostek W., Koczorowski T., Żuk Z., Dendura S.: Problemy malarii w Miedzynarodowej Komisji Kontroli i Nadzoru w Wietnamie Poludniowym. Lekarz Wojskowy. 1975,51,6,370-375.

III. ETIOLOGIA MALARII ……… (uzupełnią Prof.prof. M. Paul, T.H. Dzbeński, P. Myjak – prosimy o ładny schemat cyklu rozwojowego zarodźców))

Klasyfikacja taksonomiczna czynnika etiologicznego malarii jest następująca:

• Podkrólestwo (Subregnum): Pierwotniaki (Protozoa) Goldfuss, 1818. • Phylum: Apicomplexa Levine 1970

- Classis: Sporozoea Leuckart, 1879 - Subclassis: Coccidia

Ordo: Eucoccidiida Leget I Dubosq, 1910 ^ Familia: Plasmodiidae Mesnil, 1908

59

^^ Species: 1). Plasmodium vivax Grassi et Feletti, 1890 – Zarodziec ruchliwy 2). Plasmodium malariae (Laveran, 1881) Grassi et Feletti, 1890 –

zarodziec pasmowy 3). Plasmodium falciparum (Welch, 1897) Schaudinn, 1902 -

zarodziec sierpowaty 4) . Plasmodium ovale Stephens, 1922 – Zarodziec owalny.

Malarię wywołują 4 gatunki ( species) Plasmodium: P.falciparum. P.vivax, P.ovale i P.malariae, których rezerwuarem jest tylko człowiek. Ponadto, co w naturalnych warunkach środowiska zdarza się bardzo rzadko, człowiek może ulec zarażeniu gatunkami występującymi u naczelnych (np. Plasmodium knowlesi, P. cynomolgii bastianelli, P. simiae ) (Bruce-Chwatt,1966). Nierzadkie są inwazje kilkoma gatunkami pasożyta. Najgroźniejsze są, zawlekane z tropiku, inwazje P.falciparum, który rozmnaża się szybko i w ciągu kilku dni może doprowadzić do ciężkich powikłań wielonarządowych i do zgonu. W ciężkich przypadkach inwazji P.falciparum odsetek aktualnie zarażonych krwinek czerwonych zwykle przekracza 5%. Malaria o etiologii Plasmodium falciparum (tzw. malaria tropikalna) różni się zasadniczo od choroby wywołanej innymi gatunkami Plasmodium. Tylko w tej postaci występuje cytoadherencja erytrocytów zarażonych pierwotniakiem do śródbłonka drobnych naczyń, ich sekwestracja i rozsiane zamknięcie tych naczyń ze wszystkimi następstwami – reologicznymi, narządowymi i metabolicznymi. (por. ryc. 2 i tekst). Od roku 1963 Polska jest wolna od rodzimej transmisji P. vivax, przybierającej charakter epidemiczny po I i II wojnie światowej. Zarodźce malarii wymagają dwóch nosicieli: komara i człowieka. W złożonym cyklu rozwojowym pierwotniaka zachodzi przemiana pokoleń:

1) Cykl płciowy (gamogoniczny czyli gametogoniczny) zaczyna się w organizmie człowieka (żywiciel – kręgowiec) i kończy w organizmie komara widliszka (Anopheles spp.), będącego żywicielem bezkręgowcem.

2) Schizogeniczny rozród bezpłciowy zachodzi u człowieka. Komar jest żywicielem ostatecznym (głównym) dlatego, że w jego organizmie zachodzi cykl rozmnażania płciowego i bytują w nim formy dojrzałe płciowo; człowiek zaś jest żywicielem pośrednim.

Człowiek zaraża się podczas ukąszenia przez samicę widliszka (Anopheles spp.) – wraz ze śliną komara wnikają do organizmu sporozoity pasożyta. Samica widliszka zaraża się ssąc krew człowieka zawierającą gametocyty (męskie i żeńskie = progamety – postaci płciowe zarodżca) – które dopiero w żołądku komara dojrzewają, stając się gametami, po czym dochodzi do zapłodnienia - rozpoczyna się sporogonia.

W organizmie samicy komara zachodzi więc cykl namnażania płciowego, w wyniku którego powstają sporozoity osiedlające się w gruczołach slinowych owada, natomiast w organizmie człowieka przebiegają cykle rozmnażania bezpłciowego – pierwszy w wątrobie, a kolejne w krwinkach czerwonych. Sporozoity przedostają się do skóry człowieka wraz ze śliną komara pijącego krew, skąd trafiają do komórek parenchymalnych wątroby, gdzie namnażają się przez podziały swchizogoniczne w czasie od 5 (P. falciparum) do 15 dni (P. malariae). Po zakończeniu procesu namnażania powstają schizonty wątrobowe, które są wypełnione merozoitami w liczbie dochodzącej do 30.000

60

sztuk (P. falciparum). Niektóre spośród sporozoitów P. vivax i P. ovale po przedostaniu się do komórek wątroby przekształcają się w hipnozoity charakteryzujące się opóźnionym rozwojem schizogonicznym. Z hipnozoitów wytwarzają się sporozoity po wielu tygodniach lub miesiącach, powodując nawroty malarii. Dojrzałe schizonty wątrobowe pękają, uwalniając merozoity, które docierają do krwiobiegu, po czym wnikają do erytrocytów zapoczątkowując cykle schizogonii krwinkowej. Końcowym stadium rozwoju krwinkowego są również merozoity, wytwarzają się jednak w mniejszej liczbie niż merozoity pochodzące ze schizontów wątrobowych (od 6 do 36 w zależności od gatunku pasożyta) i w krótszym czasie, to jest w ciągu 48 godzin w inwazji P. vivax, ovale i falciparum lub 72 godzin podczas zarażenia P. malariae. Procesowi uwalniania się merozoitów z krwinek czerwonych – co przebiega z rozpadem erytrocytów – towarzyszą charakterystyczne ostre napady gorączki zimniczej ze wstrząsającymi dreszczami, które występują w dniach naprzemiennych w zsynchronizowanej postaci trzeciaczki i w odstępach dwudniowych w przebiegu czwartaczki. Zarażenie P. falciparum nie daje późnych nawrotów zimnicy, gdyż gatunek ten nie wytwarza tzw. hypnozoitów, wolno rozwijających się postaci wątrobowych (ang. dormant liver stages). P. vivax i P. ovale wytwarzają hypnozoity i mogą powodować późne nawroty choroby – nawet do kilku lat po zarażeniu. Przypadki inwazji P.malariae nie powodują powstawania hypnozoitów wątrobowych, pierwotniaki mogą jednak przetrwać w łożysku naczyniowym, co może być źródłem późnych nawrotów, niekiedy w kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat, po pobycie w rejonach endemicznych. Piśmiennictwo

1. Blackmann M.J., Bannister L.H.: Apical organelles of Apicomplexa : biology and isolation by subcellular fractionation. Mol. Biochem. Parasitol. 2001,117,11-25.

2. Bruce-Chwatt L.J.: Malaria as a zoonosis. WHO/Zoon/66.90; WHO/Mal./66.578.1966.

3. Committee on Systematics and Evolution of the Society of Parasitologists. A newly revised classification of the protozoa. J. Protozool. 1980,27,37-58.

4. Hoffmann S.L., Subramanian G,M., Collins F.H.,, Venter J.C.: Plasmodium, human and anopheles genomics, and malaria. Nature 2002,415,702-709.

5. Kacprzak W.: Cykl rozwojowy Plasmodium. Postęp w badaniach stadiów rozwojowych. Biul. Metod.-Organiz. Inst. Med. Morskiej i Tropikalnej (Gdynia). 1993,XXVI,1,27-37.

6. Kurnatowska A., Kurnatowski P.: Subregnum: Protozoa Goldfuss, 1818.

Podkrólestwo: Pierwotniaki. W: Deryło A. (red.): Parazytologia i akaroentomologia medyczna. PWN, Warszawa 2002, 61-159.

7. Luse S.A., Miller L.H.: Plasmodium falciparum malaria. Ultrastructure of parasitised erythrocytes in cardiac vessels. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1971,20,655-660.

8. Miller L.H., McAuliffe F.M., Mason S.J.: Erythrocyte receptors for malaria merozoites. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1977,26,204-208.

61

9. Myjak P., Pokora Z.: Protozoa of medical importance. W: Buczek A. (red.): Parasitology for medical students. Wyd. Koliber. Lublin 2006, 43-122.

9. Sherman I.W., Eda S., Winograd E. : Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum. Defining the ties that bind. Microbes Infect. 2003,5,897-909.

10. Wahlgren M., Perlmann P. (red.): Malaria: molecular and Clinical aspects. Harwood Academic. 1999.

IV. DEFINICJE MALARII, JEJ KLASYFIKACJA I ODPORNOŚĆ

POPULACJI Dla celów nadzoru epidemiologicznego, oraz potrzeby porównywalności zgłoszeń rozpoznań chorób zakaźnych obowiązujące są definicje przypadków tych chorób przyjęte przez Unię Europejską. Oto krótka definicja malarii: „MALARIA Obraz kliniczny Obraz kliniczny odpowiadający malarii, np. gorączka z towarzyszacymi zwykle: bólem głowy, bólem karku, dreszczami, bólami mięśniowymi, nudnościami, wymiotami, biegunka i kaszlem. Laboratoryjne kryteria rozpoznania:

• wykazanie zarodźców malarii w rozmazach krwi. • Wykrycie kwasu nukleinowego Plasmodium.

Klasyfikacja przypadków: Możliwy: NIE DOTYCZY Prawdopodobny: NIE DOTYCZY Potwierdzony: Przypadek potwierdzonej parazytemii malarii.” Jak z powyższej definicji przyjetej w UE wynika – dla precyzji i jakości nadzoru epidemiologicznego, zgłaszamy jedynie przypadki potwierdzone wykazaniem zarodźców malarii we krwi lub wykryciem ich kwasu nukleinowego w tkankach (dotyczy to także np. diagnostyki pośmiertnej). Definicja UE jest podstawą do rozpoznania przypadku malarii we wszystkich krajach Wspólnoty, a więc także i w Polsce. Definicja Światowej Organizacji Zdrowia jest znacznie szersza (załącznik 1.) i dopuszcza w procesie diagnozy kolejno: przypadki podejrzane, prawdopodobne i potwierdzone malarii. Różnica ta wynika z tego, iż definicja WHO dotyczy wszystkich krajów-członków ONZ, także tych o nader słabo rozwiniętej służbie zdrowia. Tylko przyjęcie kryteriów poszerzonych umożliwia szacunkowe (lecz wiarygodne) oceny zapadalności na zimnicę w krajach tropiku. Dla celów statystycznych stosuje się obecnie na całym świecie dziesiatą edycję Międzynarodowej klasyfikacji Chorób (ICD-10), wg klasyfikacji trzycyfrowej, lub – bardziej szczegółowej – czterocyfrowej. Malaria otrzymala kod: B.50-B.58.

• B.50 Zimnica [malaria] wywołana przez Plasmodium falciparum • B.51 Zimnica [malaria] wywołana przez P. vivax

62

• B.52 Zimnica [malaria] wywołana przez P. malariae • B.53 Inne postacie zimnicy potwierdzone parazytologicznie • B.54 Zimnica nie określona.

Pod względem mechanizmów transmisji rozróżnia się według WHO (2000, 2005) – w nawiasach podano tekst oryginalny definicji:

• Rodzime przypadki malarii przenoszone przez krajowe komary (ang. autochtonous, indigenous malaria),

• Przypadki przenoszone przez komary przywleczone z tropiku (ang. autochtonous induced malaria),np. malaria lotniskowa (airport malaria),

• Przypadki malarii przywlekane z terenów malarycznych (importowane ) – (imported malaria). Importowany przypadek malarii może przy obecności właściwego przenosiciela (wektora) spowodować powstanie w danym środowisku:

• Przypadku wprowadzonego (introduced case)- • Przypadki przeniesione w sposób sztuczny (np. przetoczenie krwi,

przeszczep narządów) – induced malaria. Możemy też wówczas mówić o malarii jatrogennej.

• Mówi się również o przypadkach malarii nawrotowej (relapsing malaria) lub o malarii nieustalonego pochodzenia (cryptic malaria).

Malaria w populacji ludzkiej (uzup. Immunologii, p. doc. M. Paul?)

Wrażliwość populacji ludzkiej jest bardzo wysoka. Wskaźnik podatności wynosi 0,97 – 0,98 i jest jednym z najwyższych wśród chorób zakaźnych. Oznacza to, że na malarię zachoruje każdy przedstawiciel populacji, która nigdy nie zetknęła się z tą chorobą. Wiadomo było od bardzo dawna, że osoba po raz pierwszy stykajaca się z zarodźcami Plasmodium łatwiej zapada na malarię i choruje ciężej. „Tej reguły o podstawowym znaczeniu, nabywanej odporności w chorobowości i w śmiertelności w malarii na ogół nie uwzględniano wobec populacji żyjącej na terenach endemicznych” (Pawłowski,1998). Tymczasem wykazano, ze u osób po raz pierwszy stykających się z pasożytem Plasmodium, zimnica przebiega 27 razy ciężej, niż u chorych, którzy zetknęli się z zarodźcami więcej niż pięciokrotnie (Hagan i wsp.,1998). W populacji regionów występowania powstaje więc tzw. oporność środowiskowa (ang. herd immunity). Kształtuje się ona na różnym poziomie w zależności od intensywności, a zwłaszcza okresu zycia w którym dochodzi do pierwszych kontaktów z malarią. Wyrazem tej intensywności kontaktów zarazek-populacja ludzka był wyrosły z wnikliwej empirii klinicznej wskaźnik śledzionowy, dający podstawę do wyróżnienia czterech stopni nasilenia endemii malarii (co przytoczono powyżej). Oporność środowiskowa populacji nabywana jest jednak znacznym kosztem ciężkich przebiegów i śmierci małych dzieci przy ich pierwszym kontakcie z malarią (czego odzwierciedleniem jest liczba zgonów dzieci do lat 2 w Afryce subsaharyjskiej) i u osobników z upośledzoną odpornością (ciąża, zakażenie HIV, parazytozy, np. tegoryjcowartość nasilajaca anemię, niska waga urodzeniowa niedożywienie, gruźlica, etc.). Różnice w narażeniu populacji ludzkiej dobrze oddaje nastepujący szacunek podany oficjalnie przez WHO (1993):

• W Afryce Zachodniej ekspozycja na ukłucie zakazonego komara wynosi 1 x dziennie;

63

• W Azji ekspozycja na ukłucie zakażonego komara wynosi 1 x na rok; • Zgony z powodu malarii wynoszą: w Afryce 1 przypadek na 100 zachorowań,

zaś w Azji – 1 przypadek na 10.000 zachorowań. Odporność na malarię danej osoby jest więc swoistą odpornością nabytą (ang. acquired immunity), narastajacą z wiekiem, kolejnymi epizodami malarii i czasem spędzonym na terenach endemii (Fairhurst i Wellems,2005). Jest jedynie częściowa i stosunkowo krótkotrwała, może być szybko utracona (Wyler, 1983). Na terenach hiperendemii w wieku 16-18 lat powstaje stan odporności śródzakaźnej, stymulowanej częstymi nadkażeniami, która utrzymuje parazytemię na poziomie submikroskopowym i zapobiega wystąpieniu objawów chorobowych. Obserwuje się przejściowe osłabienie tej odporności u kobiet w drugiej połowie ciąży, szczególnie u pierwiastek. Pasożyty malarii, zwłaszcza zaś dziesiątkujący populację Plasmodium falciparum, stały się potężną siła ewolucyjną w kształtowaniu ludzkiego genomu. Mechanizmy selekcji spowodowały wytworzenie polimorfizmu genów wpływających na odporność – częściową, a nawet całkowitą – przed zimnicą. Kilka mutacji ludzkich genów wpływa hamująco na wnikanie, namnażanie i przeżywanie w ustroju zarodźców, zwiększając szansę organizmu ludzkiego na przetrwanie inwazji. Taki właśnie, znakomicie udokumentowany, wpływ mutacji genowych chroniących przed malarią, znajdujemy w etnicznym i geograficznym wystepowaniu w skali świata: hemoglobinopatii, thalassemii, niedoborach dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD), mutacjach błony erytrocyta, antygenów HLA, białek komórek śródbłonka, cytokin i innych mediatorów zapaleń (Hurst i Wellems-2005, Flint i wsp.-1998, Krogstadt,1989, Aidoo i wsp., 2002). Mutacje te – zwiększąjące szanse przeżycia na terenach endemii – okupione są niestety najczęściej szeregiem skutków ubocznych dla dotkniętych nimi ludzi. Thalassemie, drepanocytoza (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa), czy niektóre warianty niedoboru G-6-PD, to ciężkie schorzenia wpływające na jakość (a w swych postaciach homozygotycznych – wręcz na długość) – życia. Do wyjątków nie powodujących patologii u człowieka – należy zaliczyć wrodzony brak antygenu Duffy. Podsumujmy wymienione mutacje: 1). Wrodzony brak antygenu Duffy. Układ grupowu Duffy (Fy) jest jednym z wielu antygenów błony krwinek czerwonych. Układ ten składa się z 4 głównych fenotypów. Antygeny Duffy związane są z białkiem o masie cząsteczkowej 35-43 kDa, które wystepuje w liczbie ponad 12.000 kopii na erytrocyt, zaś jego cząsteczka przebija podwójną warstwę lipidową komórki. Rola białka nie jest jasna, być może usuwa ono nadmiar chemokin z krwi i innych tkanek. Jednak brak ekspresji tego białka nie wywołuje skutków klinicznych. Układ Duffy jest jednak receptorem umożliwiającym wnikanie do erytrocytów merozoitów Plasmodium vivax i P. knowlesi. Dlatego populacje z brakiem ekspresji tego białka są niewrażliwe na te gatunki malarii, są natomiast podatne na inwazje P. falciparum, ovale, malariae. Brak ten występujący powszechnie wśród Murzynów zachodniej Afryki oraz tubylców Papui-Nowej Gwinei, tłumaczy skrajnie niską transmisję P. vivax na tych terenach. 2). Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) jest najczęstszą enzymopatią erytrocytów człowieka i jedną z najczęstszych wad genetycznych w populacji. Dotkniętych jest nią (w ponad 400 różnych wariantach) około 400 milionów ludzi na świecie głównie w Afryce, na Środkowym Wschodzie, Azji południowo-wschodniej, Papui-Nowej Gwinei, w rejonie śródziemnomorskim Europy i u

64

Murzynów amerykańskich. Odsetek osób dotkniętych tą enzymopatią jest wysoce zróżnicowany w zależności od obszaru i grup etnicznych. Waha się od 0,45% u Greków, poprzez 10-11% w Czarnej Afryce, aż do 70% wśród Żydów kurdyjskich (Beutler, 1994). G-6-PD jest enzymem zapoczątkowującym continuum reakcji cyklu pentozo fosforanowego, który w erytrocycie dostarcza NADPH, zasadniczego źródła tzw. „równoważników redukcyjnych”, chroniących krwinkę przed niepożądanymi reakcjami utleniania. Obraz kliniczny niedoboru G-6-PD zależy od tego, czy dotknięta nim osoba jest homozygotą czy heterozygotą (enzym jest kodowany przez gen znajdujący się na chromosomie X), od wariantu enzymopatii i od warunków zewnętrznych narażających krwinkę na stres oksydacyjny, jak np. leki (w tym szereg podstawowych środków przeciwmalarycznych, por. Tabela …), przyjmowanych pokarmów, głównie bób (Vitia faba), ale także na przykład fasola („Jaś”) i licznych związków chemicznych występujących w środowisku człowieka. Już przed wielu laty zaobserwowano, że enzymopatia G-6-PD wydaje się chronić dotkniętych nią ludzi przed malarią. Obserwacje te potwierdzono i wyjaśniono. Niedobór G-6-PD zmniejsza zdolność erytrocyta do produkcji – poprzez cykl pentozo fosforanowy – NADPH. Wzmozona wrażliwość krwinki na destrukcję przez stresy oksydacyjne, hamuje zarazem wewnątrzerytrocytarny wzrost pasożytów. 3). Hemoglobinopatie S i C. Hemoglobinopatia S (drepanocytoza, niedokrwistość sierpowata) – jest wrodzoną i dziedziczna chorobą związaną z występowaniem w erytrocytach nieprawidłowej hemoglobiny Hb-S. Objawy kliniczne występują u homozygotów i – potencjalnie (np., lot samolotem) u heterozygotów. Drepanocytoza jest najczęstsza i najbardziej rozpowszechniona w skali świata hemoglobinopatią. Występuje u wszystkich ras (najczęściej jednak u Murzynów), w Afryce Subsaharyjskiej, na półkuli zachodniej, w Azji południowo-wschodniej, Indiach i na Cejlonie, w krajach arabskich, Turcji, Grecji i na Półwyspie Apenińskim. Już dawno zauważono uderzającą zbieżność występowania hemoglobinopatii S z geograficzną dystrybucją malarii tropikalnej. Wzorowe metodycznie epidemiologiczne badania kliniczno-kontrolne (case-control) wykazały, że heterozygoci drepanocytozy (tzw. cecha sierpowatości, sickle-cell trait), u których w łańcuchu beta na miejscu 6 występuje zamiana aminokwasów: walina zamiast glutaminy, wykazują odporność na zimnicę (Allison,1954; Wilcox i wsp.,1983, Aidoo i wsp.,2002). Istnieja także stany skojarzenia cechy cechy sierpowatości z innymi hemoglobinopatiami. Najważniejszą z nich jest mikrodrepanocytoza (zespół Silvestroni-Bianco) – zespół uwarunkowany kombinacją jednego genu HB-S i jednego genu beta thalassemii (Hb-S talasemia mikrodrepanocytoza – Hb-S + Hb-F + Hb-A). „Skojarzenie tych odmian hemoglobin warunkuje rozwój przeważnie ciężkiego schorzenia, które cechuje współistnienie dwóch wrodzonych nieprawidłowości erytrocytów w postaci sierpowatości i cechy beta talasemii.W niektórych postaciach tego zespołu analiza elektroforetyczna stwierdza obecność 3 hemoglobin (Hb-S + Hb-F + Hb-A), w innych natomiast tylko 2 (Hb-S + Hb=F). Mikrodrepanocytoza jest najbardziej rozpowszechnioną postacią choroby sierpowatości, wystepujaca u osób rasy białej, przewaznie zamieszkującej basen Morza Śródziemnego, jakkolwiek zespół ten spotykany jest w południowych republikach Związku Radzieckiego, na bliskim Wschodzie, w Indiach, Ameryce Środkowej oraz u Murzynów amerykańskich. Wykazuje on o wiele większe rozpowszechnienie geograficzne niż pierwotnie sądzono” (Ławkowiczowie,1974). 4). Zespół talasemii. „Zasadniczą cechą talasemii są genetycznie uwarunkowane, wrodzone zaburzenia syntezy prawidłowej hemoglobiny typu dorosłych Hb A, przy czym najczęściej dochodzi do niedostatecznej syntezy łańcuchów polipeptydowych

65

beta ( ) globiny i znacznie rzadziej łańcuchów alfa ( ). Na skutek zaburzeń syntezy Hb A występuje kompensacyjny wzrost syntezy Hb F, a także Hb A2. W razie całkowitego braku syntezy łańcucha alfa lub beta powstają nieprawidłowe tetramery hemoglobiny Hb H (beta4) lub Hb Bart’s (gamma4). Talasemie obejmują rozległą grupę różnorodnych zespołów klinicznych (opisanych początkowo jako niedokrwistości i bśródziemnomorska choroba Cooleya), które występują głównie w Basenie Morza Śródziemnego, a obecnie spotykane są coraz częściej niemal we wszystkich krajach. W zależności od tego, czy upośledzenie syntezy dotyczy łańcucha alfa, czy beta, powstają postaci beta-talasemii i alfa-talasemii, przy czym znacznie częściej wystepuje beta-talasemia, związana z niedostateczną syntezą łańcucha polipeptydowego beta, niż alfa-talasemia (niedostateczna synteza łańcucha alfa). Obecnie coraz częściej bywa wyodrębniana delta-talasemia, powstająca w wyniku niedostatecznej syntezy postaci hemoglobiny A2” (W.I. Ławkowiczowie, 1982). 5). Owalocytoza Azji Południowo-Wschodniej (ang. Southeast Asian Ovalocytosis, SAO) – zwana również owalocytozą (eliptocytozą) stomatocytową, jest szczególną, odrębną postacią owalocytozy wrodzonej występującej na świecie u około 0,04% ludzi. SAO opisywano głównie w Malezji i u aborygenów Papui-Nowej Gwinei.. Wada, przebiegająca bezobjawowo lub z nieznaczną hemolizą, dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, zas defekt dotyczy wady głównego transportera anionów w błonie erytrocyta, co powoduje upośledzenie odkształcalności tej błony. Owalocyty wykazują zmniejszony wskaźnik inwazji przez pasożyty In vitro, zaś heterozygocie SAO mają znamiennie mniejszą parazytemię. Co więcej, wykazano, że SAO – z niejasnych dotąd przyczyn – w bardzo efektywny sposób chroni przed wystapieniem malarii mózgowej u heterozygotów (Allen i wsp.,1999). 6.) Niektóre antygeny zgodności tkankowej (HL-A) – np. HLA-B53 – spotykane głównie w zachodniej Afryce, sprzyjają rozwojowi cytotoksycznych mechanizmów odpornościowych skierowanych przeciw zarodźcom. Pismiennictwo

1. Allison A.C.: Protection afforded by sickle-cell traid against subtertian malareal infection. Brit. Med. J. 1954,4857,290-294

2. Artavanis-Tsakonas K., Tongren J.E., Riley E.M.: The war between the malaria parasite and the immune system: immunity, immunoregulation and immunopathology. Clin. Exp. Immunol. 2003,.31,260-262.

3. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An historic-epidemiological study. Oxford University Press. Oxford 1980.

4. Bruce-Chwatt J.L.: Malaria and its control. Present situation and future prospects. Ann. Rev. Public Health. 1987,8,75-110.

5. Deloron P., Chougnet C.: Is immunity to malaria really short-lived ? Parasitol. Today. 1992,8,375-378.

6. Foo L.C., Rekhraj V., Chiang G.L., Mak J.W.: Ovalocytosis protects against severe malaria parasitemia in the Malayan aborigens. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1992,47,271-275.

7. Friedman M.J.: Erythrocytic mechanisms of sickle cell resistance to malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978,75,1994-1997.

8. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global distribution and population at risk of malaria: past, present and the future. Lancet Infectious diseases. 2004,4(6),327-336.

66

9. Luzzatto L., Nwachuku-Jarrett E.S., Reddy S.: Increased sickling of parasite erythrocytes as mechanism of resistance against malaria in the sickle-cell trait. Lancet. 1970,1,319-321.

10. Ławkowiczowie W.I.: Kliniczna diagnostyka różnicowa w hematologii. Wyd. III. PZWL Warszawa 1974; Wyd. IV. PZWL Warszawa, 1982.

11. Marsh K., Snowe R.W.: Host-parasite interaction and mobidity In malaria endemic areas. Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1997,352,1385-1394.

12. Pasvol G.: The interaction between sickle hemoglobin and the malaria parasite Plasmodium falciparum. Trans. Royal Soc. Trop. Med. Hyg. 1980, 74, 701-705.

13. Pawłowski Z.: Zwalczanie malarii ze szczególnym uwzględnieniem Światowej Organizacji Zdrowia. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. Trop. (Gdynia). 1998,XXXI,3,7-12.

14. Tegos C., Voutsadakis A., Tsekoura C., Golfinopoulos S.: Microgeography and beta-Thalassemia in Greece and the “Malaria Hypothesis”. Latriki Epitheorisis (Hellenic Armed Forces Medical review). 1989,23, suppl,13-19.

15. Weatherall D.J.: Thalassaemia and malaria, revisited. Ann. Trop. Med. Parasitol. 1997,91,885-890.

16. Wichmann O., Loscher T., Jelinek T.: Fatal malaria in a German couple returning from Burkina Faso. Infection. 2003,31,260-262.

17. World Health Organization. A global stategy for malaria control. Geneva 1993,3-15.

V. WEKTORY MALARII

Wektory malarii Komary (Culicidae) to rodzina owadów dwuskrzydłych (rząd: Diptera) o

przeobrażeniu zupełnym, tzn. w trakcie rozwoju występują następujące stadia: jajo,

larwa, poczwarka i imago (postać dojrzała). Obecnie na świecie znanych jest ok.

3200 gatunków zgrupowanych w trzech podrodzinach: Anophelinae, Culicinae i

Toxorhynchinae, z których tylko ostatnia podrodzina nie odgrywa znaczenia

epidemiologicznego (Harbach i Kitching 1998). Malaria ludzka przenoszona jest

przez komary z rodzaju Anopheles (widliszki). Jak dotąd wykazano na świecie ponad

400 gatunków z tego rodzaju, ale liczba nowo opisywanych wciąż wzrasta. Jednakże

tylko ok. 60 z nich jest efektywnymi wektorami malarii (Wegner 1993), a zaledwie ok.

40 jej głównymi przenosicielami (Tab. I, ryc. 1.). Występują w rejonach tropikalnych,

subtropikalnych, w klimacie umiarkowanym, a nawet za kołem arktycznym. W

Europie wykazano 17 gatunków, 13 z podrodzaju Anopheles (cały kontynent) oraz 4

z podrodzaju Cellia (Europa Południowa) (Snow i Ramsdale 2003).

67

Biologia. Po zapłodnieniu samica szuka żywiciela, a kilka dni po pobraniu krwi

składa pojedynczo, na wodzie od ok. 150 do 350 jaj. Jaja długości ok. 1 mm

zaopatrzone są w komory powietrzne utrzymujące je na powierzchni wody. W

zależności warunków środowiska, samica może składać jaja nawet kilkanaście razy

w życiu. Już w temperaturze 10oC w czystych, nasłonecznionych zbiornikach z jaj

wykluwają się larwy, które żywią się drobnoustrojami i szczątkami roślin. Larwy

Anophelinae, podobnie jak i Culicinae, przechodzą cztery stadia rozwojowe

poprzedzone kolejnymi linieniami. Wzrost larw zależy od temperatury wody,

naświetlenia, dostępności pokarmu i stopnia zagęszczenia populacji. Widliszki

rozwijają się przeważnie w zbiornikach naturalnych, zawierających czystą, natlenioną

wodę bogatą w glony i rośliny naczyniowe, które zapewniają im ochronę przed

drapieżnikami. Po czwartym linieniu uwalnia się ruchliwa, niepobierająca pokarmu

poczwarka. Rozwój w naszej strefie klimatycznej trwa ok. 4 tygodnie. W Polsce

rozwijają się zwykle 2-4 pokolenia w roku. Imagines są niezwykle wrażliwe na

wysychanie, chronią się w siedliskach wilgotnych i zacienionych, często w

pomieszczeniach dla zwierząt i piwnicach, nalatują też do mieszkań. Zarówno

samice jak i samce pobierają wyłącznie pokarm płynny. Tylko samice niektórych

gatunków mogą składać jaja autogenicznie, tj. bez uprzedniego pobrania krwi (An.

claviger s.s.). Samce komarów nie wykazują tak dużego zapotrzebowanie

energetycznego (żyją tylko kilka dni, giną wkrótce po kopulacji) w związku z tym, nie

wykształcił się u nich aparat gębowy umożliwiający pobieranie krwi, żywią się

nektarem kwiatowym bogatym w węglowodany. Samice natomiast, aby z sukcesem

zakończyć cykl gonotroficzny (okres od pobrania krwi do ukończenia rozwoju jaj)

potrzebują posiłku bogatego w białko, które zapewnia krew kręgowców.

Jednorazowo jest to zazwyczaj od 1 μl do 5μl. Samice wabi głównie dwutlenek węgla

oraz kwas mlekowy, w różnym stopniu, w zależności od gatunku. Stwierdzono, że np.

dla An. gambiae silnym atraktantem jest kwas mlekowy, dlatego też gatunek ten

atakuje przede wszystkim nogi, dla An. atroparvus zaś – CO2, stąd też atakują one

głównie twarz (Enserink 2002). W poszukiwaniu żywiciela głodne samice są w stanie

pokonać dystans ok. 10 – 12 km z prędkością ok. 1 km/h. Krew może być pobierana

wielokrotnie podczas jednego cyklu gonotroficznego, co ma istotne znaczenie

epidemiologiczne. Zaobserwowano również, że im wyższa jest temperatura skóry

żywiciela, tym większa porcja pokarmu jest jednorazowo pobierana (Grossman i

Pappas 1991); okazało się też, że gorączkujący żywiciel jest bardziej atrakcyjny dla

68

wektora. Samice Anopheles sp. pobierają krew co 2 – 4 dni, a więc komary mogą

zarazić się Plasmodium sp. więcej niż jednokrotnie, ponadto stwierdzono w naturze,

że ok. 20% An. gambiae przechodziło dwa cykle gonotroficzne, a ok. 6% nawet 4 lub

więcej. Istotna część populacji samic Anopheles szukając żywicieli, wraca do tych

samych domów, co może skutkować superinfekcją, a więc ponownym zarażeniem

tym samym gatunkiem pasożyta (Charlwood i Billingsley 2000, Charlwood et al.

2003). Wykazano doświadczalnie, że zarażone P. chabaudi An. stephensi wybierają

następnych żywicieli również zakażonych, 1,5 raza częściej niż osobniki z grupy

kontrolnej, karmione na niezakażonych żywicielach. Jeżeli zjawisko to zachodzi w

naturze, w istotny sposób może podnosić ryzyko transmisji Plasmodium. Wadą tej

strategii jest jednak wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia superinfekcji

(nadkażenia) u komarów, co powodować może spadek kondycji zarówno pasożyta

jak i wektora (Ferguson i Read 2004). Na przykład duża liczba oocyst P. falciparum

powoduje zwiększoną śmiertelność samic An. gambiae w odniesieniu do grupy

kontrolnej (Anderson et al. 2000). Biorąc jednak pod uwagę iż zakażone Plasmodium

komary zwiększają również swoją aktywność troficzną, pobierając krew od większej

liczby żywicieli niż osobniki niezakażone, superinfekcja przyczynia się do częstszego

kontaktu pomiędzy żywicielem, a wektorem. W warunkach laboratoryjnych transmisja

pasożyta może być wydajniejsza, jeżeli komar zarażony jest różnymi gatunkami

patogena, zjawisko to opisano jednak tylko u niektórych gatunków (Vaughan et al.

1999, Vaughan i Turell 1996, Turell et al. 1984, Paulson et al. 1992). W naturze

stwierdzono pojedyncze osobniki Anopheles sp. zarażone zarówno różnymi

szczepami tego samego gatunku Plasmodium (Coleman et al. 2002), jak też różnymi

gatunkami z tego rodzaju (Arez et al. 1997, 2003).

Identyfikacja. Odróżnienie przedstawicieli podrodzin Anophelinae i Culicinae jest

stosunkowo łatwe. Samice Anophelinae składają jaja zaopatrzone w komory

powietrzne, pojedynczo na powierzchni wody, Culicinae zaś, w zależności od

rodzaju, albo na powierzchni wody, zlepione w „łódeczki” (Culex sp.) lub też

pojedynczo w wilgotnych miejscach (ściółka, kora drzew, gleba) (Aedes sp., Culiseta

sp., Ochlerotatus sp.). Larwy Culicinae pobierają tlen atmosferyczny za

pośrednictwem syfonu, którym podwieszają się do błony powierzchniowej wody,

natomiast larwy komarów malarycznych „przylegają” równolegle do powierzchni

wody systemem szczecinek. Imagines różnią się przede wszystkim sposobem

siadania na żywicielu, jak również długością głaszczek szczękowych - u samic

69

Anopheles sp. są one długości kłujki, a ich długość u Culicinae stanowi ok. ¼ kłujki

(ryc. 2). Oznaczenie gatunku jest już zadaniem dla specjalistów. Ponadto wśród

komarów występują grupy ściśle spokrewnionych gatunków, których rozróżnienie

wszystkich stadiów rozwojowych na podstawie cech morfologicznych jest bardzo

trudne lub niemożliwe. Te tzw. kompleksy „kryptogatunków” (gatunków bliźniaczych),

różniące się przede wszystkim biologią i behawiorem, identyfikowane są w ostatnich

latach metodami biologii molekularnej. Problem identyfikacji gatunków o znaczeniu

medycznym jest o tyle istotny, gdyż w obrębie kompleksów współistnieją gatunki

wektorujące patogeny oraz niebędące przenosicielami, przy czym mogą one

występować sympatrycznie i różnić się wrażliwością na działanie insektycydów

(Black i Munstermann 1996).

W Polsce stwierdzono dotychczas występowanie 5 gatunków Anopheles spp.

(Okróy-Rysop 1991, Kubica-Biernat 1997), z których trzy: An. maculipennis s.s., An.

messeae oraz An. atroparvus należą do holarktycznego kompleksu Anopheles

maculipennis. Różnią się one przede wszystkim biologią. Ponadto występują jeszcze:

An. claviger s.s. oraz An. plumbeus. Jednakże wiedza o występowaniu

poszczególnych gatunków Anophelinae w Polsce jest fragmentaryczna, zwłaszcza

dotycząca kryptogatunków An. maculipennis complex, których oznaczanie do czasu

zastosowania metod molekularnych, możliwe było na podstawie rysunku chorionu jaj

i wiązało się z czasochłonną i mało efektywną hodowlą laboratoryjną samic.

• An. atroparvus – słonolubny, lęgnie się głównie w wodach wybrzeży morskich i

deltach wielkich rzek, ostatni raz wykazany w połowie lat 80-tych na

Pojezierzu Kaszubskim. Poligeneracyjny. Chętnie atakuje ludzi. Był głównym

wektorem malarii na Wybrzeżu (Lachmajer 1949, 1950). W Europie był

wektorem malarii wszędzie tam, gdzie występował (Jetten i Takken 1994).

• An. maculipennis s.s. – pospolity, ale niezbyt licznie występujący, zoofilny,

ludzi atakuje sporadycznie, w przypadku braku zwierząt; do rozwoju wymaga

zbiorników z czystą wodą wolno przepływającą, przeciętnie 2 – 3 pokolenia

rocznie.

• An. messeae - najpospolitszy i najliczniej występujący, chętnie atakujący ludzi,

ma bardzo rozległe miejsca lęgu w czystych wodach stojących i występuje na

obszarze całego kraju. Jest również najpłodniejszy, w optymalnych warunkach

możliwe są nawet 4 pokolenia w roku (Łukasiak 1958, Skierska 1977). Był

głównym wektorem malarii w naszym kraju.

70

• An. claviger s.s. – gatunek bliźniaczy kompleksu An. claviger s.l., pospolity w

całej Polsce, ale nie występuje tak licznie jak An. messeae. Maksymalnie

możliwe są dwa pokolenia w ciągu sezonu. Preferuje tereny zalesione, a

imagines występują w bliskim sąsiedztwie terenów lęgowych – bardzo

czystych, chłodnych zbiorników zasilanych wodą gruntową (Kubica-Biernat

2007). Wektor malarii.

• An. plumbeus - jest gatunkiem wybitnie egzofagicznym oraz w naszym

klimacie monogeneracyjnym, zimującym w stadium larwy, które często

rozwijają się w dziuplach drzew (Skierska 1977). Notowany był na terenie

Polski sporadycznie (Kubica-Biernat 1999), a jego znaczenie jako wektora

malarii nie jest udokumentowane.

Wszystkie te gatunki (oprócz An. claviger s.s.) są poligeneracyjne, endofilne i przeważnie endofagiczne, przebywają najchętniej w pomieszczeniach dla zwierząt gospodarskich, piwnicach i w mieszkaniach. Jednak znajdowano również larwy An. maculipennis complex oraz An. claviger s.s. na terenie typowo miejskim (sztuczne zbiorniki, stawy przeciwpożarowe) oraz w najbliższym sąsiedztwie Międzynarodowego Portu Lotniczego w Gdańsku – sytuacja taka stwarza realne niebezpieczeństwo powstania lokalnego ogniska malarii (Kubica-Biernat i wsp. 2007). Widliszki żyjące w naszej strefie klimatycznej zimują w stadium imago, chroniąc się w

oborach i piwnicach, w odróżnieniu od pozostałych rodzajów, zimujących w stadium

jaja lub larwy. W ten sposób możliwe jest przetrwanie zimy przez wiele patogenów

przenoszonych przez te komary.

Pomimo licznych publikacji dotyczących Culicidae, wiedza na temat występowania

widliszków w Polsce jest nadal fragmentaryczna i nieadekwatna do stanu

faktycznego. Liczne są opracowania dotyczące wybrzeża Bałtyku i pasa

przymorskiego oraz Warszawy (Lachmajer 1967, Skierska 1963) natomiast dane z

pozostałych rejonów Polski są niepełne.

W środkowej Europie malaria wywoływana była głównie przez Plasmodium vivax.

Incydentalne przypadki tej choroby wywoływane przez P. falciparum związane były z

migracją ludności z południa na północ naszego kontynentu, jednak nie wytworzyły się

lokalne ogniska malarii tropikalnej. Pasożyty te przenoszone były prawie wyłącznie przez An.

atroparvus i An. messeae. Ten ostatni gatunek, odpowiedzialny był za transmisję zimnicy w

centralnej i wschodniej Europie oraz w zachodniej części Azji, natomiast nie wektorował tej

71

choroby w Europie północno-zachodniej, gdzie najistotniejszą rolę odgrywał An. atroparvus

(Jetten i Takken 1994). Jak wiadomo, zdolność komarów z podrodziny Anophelinae do

przenoszenia malarii jest zdeterminowana genetycznie, jednakże udział poszczególnych

gatunków jako wektorów na danym terenie zależy przede wszystkim od takich czynników

jak: gęstość populacji, preferencje pokarmowe, dostępność żywicieli, aktywność, czynniki

klimatyczne czy zasięg występowania. Zarówno An. claviger s.s., An. maculipennis s.s. jak i

An. messeae oraz An. atroparvus są kompetentnymi wektorami różnych gatunków

Plasmodium spp., głównie P. vivax, które występowało w Polsce. Wyjątkiem jest P.

falciparum, wywołujące najcięższą postać malarii – malarię tropikalną, dla którego

wymienione gatunki nie są kompetentnymi wektorami (Ramsdale i Coluzzi 1975).

Najmniejsze znaczenie w transmisji tej choroby odgrywa An. maculipennis s.s.,

gdyż jest on głównie zoofilny i nielicznie występujący. Wzrasta natomiast rola An.

messeae – głównego wektora zimnicy w środkowej i wschodniej Europie, który

wypiera związanego ze słonawymi zbiornikami wybrzeży morskich i deltami wielkich

rzek An. atroparvus – głównego przenosiciela tej choroby w Europie zachodniej

(Takken i wsp. 2002).

Wzmożony ruch turystyczny do stref endemicznego występowania malarii oraz

zmiany klimatyczne, takie jak globalne ocieplenie i towarzyszące mu opady mogą

znacząco wpłynąć na wzrost wielkości populacji wektorów tej choroby i rozszerzenie

ich zasięgu, a w związku z tym na ryzyko reintrodukcji malarii do krajów europejskich,

w których występowała ona endemicznie.

72

Tabela 12.

Kontynent Ważniejsze wektory malarii wg. Kiszewski i wsp. 2004

Afryka An. arabiensis, An. funestus, An. gambiae s.s., An. labranchiae, An. melas, An. multicolor, An. pharoensis, An. sacharovi, An. stephensi

Ameryka południowa

An. aquasalis, An. darlingi, An. nuneztovari, An. pseudopunctipennis

Ameryka północna

An. albimanus, An. freeborni, An. quadrimaculatus, An. pseudopunctipennis

Australia An. Farauti

Azja An. annularis, An. antropophagus, An. barbirostris, An. culicifacies, An. dirus, An. flavirostris, An. fluviatilis, An. maculatus, An. messeae, An. minimus, An. pulcherrimus, An. punctulatus complex, An. sinensis, An. superpictus, An. sundaicus

Europa An. atroparvus, An. labranchiae, An. maculipennis s.s., An. messeae, An. sacharovi, An. superpictus

73

Oporność wektorów na insektycydy Przez termin oporność określa się korzystną dla organizmu zdolność do tolerowania

dawek toksycznych, które mogą okazać się śmiertelne dla osobników wrażliwych

(normalnych) tego samego gatunku. Wystąpić może również oporność na związki

pokrewne, którymi dana populacja nie miała kontaktu - jest to tzw. oporność

krzyżowa. Powstawanie oporności u owadów na insektycydy jest obecnie jednym z

najpoważniejszych problemów w walce z chorobami przenoszonymi przez

stawonogi. Prowadzone przez dziesięciolecia akcje zwalczania komarów środkami

chemicznymi, doprowadziły do wytworzenia oporności na środki chemiczne

(sztandarowy przykład to stosowany od lat 40-tych XX wieku, działający nie

selektywnie DDT z grupy chlorowanych węglowodorów). Środki te były skuteczne,

lecz przez stosunkowo krótki okres czasu. Ich powszechne stosowanie nie pozostało

też bez szkodliwego wpływu na środowisko naturalne.

Chemiczne insektycydy działają w środowisku jako abiotyczny czynnik selekcji,

eliminując z populacji osobniki wrażliwe, a powszechna oporność na insektycydy

wśród owadów nie jest wynikiem powstawania nowych genów, ale modyfikacji już

istniejących (Scott 1995). Jest to zatem ewolucyjny proces przystosowywania się

organizmów do zmieniających się warunków środowiska. Czynniki mające istotny

wpływ na powstawanie oporności, to:

• częstość występowania w populacji genów oporności

• liczba zwalczanych pokoleń - im więcej pokoleń rozwija się w ciągu tego

samego czasu, tym szybciej powstaje populacja oporna

• dawka i skuteczność insektycydu - im wyższa dawka i skuteczność

zastosowanego środka i większy obszar działania, tym większe szanse na

wytworzenie oporności

• izolacja zwalczanej populacji

Substancje aktywne wnikają do organizmu owada poprzez powłoki ciała, układ

pokarmowy lub oddechowy (system tchawek).

Owady wykształciły różne mechanizmy uodparniania się na substancje aktywne

zawarte w pestycydach. Mogą to być zmiany behawioralne np. unikanie przez

komary siadania na opryskiwanych powierzchniach, zmiany w grubości kutikuli

zapobiegające przenikaniu środka przez powierzchnię ciała, zmiany metaboliczne

74

takie jak wykształcanie enzymów odpowiedzialnych za detoksykację substancji

aktywnej czy też zmianę wrażliwości miejsca na które ona działa (Kędra 2003). W

oporności metabolicznej biorą udział trzy główne grupy enzymów: monooksygenazy

związane z cytochromem P450, niespecyficzne esterazy oraz s-transferazy

glutationu. Są one odpowiedzialne za powstawanie oporności w stosunku do DDT,

organofosforanów, pyretroidów i karbaminianów.

Oporność związana z niewrażliwością miejsc docelowych skutkuje zmianami w takich

strukturach jak: kanały sodowe, receptor GABA, receptor dla hormonu juwenilnego,

acetylocholinoesterazy. Najczęściej są to mutacje punktowe tzw. „knock down

resistance” (kdr) związane z genami kanału sodowego, które czynią komary

odpornymi na działanie głównie pyretroidów.

Larwicydy stosowane coraz częściej do biologicznego zwalczania komarów,

zawierają jako substancję czynną toksynę Bacillus thuringiensis lub Bacillus

sphaericus. Mechanizm oporności na endotoksynę wytwarzaną przez te bakterie

wiąże się z redukcją przyłączania jej w jelicie środkowym owada lub też wzrostowi jej

trawienia przez proteazy jelitowe (Kędra 2003).

Okazuje się, że nie ma możliwości całkowitego uniknięcia powstawania oporności na

insektycydy. Owady są w stanie wytworzyć oporność na niemal każdy środek.

Jednak, aby zminimalizować to ryzyko, zaleca się łączenie metod zwalczania,

stosowanie środków selektywnych oraz o różnym mechanizmie działania. Niezbędne

są również badania oporności danej populacji przed rozpoczęciem akcji zwalczania.

Ostatnio pewne nadzieje wiąże się z transgenicznymi komarami, niezdolnymi do

wektorowania Plasmodium sp., dzięki wklonowanemu genowi SM1. Eksperyment

polegał na koegzystencji komarów niezmodyfikowanych oraz poddanych modyfikacji

genetycznej, karmionych na zakażonych myszach. Okazało się, że wzrosła

liczebność populacji transgenicznej z 50% do 70%. Jak dotąd badania

przeprowadzano tylko w odniesieniu do P. berghei, nie wiadomo również czy

podobny efekt uda się uzyskać w warunkach naturalnych (Marelli i wsp. 2007).

Piśmiennictwo

1. Anderson R.A., Knols B.G.J., Koella J.C. 2000. Plasmodium falciparum sporozoites

increase feeding-associated mortality of their mosquito hosts Anopheles gambiae s.l.

Parasitology 120: 329-333.

75

2. Arez A.P., Palsson K., Pinto J., Franco A.S., Dinis J., Jaenson T.G.T., Snounou V.E.,

do Rosario V.E. 1997. Transmission of mixed malaria species and strains by

mosquitoes, as detected by PCR, in a study area in Guinea-Bissau. Parassitologia 39:

65-70.

3. Arez A.P., Pinto, J., Palsson K., Snounou G., Jaensosn T.G.T., do Rosario V.E. 2003.

4. transmission of mixed Plasmodium species and Plasmodium falciparum genotypes.

Am. J. Trop. Med. Hyg., 68 (2): 161-168.

5. Black W.C.IV, Munstermann L.E. 1996. Molecular systematics in vector biology. W:

Biology of Disease Vectors, Beaty B.J., Marquardt W.C. eds., Univ. Press of

Colorado, Niwot, Colorado, 632 str.

6. Charlwood J.D., Vij R., Billingsley P.F. 2000. Dry season refugia of malaria-

transmitting mosquitoes in a dry savannah zone of east Africa. Am. J. Trop. Med.

Hyg., 62: 726-732.

7. Charlwood J.D., Pinto J., Sousa C.A., Ferreira C., Gil V., Do Rosario V.E. 2003.

Mating does not affect the biting behaviour of Anopheles gambiae from the islands of

Sao Tome and Principe, West Africa. Ann. Trop. Med. Parasitol., 97: 751-756.

8. Coleman R.E., Sithiprasasna R., Kankaew P., Kiattibut C., Ratanawong S., Khuntirat

B., Sattabongot J. 2002. Naturally occurring mixed infection of Plasmodium vivax

VK210 and P. vivax VK247 in Anopheles mosquitoes (Diptera: Culicidae) in Western

Thailand. J. Med. Entomol., 39 (3): 556-559.

9. Enserink M. 2002. What mosquitoes want: secrets of host attraction. Science, 298

(5591): 90-92.

10. Ferguson H.M., Read A.F. 2004. Mosquito appetite for blood is stimulated by

Plasmodium chabaudi infections in themselves and their vertebrate hosts. Malaria J.,

3: 12.

11. Grossman G.L., Pappas L.G. 1991. Human skin temperature and mosquito (Diptera:

Culicidae) blood feeding rate. J. Med. Entomol., 28 (3): 456-460.

12. Harbach R.E., Kitching I.J. 1998. Phylogeny and classification of the Culicidae. Syst.

Entomol., 23: 327-370.

13. Jetten T.H., Takken W. 1994. Anophelism without malaria in Europe. A review

of the ecology and distribution of the genus Anopheles in Europe.

Wageningen Agricultural University Papers. 94 (5): 69 str.

76

14. Kiszewski A., Mellinger A., Spielman A., Malaney P., Sachs S.E., Sachs J.

2004. A global Index Representing the Stability of Malaria Transmission. Am.

J. Trop. Med. Hyg., 70: 486-498.

15. Kędra E. 2003. Oporność stawonogów hematofagicznych – narastający

problem. I. Mechanizmy oporności na insektycydy. Wiad. Parazytoz., 49 (4):

351-356.

16. Kubica-Biernat B. 1997. Culicidae. W: Wykaz zwierząt Polski. Razowski J.

(red.), Wydawnictwo Instytutu Systematyki i Ewolucji Zwierząt w Krakowie, vol.

V: 178.

17. Kubica-Biernat B. 1999. Distribution of mosquitoes (Diptera: Culicidae) in

Poland. Eur. Mosquito Bull. 5: 1-17.

18. Kubica-Biernat B. 2007. Biologia i występowanie Anopheles claviger s.l. w

Polsce. W: „Stawonogi. Środowisko, patogeny i żywiciele” (A. Buczek, Cz.

Błaszak – red.) Koliber, Lublin: 67-70.

19. Kubica-Biernat B., Kowalska-Ulczyńska B., Stańczak J. 2007. Komary

(Diptera: Culicidae) Trójmiasta. W: „Stawonogi. Środowisko, patogeny i

żywiciele” (A. Buczek, Cz. Błaszak – red.) Koliber, Lublin: 61-66.

20. Lachmajer J. 1948. Rasy gatunku Anopheles maculipennis Mg. występujące na

wybrzeżu (rok 1947/48). Przegl. Epidemiol. 2 (1/2): 133-136.

21. Lachmajer J. 1950. Biologia Anopheles maculipennis atroparvus van Thiel na

Wybrzeżu (1949/1950r.). Przegl. Epidemiol. 4: 1-37.

22. Lachmajer J. 1967. Akaroentomologia lekarska w Polsce od 1945 do 1966. Wiad.

Parazytol. 13 (4/5): 345-359.

23. Okróy-Rysop G. 1991. Culicidae. W: Wykaz zwierząt Polski. Razowski J.

(red..), Ossolineum. vol. II: 89-90.

24. Łukasiak, J. 1958. Występowanie rozwojowych form Anopheles maculipennis

Meig. 1818 w wodach obszaru Warszawy i okolicy. Przegl. Epidemiol. 1: 73-

82.

25. Marelli M.T., Li C., Rasgon J.L., Jacobs-Lorena M. 2007. Transgenic malaria-

resistant mosquitoes have a fitness advantage when feeding on Plasmodium-

infected blood. Proc. National Ac. Sc. US of America 104 (13): 5580-5583.

26. Paulson S.L., Poirier S.J., Grimstad P.R., Craig G.B. 1992. Vector

competence of Aedes hendersoni (Diptera: Culicidae) for LaCrosse virus –

lack of impaired function in virus infected salivary glands and enhanced virus

77

transmission by sporozoite-infected mosquitoes. J. Med. Entomol., 29: 483-

488.

27. Ramsdale C., Coluzzi M. 1975. Studies on the infectivity of Tropical African

strains of P. falciparum to some southern European vectors of malaria. WHO

(Mal.). 75: 859.

28. Scott J.A. 1995. The molecular genetics of resistance: resistance as a

response to stress. Florida Entomologist 78: 399-414.

29. Skierska B. 1963. Przegląd piśmiennictwa dotyczącego komarów (Culicidae) z

obszarów Polski oraz rejestracja i rejonizacja tych owadów na terenie naszego

kraju. Wiad. Parazytol., 9 (6): 579-597.

30. Skierska, B. 1977. Klucze do oznaczania owadów Polski. Część XXVIII.

Muchówki – Diptera. Zeszyt 9b. Komary – Culicidae. Postacie dojrzałe.

Warszawa, PWN. 120 str.

31. Snow R.S., Ramsdale C.D. 2003. A revised checklist of European mosquitoes.

Eur. Mosquito Bull., 15: 1-5.

32. Takken W., Geene R., Adam W., Jetten T.H., van der Velden J.A. 2002.

Distribution and dynamics of larval populations of Anopheles messeae and A.

atroparvus in the delta of the rivers Rhine and Meuse, The Netherlands.

AMBIO. 31 (3): 212-218.

33. Turell M.J., Rossignol P.A., Spielman A., Rossi C.A. 1984. Enhanced arboviral

transmission by mosquitoes that concurrently ingested microfilariae. Science

225: 1039-1041.

34. Vaughan J.A., Turell M.J. 1996. Facilitation of Rift Valley fever virus

transmission by Plasmodium berghei sporozoites in Anopheles stephensi

mosquitoes. Am. J. Trop. Med. Hyg., 55: 407-409.

35. Vaughan J.A., Trpis M., Turell M.J. 1999. Brugia malayi microfilariae

(Nematoda: Filaridae) enhance the infectivity of Venezuelan equine

encephalitis virus to Aedes mosquitoes (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol.,

36: 758-763.

36. Wegner, Z. 1993. Komary rodzaju Anopheles na Świecie i w Polsce. Biul.

Met.-Org. Inst. Med. Morsk. i Trop., 26 (1): 39-59.

78

Ryc. 1. Ważniejsze wektory malarii na świecie (wg. Kiszewski i wsp. 2004 – zmienione ). Ryc. 2. Ważniejsze różnice między podrodzinami Anophelinae i Culicinae. ,

79

VI. PATOGENEZA I KLINIKA MALARII OGÓLNE – I NAJWAŻNIEJSZE - UWAGI DIAGNOSTYCZNE PRZYPADKI MALARII PODEJRZANE, PRAWDOPODOBNE I POTWIERDZONE Malarię podejrzewa się przede wszystkim u każdego chorego gorączkującego, który przebywał w rejonach malarycznych (ryc. 1 i tab. 4). W sporadycznych przypadkach Plasmodium można zarazić się w kraju od importowanego zarażonego komara w okolicy portów lotniczych (ang. airport malaria) lub poprzez zarażoną krew w środowisku narkomanów lub w razie drastycznych naruszeń higieny szpitalnej (np. użycie brudnej strzykawki; przypadek taki opisano w kraju: Dziubek iwsp.-1993). Sporadycznie obserwuje się niecodzienne przypadki ciężkiej malarii u osób nie podróżujących do krajów strefy gorącej, ale mieszkających w dużych miastach europejskich nawet z dala od lotnisk międzynarodowych (Londyn, Madryt). Gorączka u każdego pacjenta powracającego z tropiku czyni obserwowany przypadek prawdopodobnym i wymaga potwierdzenia lub wykluczenia malarii. Coraz częściej gorączka nie ma „typowego” dla malarii charakteru (dreszcze, gorączka, poty) i periodyczności (trzeciaczka, czwartaczka); jest to często powodowane pobieraniem leków przeciwmalarycznych lub niektórych antybiotyków. Gorączka jest wprawdzie nadal najczęstszym objawem malarii, ale istnieją przypadki, w których nie jest ona objawem wiodącym. W tych przypadkach na pierwszy plan występują objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunki, wymioty), z układu

80

oddechowego (duszność, kaszel), bóle mięśni (jak w zakażeniach wirusowych), zaburzenia psychiczne lub utrata świadomości, ogniskowe objawy neurologiczne sugerujące udar mózgu, a niekiedy objawy ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej i złożonych zaburzeń krzepnięcia (m.inn. małopłytkowość, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego – koagulopatia ze zużycia - DIC) Ciężkie przypadki malarii P.falciparum mają najczęściej charakter schorzenia wielonarządowego (m.in. występują hipoglikemia, kwasica, niewydolność nerek, żółtaczka, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, śpiączka, obrzęk płuc, stan wstrząsowy) i wymagają leczenia na oddziałach intensywnej terapii internistycznej. Pojawienie się zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zwiększa znacznie (aż do 80%) ryzyko zgonu chorego. Malaria u ciężarnej stanowi ryzyko zarówno dla matki, jak i stwarza możliwość utraty ciąży, urodzenia dziecka o małej masie urodzeniowej lub z ciężką malarią wrodzoną. Z uwagi na szybki przebieg inwazji P.falciparum potwierdzenie lub wykluczenie malarii i wdrożenie leczenia przyczynowego, jest sprawą pilną, która powinna być zadecydowana w ciągu kilku godzin, a nie kilku dni. Dlatego należy pamiętać o występowaniu malarii (zwłaszcza o etiologii Pl. falciparum), pod postacią masek klinicznych, z których najczęstsze to:

- postać żołądkowo.jelitowa (w tym biegunkowa, niekiedy choleropodobna), - postać mózgowa, - postać pod postacią udaru cieplnego, - postać wstrząsowa (zamartwicza, „zimna”, ang. algid malaria), - postać z hipertermią, - postać nerkowa (mocznicowa), - postać hemolityczna, - postać hipoglikemiczna. Należy zgodzić się w pełni z Dziubkiem i Gorajem (1997), którzy na podstawie dużego doświadczenia kliniki warszawskiej piszą: „(..) zimnica wywołana przez Plasmodium falciparum nosi również nazwę tropikalnej oraz zimnicy złosliwej. Na ten ostatni przydomek w pełni sobie zasługuje. Poczatek choroby jest podstepny, niecharakterystyczny. W naszym materiale klinicznym stanowiła znakomitą większość spośród wszystkich rodzajów zimnicy, a przebiegała pod postacią masek klinicznych sugerujących zupełnie inne schorzenia”.

Wielką różnorodność objawów malarii („protean manifestations”) podkreślał już przeszło wiek temu jeden z największych klinicystów XIX wieku, rówieśnik Chałubińskiego i Biegańskiego - sir Wiliam Osler. Malarię potwierdza się wykazując: - obecność pasożyta (Plasmodium) w rozmazach krwi, - jego antygeny (testy immunochromatograficzne, w tym między innymi paskowe) i/lub typowe sekwencje kwasów nukleinowych Plasmodium ( PCR) w badanych prób(k)ach krwi. Niekiedy badanie rozmazu krwi należy wykonać kilkakrotnie z uwagi na niską parazytemię. Z drugiej strony u osób przebywających dłuższy czas na terenach malarycznych może wystąpić parazytemia bez objawów klinicznych. Wynik badania testem immunochromatograficznym-paskowym (badanie proste i szybkie) należy zawsze potwierdzić badaniem rozmazów krwi, w których określa się nie tylko gatunek (gatunki) pasożyta, ale również intensywność inwazji. W potwierdzonych przypadkach malarii wdraża się bez zwłoki leczenie przeciwpasożytnicze i odpowiednie postępowanie internistyczne. W rzadkich przypadkach stosuje się a priori leczenie przeciwpasożytnicze w przypadkach, w których – mimo klinicznie wysoce prawdopodobnej malarii – nie udaje się znaleźć pasożytów. Brak bowiem wykrycia Plasmodium spp. w badaniach laboratoryjnych –poza PCR- (metoda grubej kropli, cienkiego rozmazu, testy

81

immunochromatograficzne) – nie wyklucza malarii, zwłaszcza u osób z niską parazytemią, przytłumioną np. przez przyjmowane leki. Stąd podstawowe znaczenie wywiadu i badania przedmiotowego w postawieniu diagnozy możliwej malarii i podjęciu decyzji o podjęciu leczenia. Taka próbna terapia może okazać się jedyną szansą dla chorego. Badania serologiczne stosuje się głównie do potwierdzenia malarii przebytej w tropiku w przypadku braku dokumentacji laboratoryjnej. Wynik dodatni badania świadczy o aktualnym lub przebytym zarażeniu, zaś wynik ujemny o braku zarażenia bądź zarażeniu o niskiej parazytemii, lub zarażenia gatunkiem heterologicznym. OBRAZ KLINICZNY

1. NAPAD MALARII „Typowy” (to znaczy pełnoobjawowy w swej sekwencji i niezłagodzony przyjmowaniem leków przeciwmalarycznych) obraz napadu zimnicy podał z kliniczną precyzją i psychologicznym mistrzostwem, znakomity pisarz i wspaniały znawca tropiku, Ryszard Kapuściński (1932-2007), który sam doświadczył grozy tego stanu: „Pierwszym sygnałem nadciągającego ataku malarii jest wewnętrzny niepokój, który zaczynamy odczuwać nagle i bez wyraźnego powodu. Coś się z nami stało, coś niedobrego. Jeżeli wierzymy w duchy – wiemy co: to wszedł w nas zły duch, który rzucił na nas czary. Ten duch obezwładnił nas i przygwoździł. Toteż wkrótce ogarnia nas otępienie, marazm, ociężałość. Wszystko nas drażni. Przede wszystkim drażni światło, nienawidzimy światła. Drażnią nas inni – ich hałaśliwe głosy, ich odrażający zapach, ich szorstki dotyk. Ale nie mamy dużo czasu na te odrazy i wstręty. Bo szybko, a czasem nagle, bez żadnych wyraźnych znaków ostrzegawczych, przychodzi atak. Jest to nagły, gwałtowny atak zimna. Zimna podbiegunowego, arktycznego. Oto ktoś wziął nas, nagich, rozpalonych w piekle Sahelu i Sahary, i rzucił wprost na lodowatą wyżynę Grenlandii i Spitsbergenu, między śniegi, wichry i zamiecie. Co za wstrząs! Co za szok! W sekundę robi się nam zimno, przeraźliwie, przeszywająco, upiornie zimno. Zaczynamy dygotać, trząść się, szamotać. Od razu czujemy jednak, że nie jest to dygot, jaki znamy z wcześniejszych doświadczeń, ot, kiedy zmarzliśmy zima na mrozie, lecz, że są to miotające nami wibracje i konwulsje, które za chwilę rozerwą nas na strzępy. I żeby jakoś ratować się, zaczynamy błagać o pomoc. Co przynosi w takich chwilach największą ulgę? Właściwie jedyne, co może nam doraźnie pomóc: że ktoś nas okryje. Ale nie tak, po prostu, okryje kocem, derką lub kołdrą. Chodzi o to, żeby to okrycie przygniatało nas swoim ciężarem, żeby zamykało nas w jakiejś ściskającej formie, żeby nas miażdżyło. Właśnie o takiej sytuacji bycia miażdżonym marzymy w tej chwili. Tak chcielibyśmy, żeby przetoczył się nad nami walec drogowy! Kiedyś miałem silny atak malarii na biednej wsi, gdzie nie było żadnych ciepłych okryć. Chłopi położyli na mnie wieko jakiejś skrzyni i siedzieli na nim cierpliwie, czekając aż minie moje najgorsze dygotanie. Najbardziej biedni są ci, którzy maja atak malarii i nie ma czym ich okryć. Widzimy ich często przy drogach, w buszu lub w lepiankach, jak leżą na ziemi półprzytomni, oblani potem, zamroczeni, a ich ciałami targają rytmiczne fale owych malarycznych konwulsji. Ale nawet otuleni tuzinem kocy, kurtek i płaszczy szczękamy zębami i jęczymy z bólu ponieważ czujemy, że to zimno nie przychodzi z zewnątrz – na dworze jest

82

czterdziestostopniowy upał! – lecz, że mamy je wewnątrz, w sobie, że te Grenlandie i Spitsbergeny są w nas, że wszystkie kry, tafle i góry lodowe płyną przez nas, przez nasze żyły, mięśnie i kości. I może myśl ta napełniałaby nas lękiem, gdybyśmy byli w stanie zdobyć się jeszcze na wysiłek odczuwania czegokolwiek. Ale myśl owa przychodzi w chwili, kiedy po kilku godzinach szczyt ataku stopniowo mija i zaczynamy bezwładnie zapadać w stan krańcowego wycieńczenia i bezsiły. Atak malarii jest nie tylko bólem, ale jak każdy ból – jest też przeżyciem mistycznym. Wchodzimy w świat, o którym jeszcze przed chwilą nic nie wiedzieliśmy, tymczasem on okazał się istnieć obok nas, aż w końcu zawładnął nami, staliśmy się jego częścią; odnajdujemy w sobie jakieś lodowate zapadliska, przepaście i otchłanie, których obecność napawa nas cierpieniem i strachem. Ale ta chwila odkryć mija, duchy opuszczają nas, wynoszą się i znikają, a to, co zostaje na miejscu, pod górą najdziwaczniejszych okryć, jest naprawdę godne pożałowania. Człowiek tuż po silnym ataku malarii jest ludzkim strzępem. Leży w kałuży potu, nadal gorączkuje, nie może poruszyć ręką ani nogą. Wszystko go boli, ma zawroty głowy i nudności. Jest wyczerpany, słaby, zwiotczały. Taki człowiek niesiony przez kogoś na rękach sprawia wrażenie, jakby nie miał kości ani mięśni. I minie wiele dni, zanim znowu stanie na nogi.”1 Sekwencja przebiegu napadu malarii, tak plastycznie zobrazowanego przez pisarza, jest więc następująca: - niesprowokowany okolicznościami nieokreślony niepokój, lub wręcz lęk, który wkrótce (minuty, a nie godziny) przechodzi nagle i zupełnie nieoczekiwanie w napad bardzo silnych, wstrząsających dreszczy, niewątpliwie najsilniejszych w symptomatologii człowieka. Są tak gwałtowne, że wysoce utrudniają zbadanie chorego i uzyskanie dostępu do jego naczyń. Nagły atak malarii wywołany jest przez jednoczasowe opuszczanie krwinki czerwonej przez znajdujące się wewnątrz niej merozoity. Produkty rozpadu erytrocytów, oraz wzrastający gwałtownie poziom TNF-alfa uwalnianego z makrofagów, - są odpowiedzialne za przedstawione poniżej objawy (Karunaweerai wsp. 1992; Wijesekera i wsp.1996). Wstrząsającym dreszczom towarzyszy dojmujące uczucie zimna, zmuszające chorego do okrycia całego ciała, co jednak nie zmniejsza poczucia zimna. Chorzy trzęsa się z zimna i szczękają („dzwonią”) zębami. Pojawiają się objawy przedmiotowe: nasilona „gęsia skórka” (cutis anserina) spowodowana kurczem mięśni prostowników włosów (mm. Erectoresn pilorum), sinica dystalnych paliczków rąk i stóp, pojawia się tachycardia. Kloniczne kurcze mięśni w tym okresie mogą być tak silne, że pod ich wpływem porusza się łóżko na którym leży wstrząsany dreszczami chory. U dzieci ekwiwalentem dreszczy mogą być drgawki całego ciała, którym mogą towarzyszyć zaburzenia przytomności.Ciepłota osiąga szybko 40 i więcej oC, towarzyszą jej silne bóle głowy,bóle kończyn i krzyża, często także bóle w lewym podżebrzu spowodowane napinaniem się torebki, szybko powiększającej się śledziony. Te uogólnione bole dobrze oddaje angielskie określenie: „total body pain”. Okres ten nazywano klasycznie – okresem zimnym. Trwa on pół do półtorej godziny, pojawia się pragnienie, bardzo dokuczliwe bóle głowy, skóra jest sucha i rozpalona. Rozpoczyna się drugi okres napadu nazywany przez dawnych klinicystów: okresem pałania (okresem gorącym , okresem suchym). Mogą pojawić się nudności i wymioty, biegunka, częstomocz, objawy nasilonego zapalenia

1 Kapuściński R.: Heban. Czytelnik. Warszawa 1998,60-62.

83

oskrzeli. Pojawiać się mogą cechy zaburzeń przytomności, zarówno ilościowe (przymglenie), jak i jakościowe (majaczenie, splątanie) z bogata produkcją psychotyczną, nasilającą lęk chorego. W przypadkach o etiologii P. vivax, okres ten zwykle trwa 2 do 4 godzin. Jednak, jak podkreślał znakomity gdański klinicysta, Wiktor Bincer: „ten okres jest najbardziej dokuczliwy i trudny do zniesienia przez chorego, który jest rozdrażniony, niecierpliwy, często głośno narzeka, co stanowi kontrast z jego bezwładnością fizyczną. Dopiero pod koniec tego okresu bezwładność ta mija i chory często stara się znów zrzucić z siebie nagromadzone przedtem okrycie.” Trzeci okres przynosi wyraźną ulgę, ustępują bóle głowy, opada goraczka, pojawiają się i, szybko nasilają, poty. Stają się tak obfite, że mówi się o chorych „skąpanych w pocie”. Nazwano tę fazę napadu: okresem mokrym (potów). Okres ten, trwa 2-3 godziny, po czym chory zapada zwykle w niezakłócony, zwykle długotrwały, sen. Budzi się z niego „z poczuciem zupełnego zdrowia i z pozorami pełnej sprawności, tak że chętnie podejmuje swe zwyczajne czynności. Stan ten trwa do następnego napadu (...). Jedyną oznaką choroby w tym okresie między napadami jest w większości przypadków o p r y s z c z k a w a r g o w a, która zaczyna się tworzyc już pod koniec drugiego okresu i szybko przechodzi poszczególne stadia, a w pewnej liczbie przypadków przybiera cechy krwotoczne” (Bincer, 1954). Wynikająca z faktu jednoczasowego uwalniania się merozoitów z krwinek czerwonych, połączona z destrukcją zakażonych erytrocytów, - cykliczność napadów, była znana od wieków, dając nazwy poszczególnym postaciom etiologicznym:

• „trzeciaczka” – a więc napady powtarzające się co 48 godzin („co trzeci dzień”) są klasycznie typowe dla inwazji Plasmodium vivax i P. ovale.

• „czwartaczka” (napady co 72 godziny, „co czwarty dzień”) – są typowe dla inwazji Plasmodium malariae.

• w inwazji P. falciparum przedstawiona klasyczna periodyzacja traci sens z racji jej wysokiej patogenności („malaria złośliwa” dawnych autorów) i szybkiemu narastaniu zagrażających życiu objawów już w trakcie pierwszego – często niecharakterystycznego - napadu choroby. Zasadnicze róznice

między typowym napadem malarii a jej początkiem w zimnicy tropikalnej tak ujmuje Dziubek (1997) na podstawie swego dużego materiału: „Początek i przebieg kliniczny zimnicy wywołanej przez Plasmodium vivax, P. ovale i P. malariae jest charakterystyczny, zwykle gwałtowny, rozpoczynający się typowym napadem zimniczym. U większości chorych zarażonych Plasmodium falciparum choroba rozpoczyna się podstępnie, rzadko od początku występuje wysoka gorączka, cząsto ciepłota ciała nie przekracza 38-39oC, nie obserwuje się wyraźnych skoków gorączki, wykres krzywej gorączkowej przypomina raczej chorobę septyczną z codziennymi szczytami gorączkowymi. Towarzyszy temu złe samopoczucie i szybko narastające osłabienie. U wielu chorych od początku choroby pojawiają się bóle brzucha, nudności i wymioty, a następnie biegunka. Przypadki te często traktowane są jako zatrucie pokarmowe, odwlekając w ten sposób stosowanie leczenia przyczynowego. Postać ta jest niekiedy nazywana żołądkowo-jelitową. Wcale nierzadko zapowiada rozwój cięższych postaci klinicznych. Inną maską kliniczną zimnicy tropikalnej jest postać nerkowa lub mocznicowa. Dominują tu objawy ostro narastającej mocznicy: początkowy skąpomocz przechodzi w bezmocz, narasta stężenie kreatyniny i mocznika we krwi. Obraz przypomina ostra martwicę kanalików nerkowych. Śmiertelność jest dość duża. Jeżeli chory nie zginie w okresie ostrym, to stosując dializę, udaje się w ciągu kilku dni przywrócić prawidłową czynność nerek.”

84

Napad malarii – co wynika z jego patogenezy – nie poddaje się szybkiemu złagodzeniu pod wpływem leków przeciwmalarycznych podanych dożylnie, ani też parenteralnemu działaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych. Leki te modyfikują objawy kolejnych napadów, bądź nieswoiście – utrudniając często postawienie diagnozy -, bądź działając bezpośrednio na zarodźe, jak w przypadku leków przeciwmalarycznych skutecznych w danym przypadku. Przebycie pierwszego napadu malarii o etiologii innej niż P. falciparum kończy się pełnym powrotem do zdrowia. Kolejne napady odciskają już swe piętno na stanie fizycznym i psychicznym nieleczonego (lub nieskutecznie leczonego) chorego. Pojawia się niedokrwistość, niekiedy objawy żołądkowo-jelitowe, chory wyraźnie odczuwa prostrację, znużenie. Utrzymuje się powiększenie śledziony. Piętno trwającej choroby jest znacznie cięższe i rozwijające się szybciej u chorych ze współistniejącą gruźlicą, zakażeniem HIV, robaczycami, stanami niedoborowymi – tak przecież częstymi w krajach tropikalnych. Należy raz jeszcze z naciskiem podkreślić, że napady malarii o etiologii Plasmodium falciparum, mogą odbiegać od typowej cykliczności przedstawionej powyżej. Objawy pierwszego rzutu zmnicy o tej etiologii, mogą mieć również symptomatologię jednej z masek tej choroby (np. objawy udaru mózgu czy rzut głębokiej hipoglikemii). Malaria tropikalna może rozpoczynać się także i typowym ostrym napadem zimniczym.

2. CIĘŻKA MALARIA (ang. severe malaria) Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) – ujednoliciła w roku 2000 kliniczne i laboratoryjne kryteria ciężkiej malaria, jako stanu doraźnego zagrożenia życia chorego, który musi być leczony w warunkach intensywnej terapii. Dla stwierdzenia ciężkiej malarii musi być spełnione co najmniej jedno kryterium podane poniżej (Tab. ..) wraz z obecnością parazytemii, głównie Plasmodium falciparum i racjonalnym (reasonable) wykluczeniu innego rozpoznania. Szacuje się, że ciężka malaria występuje w ok. 1 % przypadków malarii tropikalnej, zaś wyjątkowo tylko w postaciach o innej etiologii.

Tabela 14. Objawy kliniczne ciężkiej malarii (wg. WHO, 2005) (pełen tekst tabeli) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Malaria mózgowa (zaburzenia przytomności, drgawki) Niewydolność oddechowa (respiratory distress) Prostracja Hiperparazytemia Ciężka niedokrwistość Hipoglikemia Żółtaczka Niewydolność nerek Hemoglobinuria Wstrząs Zaburzenia jedzenia i picia Powtarzające się wymioty Wysoka gorączka

_---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

85

ASPEKTY PATOGENETYCZNE I KLINICZNE MALARII O CIĘŻKIM PRZEBIEGU ( uzupełnienie .. dr med. Leszek W. Nahorski)………………..

W przebiegu zarażenia zimnicą w cyklu erytrocytarnym dochodzi do szeregu zmian w krwince, zależnie od typu inwazji (Tabele 14 i . i ryciny 26-33.).. W przypadku inwazji Pl. falciparum, zmiany zachodzące w błonie komórkowej zarażonego erytrocyta pojawiają się w drugiej dobie cyklu bezpłciowego. Są to tzw. „guzki” (ang. knobs) utworzone przez białka adhezyjne o wysokiej masie cząsteczkowej, antygenowo zróżnicowane, specyficzne dla danego szczepu, które pośredniczą w przyleganiu zarażonych erytrocytów do receptorów komórek śródbłonka drobnych naczyń żylnych i kapilarnych. Zjawisko to określa się mianem cytoadherencji. Na skutek tego zjawiska dochodzi do sekwestracji erytrocytów w obrębie drobnych naczyń ważnych dla życia narządów, a zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarażone krwinki czerwone łączą się z komórkami śródbłonka naczyń poprzez cząsteczki adhezyjne, wśród których wymienia się trombospondynę, ICAM-1, VCAM-1, CD-36 oraz inne. Zarodźce malarii rozwijając się wewnątrz erytrocytów zmieniają ich właściwości, tak strukturalne jak i czynnościowe. Dotyczy to m.in. ekspresji białek pasożyta na powierzchni krwinki czerwonej, co powoduje zmianę antygenowości, indukując określoną odpowiedź immunologiczną. Antygeny te często ulegają zmianie, w związku z dużym polimorfizmem, co wiąże się ze stałym ‘unikaniem” rozpoznania ich przez układ immunologiczny gospodarza i wytworzeniem skutecznych przeciwciał.

Uważa się, iż ekspresja tych białek na powierzchni zarażonych erytrocytów wpływa również na tworzenie się tzw. rozetek z udziałem wolnych od zarodźców krwinek czerwonych, których liczba i częstość występowania koreluje z ciężkością przebiegu choroby. Te dwa procesy – cytoadherencja i tworzenie rozet - są kluczowe dla patogenezy zimnicy wywołanej przez Plasmodium falciparum. Prowadzą one do sekwestracji erytrocytów zawierających schizonty Pl. falciparum w ważnych życiowo narządach (mózgu, sercu, nerkach) zaburzając w nich mikrokrążenie i metabolizm. Zatrzymane przez sekwestrację zarodźce unikaja podstawowych mechanizmów obronnych gospodarza, jakimi są filtracja i eliminacja zarażonych erytrocytów w śledzionie. W konsekwencji, we krwi obwodowej zwykle obserwuje się jedynie młode formy P.falciparum w postaci pierścionków , a zauważana parazytemia nie odpowiada faktycznemu stopniu nasilenia inwazji. Pojawienie się „na obwodzie” dojrzałych schizontów P.falciparum zwykle zwiastuje ciężki przebieg choroby. W przypadku zarażenia przez trzy pozostałe gatunki, tj. P. vivax, P.ovale i P.malariae, nie dochodzi do sekwestracji zarażonych erytrocytów, co wiąże się z obecnością we krwi obwodowej wszystkich postaci rozwojowych pasożyta. Wykazano, iż w przebiegu malarii dochodzi do aktywacji komórek T helper (CD4+), które poprzez uwalnianie interferonu gamma (IFN-gamma), pobudzają makrofagi do wydzielania związków unieszkodliwiających pasożyta, a zwłaszcza aktywnych związków tlenowych (wolne rodniki), azotowych (tlenek azotu) oraz różnych cytokin. Tak więc wczesna produkcja IFN-gamma oraz innych cytokin

86

prozapalnych wydaje się być niezbędna do aktywnej redukcji parazytemii, jednak wysokie osoczowe stężeni a tych cząstek obserwowano u chorych z ciężkim przebiegiem choroby. Mechanizm ten może być więc dodatkową przyczyną uszkadzania tkanek w przypadku niekontrolowanej produkcji cytokin prozapalnych, obserwowanych w przebiegu malarii. Właśnie szczególną rolę w przebiegu zimnicy tropikalnej przypisuje się cytokinom, jak interleukinie 1, 6, 10, a zwłaszcza czynnikowi martwicy guzów alfa (TNF-alfa), których stężenie koreluje z ciężkością przebiegu choroby, stopniem parazytemii oraz zaburzeń neurologicznych. W ośrodku w Gdyni podjęto próbę oceny relacji pomiędzy surowiczymi stężeniami wybranych cytokin u chorych z zimnica, a ciężkością przebiegu ich choroby (Wroczyńska i wsp.,2006). Badano 34 hospitalizowanych dorosłych chorych z importowana malaria oraz grupę kontrolną zdrowych. Do badań włączono tez grupę 54 chorych dzieci leczonych w szpitalu w Kifangondo (Angola), oraz 21 pacjentów angolańskich po przebytej malarii. Immunoenzymatycznie oznaczano surowicze stężenia IFN-gamma, interleukin (IL) 10,12,13 i 18 w badanych grupach. U chorych zarażonych Plasmodium spp. Notowano znacząco wyższe stężęnia IFN-gamma, IL-10 i 12 w porównaniu do grup kontrolnych. Wykazano również istotną różnicę między surowiczymi stężeniami IFN-gamma chorych z lekkim przebiegiem inwazji, a pacjentów spełniających kryteria ciężkiej malarii (WHO, 2000), zarówno wśród dorosłych z przywleczona malarią, jak i dzieci z Angoli. Ponadto u chorych angolańskich stwierdzono znacząco wyższe stężenia Il-10 i IL-18 w surowicach chorych z ciężkim przebiegiem zimnicy, natomiast wśród dorosłych z przywleczona chorobą stężenia Il-12 okazały się istotnie wyższe u chorych z łagodnym przebiegiem inwazji. Uzyskane wyniki pozwalają zaobserwować związek pomiędzy surowiczymi stężeniami wybranych cytokin, a ciężkiością przebiegu malarii, zarówno u chorych z przywleczoną choroba, jak i wśród pacjentów z rejonu endemicznego. Dalsze badania mogą wyjaśnić różnice w ekspresji poszczególnych cząsteczek w tych grupach chorych oraz ocenić wartość prognostyczną ich surowiczych stężeń. W badanych grupach zbadano również zachowanie się przeciwciał surowiczych przeciw antygenom białka szoku termicznego (HSP – heat shock protein) – HSP-60 i HSP-70. W malarii białka HSP produkowane są zarówno przez komórki ludzkie jak i przez zarodźce Plasmodium, poddane zmianie środowiska podczas transmisji z organizmu wektora do człowieka. Potencjalnie, przeciwciała wytworzone w odpowiedzi na antygeny HSP zarodźców mogą wykazywać własności immunoprotekcyjne, jak i brać udział w procesach autoimmunologicznych z uwagi na znaczna homologię międzygatunkową oraz udowodnioną reaktywność krzyżową z ludzkim HSP. Wśród chorych zarażonych Plasmodium spp. obserwowano znacząco wyższe stężenie przeciwciał przeciwko HSP-70 w porównaniu do grupy kontrolnej (zdrowi). Ponadto wykazano istotną różnicę pomiędzy surowiczymi stężeniami tych przeciwciał u chorych z lekkim i ciężkim przebiegiem inwazji, przy czym w surowicach pacjentów spełniających kryteria ciężkiej zimnicy (WHO,2000) stwierdzono znacząco niższe poziomy przeciwciał anty-HSP-70. Istotną różnicę w surowiczych stężeniach przeciwciał przeciwko HSP-60 obserwowano również pomiędzy grupą dorosłych chorych a grupą kontrolną. Nie stwierdzono jednak ich związku z ciężkością choroby, zarówno wśród pacjentów z przywleczoną zimnicą, jak i u chorych z Angoli. Uzyskane wyniki mogą wskazywać na istotną rolę humoralnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko antygenom białek HSP-70 w inwazji Plasmodium spp. oraz jej związek z klinicznym przebiegiem malarii (Wroczyńska i wsp., 2006). Zmiany narządowe powstające w przebiegu malarii tropikalnej są ściśle powiazane ze zjawiskiem cytoadherencji zakazonych erytrocytów do śródbłonka naczyń ważnych życiowo narządów (głównie mózgu, nerek, płuc, wątroby), powodując tworzenie rozet z udziałem wolnych od zarodźców oraz płytek krwi. W konsekwencji powoduje to mechaniczne ograniczenie krążenia włośniczkowego, niedotlenienie tkanek, ogniska wynaczynień, upośledzenie transportu produktów przemiany materii, kwasicę metaboliczną oraz postępującą dysfunkcję wielu narządów. Zmiany patologiczne w tych narządach mają różne nasilenie w zależności od stopnia

87

parazytemii, stanu układu odpornościowego oraz zjadliwości szczepu P. falciparum. Bardzo istotną sprawą jest też okres czasu, jaki upływa od wystapienia pierwszych objawów choroby do rozpoznania i włączenia adekwatnego leczenia. Dołączający się do uszkodzeń wielonarządowych zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) znacząco pogarsza rokowanie, powodując, że nawet mając dostęp do nowoczesnych możliwości intensywnej terapii może nie udać się powstrzymać toczącego się procesu destrukcji komórek w dotkniętych narządach. Jeśli zastosowanym leczeniem uda się doprowadzić do powrotu czynności zaatakowanych narządów, w pewnym odsetku przypadków pozostają trwałe następstwa tych uszkodzeń, zwłaszcza w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Spośród 169 przypadków malarii hospitalizowanych w latach 1991-2005 w Gdyni, 36 (21,3 %) chorych spełnialo kryteria WHO ciężkiej malarii (severe malaria), były to wyłącznie przypadki o etiologii P. falciparum lub zarażenia mieszane. Na tle bardzo ciężkiego przebiegu w wszystkich tych osób wystapiły różne powikłania (ostra niewydolność nerek, w tym w 2 przypadkach czarnomocz zimniczy, ciężka niedokrwistość wymagajaca przetoczeń krwi u 10 pacjentów, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) u 4 chorych, wstrząs u 5 osób, zapalenie mięśnia serca w 2 przypadkach, zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych również w dwu przypadkach, ponadto ostra niewydolność oddechowa (ARDS) u 3 chorych, ostre przemijające psychozy u 2 pacjentów, zaś u 2 zaostrzenie choroby niedokrwiennej serca). U części pacjentów pozostały trwałe następstwa, najczęściej objawy uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego i uszkodzenia serca (zaburzenia przewodnictwa), a w jednym przypadku małopłytkowość polekowa (po halofantrynie).. Zmarło 4 chorych (= 2,4 %). Przyczyną śmierci była niewydolność wielonarządowa w przebiegu malarii tropi9kalnej, a pierwszy zły prognostycznie objaw stanowiła niewydolność nerek nie reagująca na wyrównanie deficytu wodno-elektrolitowego.U 6 chorych, u których wczesniej zastosowano leki przeciwmalaryczne, rozpoznanie zimnicy możliwe było dopiero przez wykrycie DNA pasożyta we krwi metodą PCR. Inną grupą niepowodzeń w leczeniu były nawroty malarii w kilka do kilkunastu tygodni po leczeniu. Analizie poddano 18 przypadków nawrotowej zimnicy u pacjentów leczonych w ciągu ostatnich 14 lat. Były to nawroty malarii tropikalnej u 7 pacjentów, nawroty trzeciaczki (P. vivax) u 5 i zachorowania spowodowane mieszanym zarażeniem dwoma gatunkami pasożyta, np. P. vivax lub P. ovale w kilka tygodni po hospitalizacji z powodu malarii P. falciparum - u 6 chorych. U pacjentów, którzy profilaktycznie stosowali chlorochinę, potwierdzono obecność genu oporności na chlorochinę E1 (Goljan, Nahorski,Wroczyńska, Felczak-Korzybska, Pietkiewicz, 2006)).

88

Tabela 15.

Diagnostyka różnicowa w ostrym okresie malarii na podstawie badania rozmazu krwi obwodowej (wg. D.J. Krogstad, 2000 r., zmienione)

Obraz erytrocytów P. falciparum P. vivax (ovale)

Wysoka parazytemia często rzadko Późne stadia (trofozoit i schizont) pasożytów

rzadko 1) często

Powiększone erytrocyty z późnymi stadiami pasożytów

nieobecne

często 2)

1) Zaawansowane w rozwoju – późne - (trofozoity i schizonty) stadia

pasożytów P. falciparum są typowo sekwestrowane w mikrokrążeniu obwodowym; w erytrocytach krwi obwodowej pojawiają się rzadko, co najczęściej jest objawem złym rokowniczo.

2) Powiększenie erytrocytów zakażonych P. vivax obserwuje się typowo już w stadium trofozoitów, które nie krążą w zarażeniu P. falciparum. P.. ovale przypomina P. vivax klinicznie i morfologicznie (często współistnieje w zarażeniach mieszanych), zaś P. malariae rzadko powoduje ostre schorzenie u immunokompetentnego gospodarza.

89

[ PRZEDRUK RYCINY Z I WYDANIA KSIĄŻKI Z ROKU 2004 ] Ryc. 16. Patogeneza ciężkiej, powikłanej i mózgowej malarii (wg. D.J. Krogstad-2000 i WHO-2000; zmienione).

90

TNF-alfa wzmaga ekspresję cząstek adhezyjnych w ścianach naczyń, zwłaszcza w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Wspomniana powyżej zdolność krwinek czerwonych, zarażonych P.falciparum , do przylegania do śródbłonków naczyń powodująca ich sekwestracje w narządach, głównie w mózgu, - wywołuje wystąpienie szeregu zmian morfologicznych. Wykazano w badaniach doświadczalnych oraz badaniach autopsyjnych osób zmarłych z powodu malarii, zanik astrocytów wokół naczyń mózgowych, obrzmienie, wynaczynienia, wakuolizację, demielinizację oraz tworzenie tzw. ziarniniaków Dürcka, będących skupieniem komórek mikrogleju. Jest to szczególnie widoczne w przypadkach malarii mózgowej, która charakteryzuje się zaburzeniami psychicznymi, ilościowymi i jakościowymi zaburzeniami świadomości i innymi objawami dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wystąpienie śpiączki w przebiegu malarii wynika z wielu mechanizmów patogenetycznych, nadal nie w pełni poznanych.

Mechaniczne ograniczenie krążenia włośniczkowego, niedotlenienie komórek nerwowych oraz zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg, przyczynia się do zwiększenia narażenia komórek nerwowych na oddziaływanie różnych substancji toksycznych. Pewne znaczenie w patogenezie tych zmian może mieć hipoglikemia, która wynika z wyczerpania zapasów glikogenu wątrobowego, zużycia glukozy przez pasożyty bytujące w erytrocytach, hipoglikemizującego działania niektórych cytokin oraz zwiększonego wydzielania insuliny z komórek wysp trzustkowych na skutek stymulacji przez podawaną chininę lub chinidynę. Wykazano również, że w przebiegu malarii tropikalnej dochodzi do zmian metabolizmu neurotransmiterów w układzie nerwowym. Dotyczy to zwłaszcza metabolizmu tryptofanu z zachwianiem równowagi pomiędzy produkcja neurotransmiterów pobudzających (jak np. kwasu cholinowego), odpowiedzialnych za wystąpienie drgawek, a ich antagonistów, m.in. kwasu kynureninowego. Znaczna kwasica metaboliczna z duża luką anionową oraz wysokim stężeniem kwasu mlekowego, obserwowane w przebiegu ciężkich postaci malarii tropikalnej, odgrywają znaczącą role w patomechanizmie szeregu zmian stwierdzanych w tej chorobie. Charakterystycznym i złym rokowniczo objawem zimnicy mózgowej jest śpiączka. Mimo leczenia umiera ok. 20% dorosłych i ok. 15% dzieci dotkniętych tą postacią choroby. Nawet niewielkie zaburzenia świadomości, nieprawidłowe zachowanie, nie mówiąc już o splątaniu czy zaburzeniach psychicznych, należy traktować bardzo poważnie i wnikliwie obserwować. Choroba może rozwijać się zarówno stopniowo, jak też gwałtownie, pod postacią napadu drgawek i nagłej utraty przytomności. Postać mózgowa malarii tropikalnej manifestuje się objawami rozlanej symetrycznej encefalopatii, natomiast zmiany ogniskowe występują rzadko. Generalnie brak jest objawów oponowych, a u części pacjentów obserwuje się niewielką sztywność karku, tzw. „meningismus”. W ciężkich postaciach stwierdza się nieprawidłowe , sztywne ustawienie gałek ocznych i osłabiony lub zniesiony odruch rogówkowy. Napięcie mięśniowe może być zarówno osłabione jak i wzmożone. Zmienne są odruchy ścięgniste, występuje odruch podeszwowy. Nieobecne są odruchy brzuszne oraz nosidłowy. Ułożenie ciała może być zgięciowe lub wyprostne. Charakterystyczne, zwłaszcza u dzieci, sa napady drgawkowe, zwykle uogólnione. Natomiast zupełny brak ruchów spontanicznych jest złym rokowniczo objawem. U osób dorosłych malaria dość rzadko prowadzi do trwałych uszkodzeń neurologicznych, natomiast u ok. 15% dzieci, które przeżyły postać mózgową

91

zimnicy, zwłaszcza jeśli wystąpiła u nich hipoglikemia, ciężka niedokrwistość, drgawki czy głęboka śpiączka, po odzyskaniu przytomności obserwuje się neurologiczne objawy ubytkowe pod postacią porażeń, niedowładów, ślepoty korowej, zaburzeń zachowania, objawów psychotycznych, ataksji, uszkodzeń nerwów czaszkowych, polineuropatii oraz innych. W grupie pacjentów z ciężka malarią i zaburzeniami neurologicznymi, u ok. 15% stwierdza się krwawienia do siatkówki oraz u ok. 5% objawy uogólnionych krwawień, co związane jest z pojawieniem się zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), zwykle mającego niepomyślny przebieg. Istotną przyczyną śmierci w ciężkiej postaci malarii, zwłaszcza mózgowej, może być aspiracyjne zapalenie płuc, typowo wikłające napady drgawek. Ponadto zimnica, poprzez upośledzenie odpowiedzi immunologicznej, predysponuje do innych nadkażeń bakteryjnych. U chorych nieprzytomnych dłużej niż trzy dni, występują zwykle infekcje dróg oddechowych, skóry (odleżyny), oraz związane z cewnikowaniem pęcherza, zakażenia dróg moczowych. W rejonach endemicznych dochodzić może do wystąpienia posocznic wywołanych przez Salmonella. Patomechanizm zmian narządowych w przebiegu malarii jest wyjątkowo złożony, wieloprzyczynowy i nadal nie w pełni poznany (ryc. 16). Dlatego, aby powstrzymać tę kaskadę zdarzeń, jaka może powstać w trakcie rozwoju choroby, należy dążyć do jak najwcześniejszego wykrycia zarodżców, ustalenia ich gatunku oraz rozpoczęcia adekwatnego do stanu klinicznego, wielokierunkowego leczenia, zarazem etiotropowego, jak i objawowego. Ciężka postać malarii jest stanem nagłego zagrożenia życia i wymaga intensywnej terapii medycznej oraz rozważnego postępowania. Wybór leku przeciwzimniczego należy uzależnić od danych dotyczących lekowrażliwości szczepów P. falciparum. Jeśli istnieją co do tego wątpliwości oraz w przypadkach ciężkich postaci malarii, należy rozpocząć jak najszybciej terapię chininą lub chinidyną drogą parenteralną. Leki pomocnicze, jak glikokortykoidy, pochodne mocznika, heparyna czy dekstran, chociaż wielokrotnie niezbędne, nie mają per se działania etiotropowego, natomiast wymagają ostrożnego, rozważnego i indywidualnego rozpatrzenia wskazań i przeciwwskazań do ich zastosowania. U pacjentów z narastającą niewydolnością nerek, należy pilnie rozważyć możliwość przeprowadzenia dializoterapii. Preferuje się hemodializę i hemofiltrację, gdyż u chorych z malaria, nawet prawidłowo przeprowadzona dializa otrzewnowa może prowadzić do częstych powikłań bakteryjnych (np. zapalenie otrzewnej). Wybrane przypadki ze znaczna parazytemią, mogą być wskazaniem do zabiegu erytroforezy, który wykonać można w kilku ośrodkach w Polsce (np. Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa ul. Szaserów 128, tel. centr. 022-68-17-666 lub Zakład Transfuzjologii, albo transfuzji wymiennej (Srichaikul i wsp.-1993), z którą doświadczenie ma ośrodek w Białymstoku ( Łapiński i wsp.-1999). Elementy patogenetyczne ostrej niewydolności nerek (ONN) w ciężkiej malarii, podsumowuje tabela 16. (Oken,1978; Ehrich,1979, zmienione). KLINIKA MALARII (Dr n. med.Leszek W. Nahorski) (………………….) Malaria jest chorobą – par excellance – hematologiczną. Proces chorobowy powoduje zaburzenie struktury i funkcji dosłownie wszystkich składowych układu krwiotwórczego, krwi obwodowej, oraz układu limfoidalnego ze śledzioną na czele.Dlatego w odczynach hematologicznych w przebiegu malarii mieści się dosłownie „cała hematologia”. Dla wszystkich gatunków plazmodiów krążące

92

erytrocyty na każdym etapie ich życia (z retykulocytami włącznie), są celem inwazji merozoitów, które wnikając do nich zapoczątkowują cykle schizogonii krwinkowej. Namnażające się wewnątrzkrwinkowo merozoity, uwalniają się niszcząc krwinkę i wywołując burzliwe objawy ostrego napadu malarii. Komponent nasilonej hemolizy wewnątrznaczyniowej – choć najważniejszy i znakomicie udokumentowany (np. badaniami w mikroskopie elektronowym, także skenujacym i transmisyjnym) – jest tylko jedną z przyczyn anemii w malarii (Ekvall, 2003). Inwazja ta zaburza – choć w różnym stopniu zależnym od indywidualnych cech chorego i ewentualnie istniejących u niego niedoborów (zwłaszcza żelaza i kwasu foliowego) oraz innych schorzeń (AIDS, tbc, parazytozy) – wszystkie elementy erytronu. (………………….) Uszkodzenie wątroby w malarii może mieć wiele przyczyn. Spośród 121 przypadków malarii leczonych w latach 1993-1999 w Klinice Chorób Tropikalnych w Gdyni, u 68 chorych (ok. 56%) wystąpiła żółtaczka lub stan pożółtaczkowy, zaś u 45 (37%) wykryto cechy miąższowego uszkodzenia tego narządu (Goljan i wsp., 2000). Uszkodzenie nerek może mieć w przebiegu zimnicy różne przyczyny (Tabela 17). ……… (do uzupełnienia). Malaria u dzieci ……………… (do uzupełnienia). Malaria ciężarnych i postać wrodzona ………… (do uzupełnienia). Zmiany skórne nie są w zimnicy charakterystyczne i najczęściej wynikają z toczących się procesów patologicznych i zależą od ich nasilenia (np. skaza krwotoczna, żółtaczka, bladość powłok z powodu znacznej niedokrwistości – co na skórze czarnej widoczne jest zwłaszcza na paznokciach i dłoniach). W okresie rzutów gorączki często wystepuje opryszczka. Zwłaszca w malarii tropikalnej mogą wystepować ograniczone zmiany martwicze (na przykład w okolicy przykostkowej kończyn dolnych), spowodowane najpewniej przez „sludging phenomenon”, opisane dokładniej przez Polkę, prof. Koźmińską-Kubarską i wsp. (1976). „Przypisywano malarii wystepowanie przebarwień uogólnionych lub ograniczonych (chloasma). Powstanie tych przebarwień nie jest wyjaśnione, bowiem specyficzny barwnik malaryczny (haemozoin), pochodzący z rozpadu krwinek czerwonych jest wychwytywany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, ale nie przez komórki naskórka i skóry” (Koźmińska-Kubarska,1994). Zmiany skórne mogą być również wywołane przez leki przeciwzimnicze. Oto np. stosowaniu chlorochiny cząsto towarzyszyć może pokrzywka i świąd. Zmiany – choć rzadko - mogą być również bardzo groźne (np. zespół Stevens-Johnsona). PATOGENEZA I PATOFIZJOLOGIA MALARII

Spośród czterech gatunków zarodźca zimnicy pasożytujących w organizmie

człowieka, najcięższe zmiany narządowe i powikłania kliniczne wywoływane są przez

P. falciparum, aczkolwiek zarażenie P. vivax i P. malariae również może nierzadko

powodować poważne następstwa immunopatologiczne z zaburzeniami czynności

wątroby, śledziony i nerek. W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się

doniesienia o importowanych do Europy przypadkach malarii mózgowej wywoływanej

również przez P. vivax. Gorączka, drgawki gorączkowe u małych dzieci, bóle głowy i

93

mięśni oraz inne objawy rzekomogrypowe występujące w ostrym ataku zimnicy są

powodowane przez cytokiny uwalniane przez makrofagi w okresie rozpadu

wewnątrzkrwinkowych schizontów. Główną „toksyną zarodźca” uwalnianą w

momencie masywnego rozpadu schizontów jest lipid GPI wiążący białko

powierzchniowe merozoitów (MSP-1). Spośród wielu cytokin, z uwzględnieniem

interleukin i interferonów uwalnianych przez aktywowane przez GPI makrofagi, za

wystąpienie gorączki u zarażonych pacjentów jest przede wszystkim odpowiedzialny

TNFα. Podczas wstępnych badań klinicznych u dzieci gambijskich z malarią

mózgową, podawanie leczniczo przeciwciała monoklonalnego anty-TNFα

powodowało obniżenie u nich temperatury w stopniu zależnym od dawki

zastosowanego swoistego przeciwciała.

Własna odpowiedź immunologiczna żywiciela odgrywa istotną rolę w

modyfikacji obrazu klinicznego choroby. W rejonach endemicznego występowania

malarii, pacjenci eksponowani na wielokrotne epizody zimnicy wykazują po latach

pewną odporność na występowanie klasycznych objawów klinicznych, a także

mniejszą podatność na zarażenie Plasmodium. Genetyczne czynniki wirulencji i

patogenności poszczególnych gatunków i szczepów pasożyta oraz intensywność

inwazji wpływają znacząco zarówno na ekspresję poszczególnych objawów

klinicznych, stopień adhezji komórkowej zarażonych erytrocytów i komórek

zapalnych, jak i szybkość uwalniania cytokin w organizmie żywiciela. Z drugiej strony,

różnorodność genotypowa populacji zamieszkujących tereny endemiczne na świecie,

ich wiek, płeć, wrażliwość osobnicza, współistniejące schorzenia, w tym

hemoglobinopatie i błędy metaboliczne, a także czynniki geograficzno-środowiskowe

powodują, iż malaria nie jest jednolitą w swoim przebiegu klinicznym jednostką

chorobową, ale odzwierciedleniem szeregu różnorodnych procesów patologicznych

wynikających z ekspozycji na zarażenie Plasmodium genetycznie i immunologicznie

niejednorodnych pacjentów, jak i istnienia szczepów i izolatów pasożyta o

odmiennym charakterze wirulencji. Zarażenie Plasmodium może wywołać

różnorodny przebieg kliniczny choroby, od łagodnego, prawie bezobjawowego

zarażenia, poprzez ostry samoograniczający się kilkudniowy incydent gorączkowy z

objawami towarzyszącymi w postaci bólów mięśni, ogólnego osłabienia, nudności,

wymiotów, biegunki, aż po ciężką, ogólnoustrojową chorobę z powikłaniami

wielonarządowymi, przypominającą w swoim obrazie klinicznym posocznicę. W

ciężkiej malarii tropikalnej wywołanej przez P. falciparum spośród niekorzystnych

94

markerów prognostycznych pogarszających rokowanie u pacjenta należy wymienić

obecność schizontów we krwi obwodowej i leukocytów wypełnionych hemozoiną,

obniżone stężenie antytrombiny III oraz wysokie stężenie TNFα w surowicy krwi

obwodowej, a także inne wykładniki kliniczne i laboratoryjne zestawione w tabeli XY.

Tabela XY

Niekorzystne markery prognostyczne ciężkiej malarii (wg Management of Severe Malaria, WHO, 2004).

Kliniczne Laboratoryjne

Wiek poniżej 3 lat Hiperparazytemia > 250.000/µl lub > 2%

Drgawki Schizonty we krwi obwodowej Głęboka śpiączka Leukocytoza (> 12.000/µl) Brak odruchów rogówkowych Obecność leukocytów zawierających

hemozoinę (> 5%) Zespół zaburzeń oddychania Hematokryt poniżej 15% Objawy niewydolności wielonarządowej Hemoglobina poniżej 5 g/dl Zapaść naczyniowa Glukoza we krwi poniżej 40 mg/dl Wzmożone napięcie mięśniowe, opistotonus

Mocznik we krwi powyżej 60 mg/dl

Obrzęk siatkówki i/lub tarczy nerwu wzrokowego

Wysokie stężenie kwasu mlekowego (> 6 mmol/l) oraz niskie stężenie glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym Kreatynina we krwi powyżej 3,0 mg/dl Obniżony poziom antytrombiny III Wysokie stężenie 5’-nukleotydazy we krwi Wysokie stężenie kwasu mlekowego we krwi (> 5 mmol/l) 3-krotny wzrost stężenia aminotransferaz Bardzo wysokie stężenie TNFα we krwi obwodowej

IMMUNOLOGIA MALARII

W rejonach endemicznego występowania malarii, obserwuje się wysoką

zachorowalność i śmiertelność wśród małych dzieci poniżej 5 roku życia, natomiast u

dorosłych jest ona stosunkowo łagodną chorobą w związku z nabyciem częściowej

odporności przeciwmalarycznej. Noworodki urodzone przez seropozytywne matki są

w pewnym zakresie chronione przez pierwsze 3 miesiące życia, i mimo iż można u

95

nich dość często stwierdzić we krwi pępowinowej obecność niewielkiej parazytemii,

to rzadko manifestuje się ona klinicznie. W przypadku transmisji przezłożyskowej o

wysokiej parazytemii, może ona przebiegać u dzieci z gorączką, ale dość rzadko

towarzyszą jej jakiekolwiek objawy ciężkiej malarii. Po kilkumiesięcznym okresie

względnej odporności, dzieci stają się niezwykle wrażliwe na rozwój ciężkiej,

pełnoobjawowej zimnicy z ryzykiem powikłań wielonarządowych, ale podkreślenia

wymaga fakt, iż mimo utrzymywania się u nich parazytemii we krwi obwodowej przez

większość czasu pozostają one jednak bezobjawowe. Od około 4 roku życia stopień

ciężkości ataków malarii zmniejsza się. Zgony z powodu malarii u dzieci powyżej 5

roku życia obserwuje się już nieczęsto, podobnie jak i ataki malarii stają się coraz

rzadsze i mniej nasilone pod względem klinicznym. Natomiast u młodzieży i osób

dorosłych sporadycznie obserwuje się klasyczne ataki zimnicy, mimo iż

samoograniczające się stany gorączkowe i bóle głowy są dość często obserwowane.

Całkowita odporność przeciwmalaryczna nie jest prawdopodobnie nigdy przez nich

osiągana.

Odpowiedź immunologiczna w malarii jest wynikiem destrukcji zarażonych

erytrocytów, uwalniania antygenów pierwotniaka i produktów rozpadu krwinek do

krążenia obwodowego oraz reakcji organizmu żywiciela na zachodzące zjawiska

patogenetyczne: wytwarzanie cytokin pro- i przeciwzapalnych oraz sekwestrację,

cytoadherencję, rozetkowanie i agregację erytrocytów. Sekwestracja dotyczy

zarażonych krwinek czerwonych posiadających wewnątrz dojrzałe schizonty P.

falciparum. Ulegają one adherencji do komórek śródbłonka w drobnych naczyniach

żylnych i włosowatych narządów wewnętrznych, głównie mózgowia i nerek.

Cytoadherencja jest możliwa za pośrednictwem receptorów ulegających ekspresji na

powierzchni zarażonych erytrocytów - białek wytwarzanych przez pasożyta PfEMP-1,

Pfadhezyny, MESA i sekwestryny oraz cząsteczek adhezyjnych i antygenu CD36

(antygen różnicowy komórek). Międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna ICAM-1 jest

głównym ligandem komórkowym warunkującym sekwestrację erytrocytów w

naczyniach mózgowia, siarczan chondroityny (CSA) – jego odpowiednikiem w

obrębie łożyska, natomiast CD36 jest głównym receptorem cytoadherencji w innych

narządach wewętrznych. Zarażone erytrocyty wykazują tendencję do łączenia się z

krwinkami nie zarażonymi Plasmodium; zjawisko to nosi nazwę rozetkowania.

Tworzenie charakterystycznych rozet z zarażonymi erytrocytami wewnątrz jest

uwarunkowane przyłączaniem swoistych domen białka PfEMP-1 do antygenu

96

grupowego A, receptora dopełniacza CR1 i prawdopodobnie innych antygenów

błonowych krwinek czerwonych. Cytoadherencja i rozetkowanie erytrocytów

doprowadza do niedrożności w mikrokrążeniu, utrudnionego dostępu tlenu i

substancji odżywczych do tkanek, czego następstwem jest anaerobowa glikoliza i

kwasica mleczanowa w uszkodzonych komórkach. Również agregacja zarażonych

erytrocytów, związana z ciężkim przebiegiem klinicznym malarii i stymulowana za

pośrednictwem antygenu płytkowego CD36, jest źródłem zaczopowania drobnych

naczyń krwionośnych w narządach wewnętrznych. Masywne gromadzenie

antygenów Plasmodium w naczyniach włosowatych, formowanie i odkładanie

kompleksów immunologicznych ze znaczącym zużyciem składowych dopełniacza

jest jedynym odzwierciedleniem swoistej reakcji immunologicznej zachodzącej w

organizmie zarażonego żywiciela.

W wyniku kontaktu z antygenami Plasmodium spp., komórki linii monocytów i

makrofagów, limfocyty T gamma-delta, limfocyty CD14+ alfa-beta i komórki

endotelium ulegają stymulacji do wytwarzania cytokin prozapalnych: TNF, IL-1, IL-8,

IL-12, IL-18 oraz przeciwzapalnych: IL-6 oraz IL-10. TNF jest uwalniany zarówno w

zimnicy wywoływanej przez P. falciparum jak i P. vivax, a jego szczyt przypada na

moment zsynchronizowanego rozpadu merozoitów. Jego masywne uwalnianie przez

makrofagi wywołuje u pacjenta uczucie zimna, dreszcze, ziębnięcie kończyn, bóle

głowy, wzrost temperatury, a czasami dreszcze z następowym intensywnym

poceniem się, rozszerzenie naczyń krwionośnych i spadkiem temperatury.

Ostry napad malarii jest związany z brakiem swoistej odpowiedzi

immunologicznej na antygeny Plasmodium, a w mechanizmie obronnym żywiciela

bierze udział poliklonalna aktywacja limfocytów B. Efektywna i specyficzna

odpowiedź immunologiczna rozwija się w organizmie zarażonego pacjenta bardzo

powoli. Chociaż osoby mieszkające na terenach holo- i hiperendemicznego

występowania malarii cechują się zwiększonym wytwarzaniem gammaglobulin, to

znaczna część immunoglobulin nie jest bezpośrednio skierowana przeciwko

zarodźcom zimnicy. U osób pozbawionych immunizacji, w odpowiedzi na zarażenie,

rozpoczyna się produkcja swoistych przeciwciał IgM i IgG2, które nie są zdolne do

aktywacji komórek cytotoksycznych i niszczenia form rozwojowych pasożyta

pochodzących z cyklu bezpłciowego. U większości pacjentów wykrywa się we krwi

obwodowej krążące kompleksy immunologiczne o najwyższych stężeniach

osiąganych po 2 tygodniach od ostrego ataku malarii. Ich poziomy są wyższe u

97

pacjentów z powikłaną malarią mózgową. W wyniku odkładania kompleksów

immunologicznych, zawierających antygeny pierwotniaka, w błonie podstawnej

kłębuszków nerkowych można wykazać okresowe zmniejszenie zawartości

składowych dopełniacza C3 i C4 we krwi obwodowej. W wyniku malarii obserwuje się

wzrost stężenia białek ostrej fazy we krwi obwodowej, np. białka C-reaktywnego, α-I-

glikoproteiny oraz prokalcytoniny, podobnie jak w ogólnoustrojowych zakażeniach

bakteryjnych. Wykazano, iż poziomy wielu cytokin, głównie IL-1, IL-6, IL-8 i TNFα

wykazują bezpośrednią korelację z ciężkością obrazu klinicznego choroby oraz

posiadają znaczenie prognostyczne u chorych z powikłaną malarią. Produkcja

autoprzeciwciał przeciwerytrocytarnych, wiązanie rozpuszczalnych antygenów

pierwotniaka przez krwinki czerwone, a następnie ich wychwytywanie przez swoiste

przeciwciała przeciwmalaryczne we krwi obwodowej lub wiązanie w kompleksy

immunologiczne mogą być odpowiedzialne za występowanie bardziej nasilonej

niedokrwistości, niż wynikałoby to z odsetka uszkodzonych, zarażonych erytrocytów.

Istnieją doniesienia, iż zarażenie Plasmodium spp. może również wywoływać w

organizmie żywiciela immunosupresję, bezpośrednio związaną z zaburzeniami

chemotaksji monocytów i neutrocytów oraz osłabieniem funkcji fagocytarnej

monocytów, stąd u osób z ostrą malarią obserwuje się nierzadko współistniejące

nadkażenia bakteryjne np. salmonelozę, czy też zapalenie płuc.

ZMIANY W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I TKANKACH W PRZEBIEGU MALARII

Najczęstszym powikłaniem ciężkiej malarii jest postać mózgowa - rozlana

encefalopatia związana z utratą świadomości, która może mieć skutki śmiertelne, ale

jest potencjalnie odwracalna. U ponad 95% dorosłych i 85% dzieci, które przeżyły

malarię mózgową, nie pozostawia ona po przechorowaniu żadnych następstw

neurologicznych. Cytoadherencja znacznych ilości zarażonych erytrocytów

zawierających wewnątrz formy rozwojowe Plasmodium w fazie schizontów do

endotelium drobnych naczyń mózgowych, skutkująca masywną sekwestracją w ich

wnętrzu, utrudnionym dopływem tlenu, glukozy i innych substancji odżywczych do

tkanki mózgowej, stymuluje uwalnianie cytokin i aktywację komórek śródbłonka do

wytwarzania tlenu, co wywołuje zaburzenia w przekazywaniu neurotransmiterów i

postępującą utratę świadomości. W wyniku hipoksji i uszkodzenia tkanki mózgowej

98

oraz metabolizmu samego pasożyta dochodzi do zwiększonej produkcji wolnych

rodników tlenowych i ich analogów azotowych wytwarzanych głównie przez komórki

zapalne reakcji immunologicznej, odpowiedzialnych za rozwój stresu oksydacyjnego.

Reaktywne formy tlenu i azotu powstające głównie w aktywowanych komórkach

zapalnych, takich jak makrofagi, neutrofile i plazmocyty, które stanowią pierwszą linię

ataku w odpowiedzi na obecność pierwotniaka, służą przede wszystkim

biochemicznej obronie organizmu żywiciela przed pasożytem, ale doprowadzają

również do uszkodzenia struktury komórek tkanki mózgowej, w tym białek, kwasów

nukleinowych, węglowodanów i lipidów wchodzących w ich skład. Zwiększone

uwalnianie syntetazy tlenku azotu wpływa na zwiększenie przepuszczalności bariery

krew/mózg, rozszerzenie naczyń żylnych, wzrost przepływu mózgowego,

zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego i w konsekwencji obrzęk mózgu. U

pacjentów z ciężkim przebiegiem malarii mózgowej na skutek zmniejszonej podaży

tlenu, nasilają się reakcje beztlenowej glikolizy, czego wyrazem jest zwiększone

stężenie kwasu mlekowego i zmniejszony poziom glukozy w płynie mózgowo-

rdzeniowym. W adhezji zarażonych erytrocytów do śródbłonka naczyń oraz ich

rozetkowaniu, kluczową rolę odgrywają cząsteczki adhezyjne biorące udział m.in. w

procesach przekazywania informacji międzykomórkowej, wzajemnego łączenia się i

przyczepiania do śródbłonka naczyniowego, a także migracji komórek układu

odpornościowego – PECAM-1 (płytkowo-śródbłonkowa cząsteczka adhezyjna nr 1),

VCAM-1 (waskularna cząsteczka adhezyjna nr 1), ICAM-1 (międzykomórkowa

cząsteczka adhezyjna nr 1), endotelialna selektyna, integryny, a także białko

powierzchniowe PfEMP-1 i trombospondyna. U dzieci afrykańskich stężenia cytokin -

TNFα, Il-1, IL-6 i IL-8 we krwi obwodowej wyraźnie korelują ze stopniem ciężkości

obrazu klinicznego choroby, wielkością parazytemii i hipoglikemii, spełniając rolę

markerów prognostycznych i wyznaczników ciężkich powikłań neurologicznych.

Cytokiny produkowane są przez makrofagi pod wpływem toksyny GPI, uwalnianej w

procesie rozpadu schizontów, wpływają na zwiększenie cytoadherencji poprzez

ekspresję receptorów endotelialnych (ICAM-1, CD36, PECAM-1, VCAM-1), a

klinicznie odpowiedzialne są za występowanie gorączki, hipoglikemii, leukocytozy,

obniżenie erytropoezy oraz cechy koagulopatii. Obecność złogów fibryny i

trombocytów w tkance mózgowej jest objawem rozsianego wykrzepiania

śródnaczyniowego. Drobne okołonaczyniowe krwawienia o charakterze petichii oraz

masywne krwotoki wokół martwiczo zmienionych naczyń są charakterystyczne dla

99

ciężkiego przebiegu klinicznego malarii mózgowej. TNFα odpowiada zwykle za

ciężki przebieg kliniczny choroby, ale ze względu na znaczny polimorfizm genu

kodującego TNFα, wśród dzieci afrykańskich znane są zarówno przypadki o

niekorzystnym rokowaniu klinicznym z zaburzeniami świadomości i śpiączką, jak i z

głęboką niedokrwistością, czy też objawami niewydolności nerek.

W obrębie szpiku kostnego stwierdza się sekwestrację zarażonych

erytrocytów, makrofagów obładowanych pigmentem Plasmodium powstałym z

rozpadu hemoglobiny – hemozoiną oraz złogi samej hemozoiny. Niektóre sinusoidy

szpiku kostnego mogą być nawet całkowicie wypełnione zarażonymi erytrocytami.

Obserwowana niedokrwistość wynika z uszkodzenia krwinek czerwonych w okresie

rozpadu merozoitów. Trombocytopenia występująca w zimnicy wywołanej przez P.

falciparum i P. vivax wynika zarówno z nadmiernego wychwytu płytek krwi przez

powiększoną śledzionę oraz ich odkładania w kompleksach z fibryną u pacjentów z

zespołem wykrzepiania śródnaczyniowego w przebiegu malarii tropikalnej. Stąd też u

chorych w ostrym rzucie malarii obserwuje się dyserytropoezę i zaburzenia

trombocytopoezy. Nieznaczna leukopenia jest opisywana w niepowikłanej malarii,

natomiast leukocytoza zależna od TNFα występuje u pacjentów z ciężkim

przebiegiem klinicznym choroby. Leukocytoza we krwi obwodowej, podobnie jak i

wysoki odsetek krążących granulocytów obojętnochłonnych zawierających wewnątrz

hemozoinę należą do niekorzystnych markerów prognostycznych ciężkiej malarii

wywołanej przez P. falciparum (Tabela XY).

Śledziona ulega powiększeniu w wyniku inwazji wywoływanej przez wszystkie

cztery gatunki zarodźca zimnicy, ale w zarażeniu P. vivax, ze względu na znacząca

hiperplazję komórek układu retikularno-histiocytarnego, powiększenie tego narządu

jest najbardziej gwałtowne i przebiega z istotnym ryzykiem jego pęknięcia. We

wnętrzu śledziony można wykryć erytrocyty zawierające zarodźce malarii w różnych

fazach rozwoju, poszerzone zatoki żylne wypełnione monocytami i makrofagami

obładowanymi brunatnym pigmentem - hemozoiną, a także ogniskowe krwotoki i

zawały. Zarażone erytrocyty ulegają cytoadherencji do makrofagów za

pośrednictwem powierzchniowych wypustek, a w ich wnętrzu można również

zaobserwować uszkodzone, sfagocytowane pasożyty. W zespole tropikalnej

splenomegalii, śledziona może przekraczać nawet 20-krotnie swoją masę (ang.

hyperimmune malarial splenomegaly).

100

W wątrobie można czasem uwidocznić elementy schizogonii przed-

erytrocytarnej z obecnością schizontów i merozoitów w zarażonych hepatocytach, ale

bez skupisk komórek zapalnych. W obrazie mikroskopowym dominują nacieki

złożone z limfocytów w obrębie poszerzonych sinusoid imitujące te, które są

spotykane w białaczkach, hiperplazja komórek Browicza-Kupffera, ogniska

zarażonych erytrocytów i charakterystyczne złogi hemozoiny w naczyniach układu

wrotnego. Stwierdzenie obecności skupisk niezniszczalnego barwnika Plasmodium w

bioptacie wątroby pobranym na drodze biopsji cienkoigłowej może służyć za pewny

wykładnik również przebytej w przeszłości malarii u osób starających się o uznanie

jej za chorobę zawodową (np. marynarze, lotnicy, misjonarze, dyplomaci). U

pacjentów z zespołem DIC można wykryć złogi fibryny w obrębie sinusoid z

towarzyszącymi ogniskami wyrównawczej hematopoezy w przestrzeniach

okołowrotnych wątroby oraz niedokrwistością obserwowaną na obwodzie. W

materiale biopsyjnym wątroby uzyskanym od pacjentów zarażonych P. vivax oraz w

hodowli komórkowej ludzkich hepatocytów in vitro stwierdzano obecność małych, nie

dzielących się pasożytów o średnicy 5-6 μm podobnych do hypnozoitów, które

obserwowano na modelu doświadczalnym zimnicy P. cynomolgi u małych małp

afrykańskich (Rhesus).

W przebiegu zimnicy P. falciparum może dojść również do ostrej niewydolności

nerek, która w połączeniu z kwasicą metaboliczną i anurią jest wyrazem uszkodzeń

wielonarządowych pojawiających się w przebiegu wstrząsu hemodynamicznego

(ang. „algid” malaria). W obrazie anatomopatologicznym obserwuje się wówczas

ostrą martwicę cewek nerkowych oraz złogi zarażonych erytrocytów, leukocytów i

makrofagów wypełnionych pigmentem Plasmodium w obrębie kapilar kłębuszków

nerkowych oraz naczyń w śródmiąższu nerek. W niektórych drobnych naczyniach

kłębuszków nerkowych można również uwidocznić złogi włóknika. W czarnomoczu

zimniczym, w przypadku wysokiej parazytemii oraz w wyniku masywnego

uszkodzenia zarażonych erytrocytów na skutek leczenia chininą, a także u osób z

niedoborem dehydrogenazy glukozo-6 fosforanu, ogromne ilości hemoglobiny oraz

produktów rozpadu erytrocytów powstałych w następstwie śródnaczyniowej hemolizy

z następową wysoką hiperbilirubinemią ulegają filtracji przez nerki. W obrazie

klinicznym dominuje wówczas ostra niewydolność nerek z objawami skąpomoczu lub

bezmoczu. W malarii P. falciparum częste jest również skąpoobjawowe,

samoograniczające się mezangioproliferecyjne kłębuszkowe zapalenie nerek z

101

proteinurią i obecnością lub nie erytrocyturii w badaniu ogólnym moczu. W obrazach

mikroskopowo-elektronowych obserwuje się wówczas złogi kompleksów

immunologicznych złożonych z antygenów Plasmodium oraz IgM, IgG i β-1c globulin

w mezangium kłębuszków oraz w otoczeniu śródbłonka ścian naczyń. We krwi

obwodowej można również wykryć obecność krążących kompleksów

immunologicznych i obniżonych stężeń składowych dopełniacza C3 i C4, które mogą

mieć pomocnicze znaczenie w ocenie klinicznej. Natomiast P. malariae wywołuje

przewlekłe, progresyjnie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek doprowadzające

do przewlekłego zespołu nerczycowego. Śmiertelność tego powikłania w malarii jest

wysoka i osiąga na terenach endemicznych 80% w ciągu 2 lat trwania choroby. W

ścianach naczyń i błonie podstawnej kłębuszków nerkowych stwierdza się wówczas

złogi kompleksów immunologicznych zawierających antygeny Plasmodium, składowe

dopełniacza i immunoglobuliny, głównie klasy IgM.

Powikłania ciężkiej malarii w postaci niewydolności oddechowej, rozpoznawane

zazwyczaj jako tachypnoe czy nieprawidłowa czynność oddechowa, występują

stosunkowo często, ale wynikają one najczęściej z kwasicy oddechowej i są raczej

odzwierciedleniem uogólnionych zaburzeń metabolicznych niż wynikiem pierwotnego

uszkodzenia tkanki płucnej. Natomiast ostry obrzęk płuc jako wynik jatrogennego

przetoczenia zbyt dużej objętości płynów i zwiększonego ciśnienia w tętnicy płucnej,

czy też zespołu zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS) powikłanego zapaleniem

płuc, należy do ciężkich następstw zimnicy o niekorzystnym rokowaniu klinicznym.

Obserwuje się wówczas liczne krwotoki w obrębie pęcherzyków płucnych i ich

przegród oraz złogi leukocytów przytwierdzonych do komórek śródbłonka drobnych

naczyń pęcherzyków. Pęcherzyki płucne są wypełnione komórkami plazmatycznymi,

granulocytami obojętnochłonnymi, makrofagami fagocytującymi brunatny pigment

Plasmodium oraz zarażonymi krwinkami czerwonymi. W obrazie

anatomopatologicznym tkanka płucna jest ciemna i nakrapiana licznymi krwotokami

śródmiąższowymi.

Zarażenie zarodźcem zimnicy kobiety ciężarnej w krajach endemicznych jest

zwykle bezobjawowe, ale wywołuje ono szereg zmian patologicznych w obrębie

łożyska i wyjątkowo - transmisję przezłożyskową zarodźców do płodu. Malaria w

przebiegu ciąży jest odpowiedzialna za hipotrofię wewnątrzmaciczną płodu, niską

masę urodzeniową i niedokrwistość u noworodka oraz zwiększenie ryzyka porodów

przedwczesnych. W obrazie patologicznym łożyska wykrywa się, podobnie jak w

102

innych tkankach, naczynia wypełnione zarażonymi erytrocytami i makrofagami

wypełnionymi brunatnym barwnikiem Plasmodium, a także złogi erytrocytów i

hemozoiny w okolicy kosmków, zmiany martwicze w obrębie syncytiotrofoblastu,

uszkodzenie mikrokosmków i pogrubienie błony podstawnej trofoblastu znacznie

utrudniające zaopatrzenie płodu w tlen i substancje odżywcze.

Kwasica obserwowana w ciężkiej malarii u dzieci i dorosłych wynika z

ogólnoustrojowego niedotlenienia tkanek, dysfunkcji czynnościowej wątroby i

upośledzonego wychwytu wodorowęglanów przez nerki. Hipoglikemia powstająca

jako wyraz zwiększonego zużycia glukozy przez samego pasożyta, a także u

pacjentów gorączkujących, zwłaszcza z dużą intensywnością inwazji oraz w wyniku

beztlenowej glikolizy zachodzącej w tkankach żywiciela, czy też w wyniku

zahamowania glukoneogenezy wątrobowej przez TNFα i inne cytokiny, może być

dodatkowo potęgowana przez podawanie chininy i chinidyny, które uwalniają insulinę

z komórek wysp Langerhansa trzustki.

ALGORYTM POSTĘPOWANIA W PRZYPADKACH PODEJRZENIA MALARII (Ryc. 17., wg. E. Kacprzak i wsp.). …….. ( uzupełni Ośrodek Poznański ) 1.Zebranie wywiadu epidemiologicznego dotyczącego miejsca, długości, pory roku i charakteru pobytu w tropiku (misjonarz, dyplomata, turysta indywidualny, wyjazd grupowy), z uwzględnieniem warunków sanitarno-higienicznych i geograficznych, w jakich pacjent przebywał. 2. Uzyskanie informacji o rodzaju i częstości stosowania przez pacjenta chemioprofilaktyki przeciwmalarycznej. 3 Jeżeli pacjent przebywał w rejonie endemicznej lub epidemicznej transmisji zimnicy i jest podejrzany o malarię lub inną chorobę egzotyczną, a jego stan kliniczny na to pozwala, należy rozważyć niezwłoczne przetransportowanie chorego do najbliższego, klinicznego ośrodka medycyny tropikalnej (załącznik 2). 4 Jeżeli pacjent nie może być transportowany, po uprzedniej konsultacji telefonicznej z dyżurnym specjalistą chorób tropikalnych, należy pilnie wykonać badanie cienkiego rozmazu (3 preparaty) i grubej kropli krwi włośniczkowej (3 preparaty). Preparaty należy wybarwić metodą Giemsy i poddać ocenie mikroskopowej w miejscowym laboratorium. oraz 5 niezależnie od tego pobrać 2-5 ml krwi obwodowej do probówki z EDTA i pilnie dostarczyć do najbliższego ośrodka referencyjnego w zakresie medycyny tropikalnej (poczta kurierska, przesyłka konduktorska, ambulans). oraz 6. wykonać cienki rozmaz (3 szkiełka) i grubą kroplę krwi obwodowej (3 szkiełka) w kierunku malarii i nie barwione preparaty pilnie przekazać do najbliższego ośrodka

103

referencyjnego w zakresie medycyny tropikalnej. W razie wątpliwości odnośnie technicznego sposobu wykonania badania (por. diagnostyka laboratoryjna, str…) należy skonsultować się telefonicznie z dyżurnym specjalistą chorób tropikalnych (załącznik 2). 7. W oddziałach chorób zakaźnych, znacznie oddalonych od referencyjnych ośrodków medycyny tropikalnej, możliwe jest wykonanie tzw. szybkiego testu diagnostycznego w kierunku antygenów Plasmodium spp. ( testy immunochromatograficzne, np. paskowe). W przypadku uzyskania dodatniego wyniku testu paskowego, nie potwierdzonego rozmazem krwi, należy skonsultować się niezwłocznie z ośrodkami referencyjnymi medycyny tropikalnej. Wykrycie czynnika reumatoidalnego we krwi obwodowej, może tłumaczyć fałszywie dodatnią reakcję krzyżową. 8. Jeżeli w pierwszym badaniu krwi w kierunku malarii nie stwierdzono obecności form rozwojowych Plasmodium, należy powtórzyć badanie co najmniej 3-krotnie według zaleceń ośrodka chorób tropikalnych. 9. W przypadku trudności diagnostycznych w rozpoznaniu mikroskopowym gatunku Plasmodium, związanych z niewielką parazytemią we krwi obwodowej, przyjęciem przez chorego leków przeciwmalarycznych przed pobraniem materiału do badań parazytologicznych lub niewłaściwie wykonanymi preparatami krwi obwodowej, istnieje możliwość wykonania w uzasadnionych przypadkach badań molekularnych w kierunku obecności DNA pasożyta w ośrodkach referencyjnych. Do badań techniką PCR należy przesłać krew obwodową pobraną do probówki z EDTA lub na bibułę filtracyjną (załącznik 1). 10. W przypadku potwierdzenia zimnicy u chorego na podstawie badań laboratoryjnych krwi obwodowej, ośrodek referencyjny medycyny tropikalnej jest odpowiedzialny za ustalenie optymalnego postępowania leczniczego, biorąc pod uwagę: zidentyfikowany gatunek pasożyta, intensywność parazytemii, stan

104

kliniczny pacjenta i stopień jego immunizacji, stosowane wcześniej preparaty przeciwmalaryczne oraz aktualne dane na temat lekooporności Plasmodium w poszczególnych strefach geograficznych (rycina i tabela .. ). Konsultacja z kliniką chorób tropikalnych pozwoli uniknąć podania leku niewłaściwego lub nieskutecznego w danej strefie geograficznej oraz wystąpienia działania niepożądanego, związanego z lekiem przyjmowanym wcześniej. Chory w ciężkim stanie zakwalifikowany do transportu do ośrodka specjalistycznego nie może być pozbawiony intensywnego leczenia objawowego (nawodnienie, wyrównanie niedokrwistości – ew. toczenie krwi, zwalczanie niewydolności nerek, wstrząsu ,etc.) oraz leczenia przyczynowego dostępnymi lekami o aktywności przeciw Plasmodium spp. (tetracykliny, makrolidy, chinidyna – uwaga na kardiotoksyczność!). Należy pamiętać, że u chorego może współistnieć zarażenie dwoma gatunkami Plasmodium ( np. P. falciparum i P. vivax ), lub dwoma szczepami – wrażliwym i niewrażliwym na stosowane leki. Przypadki te mogą być przyczyną pozornej nieskuteczności leczenia i/lub wczesnych nawrotów. Są jednym z argumentów za hospitalizacją każdego pacjenta ze stwierdzonym zarażeniem zarodźcami malarii. 11. Koszt specjalistycznych konsultacji lekarskich i badań mikroskopowych w referencyjnych ośrodkach klinicznych, koszt testów immunochromatograficznych w kierunku malarii oraz leków przeciwmalarycznych i transportu sanitarnego pacjenta lub materiału biologicznego ponosi ośrodek opiekujący się chorym ( Narodowy Fundusz Zdrowia określił w r. 2003 wartość punktową diagnostyki i leczenia chorób tropikalnych, w tym i malarii). 12. Malaria może mieć przebieg nietypowy i często gwałtowny; jej rozpoznanie wymaga doświadczenia klinicznego i laboratoryjnego, a w razie jego braku konsultacji z referencyjnym ośrodkiem chorób tropikalnych. Opóźnienie właściwego postępowania diagnostycznego lub leczniczego zmniejsza szansę przeżycia w ciężkich przypadkach inwazji P.falciparum. Opóźnione lub niewłaściwe rozpoznanie lub leczenie pacjenta z zimnicą może pociągnąć za sobą odpowiedzialność prawną. ************************************************************* Sprawą podstawową dla uniknięcia niepotrzebnych zgonów na malarię występujących corocznie w Polsce jest, aby każdy lekarz pierwszego kontaktu stykający się z jakimkolwiek chorym powracającym z innej strefy klimatycznej (także np. z Turcji, Macedonii, Bułgarii, południa byłego ZSRR) – pomyślał o malarii jako przyczynie różnych objawów choroby. Amerykańscy specjaliści idą jeszcze dalej: uważają, że u każdego kto zachorował po powrocie ze strefy endemii, należy – niezależnie od stosowanej chemioprofilaktyki – postawić robocze rozpoznanie malarii, ale – i dalej – wywołanej przez Plasmodium falciparum (np. Freedman, 1992). Powikłania i zgony w malarii mają zwykle szereg przyczyn, tak w zakresie postępowania diagnostycznego, jak i terepautycznego. Jak to wynika z załącznika 2. – ostatnio stale dochodzi do kolejnych zgonów wśród pacjentów powracających do Polski z krajów tropikalnych (ostatni w lutym 2007 r.). Analiza danych epidemiologiczno-klinicznych tych przypadków zakończonych zgonem, prowadzi do

105

jednoznacznego wniosku, że w każdym z tych przypadków zbyt późno zostało ustalone właściwe rozpoznanie , co powodowało, że nawet przy zastosowaniu bardzo intensywnego leczenia, przebieg choroby był już nieodwracalny z uwagi na uszkodzenia wielonarządowe. U kilku chorych rozpoznanie nie zostało postawione przyżyciowe mimo wszystkich danych by powziąć takie podejrzenie już przez lekarza pierwszego kontaktu, nie mówiąc już o oddziale zakaźnym, gdzie przebywali. W podsumowaniu przedstawiono najczęstsze błędy postępowania diagnostycznego i leczniczego popełnione w stosunku do pacjentów powracających z rejonów endemicznego występowania malarii. Przed ponad 130 lat, w swej monografii „Zimnica’ (1875 r.) Chałubiński napisał aktualne do dziś słowa iż każdy przypadek tej choroby może obnażać: „brak odpowiedniego na szerokiej podstawie spoczywającego, przyrodniczego wykształcenia … brak dostatecznego, rzec by można, gimnastycznego wykształcenia umysłu, zwłaszcza sądu, wobec trudności stosowania nauk lekarskich do praktyki..” NAJCZĘSTSZE BŁĘDY DIAGNOSTYCZNE

1. Brak lub niepełny wywiad, czy odbyta podróż tyczyła strefy malarycznej, 2. Niewykonanie lub błędna ocena rozmazów krwi w kierunku zarażenia

Plasmodium spp., 3. Błędna ocena ciężkości stanu chorego, 4. Błędne rozpoznanie szeregu innych schorzeń – a nie malarii (np. grypy, ostrej

infekcji oddechowej, ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego, zapalenia opon i mózgu, udaru mózgowego,hipoglikemii, zaburzeń psychicznych, zapaleń wątroby, żółtaczki mechanicznej, wirusowych gorączek krwotocznych),

5. Brak rozpoznania towarzyszącej malarii dodatkowej infekcji, 6. Niewykonanie badania okulistycznego mogącego wykryć ewentualne

krwawienie do siatkówki (objaw zły prognostycznie), 7. Nieumiejętnie lub niewłaściwie prowadzona diagnostyka laboratoryjna funkcji

narządowych, w tym niedostrzeżona hipoglikemia, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, cechy zespołu DIC, postępująca niewydolność nerek, itp.

NAJCZĘSTSZE BŁĘDY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO 1. Zwłoka (opóźnienie) w rozpoczęciu właściwego leczenia

przeciwmalarycznego ( ! ), 2. Użycie nieodpowiedniego leku, np. chlorochiny u chorych którzy

powrócili z rejonów pewnej lekooporności na tę grupę leków, 3. Nieprawidłowo ustalone dawkowanie leku i czas trwania kuracji, 4. Niewłaściwa droga podania leku, np. doustna u chorych z wymiotami

i/lub biegunką, 5. Zaniedbanie prewencji kumulacyjnego efektu stosowanego leczenia

(np. u chorych z niewydolnością nerek), 6. Brak kontroli szybkości podawania leków we wlewach dożylnych;

niedostateczna opieka pielęgniarska, 7. Niewłaściwie prowadzone nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów, 8. Brak rozpoznania i/lub zaniedbanie leczenia obrzęku płuc,

zachłystowego zapalenia płuc, hipoglikemii czy kwasicy metabolicznej,

106

9. opóźnienie w rozpoczęciu hemodializy, 10. Brak rozpoznania i właściwego leczenia przyczynowego ciężkiej nie

dokrwistości i zaburzeń krzepniecia krwi z uwzględnieniem ich wyso ce złożonej patogenezy,

11. Nieuzasadnione przerwanie leczenia przed zakończeniem kuracji, 12. Brak prewencji i leczenia stanów drgawkowych i nadciśnienia śród-

czaszkowego, 13. Opóźnienie interwencji położniczej w przypadkach późnej ciąży, 14. Użycie potencjalnie niebezpiecznych środków leczenia

wspomagającego (np. glikokortykoidy, heparyna) bez patogenetycznego uzasadnienia w konkretnym przypadku i bez właściwej kontroli ich działań ubocznych.

Przypadek 1. 33-letni chory w dniach 27.08.-29.09.2002 r. przebywał w Kamerunie u brata, misjonarza. 2.08. zaszczepiony przeciwko żółtej gorączce, nie stosował chemioprofilaktyki malarii. 29.09. udał się z Kamerunu samolotem do Paryża, następnie autokarem do miejsca zamieszkania, gdzie dotarł w dniu 02.10.2002 r. ok. godz. 13. W czasie podróży powrotnej wystapiły pierwsze objawy choroby: narastające osłabienie. Po 2 godzinach pobytu w domu objawy nasiliły się: wystapiła gorączka, ogólne rozłamanie, potliwość, prostracja. Około godziny 18.00 tegoż dnia zgłosił się do Szpitala Wojskowego w G. w celu uzyskania pomocy, której odmówiono ze względu na brak przynależności do Branżowej Kasy Chorych. Wobec narastania objawów, około godziny 22.25 trafił do Stacji Pogotowia Ratunkowego, w innym pobliskim mieście. Lekarz stwierdził infekcję grypową górnych dróg oddechowych i zlecil Augmentin, Pyralgin, Mucosolvon. Pomimo stosowanego leczenia objawy nasilały się: napady gorączki, zlewne poty, narastające osłabienie. 04.10. chory udał się do kolejnej przychodni, gdzie lekarz dodatkow zlecił Biodacynę domięśniowo 1 x dziennie. Nie wiemy, czy chory informował o powrocie z Afryki, lub czy lekarze zbieralin wywiad. Z informacji od matki i siostry wiemy, że stan chorego pogarszal się. W dniu 06.10. wystapiły zaburzenia świadomości, Pogotowie Ratunkowe przewiozło chorego do Oddziału Obserwacyjno-Zakaźnego Szpitala nr. 2 w G., gdzie w stanie bardzo ciężkim został hospitalizowany o godz. 10.40. chory stracił przytomność, wystapiły objawy wstrząsu, ze spadkiem ciepłoty do 36oC, zlewnymi potami, zaburzeniami oddychania, RR 100/60 mmHg. Otrzymał w dożylnym wlewie kroplowym 2000 ml płynów, wykonano nakłucie lędźwiowe, pobrano płyn mózgowo-rdzeniowy oraz krew do badań diagnostycznych (morfologia, płytki krwi,OB., ALAT,AspAT, mocznik, kreatynina,poziom cukru, jonogram). Wobec dalszego pogarszania się stanu – chory w śpiączce – o godz. 14.00 tegoż dnia (06.10) przewieziony karetką „R” do Pododdziału Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego tegoż Szpitala, lecz znajdującego się przy innej ulicy. Przeprowadzono konsultację neurologiczną, pobrano krew na morfologię z rozmazem, gazometrię i jonogram. Wdrożono Doksycyklinę i Arechinę dożylnie, leki przeciwobrzękowe. Laboratorium szpitalne wykonujące badanie rozmazu krwi zgłosiło tego samego dnia, tj. 06.10. podejrzenie malarii. Rano 07.10. ordynator oddziału zlecił wykonanie rozmazu w kierunku malarii w Pracow3ni Parazytologii Katedry Biologii Akademii Medycznej. Zarazem w nocy z 6/7 lekarz oddziałowy konsultował się z dyżurnym referencyjnej kliniki w innym mieście, malaria.” W godzinach dopołudniowych 07.10. przekazano z Pracowni

107

Parazytologii AM telefonicznie wiadomość o wykryciu trofozoitów Plasmodium falciparum w erytrocytach chorego. Szpital podjął starania o sprowadzenie leku przeciwmalarycznego. Chininę otrzymano z Kliniki w Poznaniu około godz. 18.00 i natychmiast podano ją dożylnie. Tegoż dnia (07.10) chory zmarl o godz. 21.50. Nie przeprowadzono sekcji zwłok. Powiatowa Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna w G. została powiadomiona o zgonie chorego pisemnie w dniu 21.10.2002 r. Przypadek 2. Chora, urodzona w 1981 r., przyjęta do Kliniki Chorób Zakaźnych AM w C 5 października 2004 r.. z powodu gorączek do 39oC, biegunki, osłabienia, „z podejrzeniem nawrotu malarii”. W lipcu tegoż roku, podczas pobytu w Afryce przechorowała malarię. W dniu przyjęcia: „w rozmazie krwi obwodowej barwionym metodą May-Gruenwald-Giemsy są obecne młode schizonty (postać pierścieniowata) - Plasmodium falciparum-vel immaculatum.” OB. = 21, Hb – 7,0 mmol/l, erytr. – 3,39 mln. , MCH – 1,95 fmol, MCV – 93,5 fl, MCHC – 20,9 mmol/l,hematokryt – 33,6% płytki krwi – 79 tysięcy/mm3, leukocyty – 7.700 (135 postaci młodych, 72% granulocytów obojętnochłonnych), ALAT – 13 , AspAT – 25 U/l, w USG wątroba powiększona o jednorodnym wzmożonym echu. Zastosowano: Arechinę, doksycyklinę, cyklonaminum, Kalipoz. Leczenie to doprowadziło do złagodzenia – lecz nie ustąpienia – objawów. 13 października w rozmazie krwi obwodowej „obecne są pojedyncze erytrocyty z ziarnistościami Mauera” ,hemoglobina – 6,3 mmol/l, erytroc. 3,31 mln, hematokryt – 31%, leukocyty 6.000/mm3 (2% - młode, 49% granul. obojętnochłonnych, wzrost liczby płytek do 196 tys/mm3. Chora, wypisana na własną prośbę, przyjęta do kliniki w Poznaniu, gdzie włączono, m.nn. chininę parenteralnie, uzyskując ustapienie objawów i zniknięcie zarodźców z erytrocytów krwi obwodowej. Przypadek 3. 40 letni lekarz w dniach 17-25 kwietnia 2007 r. przebywał na kongresie naukowym w Kenii, połączonym z safari, gdzie wielokrotnie był kłuty przez komary. Przyjmował Malarone: 2 dni przed wyjazdem i 2 dni po przybyciu do kraju (w trakcie pobytu bez leku ?). Zachorowal 2 kwietnia: gorączka, dreszcze, ogólne rozłamanie. Hospitalizowany 5.04.2007 r. w Oddziale Chorób Pasożytniczych i Tropikalnych Kliniki Chorób Zakaźnych w Ł., gdzie w cienkim rozmazie krwi obwodowej wykryto: „pojedynczy trofozoit Plasmodium spp.”, w grubej kropli nie wykryto zarodźców, test Opti-mal ujemny. Włączono: Arechin – 3 x 250 mg, Daraprim – 2 x 25 mg i Doksycyklinę – 2 x 1/dobę. Wypisany jako: „Zimnica z niską parazytemią – B.53.8”.

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA MALARII Właściwe wczesne rozpoznanie malarii decyduje najczęściej o życiu chorego. Klinicznie malarie można jedynie podejrzewać, pewne rozpoznanie malarii osiagamy jedynie przez wykrycie obecności form pasożyta, jego antygenu lub sekwencji jego kwasów nukleinowych we krwi lub tkankach chorego. Bardzo często jednak, mimo braku potwierdzenia laboratoryjnego malarii (wynikającego z różnych – omówionych poniżej – przyczyn) lub braku możliwości wykonania badań , co zdarza się nader często w tropiku, należy wdrożyć niezwłocznie leczenie przeciwzimnicze. Uzyskana poprawa, jest w takich przypadkach, klinicznym potwierdzeniem malarii ex iuvantibus. Brak takiej poprawy natomiast nie wyklucza malarii, wskazywać może natomiast na nieskuteczność zastosowanych leków przeciwmalarycznych (np. z powodu lekooporności), i/lub na współistnienie innej choroby (co zdarza się

108

najczęściej w warunkach tropiku). Specyfiką rozpoznania malarii jest więc przyjęcie pierwszeństwa w rozumowaniu możliwości współistnienia zimnicy z inną chorobą (jaką ?), niż arbitralne jej wykluczenie i przyjęcie wariantu innej pojedynczej choroby. W róznicowaniu należy uwzględnić ponadto nie tylko objawy kliniczne innych chorób, ale i kontekst epidemiologiczno-środowiskowy, w jakim chory się znajduje lub z jakiego przybył oraz cechy genetyczne pacjenta (możliwość wrodzonych enzym opatii i powszechnych chorób endemicznych). Inne ponadto będzie myślenie diagnostyczne lekarza pracującego w strefie tropikalnej, inne wreszcie lekarza w Polsce i innych krajach, gdzie rodzima zimnica została wykorzeniona. W naszym kraju najwazniejsze jest aby powziąć podejrzenie malarii. Potrzebne są do tego dwa podstawowe elementy: 1. Zapytanie każdego chorego z niewyjaśniona diagnozą, czy nie opuszczał

kraju (jeśli zaś tak, to kiedy?, gdzie?, w jakich warunkach?); 2. Zapamiętania, że K A Ż D Y objaw (nie tylko gorączka i dreszcze) może

być oznaką malarii. Powyższym podstawowym zasadom – pryncypiom - rozpoznawania tej choroby powinno być podporządkowane rozpoznawanie szczegółowe, przedstawione poniżej.

************************************ Rzut niepowikłanej malarii ukazuje się badającemu lekarzowi jako choroba z dominujacą gorączką. We współczesnym materiale 160 przypadków importowanej do Niemiec malarii odnotowano następujące objawy, wymieniane wedłu ich częstości: goraczka 100%; bóle głowy 100%; prostracja 94%; zlewne poty nocne 91%; bezsenność 69%, artralgie 59%; mialgie 56%; biegunka 13%; bóle brzucha 8% (Jelinek i wsp.,1994). Wysypka, nieżyt górnych dróg oddechowych, limfadenopatia i leukocytoza – przemawiają raczej przeciw diagnozie malarii. Nie jest to jednak reguła bez wyjątków (patrz niżej); oto np. w przypadku malarii mózgowej, zakończonej zgonem, u młodej Polki, wstepne rozpoznanie skłaniało się w kierunku białaczki, z powodu odczynu białaczkowego krwi obwodowej. U chorych, badanych zwłaszcza w okresie jesienno-zimowo-wczesnowiosennym wstępnie, jak to wielokrotnie obserwowaliśmy, rozpoznawano ostre nieżyty górnych dróg oddechowych oraz grypę. Jest to niewątpliwie najczęstsza wstępna diagnoza w przywlekanych do naszego kraju przypadkach malarii. Uporczywe utrzymywanie się jej, mimo braku poprawy po środkach przeciwgorączkowych, przeciwzapalnych i włączonych antybiotykach, - przy całkowitym pomijaniu podróży chorego (lub nie spytaniu o takową) - prowadziło do tragicznych następstw. Z kolei, nawet faktycznie istniejaca infekcja oddechowa, której sprzyja zmiana klimatu przez przybyłego, nie wyklucza współistniejącej zimnicy. Uwagi Bincera (1954) pozostały aktualne: „Trudno czasem w pierwszych dniach choroby odróżnić zimnicę od g r y p y: dreszcz, gorączka, bole głowy, bóle w kosciach, opryszczka wargowa – znamionują poczatek tak jednej, jak i drugiej choroby. Mnogość wypadków prawdziwej grypy uwidoczni się dopiero w razie rozwiniecia się epidemii, a w okolicach zimniczych i zimnica także wystepuje nagminnie. Toteż wczesne odróżnienie tych dwóch chorób bez zbadania krwi może się nie udać. Spadek gorączki po kilku godzinach, wśród obfitych potów, wtedy tylko przemawiać będzie za zimnicą, a przeciw grypie, gdy nastapi bez użycia środków goraczkowych i napotnych, po które przecież tak często sięga chory przy pierwszych objawach gorączki. Jeżeli grypa połączona jest z objawami nieżytu spojówek, gardzieli i górnych dróg oddechowych, łatwiej jest

109

odróżnić ją od zimnicy, dla której tego rodzaju objawy nie są znamienne.” Warto zaakcentować ów brak objawów nieżytowych spojówek i górnych dróg oddechowych w ostrym napadzie malarii. Dodajmy, iż dla grypy (podobnie jak dla malarii) istnieją szybkie testy diagnostyczne, niezwykle użyteczne w okresie epidemii grypy, które powinny być dostępne na Izbach Przyjęć klinik i szpitali chorób zakaźnych. W Polsce dostępne są następujące:

• Directegen EZ FLU A+B – firmy „Becton Dickinson”, • Directegen FLU A+B – “Becton Dickinson, • Influenza A+B test – “Quidel”, • Test Quick S-INFLU A+B – “Seiken/Dako”.

Czas wykonania testu – poniżej 15 minut. Wynik dodatni winien być potwierdzony innymi metodami (np. IF, RT-PC). Diagnostyke grypy prowadzą Wojewódzkie Stacje Sanitarno-Epidemiologiczne i Ośrodek Grypy PZH w Warszawie (Tel. 022- 54-21-274). Typowe dla napadu malarii wstrząsające dreszcze z towarzysząca gorączką należy różnicować z szeregiem schorzeń internistycznych i zakaźnych. Spośród chorób infekcyjnych wystepują głównie w: posocznicach, róży, inwazyjnej chorobie meningokokowej (meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i posocznica meningokokowi), inwazyjnej chorobie pneumokokowej, ciężkiej nieleczonej płonicy, ciężkiej anginie, grypie, niektórym postaciom gruźlicy płuc, leptospirozie (bardzo powszechnej w tropiku), durowi plamistemu (typhus exanthematicus) i jego późnemu nawrotowi (chorobie Brilla-Zinssera), oraz innym riketsjozom tropikalnym (zwłaszcza durowi zaroślowemu = gorączce tsutsugamusi w Azji Południowo-Wschodniej i Gorączce Plamistej Gór Skalistych na półkuli zachodniej) i krętkowicy - durowi (gorączce) powrotnej (febris recurrens) wywołanej przez Borrelia recurrentis lub B. duttoni. Spośród chorób wewnętrznych i chirurgicznych wymienić należy:

• Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, • Płatowe zpalenie płuc

(ich postaciom lewostronnym mogą towarzyszyć bóle przypominające bóle spowodowane powiększaniem się śledziony w zimnicy).

• Endocarditis lenta, Obserwowalismy naukowca, który przez kilka lat przebywał w Papui-Nowej Gwinei, gdzie przebył potwierdzoną laboratoryjnie malarię. Wkrótce po powrocie do kraju zaczął wysoko gorączkować z dreszczami. Wielokrotne badania cienkiego rozmazu i grubej kropli w kierunku Plasmodium spp. ujemne. Serologicznie cechy przebytej zimnicy. W posiewach krwi Streptococcus viridans. W badaniu echograficznym serca (ECHO-2D) wegetacje na zastawkach. Endocarditis lenta leczony skutecznie długotrwałą antybiotykoterapią.

• Ziarnicę złośliwą, ostre białaczki i inne choroby krwi, • Odczyny pirogenne, • Przełom hemolityczny, • Kolagenozy, • Ropień podprzeponowy, • Ropień watroby, w tym także ropień pełzakowy w przebiegu inwazji

Entamoeba histolytica, • Zawał (zator) śledziony i zakrzepowe zapalenie żyły śledzionowej.

Jak wspominaliśmy, zwłaszcza napad(y) malarii tropikalnej przypominać mogą

110

rozpoczynajacą się posocznicę i stany septyczne, takie jak wymienione powyżej. Należy jednak pamiętać, że zwłaszcza w warunkach tropikalnych przebieg zimnicy mogą wikłać stany septyczne innej etiologii, są to zwłaszcza posocznice Gram-uijemne, szczególnie salmonelowe i o etiologii Neisseria meningitidis, te ostatnie z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez. W Afryce subsaharyjskiej od wybrzeży Atlantyku aż do Morza Czerwonego ciągnie się szeroki pas hiperendemii inwazyjnej choroby meningokokowej (tzw. meningitis belt), wywołany głównie przez serogrupy A, ale także B i inne (C, W135, Y), który zajmuje obszar zamieszkały przez ponad 100 milionów ludzi. Objawy ostrego początku zakażenia meningokokowego z błyskawicznie postepującą skazą krwotoczną (purpura fulminans) z objawami DIC, wstrząsem, niewydolnościa kory nadnerczy (zespół Waterhouse-Friederchsena), są nieodróżnialne od ciężkiej malarii tropikalnej i ewentualnego nakładania się tych obu potencjalnie śmiertelnych chorób na siebie. Także w warunkach polskich malaria, zwłaszcza tropikalna, może być pierwszym ogniwem łańcucha trudnych do przewidzenia zdarzeń klinicznych związanych z nabyciem lub uaktywnieniem różnych zakażeń. Precyzyjnie ukazuje to przypadek z kliniki warszawskiej (Basiak i Kajfasz, 2005). 50-letnia chora przyjęta z powodu trwającej od 7 dni gorączki, z dreszczami, bólami mięśniowymi i ogólnym osłabieniem. W wywiadzie 3-tygodniowy pobyt w Tanzanii, który zakończyła na 3 dni przed hospitalizacją. Nie przyjmowała żadnej profilaktyki przeciwzimniczej. Badaniem parazytologicznym krwi i dodatkowo testem OptiMal potwierdzono malarię tropikalną. Rozpoczęto leczenie chininą i doksycykliną i.v. W trakcie pierwszego wlewu chininy wystąpiły objawy wstrząsu z utratą przytomności, spadkiem ciśnienia do wartości nieoznaczalnych i uogólnionym rumieniem skóry. Rozpoznano zespół wstrząsu septycznego z DIC w przebiegu malarii mózgowej. Kontynuowano leczenie chininą, w 6 dobie hospitalizacji stwierdzono lewostronne zapalenie płuc i obecność płynu w lewej jamie opłucnowej; wykonano diagnostyczna i odbarczajacą punkcję jamy opłucnowej i włączono Tienam przez 10 dni. W 17 dniu pobytu stwierdzono odmę opłucnową lewostronną. Zastsowano drenaż ssący. Wypisana z poprawą, na własne żądanie, w 23 dobie pobytu. Przyjęta ponownie po 2 dniach, z powodu gorączki z dreszczami i silnych bólów kręgosłupa szyjnego. Wykluczono nawrót zimnicy, natomiast w wykonanych posiewach krwi i z rany po drenażu ssącym jamy opłucnowej, wyhodowano Staphylococcus aureus metycylinooporny (MRSA). Po włączeniu wankomycyny i ryfampicyny chora przestała gorączkować. Wobec narastania dolegliwości bólowych okolicy kręgosłupa szyjnego wykonano badanie rezonansu magnetycznego (MRI) tej okolicy, które uwidoczniło zapalenie dysku międzykręgowego C3-C4 oraz ropień nadtwardówkowy na wysokości C3 na przedniej ścianie kanału kręgowego – znacznie zwężający ten kanał (w wywiadzie ustalono, że 10 miesięcy wczesniej chora przebyła operację zblokowania kręgów C4-C7 za pomocą płytki metalowej). Leczona przez 26 dni wankomycyną i ryfampicyną, a nastepnie przez 5 dni linezolidem, uzyskując poprawę kliniczną. W wykonanych badaniach MRI stwierdzono ustapienie ropnia nadtwardówkowego i objawów zapalenia dysku C3-C4, pozostało natomiast śladowe zwężenie kanału kręgowego i zmiana ogniskowa w rdzeniu kręgowym o charakterze najpewniej naczyniopochodnym – niedokrwiennym. Jednym ze wstepnych objawów malarii są bóle mięśniowo-stawowe, niekiedy bardzo silne, jedne z najsilniejszych wśród chorób infekcyjnych. Prócz wspomnianej grypy i leptospiroz, należy w różnicowaniu silnej mialgii przebiegającej z gorączką, uwzględnić przede wszystkim dengę, powszechną w strefie tropikalnej infekcję wirusową wywołaną 4 serotypami Flavivirusów. Szacuje się, że występuje ona na

111

terenach zamieszkałych przez ponad 2,5 miliarda ludzi w ponad 100 krajach, zaś zachorowuje na nia co najmniej 100 tys. osób rocznie, w tym bardzo często dzieci. Ostry początek: gorączka, dreszcze, wspomniane bole mięśniowo-stawowe,bóle głowy i bóle pozagałkowe nudności, niekiedy wymioty i biegunka, bardzo upodabniają początek obu chorób do siebie. Bóle o charakterze „Total body pain”, także wyciskają swe charakterystyczne piętno w ostrym napadzie każdej z nich. Współczesny pisarz2, wiernie opisuje przebieg dengi u bohatera, w trakcie jego podróży do Ameryki Południowej: „Gorączka wróciła w nocy, po cichu, rozgrzewając mu twarz w czasie snu, bez pośpiechu budując podstawy nadchodzącego spustoszenia. Zwiastunami były maleńkie kropelki potu, które zawisły w idealnym szeregu nad linią brwi. Po chwili pot z włosów wsiąkł w poduszkę. Choroba nadchodziła spokojnie, stopniowo przygotowując się do wybuchu, wysyłała fale dreszczy wstrząsających ciałem śpiącego. Denga wzmagała napięcie pod powiekami tak, że po ich uniesieniu chory wył z bólu; całkowicie osuszyła usta.” Opisane bardzo silne, uogólnione bóle mięśniowe (nie kostno-stawowe), tyczące także mięśni okołoruchowych i mięśni powłok – a wynikające z ich masywnej inwazji przez pasożyty – spotykamy także we włośnicy (trichinellosis), którą do malarii upodabnia także wysoka gorączka, oraz od niedawna rozpoznawanej alariozie (inwazja mięśniowa przywry Alaria alata). Wysypka o charakterze dośrodkowym (ang. centrifugal rash), powiekszenie węzłów chłonnych i krotki okres wylęgania (4-7 dni), odróżniają klasyczną postać dengi od malarii. Natomiast bardzo trudne – czy wręcz niemożliwe - jest kliniczne zróżnicowanie zimnicy od postaci wstrząsowej dengi (DSS – denga shock syndrome) i zespołu krwotocznego dengi (DHF – denga haemorrhagic fever) i konieczne jest wdrożenie całego panelu badań dodatkowych z rozmazem krwi na czele. Wirusowe gorączki krwotoczne (VHF – Viral Haemorrhagic Fevers), to grupa schorzeń, które zawsze należy brać pod uwagę w przypadku chorego z podejrzeniem lub nawet z potwierdzeniem malarii. Wszystkie ośrodki referencyjne wykonujące badania w przypadkach podejrzanych o przywleczenie VHF, wykonują zarazem panel badań w kierunku diagnostyki malarii. Należy pamiętać, że ogniska przyrodnicze gorączek krwotocznych w Afryce, na półkuli zachodniej i w Azji, leżą na obszarach endemicznego występowania zimnicy. Pierwsza epidemia gorączki krwotocznej Ebola w Zairze w roku 1976, rozpoznana była początkowo jako ognisko zachorowań na zimnicę.VHF to zróżnicowana etiologicznie (RNA-wirusy z różnych grup taksonomicznych) i epidemiologicznie grupa kilkunastu jednostek chorobowych o zbliżonej patologii, ze skazą krwotoczną jako objawem wspólnym – zwykle dominującym. Wszystkie są zoonozami, wystepują w postaci ognisk przyrodniczych. Należą do najgroźniejszych chorób zakaźnych człowieka i zwierząt (Knap, 2006). W latach 1995-2007 na terenie Polski w 8 przypadkach wystapiło uzasadnione podejrzenie przywleczenia VHF z rejonów endemicznych, które spowodowały konieczność uruchomienia szeroko zakrojonych, interdyscyplinarnych i międzyresortowych działań antykryzysowych. Zmarło 4 podejrzanych chorych. W 3 przypadkach (Poznań-2000, Warszawa-2002, Szczecin -2003) przyczyną podejrzeń ( i zgonów) była zimnica Plasmodium falciparum. Jeden przypadek zgonu studenta, wśród objawów gorączki i nasilonej skazy krwotocznej, po powrocie z Afryki (Nowy Targ,1999), nie został wyjaśniony, mimo wykluczenia zimnicy, VHF, AIDS i szeregu zakażeń bakteryjnych, także w ośrodku referencyjnym. W przypadku

2 Grisham J.: Testament. Amber. Warszawa 2001.

112

tym, wobec podejrzenia VHF Doliny Rift, osobom z najbliższego kontaktu z chorym włączono chemioprofilaktykę Rybaviryną dostnie. Ponadto w latach 1995-2007 czterokrotnie wystapiło realne zagrożenie terytorium kraju przez osoby, które powróciły z ognisk epidemicznych VHF: Lassa, Marburg i Ebola (Knap 2006, 2007). Rozpoznanie, lub nawet tylko podejrzenie, przypadku VHF, nakazuje (oprócz natychmiastowego powiadomienia Państwowej Inspekcji Sanitarnej i władz lokalnych) powiadomienie przez stronę polską Europejskiego Centrum Chorób Zakaźnych (ECDC) w Sztokholmie, poprzez całodobową sieć wczesnego powiadamiania EWRS (Early Warning Response System). Na końcu książki podane są adresy, telefony i adresy e-mailowe Referencyjnych Ośrodków Diagnostycznych Unii Europejskiej oraz krajowych oddziałów obserwacyjno-zakaźnych tzw. wysokiego poziomu izolacji (BSL-3) dla hospitalizacji podejrzanych o szczególnie niebezpieczne choroby zakaźne. Na rozległych terenach Afryki subsaharyjskiej i Ameryki Południowej nakładają się na siebie tereny endemii zimnicy i żółtej gorączki (febris flava), których obraz kliniczny (wysoka gorączka, żółtaczka, skaza krwotoczna, niewydolność nerek, zajęcie OUN) jest wysoce podobny – mimo całkiej różnej etiologii i odmiennej patogenezy. U każdego chorego powracającego z tych terenów należy przeto sprawdzić czy? i kiedy? miał wykonane szczepienie przeciw żółtej goraczce. Zarówno objawy kliniczne (napadowy charakter, wysoka gorączka, dreszcze, ogólne rozłamanie, niedokrwistość hemolityczna,niekiedy żółtaczka, hemoglobinuria), jak i mikroskopowy obraz erytrocytów krwi obwodowej (ryc. ..), upodabniają do siebie w wysokim stopniu malarię i babeszjozę ( piroplazmozę, ang. babeshiosis), wywołaną przez pierwotniaki Babesia divergens, Babesia bovis, B. microti, B. canis (plemię: Apicomplexa, klasa: Aconoidasida, rząd: Piroplasmidora, rodzina: Babesiidae), atakującego erytrocyty ludzi i zwierząt, a przenoszona przez kleszcze z rodzaju Ixodes. Upośledzenie odporności (immunokompetencji) człowieka (np. po splenektomii) sprzyja zarażeniu człowieka. Przypadek przypisywany babeszjozie opisały w Polsce Humiczewska i Kuźma-Grygiel (1994) u 34-letniego marynarza ze Szczecina, po powrocie z Brazylii.

Piśmiennictwo [ do kliniki]

1. Bincer W.: Zimnica (malaria). W.: Wszelaki S. (red.): Ostre choroby zakaźne.

PZWL Warszawa 1954, tom IV, 595-642. 2. Bruce-Chwatt L.J.: Essential malariology. Heinemann. London 1980. 3. Chmielewski J., Jaremin B., Gandurski P.: Zespół wewnątrznaczyniowego

krzepnięcia w przebiegu malarii leczony heparyną. Pol. Tyg. Lek. 1974,39,667-668.

113

4. Dorsey G., Gandhi M., Oyugi J.H., Rosenthal P.J.: Difficulties In the prevention, diagnosis, and treatment of imported malaria. Arch. Intern. Med. 2000,160,2505-2510.

5. Duszczyk E., Kowalik-Mikołajewska E., Talarek E.: Malaria u dzieci – doświadczenia własne. Streszczenia Materiałów Konferencji „Medycyna Podrózy”. Białystok 2000, str. 26-27.

6. Dziubek Z., Kajfasz P., Basiak W.: Zakażenie szpitalne zimnicą tropikalną w Polsce. Wiadomości Lekarskie. 1993,46,21-22,860-863.

7. Dziubek Z., Goraj R.: Klinika chorób przywlekanych. XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologow i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Materiały Naukowe. Gdańsk 1997, 576-581.

8. Dziubek Z., Żarnowska-Prymek H.: Choroby pasożytnicze człowieka. PZWL, Warszawa 1999.

9. Ekvall H.: Malaria and anemia. Curr. Opin. Hematol. 2003,10,108-114. 10. Fabianowski J., Deroń Z.: Pięć przypadków importowanej zimnicy. Przegl.

Epid. 1978,32,249-256. 11. Freedman D.O.: Imported malaria – here to stay. Amer. J. Med. 1992,93,239-

242. 12. Gilles H.M., Warren D.A. (red.): Bruce-Chwatt’s essential malariology. Edward

Arnold. London 1993. 13. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Pisarska K., Rejewska B.:

Przypadki malaria tropikalnej o nietypowym przebiegu. Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej, Gdynia. 1993,XXVI,1,133-143.

14. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Górski J., Myjak P.: Liver injury in the course of malaria. International Maritime Health (Gdynia). 2000,51,1/4,30-39.

15. Goljan J., Nahorski W.L., Wroczyńska A., Felczak-Korzybska I., Pietkiewicz H.: Severe malaria – analysis of prognostic symptoms and signs In 169 patients treated in Gdynia in 1991-2005. Intern. Marit. Health (Gdynia). 2006,57,1-4,149-162.

16. Goraj R.: Malaria a niektóre genetycznie uwarunkowane choroby krwi. Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i tropikalnej.Gdynia. 1998,XXXI,3,48-58.

17. Górski J., Nahorski W., Goljan J., Felczak-Korzybska I., Myjak P.: Niedokrwistość i małopłytkowość w malarii. II. Średnia liczba erytrocytów i płytek krwi u 45 chorych z malarią obserwowanych w Klinice Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Przegląd Lekarski. 1994,51,243-245.

18. Górski J., Goljan J., Birkholz-Gołaszewska A., Nahorski W., Winnicka A., Felczak-Korzybska I.: Profilaktyka późnych powikłań narządowych malarii heparyną drobnocząsteczkową. Streszczenia Materiałów Konferencji „Medycyna Podróży”. Białystok 2000, str. 24-25.

19. Humiczewska M., Kuźma-Grygiel W.: Przypadek babesiosis u człowieka. XVII Zjazd Pol. Tow. Parazytol. Gdynia 1994. Biul. Metod.-Organ. Inst. Med. Morsk. Tropik. 1994,27,1-2,20-21.

20. Januszkiewicz J., Dziubiński K., Szczepański M.: Uwagi praktyczne w sprawie zimnicy importowanej. Przegl. Epid. 1978,32,241-248.

21. Jaremin B., Myjak P., Gandurski P.: Przypadek ostrej niewydolności nerek w przebiegu zimnicy złośliwej. Polski Tygodnik Lekarski. 1980,35,357-358.

114

22. Jelinek T., Nothdurft H.D., Loscher T.: Malaria in nonimmune travelers: A synopsis of history, symptoms and treatment in 160 patients. J. Travel Med. 1994,1,199-202.

23. Kacprzak E., Stefaniak J., Skoryna-Karcz B., Wojtacha A., Bolewska A., Juszczyk J.: Trudności diagnostyczne u gorączkujących powracających z tropiku. Dwa przypadki duru brzusznego importowanego z Indii. Polski Merkuriusz Lekarski. 2002,13,78,509-515.

24. Kade G., Nowak Z., Zelichowski G., Knap J., Olszyńska-Krowicka M., Zaborowski P., Wańkowicz Z.: Plasmodium falciparum – nowe zagrożenie epidemiczne. Opis przypadku. Lekarz Wojskowy. 2007,83,1,71-73.

25. Kajfasz P., Olszyńska M., Firek J., Cholewińska G., Żarnowska H.: Zimnica. Nowa Klinika. 1995,2,3-6.

26. Kajfasz P., Basiak W.: Głęboka leukopenia i trombocytopenia w przebiegu zarażenia Plasmodium vivax. Biul. Metod.-Org. Inst. Med. Morsk. I Trop. (Gdynia). 1998,XXXI,81-83.

27. Kajfasz P., Kowalczuk W., Zdziebłowska A., Żarnowska H.: Wstrząsowa postać zimnicy tropikalnej z towarzyszącą niewydolnością oddychania. Biul. Metod.-Org. Inst. Med. Morsk. i Trop. 1998,XXXI,86-88.

28. Kajfasz P.: Wykładniki ciężkiej malarii tropikalnej na bazie dwóch śmiertelnych przypadków zaistniałych na przełomie 2006/2007. Materiały III Konferencji „Medycyna podróży”, Białystok 2007, 36.

29. Kajfasz P.: Zimnica (malaria). W: Cianciara J., Juszczyk J. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze. Wyd. Czelej. Lublin 2007,449-455.

30. Knap J.P.: Aktualne ryzyko związane z importowaniem do kraju wirusowych gorączek krwoiocznych (VHF). W: Aktualne kierunki w rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i paasożytniczych. Streszczenia. AM Poznań 2006,28-30.

31. Kocięcka W., Skoryna B., Jackowska D.: Przypadek zimnicy Plasmodium falciparum u pielęgniarki. Pol. Tyg. Lek. 1990,45,36-37,755-757.

32. Koźmińska-Kubarska A., Owczarek L., Zwoździak L.: Lesions cutanees au cors de la malaria grace a Plasmodium falciparum. Med. Afric. Noire. 1976,15,138-142.

33. Koźmińska-Kubarska A.: Dermatologia i wenerologia tropikalna. PZWL, Warszawa 1994.

34. Landau A.: Rozpoznawanie i różnicowanie chorób wewnętrznych. PZWL, Warszawa 1956.

35. Looareesuwan S., Philips R.E., Karbwang J., White N.J., Fleee P.J., Warrell D.A.: Plasmodium falciparum hyperparasitaemia: use of exchange transfusion in seven patients and a review of literature. Quarterly Journal of Medicine. New Series. 1990,75,277,471-481.

36. Łapiński W., Prokopowicz D., Mięgoć H., Kalinowska A., Nahorski W.L.: Plasmapheresis in the treatment of tropical malaria. Roczniki Akademii Medycznej w Białymstoku. 1999,44,254-258.

37. Michowicz S., Łabędzka H., Lisik D., Mularonek E., Staszek- Żurowska B.: Analiza kliniczna przypadków malarii u pacjentów hospitalizowanych w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym we Wrocławiu w latach 1992-96. XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologow i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Materiały Naukowe. Gdańsk 1997, 455-456.

38. Nahorski W.: Fisiopatologia e immunopatologia da malaria. Instituto de Higiena e Medicina Tropical, Lisboa. 1994, abstract 22.

115

39. Nahorski W., Zwierz Cz., Kotłowski A., Myjak P., Jaremin B.: Selected epidemiological and clinical aspects of malaria In the material of the Institute of Maritime and Tropical Medicine in Gdynia. Bull. Inst. Mar. Trop. Gdynia. 1988,39,3/4,171-179.

40. Nahorski W., Zwierz Cz., Kotłowski A., Zawada A., Myjak P.: Własne doświadczenia dotyczące przywlekanej malarii. Wiad. Parazytol. 1988,34,655-659.

41. Niścigorska J., Skotarczak B., Boroń-Kaczmarska A.: Obserwacje chorych na zimnicę hospitalizowanych w latach 1980-1993 w Klinice Chorób Zakaźnych w Szczecinie. Przegl. Epidem. 1995,49,4,367-374.

42. Niścigorska J., Boroń-Kaczmarska A., Kulig G.: Analiza epidemiologiczno-kliniczna chorob przywlekanych w materiale Kliniki Chorób Zakaźnych PAM< w latach 1990-1996. XIV Zjazd Pol. Tow. Epid. I Lekarzy Chorób Zakaźnych. Materiały Naukowe. Gdańsk 1997, 418-420.

43. Olszewski J.: Trzy przypadki zimnicy tropikalnej. Lekarz Wojskowy. 1985,61,3-4,408-410.

44. Olszyńska M., Baka M., Żarnowska-Prymek H.: Przeg. Epid. 1987,41,2,231-234.

45. Osler W.: The study of fevers In the South. JAMA. 1896,26,999-1004. 46. Pawłowska M., Smukalska E., Olczak A., Sawilska M.: Przypadek zimnicy

(Plasmodium falciparum) u 9-letniej dziewczynki. Sympozjum: „Parazytozy – problemy kliniczne.” Białystok 2003, ,D 23, 87.

47. Pawłowski Z.S., Stefaniak J. (red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu interdyscyplinarnym. PZWL, Warszawa 2004.

48. Rehlis N., Pielok Ł., Kurczewska M.: Trudności diagnostyczne w zimnicy. Opis przypadków. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. I Trop. 1998,XXXI,3,94-99.

49. Siwak E., Kowalczyk-Kot A., Pogorzelska J.: Zimnica współistniejąca z zakażeniem HIV. Wiadomości Parazytologiczne. 2006,52,1,9-11.

50. Stefaniak J.: Stany naglące w parazytologii klinicznej. W: Pawłowski Z.S., Stefaniak J. (red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu interdyscyplinarnym. PZWL, Warszawa 2004,89-94.

51. Svenson J.E., MacLean J.D., Gyorkos T.W., Keystone J.: Imported malaria. Clinical presentation and examination of symptomatic travelers. Arch. Intern. Med. 1995,155,861-868.

52. Szostek W., Wąsek Z., Koczorowski T.: Splenektomia w przebiegu malarii. Lekarz Wojskowy. 1977,53,1,41-44.

53. Trzaska B., CzeszneL L., Golba J.: Trzeciaczka wywołana przez Plasmodium ovale z przedstawieniem dwóch przypadków własnych. Przegl. Epid. 1974,28,389-393.

54. Wijesekera S.K., Carter R., Rathnayaka L., Mendis K.N.: A malaria parasite toxin associated with Plasmodium vivax paroxism. Clin. Exper. Immunol. 1996,104,221-227.

55. Wroczyńska A., Nahorski W.L., Wojtacha A., Kuna A.: Znaczenie kliniczne wybranych cytokin u chorych z łagodnym i ciężkim przebiegiem zimnicy. W: „Aktualne kierunki w rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i pasożytniczych.” Konferencja. AM w Poznaniu. Streszczenia. Poznań 2006,66.

116

56. Wroczyńska A., Nahorski W.L., Kuna A., Wojtacha A.: Występowanie przeciwciał przeciwko białkom szoku termicznego u chorych z zimnicą oraz ich znaczenie Kliniczne. Przegl. Epid. 2006,60, supl. 2, 39.

PATOMORFOLOGIA MALARII Wykrycie u schyłku wieku XIX etiologii malarii i cyklu rozojowego zarodźców,

umożliwiło racjonalne podejście do anatomii patologicznej tej choroby. Jednak jeszcze przed wykryciem etiologii zimnicy, w roku 1847 Meckel opisuje ziarna melaniny w tkankach chorych zmarłych na malarie, w rok później Virchow ustala wewnątrzkomórkową lokalizację tych ziaren, zaś w roku 1875 Kelsch wykrywa melaninę w erytrocytach. Przeprowadzone na dużym materiale badania patomorfologiczne Polaka Wiktora Czesława Chęcińskiego, anatomopatologa z Odessy, uwieńczone pracą doktorską obronioną w roku 1898 na Uniwerytecie Odesskim, należą do całkowicie pionierskich i wyjątkowo cennych.

Znamienne okazało się wykrycie zmiany patognomonicznej dla malarii – pigmentu malarycznego, będącego produktem hemu z rozpadłych erytrocytów, hemozoiny. Pigment ten nie ulega zniszczeniu i pozostaje w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego do końca zycia, świadcząc niezbicie o przechorowaniu zimnicy.

(uzupełni dr med. W.L. Nahorski) Piśmiennictwo

1. Domagała W.: Choroby zakaźne i pasożytnicze. W: Stachura J., Domagała W.: Patologia. Tom I. Patologia Ogólna. Polska Akademia Umiejetności. Kraków 2003, 221-312.

2. Marcial M.A., Marcial-Rojas R.A.: Protozoal and Helminthic Diseases. W: Anderson’s Pathology (red. Kissane J.M.). Wydanie 8. C.V. Mosby. St. Louis, Toronto, Priceton.1995. Tom I, 407-448.

3. Schumacher H.H.: Pathologische Anatomie der Malaria. W: Hahnenklee-Symposium 1979: “Malaria – Diagnose – Klinik – Therapie” (red. Dietrich M., Schoenfeld H., Leickert K.H.) Editions „Roche”. Grenzach-Wyhlen 1980, 41-51.

4. Siermontowski P., Kozłowski W.: Wykładniki patomorfologiczne szczególnie niebezpiecznych chorób zakaźnych. W: Olszański R., Morawiec B., Dąbrowiecki Z., Korzeniewski K. (red.): Zarys medycyny tropikalnej. Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa i Infodruk, Gdynia 2007, 233-244.

5. Stelmach W.: Model malarii mózgowej w przebiegu zarażenia Plasmodium berghei. Rozprawa doktorska. Łódź 2001 (promotor: prof. dr hab. med. Daniela Dworniak).

6. Toro G., Roman G.: Cerebral malaria: a disseminated vasculomyelinopathy. Arch. Neurol. 1978, 35, 271-275.

7. Turner G.D., Morrison H., Jones M., Davie T,M,. Looareesuwan S., Buley I.D., Gatter K.C., Newbold C.I., Pukritayakamee S., Nagachita B. I wsp.: An immunohistochemical study of the pathology of fatal malaria. Ebvidence for widespread endothelial activation and a potential role fopr intercellular adhesion molecule-1 in cerebral sequestration. Amer. J. Pathol. 1994,145,5,1057-1069.

117

8. Walter P.R., Garin Y., Blot P.: Placental pathologic changes in malaria: a histologic and ultrastructural study. Am. J. Pathol. 1982, 109, 330-342.

9. Ward P.A., Kibukamusoke J.W.: Evidence for soluble immune complexes In the pathogenesis of the glomerulonephritis of quartan malaria. Lanmcet. 1969,1,283-285.

10. Wojno-Jaseneckij E.W.: Patołogiczeskaja anatomija malarii. Akad. Nauk SSSR. Moskva 1950.

VII. PODSTAWY LABORATORYJNEGO ROZPOZNAWANIA MALARII Klinicznie można malarię tylko podejrzewać, natomiast rozpoznać malarię można jedynie wykazując obecność pasożyta, jego antygenu lub sekwencji jego kwasów nukleinowych we krwi lub w tkankach chorego. Najczęściej malarię rozpoznaje się znajdując Plasmodium w grubej kropli lub na rozmazie cienkim krwi obwodowej (zasady - poniżej). Rozmazana i zabarwiona gruba kropla zhemolizowanej krwi pozwala na wykrycie Plasmodium nawet w inwazjach mało intensywnych, ale sporządzenie tego preparatu i jego ocena wymaga znacznie większego doświadczenia niż rozpoznanie Plasmodium na cienkim rozmazie krwi. Trudności w potwierdzeniu podejrzenia klinicznego rozmazem krwi mogą wynikać z niskiej parazytemii (np. po stosowaniu chemioprofilaktyki), niewłaściwego sporządzenia i zabarwienia rozmazu (patrz niżej) oraz z braku doświadczenia w ocenie obrazu mikroskopowego (przed badaniem dobrze jest przypomnieć sobie cechy diagnostyczne postaci rozwojowych poszczególnych gatunków Plasmodium podane w Tabeli .... , cechy morfologiczne Plasmodium na preparacie wzorcowym oraz na rycinach zamieszczonych na końcu ksiązki). Zasady laboratoryjnego rozpoznawania malarii Ostateczne rozpoznanie malarii (gatunku/ów pasożyta i intensywności inwazji) opiera się na stwierdzeniu pasożyta w badaniu parazytologicznym rozmazów krwi lub wykazaniu typowych sekwencji kwasów nukleinowych metodą PCR. Wykrywanie obecności antygenu Plasmodium w szybkim teście paskowym metodą immunochromatografii wymaga potwierdzenia badaniem parazytologicznym krwi lub metodą PCR. Rozpoznania parazytologicznego dokonuje się dwoma sposobami: badając grubą kroplę i cienki rozmaz krwi włośniczkowej zabarwionych najczęściej roztworem Giemsy (ale także Leishmana, Wrighta czy Fielda). Badanie grubej kropli krwi, wymaga znacznej biegłości w mikroskopowaniu i pozwala na wykrycie niewielkiej parazytemii (10-20 pasozytów w mikrolitrze) i określenie przybliżonej intensywności inwazji (w mikrolitrze krwi), natomiast rozpoznanie gatunku Plasmodium może niekiedy natrafiać na trudności. Badanie cienkiego rozmazu krwi, może nie wykrywać Plasmodium w mało intensywnych inwazjach (wymagane jest kilkakrotne badanie, najlepiej na szczycie gorączki), ale pozwala na rozpoznanie gatunku pasożyta i przybliżonej intensywności inwazji ( parazytemii = % zarażonych krwinek czerwonych ). Próg wykrywalności w przypadku cienkiego rozmazu wynosi aż 500-1000 pasożytów na 1 mikrolitr krwi.

118

W parazytologicznym badaniu krwi duże znaczenie ma właściwe przygotowanie preparatu. Cienkie szkiełka podstawowe, używane do rozmazu, powinny być pozbawione odprysków i zadrapań, dokładnie umyte i odtłuszczone, przed i w czasie sporządzania rozmazu ujmowane wyłącznie za krawędzie. Cienki rozmaz wykonuje się w niewielkiej ilości krwi włośniczkowej (wielkości łebka zapałki), pobranej z opuszki palca. Rozmaz wykonuje się brzegiem drugiego szkiełka ustawionego od kątem 450 tak, aby jednolity rozmaz, zawierający jedną warstwę krwinek czerwonych, zajmował nie więcej niż 1/3 szkiełka. Do sporządzenia grubej kropli używa się 3 krople krwi, naniesione na szkiełko w niewielkiej od siebie odległości i rozmazane narożnikiem szkiełka podstawowego w jedną plamę wielkości 20 groszy. Po wyschnięciu preparatów cienki rozmaz utrwala się kilku kroplami absolutnego alkoholu metylowego; grubą kroplę pozostawia się nie utrwaloną. Oba preparaty zabarwia się roztworami Giemsy w stężeniu od 2,5 do 10% (v/v) roztworu podstawowego, sporządzonym w płynie buforowanym fosforanami lub PBS, o odczynie obojętnym lub lekko zasadowym (7.2). Należy zwrócić uwagę, aby roztwór barwnika nie zawierał strątów. Czas barwienia wynosi od 10 do 60 minut w zależności od właściwości barwliwych danej partii podstawowego skoncentrowanego roztworu Giemsy. Najlepsze rezultaty daje dłuższe barwienie roztworem o niższym stężeniu barwnika, np. 1 kropla roztworu podstawowego na 1 ml buforu (jest to roztwór ca 5%). Po zabarwieniu należy ostrożnie płukać preparat niewielką ilością wody bieżącej (unika się gwałtownego płukania strumieniem wody) i pozostawia się je do wyschnięcia najlepiej w pozycji skośnej. Suche preparaty, po naniesieniu kropli olejku immersyjnego, ogląda się pod dużym (immersyjnym) powiększeniem mikroskopu. Zwraca się uwagę na właściwe zabarwienie rozmazu, wielkość i kształt krwinek czerwonych, obecność ziaren pigmentu w krwinkach, kształt stwierdzanych pasożytów (pierścień, schizont, merozoit, gametocyt), ich wielkość w porównaniu do krwinki oraz liczbę i ułożenie w krwince. W opisie wyniku winno się podać jaką postać rozwojową pasożyta wykryto i określić parazytemię. Intensywność inwazji w grubej kropli określa się licząc liczbę pasożytów w polach widzenia zawierających 200 zabarwionych krwinek białych (x pasożytów x 8000 / 200 leukocytów = x pasożytów / mikrolitr krwi). Intensywność inwazji w rozmazie cienkim podaje się w odsetku krwinek zarażonych do co najmniej 500 krwinek nie zarażonych. U pacjenta gorączkującego powracającego ze strefy endemicznego występowania malarii, badanie cienkiego rozmazu i grubej kropli krwi obwodowej należy wykonać co najmniej 3-krotnie. Jeżeli wstępne wyniki badań mikroskopowych są ujemne, a istnieje wysokie podejrzenie malarii, preparaty należy wykonywać wielokrotnie co 4-6 godzin aż do ostatecznego potwierdzenia malarii, albo wykrycia u pacjenta innej przyczyny stanów gorączkowych. Istnieją zalecenia, aby preparaty malaryczne oceniały niezależnie dwie wykwalifikowane osoby posiadające wysokie doświadczenie praktyczne w zakresie laboratoryjnego rozpoznawania malarii. Wynik ujemny można wydać dopiero po 20 minutach oglądania prawidłowo technicznie przygotowanego i wybarwionego preparatu przez doświadczonego diagnostę laboratoryjnego, co odpowiada liczbie ponad 20.000 ocenionych krwinek czerwonych.

119

Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu pełni stały 24-godziny dyżur dla rozpoznawania przypadków malarii u osób gorączkujących powracających z krajów strefy tropikalnej i subtropikalnej. Badania w kierunku zimnicy są wykonywane w trybie nagłym w Centralnej Izbie Przyjęć Szpitala Klinicznego przy ul. Przybyszewskiego 49, a w przypadku gdy pacjent nie został zakwalifikowany do transportu sanitarnego istnieje każdorazowo możliwość przesłania preparatów grubej kropli i cienkiego rozmazu krwi obwodowej oraz dodatkowo 5 ml probówki krwi pobranej na EDTA do Pracowni Parazytologicznej Katedry (Dr hab. Małgorzata Paul, tel. (061)8691360 lub (061)8691838, e-mail: [email protected]). W Katedrze, która jest w chwili obecnej jedynym polskim przedstawicielem European Research Network on Imported Infectious Diseases Surveillance z siedzibą w Berlinie rozpoznaje się od lat trudne diagnostycznie przypadki malarii przebiegające z niską parazytemią oraz postaci mieszane, najczęściej P. falciparum + P. malariae oraz P. falciparum + P. vivax.

W laboratoryjnym wykrywaniu Plasmodium należy pamiętać o możliwości pomyłki z innym pierwotniakiem pasożytniczym z rodzaju Babesia, pasożytującym także w krwinkach czerwonych. Ludzie mogą być zarażeni m.in. B. microti (np. USA) lub B. divergens (np. Europa), najczęściej osoby pozbawione śledziony. W erytrocytach może występować jeden lub kilka pierścieni (Fot. …. ) przypominających bardzo pierścienie P. falciparum. W pasożycie może być widoczna jedna lub więcej grudek chromatyny. Charakterystyczny jest układ 4 pierścieni przypominający swym wyglądem krzyż maltański (Fot. ). W przeciwieństwie do Plasmodium, nigdy nie występują schizonty lub gametocyty. W dojrzałych pierścieniach nie jest też widoczny pigment – hemozoina, który jest widoczny u Plasmodium falciparum. Przywleczony z Brazylii przypadek babeziozy opisano również w Polsce. W wykrywaniu i różnicowaniu gatunków Babesia, bardzo pomocne są techniki molekularne.

Immunochromatograficzne testy diagnostyczne wykonuje się według instrukcji dołączonych do testów. W Polsce najczęściej korzysta się z OptiMAL Rapid Malaria Test, rozprowadzanego przez DiaHem w Krakowie Tel.012 416 36 82, E-mail [email protected]. Z innych testów należy wymienić: ICT Diagnostics Malaria P.falciparum/P.vivax test, produkowany w Australii, oraz Vision Biotech Rapid Malaria Test (producent: Vision Biotech, Cape Town, Republika Południowej Afryki). Materiał do badania metodą PCR to 2 ml krwi pobrany do jałowej probówki z EDTA i dokładnie wymieszany lub 200 mikrolitrów krwi nakropionych na bibułę filtracyjną i wysuszonych. Wskazane jest dołączenie do materiału kilku nie zabarwionych cienkich i grubych rozmazów krwi. Pobrany materiał należy przekazać do Zakładu Parazytologii Tropikalnej IMMiT w Gdynii (81-519 Gdynia, ul. Powstania Styczniowego 9 B. tel 058 6998547 lub 6998548, E-mail [email protected] lub [email protected]). Należy pamiętać, że przy bardzo niskiej parazytemii, gdy widoczne są tylko pojedyncze struktury przypominające postacie pierścienia Plasmodium, mogą to być strąty barwnika a nie pasożyt, co powoduje powstanie wyniku fałszywie dodatniego. Takie fałszywie dodatnie wyniki zdarzają się i w Polsce. W takich wątpliwych przypadkach pomocne jest technika PCR. Wynik badania laboratoryjnego powinien

mailto:[email protected]�


120

podawać stwierdzany gatunek (gatunki) Plasmodium oraz przybliżoną intensywność inwazji, wyrażaną w odsetku zarażonych krwinek czerwonych. Nie stwierdzenie obecności Plasmodium w jednorazowym badaniu mikroskopowym krwi obwodowej (rozmaz ogląda się co najmniej 20 minut), nie wyklucza malarii. Badanie rozmazu należy kilkakrotnie powtarzać zgodnie z przedstawionym wyżej algorytmem. Do wykrywania nielicznych pasożytów i w ocenie intensywności zarażenia pomocna jest metoda QBC (ang. quantitive buffy coat), która polega na barwieniu warstwy zarażonych erytrocytów oranżem akrydyny w rurce kapilarnej poddanej uprzednio wirowaniu. Technika ta nie pozwala na okreslenie gatunku Plasmodium. W ostatnich latach wprowadzono do laboratoriów szybkie, proste i tanie testy diagnostyczne (m. in. t-esty paskowe) polegające na immunochromatograficznym wykrywaniu obecności swoistego dla Plasmodium falciparum antygenu HRP-2 (histidine-rich protein-2) dwhydrogenazy mleczanowej (pLDH) lub aldolazy (Garcia i Bruner 2001). Tzw. test paskowy pozwala nawet osobie niewykwalifikowanej wykonać w ciągu 15 minut badanie w kierunku malarii, posługując się załączoną do testu instrukcją. Testy te pozwalają najczęściej na wykrycie antygenu Plasmodium falciparum oraz na odróżnienie zarażenia Plasmodium falciparum od zarażenia innymi gatunkami z rodzaju Plasmodium, zwłaszcza Plasmodium vivax. Czułość testów immunochromatograficznych jest natomiast w odniesieniu do P. ovale i P. malariae i wynosi odpowiednio około 31 i 48% (Grobush i wsp. 2002). Testy immunochromatograficzne nie pozwalaja na określenie intensywnosci inwazji, mogą być ujemne przy niskiej parazytemii lub fałszywie dodatnie, m. in. przy jednoczesnym występowaniu czynnika reumatoidalnego. Jednym z rodzajów testów paskowych wykrywających pLDH jest „OptiMAL Rapid Malaria test” (OptiMAL), produkowany na licencji FLOW Inc., USA przez DiaMed AG w Szwajcarii, a rozprowadzany w Polsce przez DiaHem – POL. Sp. z oo. Przydatność tego testu do rozpoznawania malarii została sprawdzona m. in. w warunkach polskich (Myjak i wsp. 2005). Wśród zbadanych 90 prób krwi uzyskanych od osób chorych na malarię, powracających do Polski ze strefy endemicznej dla malarii, pozytywne wyniki w teście OptiMAL uzyskano łącznie w 65 przypadkach (72,2%). Częściej uzyskiwano wyniki dodatnie w przypadku zarażenia Pl. falciparum (82,1%) niż P. vivax (69,2%). Jedna próba krwi z P. malariae była także dodatnia, natomiast 6 prób z P. ovale i jedna z inwazją mieszaną (P. falciparum + P. vivax), dały wynik ujemny (tabela 18.). Spośród 111 prób krwi od osób z grupy kontrolnej, w 110 przypadkach test OptiMAL był ujemny,a w jednym przypadku uzyskano słabo dodatni prążek wskazujacy na obecność antygenu P. falciparum. Czułość testu OptiMAL zależała od stopnia parazytemii (Tabela 18.). Przy parazytemii powyżej 1% wszystkie próby były dodatnie, przy parazytemii 0,99-0,1% wyniki uzyskano w 95,4%, z czego z dwiema próbami uzyskanymi od tego samego chorego, zamiast P. vivax , test wykazał obecność antygenu P. falciparum. Przy niższej parazytemii czułość testu OptiMAL znacznie spadała i wynosiła 60% i 32%, odpowiednio przy parazytemii 0,099 do 0,01%. W przypadku zrażenia P. falciparum OptiMAL był zawsze dodatni już przy parazytemii większej od 0,01% (ponad 500 pasożytów w mikrolitrze krwi). Rehlis z kliniki w Poznaniu (2006) zbadał czułość i swoistość w rozpoznawaniu inwazji Plasmodium falciparum chromatograficznego testu paskowego Vision Biotech Rapuid Malaria Test (firmy Vision Biotech, Cape Town, RPA). Analizę oparł na badaniu 399 próbek krwi włośniczkowej pacjentów, z których 123 zawierało formy rozwojowe P. falciparum. Otrzymano 112 wyników prawdziwie

121

dodatnich, 247 wyników prawdziwie ujemnych, 29 wyników fałszywie dodatnich (= rozpoznanie zimnicy za pomocą testu przy faktycznym braku form rozwojowych p. falciparum we krwi ) oraz 11 przypadków fałszywie ujemnych. Wysoka czułość testu, wynoszaca 91,5%, nie pozwala jednak na całkowite wykluczenie zimnicy; swoistość wynosiła 89,5%. Mimo pewnych ograniczeń (test ujemny), test OptiMAL (lub równorzędny) ze względu na szybkość i łatwość wykonania, powinien być stosowany w badaniu osób podejrzanych o malarie w w szpitalach, gdzie brak wykwalifikowanego personelu diagnostycznego lub podczas dyżurów laboratorium, gdy nie pracują odpowiedni specjaliści. Z powodzeniem może, a nawet powinien, być stosowany w tropiku: na terenie ambasad, w miejscu pracy grup polskich specjalistów delegowanych do pracy w odmiennych warunkach klimatycznych, u żołnierzy i funkcjonariuszy polskich misji pokojowych, w zgrupowaniach lub ośrodkach prowadzonych przez misjonarzy lub nawet stosowany przez organizatorów coraz popularniejszych wycieczek turystycznych. Pozwoli to w wielu przypadkach na szybkie wykrycie malarii oraz odróżnienie zarażenia P. falciparum od zarażenia innymi gatunkami Plasmodium, a tym samym na podjęcie skutecznego leczenia.

Aktualnie w Katedrze i Klinice Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu do wykrywania we krwi obwodowej antygenu HRP-2 swoistego dla P. falciparum oraz aldolazy wytwarzanej przez wszystkie cztery gatunki zarodźca używany jest referencyjny test immunochromatograficzny firmy Binax (Portland, USA), jedyny rekomendowany przez Amerykańskie Towarzystwo Laboratoryjne do szybkiego rozpoznawania malarii. Należy on do testów pierwszej linii diagnostycznej, umożliwiających wstępne rozpoznanie malarii bezpośrednio przy łóżku chorego z różnicowaniem poszczególnych gatunków pasożyta. Jest on szczególnie zalecany do stosowania na oddziałach szpitalnych oraz w izbach przyjęć podczas pełnienia dyżuru medycznego. Dla ostatecznego potwierdzenia obecności antygenów Plasmodium we krwi obwodowej stosowany jest natomiast immunoenzymatyczny test ELISA wykonywany w Pracowni Parazytologicznej Katedry (Celisa, Wielka Brytania). Jednak w przypadku wyniku ujemnego, przy klinicznym podejrzeniu malarii, a także dla potwierdzenia rozpoznania na podstawie wyniku dodatniego, niezbędne jest wykonanie standardowych rozmazów krwi (w razie potrzeby także PCR), które powinny być zbadane w jak najszybszym czasie przez wykwalifikowany personel diagnostyczny. Badania serologiczne niewątpliwie ułatwiają rozpoznanie malarii, ale mają też i wady: wynik czasami jest ujemny nawet przy wykrytej niewątpliwej parazytemii, trudno jest odróżnić inwazję aktywną od przebytego zarażenia, albowiem swoiste przeciwciała utrzymuj się przez wiele miesięcy po wyleczeniu. Trudno też jest prawidlowo zróżnicować, jakim gatunkiem zarodźca malarii została zarażona dana osoba. Badania takie są jednak cenne w retrospektywnym potwierdzeniu malarii przebytej poza granicami kraju (co może mieć na przykład znaczenie w rozpoznaniu chorioby zawodowej), zwłaszcza w przypadkach, gdy brak dokumentacji lekarskiej bądź laboratoryjnej (Myjak i wsp. 1993). Standardowym testem jest odczyn immunofluorescencji pośrednie (OIP) wykonywany w klasach IgG i IgM. Na podstawie analizy uzyskanych w Gdyni wyników, za wynik dodatni przyjęto rozcieńczenia surowicy począwszy od 1: 20, natomiast za swoiste dla malarii miana: 1: 40 w OIP-IgM i 1: 80 w OIP-IgG. Swoiste miana OIP-IgM utrzymują się około 2-4

122

miesięcy, zaś OIP-IgG 8-12 miesięcy, a nierzadko i dłużej. Opisaną dynamikę mian w czasie obrazuje rycina ……. (Rycina ….., wg. Myjaka i wsp.,1993) Niektóre wyspecjalizowane ośrodki diagnostyczne ( w Polsce – ośrodek w Gdyni) wykonują oznaczenia sekwencji kwasów nukleinowych techniką PCR. Jest to badanie czasochłonne i droższe niż badania mikroskopowe czy immunologiczne, ale pozwala na wykrywanie obecności Plasmodium przy niskiej parazytemii, różnicowanie gatunków Plasmodium oraz wykrywanie mutacji genowych powiązanych z lekoopornością P. falciparum. Czułość i specyficzność badania techniką PCR jest bardzo wysoka; wykrywa ono Plasmodium spp. przy obecności poniżej jednego pasożyta w mikrolitrze krwi (dla cienkiego rozmazu krwi próg wykrywalności wynosi 500-1000 pasożytów na jeden mikrolitr krwi). Warunki techniczne przesyłania materiału do badania PCR podane są powyżej, zaś molekularna diagnostyka lekooporności zarodźców – w rozdziale VIII..

Ośrodek Poznański uczestniczył w międzynarodowym programie naukowym dotyczącym oceny wartości diagnostycznej i standaryzacji techniki PCR w rozpoznawaniu malarii pod patronatem Europejskiej Grupy Roboczej ds. Chorób Zakaźnych Importowanych z Tropiku z siedzibą w Berlinie (www. tropneteurop.com). Od 2002 r. z inicjatywy Dr hab. Małgorzaty Paul Katedra brała również udział w pracach Europejskiej Grupy Roboczej nt. genetycznych markerów oporności Plasmodium na leki przeciwmalaryczne - Molecular markers of resistance in malaria parasites.

W ostatnim okresie opracowano szybki system wykrywania zarażenia ludzi przez Plasmodium spp. oparty na zasadzie barwienia kwasów nukleinowych pasożyta i ich wykrywania w mikroskopie fluorescencyjnym przystosowanym do warunków polowych. Firma Partec (Niemcy) wyprodukowała nowy fluorescencyjny mikroskop polowy (CyScope® Malaria), przystosowany również do światła zwykłego. Zasilany jest bezpośrednio z gniazdka elektrycznego lub z baterii. Źródłem światła jest żarówka (dioda) LED (365 nm), której okres życia wynosi kilka tysięcy godzin. Mikroskop może działać kilka do kilkunastu godzin bez dostępu do stałego źródła energii.

Wersja startowa zawiera mikroskop (CyScope® Malaria) i 4000 specjalnych szkiełek mikroskopowych, pokrytych niezbędnymi odczynnikami (Partec Rapid Malaria Tests). Koszt tego pakietu startowego wynosi 2990 Euro (EUR), w tym 990 EUR za mikroskop i 2000 EUR za szkiełka. Koszt szkiełka na jedno badanie wynosi więc jedynie 0,5 EUR. Dodatkowo można zamówić kamerę CCD, pozwalającą na cyfrową obróbkę zdjęć i ich archiwizację w komputerze.

Test jest bardzo szybki. Na szkiełko nakłada się kroplę krwi, przykrywa szkiełkiem nakrywkowym i ogląda bezpośrednio pod mikroskopem polowym. Pasożyty intensywnie świecą w świetle UV.

Dokładniejsze dane dostępne są pod adresem internetowym: http://www.partec.com/preview/cms/front_content.php?idcat=55 Piśmiennictwo 1. Garcia L.S., Brucker D.A.: Diagnostic medical parasitology. ASM Press 4th ed. 2001.

http://www.partec.com/preview/cms/front_content.php?idcat=55�

123

2. Grobusch M.P., Hänscheid T., Zoller T., Jelinek T., Burchard G.D. : Rapid

immunochromatographic malaria antigen detection unreliable for detecting Plasmodium

malariae and Plasmodium ovale. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.2002,. 21: 818-820

3. Myjak P., Jaremin B., Zwierz C., Nahorski W., Pietkiewicz H., Kocięcka W., Stefaniak J.,

Żarnowska A., Niścigorska J., Płotkowiak J. : Przydatność odczynu immunofluorescencji

pośredniej z antygenem Plasmodium falciparum do bieżącego i wstecznego rozpoznania

malarii. Pol. Tyg. Lek.. 1993, 48, 34-36: 732-736.

4. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H. Usefulness of PCR for diagnosis

of imported malaria in Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.:2002, 21: 215-218.

5. Myjak P., Nahorski W., Żarnowska-Prymek H., Pietkiewicz H. : Przydatność „OptiMAL

Rapid Malaria test” do szybkiego rozpoznawania malarii importowanej do Polski. Wiad.

Parazytol.,. 2004, 50: 193-199.

6. Rehlis N.: Czułość i swoistość testu immunochromatograficznego Vision Biotech Rapid

Malaria Test w rozpoznawaniu inwazji Plamodium falciparum. W: Aktualne kierunki w

rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i pasożytniczych. AM w Poznaniu. Poznań

2006, 58-59.

124

Tabela 18. Porównanie wyników testu OptiMAL z badaniami mikroskopowymi i molekularnymi w kierunku Plasmodium spp.

Parazytemia P. falciparum P. vivax P. falciparum

+ P. vivax

P. ovale P. malariae RAZEM

% liczba

w 1 µl krwi

N n + N n + N n + N n + N n + N n + % +

> 1 > 50.000 21 21 2 2 23 23 100

0,99 – 0,1 5.000-

50.000

10 10 11 10* 1 1 22 21 95,4

0,099-0,01 500-5.000 7 7 10 5 3 0 20 12 60,0

< 0,01 < 500 18 8 2 0 1 0 3 0 24 8 32,0

nie wykryto (PCR +) 1 1 1 1

RAZEM 56 46 26 18 1 0 6 0 1 1 90 65 72,2

Procent 82,1 69,2 72,2

N – liczba badanych prób, n + - liczba prób dodatnich, * - w tym w 2 próbach od tego samego pacjenta uzyskano wynik wskazujący na zarażenie P. falciparum podczas gdy w badaniu mikroskopowym i PCR rozpoznano P. vivax.

125

Tabela 19. Ogólna charakterystyka poszczególnych gatunków Plasmodium widoczna na cienkim rozmazie krwi barwionym metodą Giemsy.

charakterystyka pasożyta lub krwinki czerwonej

Plasmodium vivax P. ovale P. malariae P. falciparum

inwazja krwinek retikulocyty retikulocyty stare krwinki wszystkie stadia krwinek

wielkość i kształt zarażonej krwinki czerwonej

zazwyczaj 1,5-2 razy większa niż krwinka niezarażona, może być niepowiększona jeżeli pierścień jest mniejszy niż połowa średnicy krwinki

60% erytrocytów większe od krwinek nie zarażonych, zarażone krwinki owalne, niekiedy z postrzępionymi brzegami*

średnica normalna lub nieco mniejsza

normalna

ziarnistości (Schǖffnera lub Mauera) widoczne w krwince czerwonej

ziarnistości Schǖffnera zazwyczaj obecne w zarażonych erytrocytach oprócz krwinek z młodymi pierścieniami

ziarnistości Schǖffnera obecne przy zarażeniu wszystkimi stadiami pasożyta, nawet młodymi pierścieniami, wyraźniejsze niż u P. vivax

niekiedy widoczne ziarnistości Ziemmana

niekiedy widoczne ziarnistości Maurera (już we wczesnych stadiach rozwojowych), mniej liczne ale większe od ziarnistości Schǖffnera

kolor cytoplazmy erytrocyta odbarwiony, blady odbarwiony, blady normalny normalny, czasami z niebieskawym odcieniem

mnoga inwazja pasożyta w erytrocycie

rzadko rzadko bardzo rzadko często

stadia rozwojowe pasożyta obecne w krwi obwodowej

wszystkie wszystkie wszystkie pierścienie (bardzo rzadko dojrzałe trofozoity i schizonty *), gametocyty

wygląd pasożyta we wczesnym stadium rozwojowym (pierścień)

pierścień 1/3 średnicy krwinki, wąska cytoplazma otacza wodniczkę, duża grudka chromatyny

pierścień większy niż u P. vivax, poza tym podobny do P. vivax

pierścień często mniejszy niż u P.

vivax, zajmujący 1/8-1/4 średnicy erytrocyta, duża grudka chromatyny często wewnątrz wodniczki, pojawia się brązowoczarny pigment pasożyta

delikatny mały pierścień z małą wyraźną grudką chromatyny (niekiedy dwie grudki), często brzeżne ułożenie pasożyta („accolle” – wartość diagnostyczna)

dojrzewający trofozoit pasożyt o pełzakowatym kształcie, duża grudka chromatyny, wodniczka(i) dobrze widoczne, małe ziarna jasnobrązowego pigmentu

Kształt pierścienia prawie do końca rozwoju trofozoitu, rzadko pełzakowatego kształtu, małe grudki szarobrązowego pigmentu

kształt zaokrąglony lub pasmowaty (wartość diagnostyczna), chromatyna może być maskowana przez ciemny brązowy pigment

pasożyt bardziej zwarty i mniejszy, wodniczka zanika, widoczny delikatny pigment

126

dojrzały trofozoit nieregularna masa o pełzakowatym kształcie, może pozostać jedna lub więcej małych wodniczek, pod koniec cytoplazma zwarta, wypełnia większość krwinki, widoczny wyraźny drobny brązowy pigment, duża grudka chromatyny

cytoplazma zwarta, wodniczki zanikają, pigment ciemno żółtobrązowy

wodniczki szybko zanikają, cytoplazma zwarta, pasmowata lub wypełniająca prawie całą krwinkę, chromatyna może być maskowana przez gruby ciemno brązowy pigment

zazwyczaj nie widoczne w krwi obwodowej**, pasożyt bardziej zwarty, pojawia się ciemny pigment

niedojrzały schizont sukcesywne podziały chromatyny, cytoplazma zwarta, widoczne kępy ziaren żółtobrązowego pigmentu

mniejszy i bardziej zwarty niż u P.

vivax podobny do P. vivax ale mniejszy, ciemniejsze i większe ziarna pigmentu ułożonego obwodowo lub centralnie, cytoplazma ułożona pasmowato

zazwyczaj nie widoczne w krwi obwodowej**, pasożyt zajmuje dużą część krwinki, ziarna pigmentu łączą się w skupienia

dojrzały schizont widoczne 12-24 (najczęściej 16) merozoitów (cytoplazma + chromatyna), wypełniających prawie całą krwinkę, ziarna pigmentu łączą się w jedną żółtobrązową grudkę

8-12 (8) merozoitów ułożonych w rozetę lub nieregularną grupę, wypełniają ¾ erytrocyta

6-12 (8) merozoitów ułożonych w rozetę lub nieregularne skupienie wypełniające całą krwinkę, centralnie ułożony brązowoczarny pigment.

zazwyczaj nie widoczne w krwi obwodowej**, 8-20 (12) merozoitów, pigment skupiony w ciemną, żółtobrązową masę

makrogametocyt cytoplazma jaśniejsza niż w trofozoicie i schizoncie, zwarta bez wodniczek, zaokrąglona lub owalna, wypełnia prawie całą krwinkę, chromatyna ułożona ekscentrycznie, rozlany delikatny pigment w całej cytoplazmie,

podobny ale mniejszy niż u P.

vivax podobny do P. vivax, mniej liczny ciemniejszy i bardziej zwarty pigment

kształt sierpowaty lob parówkowaty, czarny pigment blisko chromatyny, która jest często centralna, płeć ciężko zróżnicować, płeć ciężko zróżnicować, makrogametocyty są

127

mikrogametocyt duża różowa lub purpurowa masa chromatyny zajmująca połowę lub więcej pasożyta, otoczone przez blade lub bezbarwne halo, równomiernie rozmieszczony pigment tylko w cytoplazmie

podobny ale mniejszy niż u P.

vivax, chromatyna zajmuje około połowy pasożyta, barwi się na kolor ciemnoczerwony blednący ku brzegowi, średnie lub duże ziarna pigmentu rozrzucone w cytoplazmie

podobne do P. vivax, mniej liczne, ciemny i zwarty pigment

dłuższe, węższe i z bardziej zaostrzonymi końcami niż mikrogametocyty, chromatyna może być maskowana przez ziarna pigmentu ........... w miarę dojrzewania gametocyta, krwinki pękają i wydaje się jakby gametocyty były pozakrwinkowe

*- owalny kształt i postrzępione brzegi są artefaktem posiadającym wartość diagnostyczną. Artefakty tworzą się najczęściej gdy rozmaz wysycha szybko w suchej atmosferze (Garnham ). Jeżeli do rozmazu weźmie się zbyt dużo krwi, rozmaz wysycha powoli i artefakty nie tworzą się. ** - występowanie w krwi obwodowej dojrzałych trofozoitów bądź schizontów świadczy najczęściej o krytycznym stanie pacjenta. UWAGA: Młode gametocyty P. vivax są zwarte, nie mają pełzakowatego kształtu oraz wodniczek i są trudne do odróżnienia od dojrzałych trofozoitów Niedojrzałe gametocyty P. ovale są trudne do odróżnienia od zwartych, dojrzałych trofozoitów Niedojrzałe gametocyty P. malariae są praktycznie niemożliwe do odróżnienia od dojrzałych trofozoitów

128

VIII. ZASADY ZAPOBIEGANIA I LECZENIA MALARII (uzupełnienie…ośrodek poznański) UWAGI OGÓLNE

Zapobiega się szerzeniu malarii w skali krajowej przez likwidację miejsc lęgowych komarów i ich dostępu do ludzi (stosowanie opylania domostw insektycydami, korzystanie z moskitier), wczesne rozpoznawanie i leczenie przypadków malarii u ludzi, zapobieganie epidemiom malarii oraz przez edukację społeczności o ryzyku malarii i możliwościach jej zapobiegania.

Indywidualnie zapobiega się malarii przez unikanie kontaktu z komarem i chemioprofilaktykę.

Spośród szacunkowej liczby ponad 200 tysięcy obywateli polskich wyjeżdżających co roku, turystycznie lub służbowo, do stref występowania malarii, znaczny odsetek nie ma żadnych wiadomości o zagrożeniach zdrowotnych występujących w kraju docelowym, nie ma przeprowadzonych wymaganych szczepień ochronnych i nie ma wdrożonej właściwej chemioprofilaktyki malarii (właściwej – to znaczy odpowiednio dawkowanej przy użyciu leków na które zarodźce malarii są w danej strefie i w danym państwie wrażliwe (strefy lekooporności: A. B i C wg. WHO – rycina 1 oraz tabela I). Należy przyjąć, że każdy z podróżujących do tzw. krajów tropikalnych powinien przed wyjazdem przeprowadzić badania lekarskie i mieć zaproponowane odpowiednie postępowanie profilaktyczne w jednej z Poradni Chorób Tropikalnych (załącznik 3). Odpowiedzialność biur turystycznych. Należy podkreślić, że wciąż liczne biura turystyczne (z najbardziej renomowanymi włącznie) wciąż nie informują uczestników egzotycznych wycieczek o zagrożeniach w tropiku, konieczności konsultacji lekarskich przed wyjazdem, ewentualnych szczepieniach i wskazaniach do przyjmowania leków przeciwmalarycznych przed wyjazdem, w trakcie pobytu i po powrocie do kraju. Informacje te są natomiast ich podstawowym obowiązkiem, ujętym precyzyjnie w artykule 13 Ustawy o turystyce z dnia 23 sierpnia 1997 roku z późniejszymi zmianami (tekst jednolity: Dz.U. 2004, Nr 223, poz. 2268). W tej tak ważnej sprawie Główny Inspektor Sanitarny wystąpił z oficjalnym pismem do Krajowej Izby Turystyki.

W zapobieganiu malarii (nie dotyczy to żółtej gorączki, dengi i filarioz) istotne jest unikanie komarów rodzaju Anopheles głównie w czasie od zmroku do świtu, w niektórych okolicach cały rok, a w niektórych tylko w porze deszczowej lub krótko po niej. Kontakt z komarem utrudnia właściwe ubranie w godzinach wieczornych (długie rękawy i spodnie, grube skarpetki) i stosowanie na odkryte części ciała, zwłaszcza kark, dłonie i stopy, repelentów (np. DEET, BAYREPEL, IR 3535, KBR), odstraszających komary. Mieszkanie zabezpieczamy przez umieszczanie siatek w oknach i drzwiach wejściowych, stosowanie środków owadobójczych (trociczki, różnego rodzaju rozpylacze, elektrofumigatory), klimatyzację pomieszczeń i spanie pod moskitierami, o ile pomieszczenia nie są wolne od komarów.

129

Intensywne prace prowadzone na świecie nad szczepionką przeciw malarii są jeszcze dalekie od osiągnięcia sukcesu. Poświęcamy im osobny rozdział.

Malarię przenoszą nie tylko komary. Człowiek może zarazić się poprzez przetaczanie zakażonej krwi, przeszczepianie zarażonych narządów (Chiche i wsp.,2003), wielokrotne używanie tych samych niesterylizowanych strzykawek i igieł (dotyczy to głównie narkomanów) lecz także przy naruszeniu elementarnych zasad pobierania krwi (Dziubek i wsp., 1993), lub jako przypadkowe zakłucie się strzykawka zanieczyszczoną krwią chorego w okresie parazytemii (Kocięcka i wsp., 1990).

PROFILAKTYKA SZCZEPIONKOWA MALARII

W roku 1955, w czasie obrad Światowego Zgromadzenia Zdrowia, podjęto

jednomyślnie decyzję o wykorzenieniu malarii na świecie, zlecając Światowej

Organizacji Zdrowia (WHO) opracowanie metodyki zwalczania tej choroby. Zgodnie z

powyższą decyzją WHO przygotowała program zwalczania malarii opierając go na

stosowaniu środków owadobójczych oraz środków masowej chemoterapii (WHO,

1957). Po początkowych, niekiedy spektakularnych sukcesach w zwalczaniu malarii,

zaobserwowano w końcu lat 60. załamywanie się szeregu programów

eradykacyjnych, m.in. w Indii, w niektórych krajach Azji Południowo-Wschodniej oraz

krajach Ameryki Środkowej i Południowej. Przyczyny załamywania się programów

zwalczania malarii miały różnorodną naturę, np. polityczną, finansową,

administracyjną, techniczną i nie w każdym regionie były jednakowo nasilone,

wszędzie jednak odnotowano dwa niezwykle groźne zjawiska, tj. wzrost oporności

komarów na środki owadobójcze oraz pasożytów na stosowane leki (WHO, 1973).

Wystąpienie wspomnianych zjawisk dało impuls do zmiany dotychczasowych

poglądów na strategię walki z malarią uświadamiając konieczność zastosowania

nowych środków, takich jak np. szczepionka malaryczna.

Pomysł opracowania skutecznej szczepionki zainspirowały spostrzeżenia

dotyczące powstawania naturalnej odporności przeciwmalarycznej u ludności

zamieszkującej okolice wysoce endemiczne. Proces naturalnego nabywania

odporności jest bardzo powolny, zaczyna się bowiem około 5. roku życia u dzieci

stale eksponowanych na ukłucia zarażonych komarów, a następnie doskonali się w

okresie dojrzewania, osiągając stan pełnej efektywności dopiero po upływie

kilkunastu lat. Naturalna odporność przeciwmalaryczna, nazywana premunicją, jest

odpornością śródzakaźną, która utrzymuje parazytemię na poziomie

submikroskopowym, skutecznie chroniąc zarażoną osobę przed występowaniem

130

objawów chorobowych (Dzbeński, 1990). Mechanizmy funkcjonowania odporności

przeciwmalarycznej należą zarówno do typu humoralnego jak i komórkowego.

Efekt osiągany w naturze po wielu latach ekspozycji na zarażenie powinien

wystąpić już po kilku tygodniach lub miesiącach od zastosowania szczepionki. Jest to

jedno z wielu wyzwań, jakie stoją przed twórcami szczepionki. Z pozostałych,

ważnych problemów, trzeba wspomnieć o doborze antygenu do szczepionki oraz o

rodzaju adiuwantu, jaki powinien być zastosowany w preparatach szczepionkowych.

Kwestia doboru antygenu wynika ze stadialnego charakteru odporności

przeciwmalarycznej będącego następstwem zróżnicowania antygenów powierzchni

poszczególnych stadiów rozwojowych pasożyta. Przeciwciała wytworzone przeciw

białkom powierzchni sporozoitu, tzw. białkom CS, zapobiegają inwazji komórek

wątrobowych, nie mają natomiast wpływu na penetrację erytrocytów przez merozoity.

Przeciwciała neutralizujące merozoity zapobiegają inwazji krwinek czerwonych, nie

działają jednak na sporozoity i gametocyty, natomiast przeciwciała skierowane

przeciw gametocytom zapobiegają wyłącznie sporogonii. Z teoretycznego punktu

widzenia najlepszym kandydatem na szczepionkę powinien być antygen

sporozoitów, ponieważ odporność wzbudzona taką szczepionką prowadziłaby do

eliminowania pasożyta tuż po wniknięciu do organizmu, zapobiegając przedostaniu

się i dalszemu rozwojowi w wątrobie. Istnieje jednak realne zagrożenie, że w sytuacji

przedostania się choćby jednego sporozoitu do komórki parenchymalnej wątroby

rozwinie się inwazja o przebiegu analogicznym do obserwowanej u osób nie

szczepionych. W powyższej sytuacji optymalnym rozwiązaniem wydaje się obecnie

przygotowanie szczepionki skojarzonej, zawierającej kilka antygenów różnych form

rozwojowych pasożyta. Odporność wzbudzona taką szczepionką nie musi

eliminować wszystkich pasożytów z organizmu, powinna jednak kontrolować

intensywność inwazji obniżając parazytemię do poziomu apirogennego, podobnie do

premunicji rozwijającej się u ludności w naturalnych ogniskach endemicznych.

Rozwiązaniem alternatywnym jest skojarzona szczepionka DNA zawierająca

plazmidy kodujące białka różnych form rozwojowych pasożyta (Webster i Hill, 2003).

Opracowywane preparaty szczepionkowe muszą zawierać adiuwant,

ponieważ antygeny Plasmodium są mało immunogenne, a wzbudzona nimi

odporność szybko zanika. Spośród szczepionek wypróbowanych na zwierzętach

najlepsze rezultaty osiągnięto używając kompletnego adiuwantu Freunda, którego

nie można jednak stosować u ludzi z powodu groźnych skutków ubocznych. Dobre

131

rezultaty uzyskano kojarząc antygen malaryczny z BCG przy immunizacji rezusów,

natomiast całkowicie niezadawalające były próby z adiuwantem Bordetella pertussis.

Bardzo obiecujące okazało się użycie pochodnych muramino-dwupeptydu

(stearynowej i B30-MDP) oraz adiuwantu Pfizera ( CP-20961) indukującego

wytwarzanie interferonu. Użycie wodorotlenku glinu wzmacnia odpowiedź

humoralną, pozostaje natomiast bez wpływu na swoistą odporność komórkową, w

której główną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty CD8+. Na podstawie badań

przedklinicznych ustalono ponadto, że zastosowanie szczepionki w formie depo i

użycie adiuwantów wydajniejszych od wodorotlenku glinu, np. liposomów, powinno

przynieść pożądane efekty. W najnowszych koncepcjach dotyczących użycia

adiuwantów w szczepionce malarycznej poponuje się stosowanie plazmidów

zawierających informację niezbędną do syntezy interleukin, takich jak IL-12 lub

czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) (Jones i

Hoffman, 1994; Webster i Hill, 2003).

Szczepionkę malaryczną zastosowano po raz pierwszy u ludzi w r. 1973

eksponując wielokrotnie grupę ochotników na ukłucia komarów, które zarażono

Plasmodium falciparum, a następnie napromieniono dawką 17 500 radów (Clyde i

wsp., 1973). Uzyskana odporność wykazywała swoistość gatunkową, wygasała

jednak po upływie kilku tygodni. Pod koniec lat 80. wyprodukowano kolejną

szczepionkę, tym razem z postaci krwinkowych P. falciparum, która przeszła

pomyślnie badania przedkliniczne oraz badania kliniczne w terenie. Szczepionka

została skonstruowana przez zespół dr Patarroyo z zsyntetyzowanych fragmentów 3

białek postaci krwinkowych pasożyta, które połączone we wspólny fragment

(Patarroyo i wsp., 1988). Preparat pod nazwą Spf66 użyto w Kolumbii do szczepienia

wielu tysięcy mieszkańców, uzyskując wśród szczepionych znamienny spadek liczby

zachorowań w stosunku do zachorowalności w grupie osób nie poddanych

szczepieniom. Szczepionka zawiodła, niestety, podczas prób uodpornienia dzieci

zamieszkujących okolice holoendemiczne na terenie Afryki, gdzie oceniono jej

skuteczność na zaledwie 2-25%, przy bardzo szerokich przedziałach ufności. Nie ma

obecnie na rynku dostępnej szczepionki malarycznej, trwają jednak bardzo

zaawansowane prace nad jej wyprodukowaniem. Spośród preparatów poddawanych

aktualnie badaniom terenowym należy wymienić RTS,S, w skład której wchodzi

antygen rekombinowany będący hybrydą białka płaszczowego sporozoitu i antygenu

powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby (HbsAg), w połączeniu z adiuwantem

132

ASO2. Szczepionka wzbudza odporność komórkową typu Th1 oraz odporność

humoralną polegającą na intensywnej produkcji przeciwciał klasy G przeciwko białku

płaszczowemu sporozoitu, nie wywołuje jednak procesu proliferacji komórek CD8

swoistych dla antygenu szczepionkowego (Stoute i wsp., 1997). Preparat jest

obecnie udoskonalany, ponieważ mimo wysokiej skuteczności (>70%) wzbudza

krótkotrwałą odporność. Kolejnym preparatem w zaawansowanym stadium badań

jest szczepionka DNA o kryptonimie MuStDO9, w skład której wchodzi 5 plazmidów

kodujących informacje o białkach sporozoitu i stadiów wątrobowych P. falciparum

oraz 4 plazmidy zawierające informacje o białkach postaci krwinkowych (Doolan i

Hoffman, 2001). Nieco mniejsze postępy zanotowano jak dotąd podczas prac nad

szczepionką indukującą odporność blokującą przenoszenie i rozwój pasożytów w

organizmie komara, ale wytypowano już antygeny, które powinny odpowiadać

kryteriom dobrych kandydatów szczepionkowych, tj. Pfs28 i Pfs25, występujące w

gametach P. falciparum (Duffy i Kaslow, 1997).

W listopadzie 2007 roku opublikowany został raport Strategicznej Doradczej

Grupy Ekspertów (Strategic Advisory Group of Experts) WHO do spraw immunizacji,

którego przedmiotem jest rozwój programu szczepień ochronnych w

społeczeństwach na najbliższe lata. W ramach WHO Vaccine-Preventable Siseases

Categorization Project podjęto próbę obiektywnego podziału – według ich znaczenia

dla zdrowia publicznego w skali świata – chorób w stosunku do których są już

dostępne szczepionki zapobiegawcze, lecz nie są jeszcze zalecane do

powszechnego stosowania, - lub te choroby, co do których zakłada się powszechne

wprowadzenie szczepionek do roku 2012. Za podstawę podziału przyjęto 10

kryteriów, takic jak: umieralność, potencje epidemiczne lub pandemiczne, znaczenie

ekonomiczne, śmiertelność = odsetek zgonów (case-fatality rate), zapadalność w

regionach o najwyższym narażeniu, chorobowość, długotrwałe następstwa,

nierówność społeczną (największy wpływ na nierównowagę społeczną), brak

alternatywnego leczenia lub skutecznych środków zapobiegawczych i ciężkoąśc

przebiegu. Na podstawie tych kryteriów choroby podzielono na 3 grupy. :

1) Do grupy „najwyższego priorytetu” („very high priorities”,

„priorites elevees”) zaliczono malarię i chorobę pneumokokową.

2) Do grupy „wysokiego priorytetu”, spośród chorób tropikalnych,

zaliczono między innymi: dengę, cholerę, japońskie

dalekowschodnie zapalenie mózgu, żółta gorączkę i wściekliznę.

133

Szeroki zasięg przedstawionych powyżej badań, racjonalność

realizowanych koncepcji oraz nowoczesność stosowanych rozwiązań technicznych

pozwalają na optymistyczną ocenę perspektyw szczepionki malarycznej.

Piśmiennictwo

1. Clyde, D.F., H. Most, V.C. McCarthy, J.P. Vanderberg: Immunization of man

against sporozoite-induces falciparum malaria. Am. J. Med. Sci. 1973, 266,

169-177.

2. Doolan, D.L., S.L. Hoffman: DNA-based vaccines against malaria: status and

promise of the multi-stage malaria DNA vaccine operation. Int. J. Parasitol.

2001, 31, 753-762.

3. Duffy. P.E., D.C. Kaslow: A novel malaria protein Pfs28, and Pfs25 are

genetically linked and synergistic as falciparum malaria transmission-blocking

vaccines. Infec. Immun. 1997, 65, 1109-1113.

4. Dzbeński, T.H.: Aktualny stan badań nad szczepionką przeciw malarii. Przeg.

Epid. 1990, 44, 173-178.

5. Dzbeński T.H.: Szczepionki przeciwko pasożytom (ze szczególnym

uwzględnieniem malarii). W: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A.

(red.): Wakcynologia. Alfa-medica press. Bielsko-Biała 2007,518-521.

6. Jones, T.R., S.L. Hoffman: Malaria vaccine development. Clin. Microbiol. Rev.

1994, 7, 303-310.

7. Moorthy V., Hill A.V.: Malaria vaccines. Brit. Med. Bull. 2002,62,59-72.

8. Patarroyo, M.E. R. Amador, P. Clavijo i inni: A synthetic vaccine protects

humans against challenge with asexual blood stages of Plasmodium

falciparum malaria. Nature 1988, 322, 158-161.

9. Stoute, J.A., M. Slaoui, D.G. Heppner i inni: A preliminary evaluation of a

recombinant circumsporozoite protein vaccine against Plasmodium falciparum

malaria. RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. New Engl. J. Med. 1997,

336, 86-91.

10. Webster, D., A.V.S. Hill: Progress with new malaria vaccines. Bull WHO 2003,

81, 902-909.

11. WHO Techn. Rep. Ser. No 123. Expert Committee on Malaria, Sixth Report,

1957.

134

12. WHO Techn. Rep. Ser. No 529. Chemotherapy of Malaria and Resistance to

Antimalarials, 1973.

13. WHO. Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts,

November 2007 – conclusions and recommendations. Weekly epidemiol.

record (Geneva).2008,83,1-15.

Nieprawidłowości dostrzeżone w I wydaniu “Profilaktyki, diagnostyki I leczeniu malarii” – [ niniejsze uwagi Pana Profesora Dzbeńskiego – uwzględniono w tekście (red., marzec 2007 r.) ]

1. str. 13, wiersz 8 od dołu. Cykl gamogoniczny (gametogonoczny) zaczyna się w organizmie człowieka (żywiciela kręgowca) i kończy w organizmie komara (żywiciela bezkręgowca).

2. str. 13 wiersz 5 od dołu. Komar jest żywicielem ostatecznym (głównym) nie

dlatego, że bytuje w nim postać dojrzała zarodźca (cóż to jest postać dojrzała

Plasmodium?), ale dlatego, że w jego organizmie zachodzi cykl rozmnażania

płciowego i bytują w nim formy dojrzałe płciowo.

3. str. 14, I akapit od góry. Progamety nie są formami dojrzałymi płciowo.

Najpierw dojrzewają w żołądku komara (stają się gametami), a potem

dochodzi do zapłodnienia.

4. str. 14, II akapit od góry (gdzie napisano błędnie 3x) oraz str. 30, II akapit od

góry (gdzie napisano 1x). Po polsku pisze się „hipnozoit”.

5. str. 14, III akapit od góry. Powinno być „autochtonous”, tak jak napisano w tym

akapicie nieco poniżej.

6. str. 17, wiersz 20 od góry. Powinno być „stopniowi nasilenia”.

7. str. 17, wiersz 21 od góry. Każda postać zaawansowana w rozwoju (starsza

od pierścionka) zwiastuje ciężki przebieg.

8. str. 17, I przypis u dołu strony. Trofozoit nie jest dojrzałym stadium

rozwojowym. Lepiej napisać: „zaawansowane w rozwoju stadia...” albo „późne

stadia rozwojowe...” albo „dojrzewające pasożyty P. falciparum..”

9. str. 17, II przypis u dołu strony. Powiększenie erytrocytów zarażonych P. vivax

obserwuje się już w stadium trofozoitu

135

10. str. 18. I akapit od góry. Należy poprawić fragment tekstu poświęconego

aspektom patogenetycznym malarii, w którym dość niefortunnie

zaszeregowano interleukiny 1, 6, 10 i TNF-α do jednej kategorii cytokin

prozapalnych przypisując im szczególną rolę w rozwoju choroby i zaburzeń

neurologicznych.

11. str. 42, wiersz 13 od góry. Powinno być „leiszmaniozy”.

12. str. 43, wiersz 10 od dołu. Powinno być „wielkości łebka zapałki”

13. str. 44. Preparaty barwi się roztworami Giemsy w stężeniu od 2.5 do 10% (v/v)

roztworu podstawowego. Najlepsze rezultaty daje dłuższe barwienie

roztworem o niższym stężeniu barwnika, np. 1 kropla roztworu podstawowego

na 1 ml buforu (jest to roztwór ca 5%). Preparatu nie uda się spłukać kilkoma

kroplami wody. Lepiej napisać „należy ostrożnie spłukać preparat niewielką

ilością wody bieżącej”.

XIII. CHEMIOPROFILAKTYKA I LECZENIE MALARII Wobec braku szczepionki przeciw malarii zarówno w swoistym

zapobieganiu zachorowaniu na malarię, jak i w jej etiotropowym leczeniu – odgrywają leki przeciwmalaryczne.

CHEMIOPROFILAKTYKA - UWAGI OGÓLNE (załączone tabele 24 – dr med. W.L. Nahorski……………………………. ……….uzupełnienie tekstowe – dr med. Elżbieta Kacprzak) W chemioprofilaktyce malarii nie ma leku w pełni skutecznego i całkowicie

bezpiecznego. Podobnie jak w leczeniu malarii, nie ma też jednej recepty na ich stosowanie. Wybór leku zależy od:

a. Miejsca pobytu na terenach malarycznych i związanych z nim ryzykiem zarażenia Plasmodium (ważne są gatunek pasożyta, jego oporność na leki, pora roku, w której komary występują lub nie, tereny bardzo wysoko położone i centralne rejony większych aglomeracji miejskich, na których komary nie występują);

2) Długości i warunków pobytu na terenach malarycznych (Malarone jest praktyczny w czasie pobytów krótkich) oraz ewentualnie utrudnionego dostępu do lekarza (posiadanie leku „w kieszeni”) oraz

3) wieku i indywidualnych przeciwwskazań ze strony pacjenta (meflochina). Przy wyjazdach na dłuższy okres czasu zalecenia odnośnie chemioprofilaktyki wydaje się na pierwsze kilka miesięcy, pozostawiając decyzję o dalszym stosowaniu leków lekarzom miejscowym. Halofantren i preparaty artemizyny lub artemetru oraz chinina nie należą do leków przeciwmalarycznych stosowanych profilaktycznie. WHO ogranicza stosowanie artemeteru do rejonów o znanej wielolekowej oporności Plasmodium (strefa C1 w Azji południowo-wschodniej); niewskazany w ciąży..

136

W uwagi na zmienną sytuację epidemiologiczną w krajach malarycznych, zmienną lekooporność na leki profilaktyczne, występowanie malarii na terenach uprzednio wolnych od transmisji w związku ze zmianami klimatu lub procesem urbanizacji, jak również z uwagi na pojawianie się nowych leków przeciw-malarycznych (Malarone, Lapdap) wskazane jest częste uaktualnianie informacji na temat chemioprofilaktyki malarii w ośrodkach tropikalnych.

W zależności od kraju docelowego podróży zalecane są następujące leki

stosowane w chemioprofilaktyce: chlorochina, chlorochina z proguanilem,

meflochina, doksycyklina oraz malarone. W krajach gdzie meflochina jest lekiem z

wyboru w profilaktyce alternatywnym środkiem może być doksycyklina lub malarone.

Chlorochina zalecana jest głównie na obszarach gdzie dominują szczepy

Plasmodium vivax i gdzie ryzyko oporności przeciw chlorochinie jest małe. Jedynym

lekiem działającym na hypnozoity wątrobowe (będące źródłem późnych nawrotów) – jest primachina. (………………………………………………………………………………………) LECZENIE MALARII (tabele: 25 i 26 – p dyr. Nahorski, tekst p. dyrektor i inni). Wspólczesne leczenie malarii podsumowano w wytycznych WHO opublikowanych w roku 2006 (WHO Guideliness for the treatment of malaria,

Geneva 2006), które pozostaja obecnie (2008 r.) podstawowymi obowiązującym w skali świata dokumentem w tym przedmiocie. Komitet Ekspertów WHO w roku 2007 dokonał w tych wytycznych szeregu zmian zgodnie z sugestiami Global Malaria Programme, WHO (WHO Technical Report Series, No 946, 2007). Główna zmiana polega na stosowaniu w leczeniu podstawowym malarii (first-

line treatment for malaria) leczenia skojarzonego w miejsce monoterapii. Włączenie artemizyniny jako jednego z leków w terapii skojarzonej (ACTs –

Artemisinin-containing combination therapy), należy uznać za leczenie podstawowe, chociaż inne skojarzenia leków także wykazują większą efektywność niż monoterapia. Zaproponowano nastepujące skojarzenia leków w leczeniu niepowikłanej malarii: - artesunate + amodiachina ( w tabletce: 50 mg + 153 mg) - artesunate + meflochina (w tabletce: 50 mg + 250 mg) - artesunate + sulfadoksyna-pyrimetamina (w tabletce: 50 mg + 250 mg). * Na liście podstawowej (core) leków przeciwzimniczych utrzymano chlorochinę, jednak wyłącznie jaku leku stosowanego w profilaktyce inwazji P.

137

vivax, P. malariae, P. ovalae, - oraz w l profilaktyce i leczeniu w rejonach Ameryki centralnej.

• Do listy podstawowej włączono: amodiachinę, artemeter + lumefantryne, meflochinę, doksycyklinę, primachinę, chininę oraz sulfadoksynę + pyrimetaminę w postaciach doustnych, oraz skojarzenia tych leków.

• Zarekomendowano ACTs (aremether + lumefantryna) do leczenia ciężarnych (w drugim i trzecim trymestrze) i dzieci o wadze powyżej 5 kg.

• Do leczenia ciężkiej malarii zarekomendowano 2 postaci artesunatu: 1). Postać dożylną artesunatu (ampułka zawierająca 60 mg bezwodnego kwasu artesunowego oraz osobna ampułka zawierająca 5% roztwór dwuwęglanu sodu). Postać ta została dodana do listy podstawowej 15th WHO Model List of Essential Medicines z adnotacją: „for use In the

management of severe malaria”.

2). Czopki doodbytnicze zawierające 100mg lub 400 mg artesunatu.

LEKI PRZECIWMALARYCZNE - PODZIAŁ I MECHANIZMY DZIAŁANIA (uzupełnienie.. Poznań?, Warszawa?, Gdynia?) Swoiste leczenie zimnicy ma bardzo długą historię. W roku 340 AD lekarz chiński Ge Hong, w swej książce opisuje leczenie malarii wyciągiem z rośliny „qinghao”, którą znamy dziś jako Artemisia annua L. W Ameryce Południowej, już w epoce przedkolumbijskiej, ludy indiańskie stosowały w leczeniu malarii proszek z kory wiecznie zielonego drzewa chinowego (chinowca, Cinchona officinalis) z rodziny Marzanowatych, występującego w Andach. Nazwa pochodzi od nazwiska hrabiny Chinchon, żony gubernatora hiszpańskiego w Peru, która po skutecznej kuracji siebie lub męża przez Indian, odkryła w r. 1620 lek dla Europejczyków. Przeniesiona do Europy przez jezuickich misjonarzy (zapewne przez o. Juana de Lugo w r. 1640), chinina wyleczyła z malarii papieża Innocentego X i króla Francji Ludwika XIV. Przez ponad 250 lat chinina pozostawała jedynym działającym przyczynowo, lekiem przeciwzimniczym; do dziś pozostaje lekiem najwszechstronniejszym w terapii wszystkich postaci malarii. W roku 1820 Pelletier i Caventou dokonują izolacji alkaloidów, chininy i cynchoniny, z kory Cinchona. Dopiero w roku 1910 Paul Ehrlich wprowadza do leczenia kiły organiczny preparat bizmutu – salwarsan (dioksydiamidoarsenobenzol), rozpoczynając tym samym wielką erę skutecznej chemioterapii infekcji. W roku 1912 Werner wykazuje kliniczną skuteczność mniej toksycznej pochodnej – neosalwarsanu (preparat „914”) w leczeniu malarii. Historyczne korzenie ehrlichowskiej celowanej chemioterapii, sięgają renesansowej jatrochemii, której pionierem był wielki, choć gwałtowanie zwalczany, szwajcarski lekarz i alchemik, Paracelsus (Philippus Theophrastus Bombastus von Hohenheim; 1493-1541), który –jako pierwszy – stosuje nowatorsko i szeroko: związki arsenu,

138

bizmutu, chlorek antymonu, chlorek złota, pochodne ołowiu i rtęci. Nie należy przeto wątpić w wiarygodność relacji Adama von Bodensteina, XVI-wiecznego lekarza nadwornego elektora Palatynatu, zreszta przeciwnika Paracelsusa, wyleczonego z trzeciaczki paracesjańskim lekiem: „W swej udręce przyjąłem go, mimo iż nauczono mnie uznawać Paracelsusa, autora przepisu za oszusta i powinieniem był się zawahać. Udręczony bólem i cierpieniem, zażyłem lekarstwo, traktując je jako ostatnią deskę ratunku i zużyłem je do końca. Z łaski Boga ból i choroba zniknęły w ciągu trzydziestu czterech dni” (wg. Bell, 2005).

W roku 1934 Andersag syntetyzuje pochodną 4-aminochinoliny – chlorochinę, która stanie się wkrótce podstawowym lekiem przciwzimniczym.

Istnieje kilka podziałów leków przeciwmalarycznych. Kryteria tych podziałów to:

• Budowa chemiczna • Punkt uchwytu na poszczególne stadia rozwojowe zarodźca • Biochemiczne mechanizmy działania przeciw zarodźcom.

Medycyna dysponuje szeregiem leków przeciwmalarycznych. Najważniejsze z nich należą do 4 zasadniczych grup farmakologicznych:

1) Związki chinolinowe – 4-aminochinolinowe i 8-aminochinolinowe (np. chlorochina, amodiachina, halofantryna, primachina) i pokrewne aryloaminoalkohole (chinina, chinidyna, meflochina).

2) Antagonistów kwasu foliowego –np. pirymetamina, proguanil, trimetoprim),

3) Pochodne artemizyny (artemizynina, artemeter, artesunat), 4) Leki o różnej budowie chemicznej: różnorodne farmakologicznie działanie przeciwzimnicze wykorzystane w leczeniu wykazuje też szereg innych leków: sulfonamidy, sulfony, tetracykliny, makrolidy, atowakwon, halofantryna, kolchicyna, neosalwarsan.

Zasadniczym problemem leczenia malarii na świecie jest narastająca oporność zarodźców malarii na stosowane leki. Lekooporność tę można wyrażać w stopniach (R I-III),od częściowej aż do całkowitej niewrażliwości pierwotniaka na lek i dzielić na pierwotna i wtórną.

Problemem podstawowym jest obecnie postępująca lekooporność P. falciparum na szereg leków, lecz dotyczy ona także i innych gatunków zarodżców malarii i jest odpowiedzialna za nieskuteczność leczenia i nawroty w innych postaciach niż P. falciparum.. W r. 2007,, nie ma leku przeciwzimniczego na który nie wytworzyła się lekooporność. Stąd konieczność starannego doboru leków w chemioprofilaktyce (uzależniona od rejonu świata i strefy lekooporności A-C wg. WHO (rycina 1)) i leczeniu, a także stosowania kojarzenia leków z różnych grup. Powszechnie stosowane są firmowe preparaty będące takimi skojarzeniami. Istnieje również podział leków przeciwmalarycznych według ich działania na poszczególne stadia rozwojowe zarodźców malarii (Bruce-Chwatt,1962). Wyrózniamy:

A) Schizontocydy krwi obwodowej: ta najliczniejsza grupa środków przeciwmalarycznych niszczy – w różnym mechanizmie działania - schizonty znajdujące się w erytrocytach;

B) Schizontycydy tkankowe: należy tu proguanil, o działaniu na przederytrocytarne, wątrobowe schizonty P. falciparum. Nie działa na hypnozoity tkankowe P. vivax i P. ovale. Wykazuje

139

jedynie słabą aktywność w stosunku do schizontów czerwonkrwinkowych.

C) Primachina: jest jedynym lekiem działającym na hypnozoity wątrobowe P. vivax i P. ovale, będące przyczyną późnych nawrotów zimnicy. Stosowana jest również do eliminacji gametocytów P. falciparum (po rutynowej terapii schizontocydami krwi obwodowej).

D) Sporozyntocydy: określenia tego używają niektórzy autorzy na leki działające na sporozoity rozwijające się w organizmie komarów (Peters, 1979).

Biochemiczne mechanizmy działania przeciwpierwotniakowego (Pani doc. M. Paul) ……………………………………………………………………………………. Lekooporność malarii

Pojawienie się i rozprzestrzenienie oporności na leki jest jednym z

najważniejszych publicznych zagrożeń zdrowotnych wywoływanych przez choroby

infekcyjne i inwazyjne, w tym malarii (Plasmodium falciparum), w wielu częściach

świata. Lekooporność zarodźców opisał w roku 1910 w Brazylii Artur Neiva,

stwierdzając nieskuteczność chininy w leczeniu malarii o etiologii Plamodium

falciparum. Zjawisko lekooporności P. falciparum na podstawowy lek

przeciwmalaryczny, jakim była i jest chlorochina, zaobserwowano po raz pierwszy

na przełomie lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych w Kolumbii (Moore i Lanier,

1961) i Tajlandii (Harinasuta i wsp., 1962). Wprowadzane następnie leki, jak

połączenie sulfadoksyny z pyrimetaminą w 1967 r., mefloquiny w 1977 r.,

halofantriny w 1990 r., a następnie pochodnych artemizyny, po kilkuletnim okresie

odnoszonych sukcesów terapeutycznych stopniowo wykazywały coraz mniejszą

skuteczność z uwagi na powstającą lekooporność zarodźców P. falciparum, a

następnie P. vivax. O ile pierwsze zaobserwowane przypadki oporności na chininę

pojawiły się dopiero po 278 latach, to na chlorochinę pojawiły się już po 12 latach jej

stosowania, a na inne leki w okresie 0 do 5 lat od wprowadzenia leku do lecznictwa

(Wongsrichanalal i wsp. 2002) (Tabela 20.). Aktualnie nie dysponujemy żadnym

preparatem, o którym można powiedzieć, iż jest w pełni skuteczny we wszystkich

przypadkach zarażeń P. falciparum w każdym rejonie występowania zimnicy.

Świadomość występowania oporności lub zmiany wrażliwości na lek może pomóc w

formułowaniu odpowiedniego leczenia i strategii zapobiegania tej chorobie.

140

Rejony występowania szczepów lekoopornych P. falciparum stopniowo

ulegają rozszerzeniu z uwagi na migracje ludności i łatwość jej przemieszczania

się, powiększając tym samym odsetek komplikacji i niepowodzeń leczniczych oraz

ofiar. Ruchliwość ludności może wprowadzić też nowe populacje pasożyta wśród

już opornych szczepów występujących na danym terenie. Rozprzestrzenienie

oporności jednocześnie na kilka leków na terenach malarycznych komplikuje

efektywne leczenie i profilaktykę malarii. Takimi rejonami, w których

wielolekooporność (multidrug resistance) , w tym także meflochinooporność, a

także pojawiajaca się oporność na chininę i chinidynę, stają się wręcz

dramatycznym problemem, są: basen Amazonii, a zwłaszcza Azja Południowo-

Wschodnia (pograniczne tereny Birmy, północnej Tajlandii, Laosu, Kambodży i

Wietnamu). WHO określiła ostatnio te strefy jako „C1” uzupełniając tym samym

przytoczoną powyżej klasyfikację. Stopniowe rozszerzanie się strefy C1 w Azji

Południowo-Wschodniej, ukazują dowodnie przytoczone ryciny.

(Rycina …..)

(Rycina …..)

141

Tabela 20. Pojawienie się lekooporności Plasmodium falciparum po

wprowadzeniu danego leku przeciwmalarycznego (Wongsrichanalal i wsp. 2002,

uzupełnienia własne)

Lek

Rok wprowadzenia leku

Rok stwierdzonej pierwszej lekooporności

Różnica w latach

Chinina 1632 1910 278

Chlorochina 1945 1957 12

Proguanil (Prog) 1948 1949 1

Fansidar (P/S) 1967 1967 0

Meflokina 1977 1982 5

Atowakina (A) Halofantryna Malarone (A/Prog)

1996 1990 2001

1996 1993 2002

0 3 1

Przyczyn powstawania lekooporności jest bardzo dużo, jednak za najbardziej

istotne uważa się nieprawidłowo stosowaną chemioprofilaktykę i niepełne

dawkowanie leków podczas leczenia stwierdzonej choroby (Mackinnon i wsp. 1998,

Shanks i wsp. 1998). Stwierdzano możliwość jednoczesnego zarażenia, zarówno

lekowrażliwymi, jak i opornymi na stosowany preparat pierwotniakobójczy szczepami

P. falciparum u tej samej osoby. Powoduje to, iż dochodzi do wyselekcjonowania

szczepów zarodźca niewrażliwego na podawany lek (leki). W konsekwencji

powoduje to przetrwanie form opornych, które stopniowo namnażają się w

organizmie człowieka, ulegając równocześnie mutacjom przekazywanym

nowopowstałym formom pasożyta (Cortese i wsp. 1998, Le Bras i wsp. 1998,

Mackinnon i wsp. 1998). Oporność na leki jest determinowana genetycznie, co

powoduje powstawanie kolejnych pokoleń pasożyta, już lekoopornych. Oporność

rozwija się tym szybciej i łatwiej, im jest wyższa parazytemia u leczonego pacjenta

(Mackinnon i wsp. 1998, Price i wsp. 1998).

Występująca oporność na dotychczas stosowane stosunkowo tanie leki,

powoduje konieczność wprowadzania nowych, droższych preparatów, które

często wykazują szereg działań ubocznych. Początkowe nadzieje na dłuższe

utrzymanie się wysokiej skuteczności pochodnych artemizyny zostały

142

zaprzepaszczone z chwilą rozpoczęcia stosowania ich jako leku „pierwszego

rzutu”, nawet przy braku powikłań, jak i przy wrażliwości pasożytów na inne leki

(Mackinnon i wsp. 1998, van Vugt i wsp. 1998). Obszarami geograficznymi, gdzie

występuje największy problem z lekooporności są Indochiny, Indie, Chiny,

Amazonia i ostatnio Afryka subsaharyjska (mapa ...... ryciny …..).

Celem przeprowadzenia skutecznego leczenia malarii często konieczne jest

łączenie kilku leków o różnym mechanizmie działania na pasożyta, najlepiej po

uprzednim określeniu jego wrażliwości, podobnie jak to jest stosowane w

przypadku chorób bakteryjnych. Stwierdzenie lekooporności oraz określenie

charakteru mutacji wśród szczepów zarodźca malarii pozwoli na wybór

najlepszego leku lub kombinacji leków umożliwiających pełną i skuteczną

eradykację, a także skuteczniejszą chemioprofilaktykę.

Obecnie WHO i wiele innych organizacji aktywnie poszukuje nowych leków

przeciwmalarycznych oraz ich kombinacji, które mogą zapobiec lub opóźnić dalsze

rozprzestrzenianie oporności (von Seidlein 2000).

Wśród pacjentów hospitalizowanych w Polsce oraz pacjentów leczonych na

terenie szpitala misyjnego w Angoli, nad którym merytoryczny nadzór sprawuje

Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych MIMMiT AMG, stwierdzamy coraz

częściej występowanie przypadków lekooporności malarii wywołanej tak przez P.

falciparum jak i P. vivax.

W przypadku szczepów lekoopornych poleca się wykonać dodatkowe

badania. Aktualna metodologia monitorowania oporności na leki i skuteczności

terapii potrzebuje znaczącego nakładu czasowego i finansowego.

Badania lekooporności można przeprowadzić na podstawie badań: in vivo

(wszystkie 4 gatunki), w hodowli in vitro (P. falciparum) lub molekularnych (P.

falciparum).

Typowy test in vivo, dotyczy zazwyczaj tylko jednego leku, stosowanego w

rutynowych dawkach leczniczych u leczonego pacjenta.

Wg terminologii WHO (1973) szczep Plasmodium określamy jako wrażliwy (S) bądź

należący do 3 grup oporności (R I, R II i R III). Szczep wrażliwy (S) – redukcja parazytemii o ponad 25% w drugim dniu leczenia i

wynik ujemny 7 dnia (28 dla meflokiny).

143

R I – początkowy zanik parazytemii i ujemny wynik w siódmym dniu, a następnie pojawienie się nawrotów osiem lub więcej dni po leczeniu. R II – początkowy zanik lub zmniejszenie parazytemii o ponad 25% w drugim dniu

leczenia ale obecność lub nawrót parazytemii podczas 4-7 dni.

R III – brak znaczącego zmniejszenia się parazytemii.

Klasyfikacja ta obecnie odnosi się do terenów z niską lub brakiem transmisja malarii,

ale jest niepełna na terenach z intensywną transmisja malarii gdyż trudno jest

odróżnić nawrót choroby od ponownego zarażenia, a występuje parazytemia przy

braku objawów klinicznych. Dlatego WHO (1996) zaproponowało nową klasyfikację

oporności opartą na wyniku badania klinicznego (właściwa odpowiedź kliniczna,

wczesne niepowodzenie lecznicze, późne niepowodzenie lecznicze).

ETF - Early treatment failure (wczesne niepowodzenie lecznicze). Pogorszenie lub

stałe objawy kliniczne przy parazytemii obecnej w okresie pierwszych 3 dni leczenia.

LTF – Late treatment failure (późne niepowodzenie lecznicze). Ponowne pojawienie

się objawów przy obecności parazytemii w dniach 4-14.

ACR – Adequate clinical response (właściwa odpowiedź kliniczna) - Brak parazytemii

w 14 dniu niezależnie od gorączki, lub braku objawów i bez względu na parazytemię,

u pacjentów bez kryteriów ETF lub LTF.

Tradycyjne badanie lekooporności in vitro oparte na hodowli P. falciparum jest

długotrwałe i możliwe do wykonania jedynie z krwią świeżo pobraną od pacjenta.

Jest to praktycznie niemożliwe do wykonywania na dużą skalę, np. w badaniach

epidemiologicznych.

Najczęściej są używane następujące analizy (badania) pozwalające na określenie

oporności P. falciparum in vitro: mikrotest WHO, analiza izotopowa, analiza

enzymatyczna pLDH, analiza DELI pLDH i analiza HRP2 (Noedl i wsp. 2003).

W metodzie WHO mikrotest porównuje się liczbę pasożytów w próbie z dodatkiem

leku, do próby kontrolnej. Alternatywą jest branie pod uwagę obecność schizontów,

które najczęściej pojawiają się w 24 godz. hodowli założonej z młodych trofozoitów

(pierścieni). Jednak w niektórych przypadkach dojrzewanie pasożytów do stadium

schizonta jest dłuższe niż 24 godziny wobec czego nie zawsze można określić

skuteczność testowanego leku.

144

W metodzie izotopowej bazuje się na przyłączaniu hypoksantyny znakowanej

trytonem. Pozwala to na automatyzacje badań, natomiast wadą jest użycie

preparatów promieniotwórczych.

Metoda pLDH polega na wykryciu dehydrogenazy mleczanowej, swoistej dla

pasożyta, a jednocześnie świadczącej o jego (Plasmodium) żywotności. W odmianie

pLDH DELI (Double-site enzyme-linked LDH immunodetection) używane są

przeciwciała monoklonalne swoiste dla pLDH, co powoduje, że test jest bardziej

czuły.

Metoda HRP2 polega na wykrywaniu białka bogatego w histydynę i alaninę

produkowanych przez P. falciparum podczas ich wzrostu i namnażania.

Wybór metody in vitro zależy od możliwości laboratorium. Należy jednak pamiętać,

że na wynik nie wpływa sam lek ale też status pacjenta, jak. np. stan odporności.

Podczas, gdy do badań in vitro potrzeba żywych pasożytów, to techniki

molekularne można stosować także do materiału przetrzymywanego lub

przesyłanego, np. na bibule i są one możliwe do wykonania w ciągu kilku godzin

(PCR w kierunku jednej mutacji) lub 2-3 dni (sekwencjonowanie fragmentu DNA kilku

genów, wykrywających wszystkie znane i nieznane mutacje). Ponieważ technikami

molekularnymi wykrywa się mutacje w genach związanych z lekoopornością, na

uzyskany wynik nie ma wpływu stan odporności gospodarza. Wadą tych badań jest

uprzednia znajomość mutacji powiązanych z opornością na dany lek.

Badania molekularne stosuje się głównie w badaniu lekooporności P. falciparum na

chlorochinę oraz antyfolanty (pyrimetamina/sulfadoksyna i proguanil),a rzadziej do

określania lekooporności na inne leki (meflokina).

Oporność P. falciparum na pyrimetaminę/sulfadoksynę (S/P, Fansidar) jest

związana z mutacją w genie kodującym DHFR (reduktaza dwuhydro-folianowa) i

DHPS (syntetaza dwuhydropteroatowa). Zidentyfikowano kilka mutacji i został

ustalony ich wpływ na fenotyp oporności (Jelinek i wsp. 1999, Mookherjee i wsp.

1999, Basco i Ringwald 2000). Wykryto szereg mutacji w genie dhfr, z których

najważniejsze są w pozycjach 51, 59 i 108 kodonu, i które są znacząco powiązane z

opornością na pyrimetaminę, natomiast mutacje w pozycjach 15, 108 i 164 kodonu

(66, 342 i 511 nukleotydu) uważa się jako powiązane z opornością na proguanil

(Plowe i wsp. 1995). Mutacje umiejscowione w genie kodującym DHPS, a zwłaszcza

w pozycjach 436, 437, 540 i 581 kodonu wiązane są z opornością na sulfadoksynę

145

(Plowe i wsp. 1995). Badania in vitro wykazały, że poziom oporności P. falciparum na

pyrimetaminę i cycloguanil jest bezpośrednio powiązany z obecnością i liczbą mutacji

w genie dhfr, a oporność na te leki jest wysoce skorelowana. Jest to związane z tym,

że leki te mają podobną strukturę i hamują ten sam enzym (Basco i wsp. 2000).

(rycina 34., wg. Peterson i wsp., 1990)

Powiązanie mutacji do fenotypu P. falciparum opornego na chlorochinę ma długą

historię sukcesów i porażek. Przez długi okres z niektórymi szczepami

chlorochinoopornymi nie uzyskano pozytywnych sygnałów w reakcji PCR, co

sugerowało, że za tę oporność mogą odpowiadać różne geny (Frean i wsp. 1992,

Fryauff i wsp. 1998). Ostatnie lata przyniosły przełom w badaniu oporności na

chlorochinę. W laboratoriach T. Wellensa i Ch. Plowe (Anonymous 1999, Djimde i

wsp. 2001, Wellems i Plowe 2001) wykryto mutacje genu Pfcrt /P. falciparum chloroquine resistans transporter/ (10 mutacji w pozycjach kodonu 72-371)

kodującego białko transmembranowe PfCRT znajdujące się w lizosomie pasożyta.

Mutacje te obecne są w szczepach opornych na chlorochinę, a jedna z nich, K76T,

jest zawsze obecna w każdym ze zbadanych izolatów P. falciparum, uzyskanych z

wszystkich regionów świata i wydaje się być markerem oporności na ten lek.

Ponadto uważa się, że oporność pasożyta na chlorochinę jest powiązana ze

współdziałaniem dwóch genów, pfcrt (znajdującym się w chromosomie 7) i genu

pfmdr-1 (znajdującym się na chromosomie 5) kodującego m.in. dehydrogenazę

pirogronianową (Pgh1).

Badania molekularne polegają na wykonaniu wielu reakcji PCR, które wykrywają

poszczególne mutacje. W związku z dużą liczbą koniecznych do wykonania reakcji

PCR, lepszą metodą wydaje się sekwencjonowanie DNA, gdyż pozwala

jednocześnie na wykrycie wszystkich mutacji, w tym także mutacji dotąd nie

znanych.

W Polsce, jak dotychczas, określono lekooporność izolatów P.

falciparum przy użyciu metod molekularnych (Myjak i wsp. 2003). I tak w materiale uzyskanym od Polaków powracających ze stref malarycznych (Myjak i wsp. in prep.), na 82 zbadane izolaty Plasmodium falciparum, tylko w 4 (4,9%) nie wykryto żadnej mutacji we fragmentach trzech badanych genów. Najczęstsza mutacja w genie pfcrt to w kodonie 76, w genie dhfr – 108 i w genie dhps – 437. Częstość występowania poszczególnych mutacji w

146

badanych przez nas genach przedstawiono w tabeli 21., zaś graficzny obraz lekooporności obrazuje rycina 35.

Tabela 21. Mutacje wykryte w fragmentach genów pfcrt, dhfr i dhfs izolatów P. falciparum uzyskanych od Polaków (wytłuszczona najważniejsze mutacje powiązane z opornością na leki)

mutacje w kodonie genu pfcrt

72 74 75 76

% mutacji 73,2 73,2 75,6 mutacje w kodonie genu dhfr

51 59 108

% mutacji 59,7 61,0 78,0 mutacje w kodonie genu dhps

431 436 G 436 T 437 540 581 613

% mutacji 6,7 26,2 1,6 57,8 11,5 3,3 1,6 Na podstawie braku lub obecności mutacji i ich liczby w danym izolacie P.

falciparum, wyodrębniono poszczególne genotypy:

• w genie pfcrt rozpoznano trzy genotypy, z których 20 (20,4%) izolatów było

genotypem dzikim, wrażliwym na chlorchinę. Większość izolatów P. falciparum,

bo aż 60 (73%) miała genotyp R:E1 (mutacje w kodonach 76 oraz 75 i 74, a w

dwóch izolatach genotp R:W1b (mutacja w pozycji 76).

• w genie dhfr wykryto 7 genotypów, z których najczęstszym (41%) był genotyp R-

1, w którym występują trzy najważniejsze mutacje w kodonie 51, 59 i 108.

Genotyp dziki (wrażliwy) występował w 19,5%.

• w genie dhps wykryto 9 genotypów, z których najczęściej (31%) był genotyp R-1

wykazujący mutacje w kodonie 437, zaś genotyp dziki występował u 29,5%

izolatów.

Spośród badanych pacjentów, 27 z nich stosowało chemioprofilaktykę,

używając do tego celu chlorochiny, lecz mimo tego ulegli zarażeniu P. falciparum. W

22 przypadkach wykryto mutacje K67T (genotyp E1, W1b), która powiązana jest z

opornością P. falciparum na chlorochinę, co było prawdopodobnie przyczyną

nieskutecznej chemioprofilaktyki. Jednak w 5 przypadkach, izolaty P. falciparum nie

wykazywały żadnej mutacji (izolaty dzikie, wrażliwe na chlorochinę), stąd przyczyną

147

niepowodzenia chemioprofilaktyki mogło być niepełne stosowanie leku (mniejsza

dawka lub stosowane tylko przez krótszy niż zalecany okres). Z kolei 11 osób było

leczonych chlorochiną poza granicami kraju, z czego u 9 leczenie było nieskuteczne.

Z tej liczby przypadków tylko jeden izolat był dziki (wrażliwy na chlorochinę), a u

pozostałych wykryto mutacje K76T.

Spośród badanych 7 innych osób stosowało bezskutecznie Daraprim (pyrimetaminę)

jako lek chemioprofilaktyczny. We wszystkich tych izolatach wykryto trzy lub dwie

mutacje (genotyp R-1 lub R-2) w genie dhfr powiązane z opornością na

pyrimetaminę. Także 7 pacjentów było leczonych Fansidarem (P+S) lub Daraprimem

(P), ale u tych osób wystąpiły nawroty choroby po powrocie do kraju. Wszystkie te

izolaty wykazały 2 lub 3 mutacje w kodonach 108, 59 i 51genu dhfr i mutacje w genie

dhps (genotypy 1, 4, 5, 6).

Piśmiennictwo

1. Anonymous. Detection of Mutations in a Putative Plasmodium falciparum

Transporter Linked to Chloroquine Resistance. Report for the WHO Workshop on

Markers of Antimalarial Drug Resistance, 14-16 June 1999.

2. Basco L.K., Ringwald P. 2000. Molecular epidemiology of malaria in Yaounde,

Cameroon. VI. Sequence variations in the Plasmodium falciparum dihydrofolate

reductase-thymidylate synthase gene and in vitro resistance to pyrimethamine and

cycloguanil. Am. J. Trop. Med. Hyg. 62: 271-276.

3. Cortese J.F. Plowe C.V. 1998. Antifolate resistance due to new and known

Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase mutations expressed in yeast. Mol.

Biochem. Parasitol. 94: 205-214.

4. Dzbeński T.H., Kacprzak E., Kierznikowicz B., Knap J.P., Myjak P., Nahorski

W.L., Pawłowski Z.S., Stefaniak J. Profilaktyka, diagnostyka i leczenie malarii. red.

Pawłowski Z.S., i Knap J.P., Warszawa: α-medica press, 2004.

5. Djimdé A., Doumbo O.K., Cortese J.F., Kayentao K., Doumbo S., Diourté Y., Dicko

A., Su Xz., Nomura T., Fidock D.A., Wellems T.E., Plove C.C. 2001. A molecular

marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. N. Engl. J. Med. 344: 257-263.

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Dzbe%F1ski+T.H�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Kacprzak+E�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Kierznikowicz+B�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Knap+J.+P�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=MYJAK+PRZEMYS%A3AW�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=NAHORSKI+WAC%A3AW+LESZEK�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=NAHORSKI+WAC%A3AW+LESZEK�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Paw%B3owski+Z.+S�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=02&V_00=Stefaniak+J�

http://153.19.68.100/scripts/splendor/expertus.exe?KAT=f%3A%5Chidden%5Cexpertus%5Cparametr%5C&FST=data.fst&FDT=data.fdt&ekran=ISO&lnkmsk=2&cond=AND&mask=2&F_00=06&V_00=Warszawa%3A+a%7E00-medica+press%2C+2004�

148

6. Frean J.A., Awad El Kariem F.M., Warhurst D.C., Miles M.A. 1992. Rapid

detection of pfmdr1 mutations in chloroquine-resistant Plasmodium falciparum

malaria by polymerase chain reaction analysis of blood spots. Trans. Roy. Soc.

Trop. Med. Hyg. 86: 29-30.

7. Fryauff D.J., Tuti S., Mardi A. et al. 1998. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax

in transmigration settlements of West Kalimantan, Indonesia. Am. J. Trop. Med

Hyg. 59: 513-518.

8. Jelinek T., Kilian A.H.D., Kabagambe G., von Sonnenburg F. 1999. Plasmodium

falciparum resistance to sulfadoxine/pyrimethamine in Uganda: correlation with

polymorphism in the dihydrofolate reductase and dihydropteorate synthetase genes.

Am. J. Trop. Med. Hyg. 61:463-466.

9. Le Bras J., Longuet C., Charmot G. 1998. Human transmission and Plasmodium

resistance. Rev. Prat. 1998. 48:258-263.

10. Mackinnon M.J., Hastings I.M. 1998. The evolution of multiple drug resistance in

malaria parasites. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 188-195.

11. Mookherjee S., Howard V. et al. 1999. Identification and analysis of dihydrofolate

reductase alleles from Plasmodium falciparum present at low frequency in

polyclonal patient samples. Am. J. Trop. Med. Hyg. 61:131-140.

12. Moore D.V., Lanier J.E.: Observations on two Plasmodium falciparum infections

with an abnormal response to chloroquine. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1961,10,5-9.

13. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H. Usefulness of PCR for

diagnosis of imported malaria in Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002,

21: 215-218.

14. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Kryger T., Szostakowska B., Żarnowska-

Prymek H., Pietkiewicz H. Detections of molecular markers for chloroquine

resistance in imported cases of Plasmodium falciparum malaria in Poland and

received from Angola. Third European Congress of Tropical Medicine and

International Health, 8-11 września 2002, Lizbona, Portugalia, Abstract Book, Acta

Tropica. 2002, 83, suppl. 1: 151.

149

15. Noedl H., Wongsrichanalai C., Wernsdorrfer W.H. 2003. Malaria drug-sensitivity

testing: new assays, new perspectives. Trends in Parasitol. 19,4:175-181.

16. Peterson D.S., Milhouse W.K., Wellems T.E.: Molecular basis of differential

resistance to cycloguanil and pyrimethamine in Plasmodium falciparum malaria.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990,87,3018-3022.

17. Plowe C.V., Djimde A., Bouare M., Doumbo O., Wellems T.E. 1995.

Pyrimethamine and proguanil resistance-conferring mutations in Plasmodium

falciparum dihydrofolate reductase: Polymerase chain reaction methods for

surveillance in Africa. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995. 52: 565-568.

18. Price R., Luxemburger C., van Vugt M. et al. 1998. Artesunate and mefloquine in

the treatment of uncomplicated multidrug-resistant hyperparasitaemic falciparum

malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 207-211.

19. Shanks G.D., Gordon D.M., Klotz F.W. et al. 1998. Efficacy and safety of

atovaquone/proquanil as suppressive prophylaxis for Plasmodium falciparum

malaria. Clin. Infect. Dis. 27: 494-499.

20. von Seidlein L. et al. 2000. Efficacy of artesumate plus pyrimethamine-sulfadoxine

for uncomplicated malaria in Gambia children. Lancet. 355:352-357.

21. van Vugt M., Brockman A., Gemperli N. et al. 1998. Randomized comparison of

artemether-benflumeton and artesunate-mefloquine in treatment of multidrug-

resistant falciparum malaria. Antimicrob. Agents. Chemother. 42: 135-139.

22. Wellems T.E., Plove C.V. 2001. Chloroquine-resistant malaria. J. Infect. Dis. 184:

770-776.

23. White N.J. : The assessment of antimalarial drug efficacy. Trends Parasitol.

2002,18,458-464.

24. Wongsrichanalai C., Pickard A.L., Wernsdorfer W.H., Meshnick S.R. 2002.

Epidemiology of drug-resistant malaria. Lancet Infect. Dis. Vol 2:209-218

(http://infection.thelancet.com).

http://infection.thelancet.com/�

150

25. World Health Organization. 1973. Chemotherapy of Malaria and Resistance to

Antimalarials. Report of a WHO scientific group. WHO Tech. Rep. Ser. No. 529.

Geneva, WHO

26. World Health Organization. 1996. Assessment of Therapeutic Efficacy of

Antimalarial Drugs for Uncomplicated Falciparum Malaria in Areas With Intense

Transmission. WHO/MAL/96.1077. Geneva, WHO.

CHARAKTERYSTYKA POSZCZEGÓLNYCH LEKÓW

CHLOROCHINA i pochodne……..( poszczególni Autorzy)

POCHODNE ARTEMIZYNY (p. prof. Paul) …………………

HALOFANTRYNA (ośrodek w Poznaniu) ……………………..

MEFLOCHINA (MEFLOKINA, LARIAM) .. (ośrodek w Poznaniu?)……

ATOVAQUONE („Wellvone”) (dr med. Piotr Kajfasz)…………………

PROGUANIL (PALUDRYNA) (dr med. Piotr Kajfasz)…………………..

ATOVAQUONE/PROGUANIL Atowakwon z proguanilem (atovaquone/proguanil) to korzystne połączenie dwóch

związków o synergistycznym działaniu przeciwmalarycznym. Lek jest dostępny na

rynku pod firmową nazwą Malarone (GlaxoSmithKline). Każda tabletka zawiera 250

mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu. Wyprodukowany został także

Malarone pediatryczny, którego każda tabletka zawiera 62,5 mg atowakwonu i 25 mg

chlorowodorku proguanilu. Zarówno tabletki dla dorosłych 250/100 mg jak i dla dzieci

62,5/25 mg mogą być dzielone.

Chemioprofilaktyka przeciwmalaryczna Lek może być stosowany u dzieci ważących powyżej 5 kilogramów. Tabela 22.

poniżej przedstawia dzienne dawkowanie w zależności od masy ciała.

Tabela 22. Dzienne dawkowanie profilaktyczne malarone w zalezności od masy

ciała.

151

Waga w kilogramach Dzienne dawkowanie profilaktyczne

5 - 8 kg ½ tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg)

8 – 10 kg ¾ tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg)

10 – 20 kg 1 tabletka pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub

¼ tabletki Malarone (250/100 mg)

20 – 30 kg 2 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub

½ tabletki Malarone (250/100 mg)

30 – 40 kg 3 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub

¾ tabletki Malarone (250/100 mg)

Powyżej 40 kg 1 tabletka Malarone (250/100 mg)

Profilaktyczne przyjmowanie leku należy rozpocząć dzień przed wjazdem w strefę

zagrożenia, stosować podczas pobytu i przez 7 dni po opuszczeniu rejonów

malarycznych.

Atowakwon z proguanilem (Malarone) należy przyjmować w trakcie jedzenia, o tej

samej porze dnia, najlepiej podczas śniadania (jedyny posiłek, który zwykle

spożywany jest regularnie). Malarone można łączyć z produktami mlecznymi gdyż

jest lipofilny.

Leczenie Dawkowanie terapeutyczne w przypadku łagodnych zarażeń Plasmodium falciparum

u osób ważących powyżej 40 kilogramów przedstawia się następująco: 4 tabletki

Malarone (1000 mg atowakwonu i 400 mg chlorowodorku proguanilu) na dobę w

jednorazowej dawce przez 3 kolejne dni. Jedno opakowanie Malarone zawiera 12

tabletek, czyli przewidziane jest na jedną, pełną kurację przeciwzimniczą.

Dawkowanie w zależności od wagi ciała zawarte jest w tabeli poniżej (tabela 23).

Tabela 23. Dawkowanie terapeutyczne Malarone w zależności od masy ciała.

152

Waga w

kilogramach

Dawkowanie terapeutyczne

5 - 8 kg 2 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę

przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)

8 – 10 kg 3 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę


10 – 20 kg 4 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę

przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny) lub

1 tabletka Malarone (250/100 mg) na dobę przez 3 kolejne dni

20 – 30 kg 2 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej

dawce


30 – 40 kg 3 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej

dawce


Powyżej 40 kg 4 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej

dawce


Malarone nie jest przewidziany do leczenia ciężkich powikłanych inwazji Plasmodium

falciparum.

Objawy uboczne oraz przeciwwskazania Podczas stosowania atowakwonu z proguanilem mogą wystąpić bóle brzucha,

nudności i wymioty, bóle głowy. Względnym przeciwwskazaniem jest ciąża. Nie

należy podawać preparatu dzieciom o wadze do 5 kilogramów. Przeciwwskazaniem

jest ciężka padaczka, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz

nadwrażliwość na składniki leku. Opisano przypadek zespołu Stevens-Johnsona po

Malarone stosowanym w chemio profilaktyce (Emberger i wsp., 2003).

Zalety preparatu atowakwon/proguanil (Malarone) Zalety duetu atowakwon/proguanil są liczne. Malarone działa zarówno na pierwotną

fazę wątrobową jak i okres erytrocytarny cyklu rozwojowego pasożyta. Lek jest

bardzo skuteczny w przypadku inwazji Plasmodium falciparum, zwłaszcza w

153

rejonach występowania wielolekowej oporności szczepów tego gatunku zarodźca.

Malarone nie zaostrza łuszczycy w odróżnieniu od chlorokiny. Retinopatia nie jest

przeciwwskazaniem do stosowania tego preparatu. Podczas podawania atowakwonu

z proguanilem nie zaobserwowano wpływu na psychikę człowieka. Malarone może

być stosowany u osób, których praca wymaga skupienia i koordynacji m.in. u

obsługujących ciężki sprzęt mechaniczny, precyzyjne przyrządy. Lek może być

stosowany u osób nurkujących z butlą – nie powoduje koszmarów sennych oraz nie

wywołuje objawów mogących fałszywie świadczyć o chorobie dekompresyjnej. Takie

reakcje są odnotowywane u osób przyjmujących meflokinę. Schorzenia

psychiatryczne i neurologiczne za wyjątkiem ciężkiej padaczki nie są

przeciwwskazaniem do stosowania tego preparatu. W badaniach laboratoryjnych na

zwierzętach nie stwierdzono teratogennego oddziaływania preparatu na płód,

jednakże w ciąży nie zaleca się jego przyjmowania. Atowakwon z proguanilem nie

osłabia w odróżnieniu od doksycykliny doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Malarone nie kumuluje się w organizmie. Kobieta po odstawieniu leku może

bezpiecznie zachodzić w ciążę. Natomiast po zakończeniu przyjmowania meflokiny

jeszcze przez 3 miesiące nie zaleca się kobietom być w stanie błogosławionym. W

przypadku doksycykliny okres karencji po odstawieniu leku wynosi 7 dni. Ciąża nie

jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Malarone. Jeśli korzyści

wynikające z chemioprofilaktyki przeciwzimniczej przewyższają potencjalne ryzyko

dla płodu to atowakwon z proguanilem należy stosować (np. pobyt pod koniec pory

deszczowej na terenach o wysokim stopniu zagrożenia zimnicą gdzie występują

chlorokinooporne szczepy P. falciparum. Malarone nie wyzwala fotodermatoz, czyli

nie uczula skóry na światło słoneczne oraz nie powoduje świądu skóry. Takie reakcje

obserwowane są przy stosowaniu doksycykliny.

Niekwestionowaną zaletą Malarone jest krótki okres przyjmowania leku przed (jeden

dzień) i po opuszczeniu strefy malarycznej - tylko 7 dni. Przy zastosowaniu innych

preparatów okres ten jest wydłużony nierzadko do 7 dni przed i 28 dni po. Zdarza

się, że wyjazd planowany jest do strefy wolnej od malarii, jednakże proponowane

wycieczki fakultatywne przebiegają przez obszary endemiczne. Oto dwa przykłady:

pobyt wypoczynkowy na wyspie Margarita (należąca do Wenezueli, wolna od malarii)

z fakultatywną wycieczką w deltę Orinoko (obszar malaryczny z występowaniem

chlorokinoopornych szczepów P. falciparum), wyjazd do Bangkoku (Tajlandia) –

podróż w północno-zachodnie rejony kraju i wycieczka stateczkiem po rzece Kwai

154

(najwyższy stopień zagrożenia zimnicą). W tych przypadkach chemioprofilaktyka

atowakwonem i proguanilem wydaje się być najwłaściwszą. Preparat Malarone

(250/100 mg) jest w Polsce zarejestrowany i dostępny na zwykłą receptę. Większość

innych leków przeciwmalarycznych nie jest zarejestrowana w naszym kraju i do ich

sprowadzenia wymagany jest wniosek na import docelowy zatwierdzony przez

specjalistę wojewódzkiego z zakresu chorób zakaźnych i poświadczony przez

przedstawiciela ministra zdrowia.

CHININA (dr med. Leszek W. Nahorski) ……………………….

CHINIDYNA . Siarczan chinidyny (chinidinum sulphuricum, ang. Quinidine

sulphate) - postać doustna I parenteralna., Glukonian chinidyny (chinidinum

gluconatum) – ampułki. Chinidyna jest dekstrostereoizomerem chininy.

Postać. „Chinidinum sulphuricum” (Polfa, Warszawa) – draż. a 0,2, opakowanie

50 sztuk. „Kinidin Durles” (Astra Zeneca) – tabl. a 0,2 opakowanie 100 sztuk

(lek o przedłużonym działaniu). Postaci do podawania we wlewach dożylnych:

• „QUINIDINE GLUCONATE INJECTION” (Lilly) – fiolki

wielodawkowe a 10 ml (1 ml zawiera 80 mg glukonianu chinidyny).

Przechowywać w temperaturze pokojowej (15-30oC).

• „QUINIDINE SULPHATE” (Abbott) - ampułki a 1 ml (zawierają w 1

ml – 190 mg siarczanu chinidyny stabilizowanego glikolem

propylenowym). Opakowanie zawiera 100 mapułek.

Lek antyarytmiczny – klasy Ia wg. podziału Vaughana Williamsa. Alkaloid,

izomer optyczny chininy z którą dzieli szereg właściwości farmakologicznych i

toksycznych. Stosowany we wlewie kroplowym (nie w bolusie !) w ciężkiej

malarii. W USA glukonian chinidyny podany we wlewie dożylnym jest lekiem

pierwszego rzutu (ew. z doksycykliną) w leczeniu każdej ciężkiej malarii,

rekomendowanym urzędowo przez Centrum Kontroli i Prewencji Chorób w

Atlancie (CDC, 1991.2000) i zastąpił (inaczej niż w innych częściach świata) w

terapii zimnicy dożylne preparaty chininy.

155

Działanie. Stabilizuje błonę komórkową. Wywołuje zwolnienie fazy O

potencjału czynnościowego komórki, wydłuża czas trwania potencjału

czynnościowego, zwłaszcza fazy 2 (także okresu refrakcji). Zwiększa zdolność

przewodzenia bodźców przez węzeł przedsionkowo komorowy. Wiążąc się z

hemem erytrocyta działa toksycznie na zarodźce malarii.

Wskazania kardiologiczne. Stosowany jest głównie w migotaniu przedsionków i w

przedwczesnych pobudzeniach komorowych. Stosowany doustnie na dobę przed

planowaną kardiowersją z powodu migotania przedsionków, zwiększa jej

skuteczność, a niekiedy przywraca rytm zatokowy jeszcze przed wykonaniem

zabiegu. Stosowany w farmakologicznym umiarawianu migotania przedsionków i

zapobieganiu nawrotom tego stanu.

Wskazania w terapii malarii. Każda ciężka malaria. Dorośli: dożylnie 60 mg

soli/kg masy ciała (maksymalnie 600 mg) rozpuszczopnych w soli fizjologicznej,

powoli w ciągu 1-2 godzin i następnie kontynuacja wlewu 0,02 mg/kg/min, aż do

możliwości wdrożenia leczenia doustnego. Powyższe dawki, w przeliczeniu na kg

masy ciała należy zachować również przy leczeniu dzieci. W trakcie leczenia

konieczne jest monitorowanie EKG oraz kontrola poziomu glikemii co 4-6 godzin,

zwłaszcza w pierwszej dobie terapii. W razie hipoglikemii należy włączyć w trakcie

wlewu chinidyny, także 5-10% glukozę. Terapię można kojarzyć z parenteralnym

podawaniem doksycykliny.

Objawy uboczne. Ponieważ zwiększa zdolność przewodzenia bodźców przez

węzeł przedsionkowo-komorowy, może niebezpiecznie przyspieszać rytm komór (co

grozi wystąpieniem tachyarytmii, np. typu torsade de pointes) podawany był często

z glikozydami naparstnicy. Upośledzając wydalanie glikozydów naparstnicy

powodował jednak, nieraz znacznie ich poziom w surowicy (np. przy dawce

chinidyny 1,0 g/dobę, poziom chinidyny wzrastał 2,5 raza). Dlatego przy łącznym

stosowaniu obu leków, dawkę chinidyny zmniejszano o połowę. Podobnie jak

chinina może powodować hipoglikemię. Chinidyna wykazuje także interakcję z

antykoagulantami, co prowadzić może do wystąpienia niebezpiecznych krwawień.

156

Przechodzi przez łożysko; stężenie w surowicy krwi matki i noworodka jest

podobne, mniejsze jest stężenie w mleku matki. Nie obserwowano działania

teratogennego leku na płód, dlatego był stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca

u ciężarnych. Przedawkowanie prowadziło jednak do poronienia lub porodu

przedwczesnego. Stwierdzano nadwrażliwość na lek, objawiającą się nudnościami,

wymiotami, gorączką. Dlatego rozpoczynając terapię doustną chinidyna, zalecano

wstępne podanie ½ tabletki (= 100 mg).

Chinidyna nie jest lekiem bezpiecznym z racji niewielkiego przedziału między

dawką leczniczą a toksyczną i z racji niebezpiecznych działań ubocznych oraz

interakcji. Dlatego jako lek antyarytmiczny stosowana jest obecnie stosunkowo

rzadko. W USA na przykład, postać parenteralna chinidyny, może być

podawana jedynie w warunkach oddziału intensywnej terapii (MMWR, 2000).

PRIMACHINA

„Primaquine” – firma Sanofil-Synthelabo . Fosforan prymachiny.

Pochodna 8-aminochinolinowa (8-(4-amino-1 metylbutylamino)-6-

metoksychinolina).

Tabletki a 7,5 mg (= 26,3 soli)

Wskazania: Jest jedynym lekiem działającym na postaci pozakrwinkowe (=

hypnozoity wątrobowe) Plasmodium vivax i P. ovale, będące przyczyną późnych

nawrotów malarii. Stosowana jest również do eliminacji gametocytów Plasmodium

falciparum (po rutynowej terapii schizontocydami krwi obwodowej). Przed

kuracją wykluczyć ciążę i niedobór G-6-PD w erytrocytach. W Azji południowo-

wschodniej opisano szczepy Plasmodium vivax oporne na prymachinę, co powoduje

iż w rejonach tych rekomendowane są wyższe dawki leku (Collins i Jeffrey, 1996).

Przedawkowanie: Objawy. Kurczowe bóle brzucha, uczucie dyskomfortu i

pieczenia w nadbrzuszu, wymioty, różnorodne dolegliwości ze strony układu

sercowo-naczyniowego i ze strony ośrodkowego układu nerwowego, sinica, met

157

hemoglobinemia, umiarkowana leukocytoza lub leukopenia, niedokrwistość.

Granulocytopenia i ostra niedokrwistość hemolityczna są najbardziej znamiennymi

objawami u osób wrażliwych. Odstawienie leku powoduje całkowite ustapienie

objawów, mimo utrzymywania się przez pewien czas objawów hemolizy.

Leczenie przedawkowania. Opróżnienie zoładka przez prowokację wymiotów i

płukanie. W ciężkich przypadkach oddech wspomagany, dożylne podawanie płynów

i wazopresorów w przypadkach z hipotonią. Ammonium chloride w dawkach do 12

g/dobę dla wymuszenia eliminacji z moczem. Mleczan sodu i.v. dla przeciwdziałania

depresyjnemu działaniu primachiny na serce. Konieczna może okazać się

elektrostymulacja serca.

DOKSYCYKLINA

Chlorowodorek doksycykliny (doxycyclinum hydrochloricum; ang. doxycycline

hydrochloride).

Antybiotyk tetracyklinowy wprowadzony w 1966 roku. Hamuje syntezę białek

poprzez zahamowanie wiązania aminoacylowanego-tRNA do rybosomów. Do

roku 2005 nie wykazano oporności zarodźców malarii na doksycyklinę. Dlatego

odgrywa ważną rolę w profilaktyce i leczeniu malarii P. falciparum w rejonach

oporności tych zarodźców na chlorochinę i inne leki (szczepy wielolekooporne,

w tym meflochinooporne). Stosowany jako lek pierwszego rzutu (parenteralnie,

łącznie z chininą lub chinidyną) w ciężkiej malarii. W 2006 r. do podstawowej

listy leków przeciwmalarycznych WHO włączyła również kapułki lub tabletki

doksycykliny a 100 mg (chlorowodorek).

AZYTROMYCYNA

„Sumamed” firmy Pliva.

Antybiotyk makrolidowy z grupy azalidów. Na modelu zwierzęcym wykazał

wysoka i podobną do doksycykliny aktywność przeciwmalaryczną. In vitro

wykazano synergistyczne działanie przeciwzimnicze azytromycyny z chlorochiną i

chininą. Zastosowany – jako pojedynczy lek w chemioprofilaktyce malarii – w

rozległych badaniach terenowych we wschodniej Kenii z zastosowaniem ślepej

158

próby, wykazał jedynie umiarkowaną skuteczność zapobiegajaca inwazji P.

falciparum (rzędu 70-90 %) i – wysoką w stosunku do P. vivax.

INNE LEKI PRZECIWMALARYCZNE

Wymieniono tu kilka leków wykazujących niewątpliwe działanie przeciw

zarodźcom malarii, które jednak obecnie nie są praktycznie stosowane, wyparte

przez nowsze generacje leków. Należy o nich jednak wspomnieć z racji wciąż

rozszerzającej się terytorialnie i obejmującej coraz nowe preparaty – lekooporności

Plasmodium spp. i dostępności ich na wielu obszarach tropików.

• SULFONAMIDY. W roku 1941 Coggeshall i wsp. wykazali umiarkowaną

skuteczność sulfadiazyny w leczeniu malarii u ludzi. Kilku autorów

wykazało skuteczność długo działającego sulfonamidu

sulfametoksypyridazyny w inwazji P. falciparum. Najbardzie skutecznym

sulfonamidem, zwłaszcza w stosunku do szczepów P. falciparum opornych

na chlorochine i pyrimetaminę, okazał się sulfalen (Martin i Arnold,

1968,1969).

• SULFONY. W wielu pracach z lat 60-70tych XX wieku wykazano

kliniczną skuteczność przeciw malarii – tych podstawowych leków

przeciwtrądowych, zarówno dwufenylosulfonu (DDS), jak i diformylo-

diamino-difenylsulfonu (DFD). Wykazywały one różnie ocenianą

skuteczność w stosunku do chlorochinoopornych szczepów P. falciparum.

Skojarzenie dapsonu (DDS) z proguanilem (paludryną), jako „Lapdap”,

produkowany jest przez GlaxoSmith Kline.

• KOLCHICYNA. Alkaloid o działaniu zmniejszającym wytwarzanie kwasu

moczowego, antymitotycznym i przeciwzapalnym. Stsowany w dnie

moczanowej oraz, jako lek przeciwwłóknieniowy, w przewlekłym zapaleniu

wątroby. Zastosowany w leczeniu malarii podczas II Wojny Światowej,

nastepnie wyparty przez inne leki. Został jednak zastosowany, w skojarzeniu

z chininą, w leczeniu zimnicy nabytej w Wietnamie (Reba i Sheehy, 1967).

159

Dostępny jako Colchicum-Dispert firmy Solvay-Pharmaceuticals, drażetki a

0,5 mg.

INTERAKCJE LEKÓW Ważniejsze interakcje wybranych leków przeciwmalarycznych

Meflokina (mefloquine; Lariam, Mephaquin) Podawanie w tym samym czasie meflokiny i doustnej żywej szczepionki przeciwko

durowi brzusznemu lub cholerze zaburza tworzenie swoistej odporności.

Immunizacja wyżej wymienionymi szczepionkami musi zostać zakończona przed

przyjęciem pierwszej dawki meflokiny. Wymagany okres karencji to co najmniej 3 dni.

Meflokina nie powinna być podawana razem lub bez odstępu czasowego ze

związkami o podobnej budowie chemicznej (chinina, chinidyna, chlorokina,

halofantrina) ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia drgawek uogólnionych

oraz zaburzeń przewodzenia w mięśniu sercowym. Zastosowanie halofantriny po

meflokinie może spowodować zagrażające życiu wydłużenie odstępu QT

dokumentowane w zapisie elektrokardiograficznym. Nie obserwowano podobnego

zjawiska przy przyjmowaniu wyłącznie meflokiny. Należy zachować ostrożność przy

podawaniu meflokiny z innymi związkami wpływającymi na przewodnictwo w mięśniu

sercowym. Dotyczy to następujących leków: beta-adrenolityków, antagonistów

wapnia, blokerów receptora H1 i innych antyhistaminików, trójcyklicznych

antydepresantów, pochodnych fenotiazyny (Diphergan, Torecan). Meflokina może

redukować stężenie niektórych leków przeciwpadaczkowych w surowicy krwi i

zwiększać ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych. Dotyczy to kwasu

walproinowego (Convulex, Depakine), karbamazepiny (Amizepin, Tegretol,

Neurotop), fenobarbitalu (Luminalum), pochodnych hydantoiny (Phenytoinum,

Phenydantin), W przypadku przyjmowania meflokiny konieczne jest zwiększenie

dobowej dawki leku przeciwpadaczkowego.

Doksycyklina (doxycycline; Unidox Solutab, Supracyclin, Vibramycin) Doustna immunizacja żywą szczepionką przeciwko durowi brzusznemu lub cholerze

musi zostać zakończona nie później niż 3 dni przed podaniem pierwszej dawki

antybiotyku. Równoległe przyjmowanie doksycykliny i uodparnianie wyżej

wymienionymi szczepionkami wpływa hamująco na poszczepienną odpowiedź

immunologiczną. W przypadku odwrotnej kolejności dopiero po 24 godzinach od

160

odstawieniu doksycykliny można rozpocząć immunizację. Jednoczesne doustne

przyjmowanie preparatów glinu, wapnia, magnezu lub żelaza zaburza wchłanianie

doksycykliny z przewodu pokarmowego. Doksycyklina może potęgować efekt

antykoagulacyjny pochodnych kumaryny (acenokumarolu, warfaryny). Zaleca się

kontrolę INR podczas przyjmowania doksycykliny i po jej odstawieniu w razie

przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego antagonistami witaminy K. W

odróżnieniu od innych tetracyklin, doksycyklina może być przyjmowana z produktami

mlecznymi i podczas posiłków ze względu na wysoką lipofilność związku. Czas

połowicznej eliminacji doksycykliny z ustroju będzie skrócony przy przyjmowaniu

alkoholu, fenobarbitalu (Luminalu), karbamazepiny (Amizepin), pochodnych

hydantoiny (Phenytoinum, Phenydantin). Jednoczesne zastosowanie doksycykliny i

metoksyfluranu (Penthrox - wziewny analgetyk zarejestrowany i stosowany w

Australii, Nowej Zelandii i krajach Środkowego Wschodu) jest zabronione ze względu

na nefrotoksyczność prowadzącą do nieodwracalnego uszkodzenia nerek.

Doksycyklina może osłabiać działanie doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Chlorokina (chloroquine; Arechin, Aralen, Avloclor, Resochin) Chlorokina + Proguanil (chloroquine + proguanil; Savarine) Doustna immunizacja żywą szczepionką przeciwko durowi brzusznemu lub cholerze

musi zostać zakończona nie później niż 3 dni przed podaniem pierwszej dawki

chlorokiny. Jednoczesne przyjmowanie chlorokiny i doustne uodparnianie wyżej

wymienionymi szczepionkami wpływa negatywnie na poszczepienną odpowiedź

immunologiczną. Chlorokina osłabia tworzenie swoistej odporności w przypadku

intradermalnej przedekspozycyjnej immunizacji przeciwko wściekliźnie. Zaleca się w

tych przypadkach podawanie szczepionki głęboko domięśniowo. Przy równoległym

stosowaniu proguanilu i chlorokiny wzrasta ryzyko wystąpienia owrzodzenia jamy

ustnej. Cymetydyna hamuje metabolizm chlorokiny i może powodować wzrost

stężenia leku w surowicy krwi. Chlorokina potęguje działanie metotreksatu oraz

innych antyfoliantów w przypadku ich stosowania. Jednoczesne przyjmowanie

chlorokiny i domięśniowe aplikacje soli złota (np. podawanie aurotiojabłczanu sodu -

Tauredonu) może doprowadzić do głębokich zaburzeń hematologicznych pod

postacią leukopenii, granulocytopenii, trombocytopenii. Podobne niebezpieczeństwo

zachodzi przy jednoczesnym podawaniu innych związków o potencjalnych

zdolnościach wywoływania zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza tłumiącego

oddziaływania na układ krwiotwórczy.

161

Atowakwon/Proguanil (atovaquone/proguanil; Malarone) Jednoczesne przyjmowanie preparatu Malarone i antybiotyków z grupy tetracyklin

obniża poziom atowakwonu w surowicy krwi. Jednakże, nie zaobserwowano spadku

skuteczności przeciwmalarycznej preparatu Malarone w przypadku leczenia inwazji

Plasmodium falciparum u osób przyjmujących równolegle tetracykliny. Odnotowano,

że stosowanie metoklopramidu, ryfampicyny lub ryfabutyny również istotnie redukuje

stężenie atowakwonu. Proguanil będący składnikiem preparatu Malarone może

potęgować działanie niektórych antykoagulantów poprzez wpływ na ich metabolizm.

Dotyczy to leków działających antagonistycznie w stosunku do witaminy K

(acenokumarol, warfaryna). Osoby przewlekle stosujące pochodne kumaryny winny

monitorować INR od rozpoczęcia chemioprofilaktyki malarycznej do czterech tygodni

po jej zakończeniu. Atowakwon zawarty w preparacie Malarone może spowodować

spadek stężenia indinawiru w surowicy krwi w przypadku terapii antyretrowirusowej

tym związkiem.

NOWE LEKI I NOWE METODY LECZENIA (…… do uzupełnienia)

Nieprzerwanie trwają prace nad wprowadzeniem do kliniki związków przeciwmalarycznych

z nowych grup chemicznych, a także nad opracowaniem nowych analogów i modyfikacja

leków ze znanych już grup (np. pochodne artemizyniny). Lepsze poznanie niezmiernie

złożonej patogenezy ciężkiej malarii, a zwłaszcza kształtujących ją mechanizmów

immunologicznych, doprowadziło z kolei do obiecujących prób klinicznych.

• Zastosowanie heparyny i jej niskocząsteczkowych pochodnych omówiono

szczegółówo w części poświęconej ciężkiej malarii,

• Zastosowanie interferonów jako immunostymulatorów;

• Zastosowanie inhibitorów TNF i przeciwciał monoklonalnych anty-TNF alfa (np. van Hensbroek i wsp.1996; Looaareesuwan i wsp., 1999) jako wynik

bliższego poznania zaburzeń układów szeregu cytokin i próby realizacji koncepcji

leczenia immunomodulacyjnego – immunokorekcyjnego. Podawanie przeciwciał

monoklonalnych anty-TNF nie poprawiało jednak stanu klinicznego dzieci z

malarią mózgową, co tłumaczono uszkadzającym działaniem na śródbłonek,

kompleksów TNF-przeciwciała, które dłużej utrzymywały się w krążeniu.

162

• Wyrazem tych samych tendencji – zmniejszenia stężenia TNF-alfa, oraz wzrostu

fagocytozy przez aktywowane makrofagi gospodarza, jako wyraz modyfikacji jego

nadmiernej, a uwarunkowanej genetycznie odpowiedzi immunologicznej – jest

stosowanie roziglitazonu (rosiglitazone), leku antyhiperglikemicznego z grupy

glitazonów (pochodne tiazolidynodionu). Lek, zarejestrowany w Polsce

(„Avandia” firmy Lilly, tabl. a 2 mg), stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2.

Glitazony, poprzez aktywację receptorów PPAR-gamma, zwiększają wrażliwość

na insulinę. W efekcie zmniejszają więc insulinooporność, redukuja insulinemię i

zapotrzebowanie na egzogenną insulinę, a także stężenie we krwi glukozy i

wolnych kwasów tłuszczowych. Wstepne doświadczenia kliniczne wskazuja na

rolę leku na spadek śmiertelności w ciężkich postaciach zimnicy tropikalnej.Biorąc

pod uwagę te zachęcające doniesienia, należy pamiętać o hipoglikemicznym i

zatrzymującym wodę działaniu glitazonów,co może niekorzystnie interferować z

przebiegiem ciężkiej/mózgowej malarii i wymaga umiejętnej korekcji.

• Próby stosowania pentoksyfiliny, z uwagi na jej działanie mikroreologiczne i

wazodilatacyjne.

Piśmiennictwo (do schematów leczenia i charakterystyki leków) 1. Anigstein L.: Współczesna chemoterapia zimnicy. Pediatria Polska. 1938,18,4, 2. Availability and use of parenteral quinidine for severe or complicated malaria.

MMWR Morb. Mortal. Weekly Report. 2000,49,1138-1140. 3. Black R.H., Bruce-Chwatt L.J., Canfield C.J., Clyde D.F., Peters W., Wernsdorfer W.:

Manual of chemotherapy of malaria. WHO. Geneva 1980. 4. Bruce-Chwatt L.J., Bruce-Chwatt J.M.: Antimalarial drugs in West Africa, with

particular reference to proguanil; results of a survey in Nigeria. Brit. Med.J. 1950,2,7-14.

5. Bruce-Chwatt L.J.: Classification of Anitimalarial Drugs in Relation to Different Stages in the Life-Cycle of the Parasite. Bull. WHO. 1962,27,287-290.

6. Collins W.E., Jeffery G.M.: Primaquine resistance in Plasmodium vivax. Amer. J. trop. Med. Hyg. 1996,55,243-249.

163

7. Emberger M., Lechner A.M., Zelger B.: Stevens-Johnson syndrome associated with Malarone antimalarial prophylaxis. Clin. Infect. Dis. 2003,37,e5-e7.

8. Van Hensbroek M.B., Palmer A., Onylorah E., Schneider G., Jaffar S., Dolan G., Memming H., Frenkel J., Enwere G., Bennett S., Kwiatkowski D., Greenwood B.: The effect of a monoclonal antibody to tumor necrosis factor on survival from childhood cerebral malaria. J. Infect. Dis. 1996,174,1091-1097.

9. Jaremin B., Felczak-Korzybska I., Myjak P.: Przypadek methemoglobinemii i agranulocytozy w przebiegu leczenia malarii (P. ovale) Arechiną i Primachiną. Wiad. Lek. 1982,35,591-594.

10. Kajfasz P., Dziubek Z.: Lekooporność. Objawy niepożądane wybranych preparatów przeciwzimniczych oraz przeciwwskazania do ich podawania. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. i Trop. 1998,XXXI,3,59-66.

11. Practical chemotherapy of malaria: Raport of a WHO Scientific Group. World Health Organization Technical Report Series. 1990,805,1-141.

12. Reba R.C., Sheehy T.W.: Colchicine-quinine therapy for acute falciparum malaria acquired In Vietnam. J.A.M.A. 1967,201,553-556.

13. Rychlewska K.: Chlorochina – lek nadal aktualny. W: Adamska-Dyniewska H. (red.): Leki współczesne które wart znać. TTM Łódź 1999,144-154.

14. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomized Trial. Lancet 2005.366,717-725.

15. Treatment of severe Plasmodium falciparum malaria with quinidine gluconate: Discontinuation of parenteral quinine from CDC drug service. MMWR Morb. Mort. Weekly Report. 1991,40,240.

16. Werner H.: Anwendung von Neosalvarsan bei malaria. Dtsch. Med. Wschr. 1912,38,44,2068-2069.

17. White N.J.: The assessment of antimalarial dug efficacy. Trends Parasitol. 2002,18,458-464.

18. WHO. The safety of antimalarial drugs in pregnancy. Drug Safety. 1996,14,131-145. 19. WHO Guideliness for the treatment of malaria. Geneva, World Healt Organisation,

2006 (www.who.int/malaria/docs/TreatmentGuideliness2006.pdf). 20. WHO. The selection and use of essential medicine. WHO technical report Series

946. Geneva, 2007.

http://www.who.int/malaria/docs/TreatmentGuideliness2006.pdf�

164

21. Ziad El Ali: Leczenie malarii Plasmodium falciparum u dzieci. Medicus Mundi Polonia (Poznań). 2003,3,11,12-13.

Dostępność leków przeciwmalarycznych w Polsce W Polsce problemem jest ograniczona dostępność podstawowych leków przeciwmalarycznych (co ujęto w wykazie). Krajowy przemysł farmaceutyczny produkuje jedynie chlorochinę („Arechin”, Polfa) oraz pirymetaminę („Pyrimen” Polfa, Pabianice), -leki o bardzo ograniczonym dziś zastosowaniu z racji wytworzenia się na nie powszechnej lekooporności pierwotniaków (choć będące nadal składnikami preparatów skojarzonych), zaś z leków o znaczeniu pomocniczym w leczeniu skojarzonym: tetracykliny (w tym „Doksycyklinę”), makrolidy i chinidynę. Nie są zarejestrowane w Polsce (w przeciwieństwie do krajów ościennych) takie podstawowe leki jak: chinina (doustnie i w ampułkach), paludryna (proguanil), primachina, meflochina („Lariam”), czy preparaty złożone, jak: , „Fansidar” i „Fansimef”, „Coartem” „Savarine” i „Lapdap”. W roku 2006 zarejestrowano „Malarone”. Leki przeciwmalaryczne dostępne w Polsce:

• Lekospisowe, dostępne w polskich aptekach Malarone – GlaxoSmithKline, oraz

Doxycycline (Vibramycin), Arechin, Dalacin C, Pyrimen i Chinidinum ( który może

być zastosowany w malarii) – produkowane przez polski przemysł

farmaceutyczny.

• Dostępne w Polsce do wewnętrznego użytku w ośrodkach chorób tropikalnych

(Quinine, Amodiaquine, Mefloquine, Primaquine, Artemisine)

• Sprowadzane na import docelowy i na hasło „ratunek”

Chinina (Quinine tabl., Quinimax amp., Lafran, Quinoforme amp.) – Sanofi,

Synthelabo.

Chinina/chinidyna/cynchonina/cynchochinidyna (Quinimax amp.)

Chlorochina (Aralen, Nivaquine, Resochin) – Bayer, Rhêne-Poulene Rorer.

Amodiaquina (Flavoquine) – Roussel.

165

Primachina (Primaquine) – Sanofi Winthrop.

Proguanil (Paludrine) – Zeneca.

Sulfadoksyna/pirimetamina (Fansidar) – Roche.

Meflochina (Lariam, Roche; Mefloquine, Mephaquin)

Meflochina/sulfadoksyna/pirimetamina (Fansimef) – Roche.

Halofantrin (Halfan) – Smith Kline Beecham.

Artemizyna (Artenam, Artemisin, Artemeter)) – Arenco.

Artemeter/lumefantrine (Co-artemeter) – Novartis.

Chlorochina/proguanil (Savarine) – Astra-Zeneca.

Chloroproguanil/dapson (Lapdap) – GSK.

Artemizyna/meflochina (Artechin 600/750) – Mepha.

166

Tabela 1. Kraje i tereny malaryczne (stan na 2008 r.) Tabela W niektórych z poniżej wymienionych krajów malaria występuje na całym

obszarze lub tylko na pewnych obszarach i na pewnych wysokościach. W wielu

krajach malaria występuje sezonowo. Por. też rycinę 1 wraz z podziałem na strefy A,

B i C wg WHO.

Afganistan Algieria* Angola Arabia Saudyjska Argentyna* Armenia* Azerbejdżan* Bangladesz Belize Benin Bhutan Boliwia Botswana Brazylia Burkina faso Burundi Chiny Czad Demokratyczna Republika Kongo Dżibuti Egipt Ekwador Erytrea Etiopia Filipiny Gabon Gambia Ghana Gruzja* Gujana Gujana Francuska Gwatemala Gwinea Gwinea Równikowa Gwinea_Bissau Haiti

Honduras Indie Indonezja Irak (głównie *) Iran Jamajka Jemen Kambodża Kamerun Kazachstan Kenia Kolumbia Komory Kongo Korea Południowa* Korea Północna* Kostaryka Liberia Madagaskar Malezja Mali Malwi Maroko* Mauretania Mauritius Meksyk Mozambik Myanmar (Birma) Namibia Nepal Niger Nigeria Nikaragua Oman Pakistan Panama Papua Nowa Gwinea

Paragwaj Peru Republika Dominikany Republika Środkowej Afryki Republika Zielonego Przylądka RPA Rwanda Salwador Senegal Sierra Leone Somalai Sri Lanka Sudan Surinam Swaziland Syria* Tadzikistan Tajlandia Tanzania Togo Turcja* Turkmenistan Uganda Uzbekistan Vanuatu Wenezuela Wietnam Wschodni Timor (T.-Leste) Wybrzeże Kości Słoniowej Wyspy Salomona Wyspy Świętego Tomasza i Książęca Zambia Zimbabwe Zjednoczone Emiraty Arabskie

• oznacza transmisję Pl. vivax

167

Tabela 24. Profilaktyka przeciwmalaryczna

Specjalne grupy osób Nazwa międzynarodowa

Schemat profilaktyki

Czas trwania profilaktyki

ciąża karmienie piersią

dzieci przeciwwskazania uwagi

Atovaquone +proguanil (malarone)

Raz dziennie: 11-20 kg: 62.5 mg atovaquone + 25 mg proguanil (1tabl pediatryczna) 21-30 kg: 2 tabl pediatryczne 31-40 kg: 3 tabl pediatryczne >40 kg: 1 tabl (250mg atovquone+100mg proguanil)

Rozpocząć 1 dzień przed wyjazdem i kontynuować podczas pobytu oraz do 7 dni po powrocie

brak danych

brak danych

nie zaleca się u dzieci < 11 kg

Nadwrażliwość na atovaquone i/lub proguanil, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Mało doświadczeń. Stężenie w surowicy leku jest zmniejszone przy przyjmowaniu jednoczesnym rifampicyny, rifabutinu, metoklopramidu lub tetracyklin

168

Chlorochina

5 mg substancji podstawowej/kg raz w tygodniu lub 10 mg subst.podst/kg raz w tygodniu podzielona na 6 dawek dawka dla dorosłych: 300 mg jednorazowo raz w tygodniu lub 600 mg tygodniowo w 6 dawkach (po 100 mg dziennie)

Rozpocząć tydzień przed wyjazdem i kontynuacja przez 4 tygodnie po powrocie

bezpieczny

bezpieczny

bezpieczny

Nadwrażliwość na chlorochinę; padaczka w wywiadzie, łuszczyca

Jednoczesne używanie chlorochiny ze szczepieniem p/ wścielkiźnie może zmniejszyć wytwarzanie przeciwciał p/wściekliźnie.

Chlorochina-proguanil (Savarine)

> 50 kg: 100 mg chlorochiny + 200 mg proguanil (1 tabl) dziennie

Rozpocząć tydzień przed wyjazdem i kontynuacja przez 4 tygodnie po powrocie

bezpieczny

bezpieczny

dla dzieci > 50 kg

Nadwrażliwość na chlorochinę lub proguanil; niewydolność wątroby lub nerek; padaczka w wywiadzie, łuszczyca


169

Doksycyklina

1.5 mg /kg dziennie dorośli: 1 tabl po 100 mg dziennie

Rozpocząć 1 dzień przed wyjazdem i kontynuacja przez 4 tygodnie po powrocie

przeciw-wskazany

przeciw-wskazany

przeciw-wskazany dla dzieci < 8 r.ż.

Nadwrażliwość na tetracykliny

Doksycyklina uwrażliwia skórę na oparzenia słoneczne; Osoby z nadwrażliwą skórą, powinny używać filtry UVA lub zmienić lek; zażywać z dużą ilością płynów; zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych.

Meflochina

5 mg/ kg raz w tygodniu dorośli: 1 tabl. po 250 mg

Rozpocząć co najmniej tydzień przed wyjazdem (najlepiej 2-3 tyg.) i kontynuacja przez 4 tygodnie po powrocie

nie zalecany w i trymestrze

bezpieczny

nie zalecany < 5 kg

Nadwrażliwość na meflochinę; zaburzenia psychiatryczne (łącznie z depresją), drgawki, ciężkie choroby neuropsychiatryczne,; jednoczesne zażywanie halofantrinu, leczenie mefloquina w czasie 4 tyg. Poprzedzajacych profilaktykę; osoby wyskonujace zajęcia wymagające szybkiego refleksu np.: kierujące maszynami, płetwonurkowie.

Nie podawać w ciągu 12 godz po podaniu chininy; Może być podawany z innymi lekami kardiologicznymi w warunkach szpitalnych; ampicylina, tetracyklina i metoklopramid mogą spowodować wzrost stężenia leku w surowicy; Szczepienia żywymi kulturami powinny być zakończone co najmniej 3 dni przed pierwszą dawką leku.

170

Proguanil

3mg/kg dziennie dorosli: 2 tabl po 100mg dziennie

Rozpocząć 1 dzień przed wyjazdem i kontynuacja przez 4 tygodnie po powrocie

bezpieczny

bezpieczny

bezpieczny

Niewydolność wątroby lub nerek

Używać równocześnie z chlorochiną

Dawkowanie leków u dzieci powinno być stosowane w przeliczeniu na masę ciała.

Rozpoczęcie profilaktyki lekami przeciwmalarycznymi przyjmowanymi codziennie powinno rozpocząć się dzień przed wyjazdem.

Profilaktyczne stosowanie mefloquiny powinno się rozpocząć co najmniej tydzień przed a najlepiej 2-3 tygodnie przed wyjazdem.

171

Leki przeciwmalaryczne powinny być przyjmowane łącznie z pokarmem, popite dużą

ilością wody.

Wszystkie leki przeciwmalaryczne powinny być zażywane regularnie w trakcie

całego pobytu oraz przez 4 tygodnie po powrocie (wyjątek: malarone/proguanil).

W trakcie stosowania chemioprofilaktyki należy także unikać ekspozycji na ukłucia

komarów stosując repelenty oraz mechaniczne zabezpieczenia np. moskitiery.

Żaden schemat przeciwmalaryczny nie zapewnia całkowitej protekcji. Przyjmowane profilaktycznie leki nie chronia przed zarażeniem sporozoitami wstrzykiwanymi przez komary widliszki podczas picia krwi człowieka, - a tylko blokują – na róznych etapach patogenezy – rozwój zarodźca, a więc i klinicznej choroby. Niektóre leki przeciwzimnicze mogą powodować ciężkie reakcje uboczne u ludzi z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej erytrocytów (gł. Murzyni, zarówno afrykańscy jak i amerykańscy, ale także mieszkańcy basenu Morza Sródziemnego: południowi Włosi, Grecy, Arabowie, Żydzi, etc.) – por. Tab.25. Tabela 25. Wykaz leków powodujących objawy uboczne u ludzi z niedoborami dehydrogenazy-glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) (wg. Knapa)..

172

Tabela 26. Leczenie malarii (przypadki niepowikłane)

Specjalne grupy osób Nazwa między-narodowa

Schemat leczenia ciąża karmienie

piersią dzieci

przeciwwskazania uwagi

Amodiachina (Flavoquine)

30 mg subst.podst/kg w ciągu 3 dni w podzielonych dawkach

Właściwie bezpieczny, mało danych


Bezpieczny

Nadwrażliwość na amodiaquine, zaburzenia funkcji wątroby

Artemether/Lumefantrine Co-Artemeter

6 dawek w 3 dniowej kuracji: w schemacie: 0-8-24-36-48 i 60 godz. 10-14 kg: 1 tabl (20mg artemether + 120 mg lumefantrine) na 1 dawkę15-24 kg: 2 tabl na dawkę 25-34 kg: 3 tabl na dawke >35 kg 4 tabl na dawkę

Nie zalecany w I trym. ciąży ze wzgl na brak badań

Bezpieczny

Bezpieczny

Nadwrażliwość na arthemetr i/lub lumefantrinę

Mało badań u podróżnych; Lepiej wchłanialny z pokarmem bogatym w tłuszcze.

Artemizyna i pochodne

Artemizyna: 10 mg/kg dziennie przez 7 dni Pochodne artemizyny: 2 mg/kg dziennie przez 7 dni pierwszego dnia dawka podwójna

Brak danych, nie zalecana

Brak danych, nie zalecana

Nie zalecana < 11 kg

Nadwrażliwość na artemizynę

Jako monoterapia powinnien być stosowany przez co najmniej 7 dni. Leczenie można skrócić do 3 dni stosując jednocześnie inny lek przeciwmalaryczny

173

Atovaquone/ proguanil(Malarone)

Raz dziennie przez 3 dni 11-20 kg: 1 tabl (250 mg atovaquone+ 100mg proguanil) 21-30 kg: 2 tabl. 31-40 kg: 3 tabl. > 40 kg: 4 tabl

Bezpieczny

Bezpieczny

Bezpieczny

Nadwrażliwość na atovaquone i/lub proguanil; Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)

Mało badań u podróżnych; Stężenie leku w surowicy jest obniżone przy jednoczesnym stosowaniu rifampicyny, rifabutin, metoklopramidu lub tetracyklin.

Chlorochina 25 mg subst.podst/kg raz dziennie przez 3 dni w podzielonych dawkach: (10,10, 5 mg/kg)

Bezpieczny

Bepieczny

Bezpieczny

Nadwrażliwość na chlorochinę; padaczka w wywiadzie, łuszczyca


Klindamycyna

< 60 kg: 5 mg/kg 4 razy dziennie przez 5 dni > 60 kg: 300 mg 4 razy dziennie przez 5 dni




Nadwrażliwość na klindamycynę lub linkomycynę; w wywiadzie choroby przewodu pokarmowego, zwłasza zapalenie jeli, ciężka niewydolność wątroby lub nerek.

Stosowana jednocześnie z chininą w rejonach z opornością na chininę.

Doksycyklina

Dorośli > 50 kg: 800 mg przez 7 dni: pierwszego dnia 2 tabl po 100 mg, w kolejnych po 1 tabl po 100 mg dziennie Dzieci> 8 r. ż. 25-35 kg: 0,.5 tabl/dzień 36-50 kg: 0.75 tbal/dzień > 50 kg: 1 tabl/dzień

Przeciw- wskazany

Przeciw-wskazany

Przeciw-wskazany dla dzieci < 8 r.ż.

Nadwrażliwość na tetracykliny; niewydolność wątroby

Stosowana jednocześnie z chininą w rejonach z opornością na chininę.

174

Halofantryna (Halfan)

8 mg/ kg w 3 dawkach podzielonych co 6 godz. Powtórzyć kurację po 1 tygodniu.

Nie zalecany, brak danych

Nie zalecany, brak danych

Nie zalecany < 10 kg

Alergia na halofantrynę, wcześniejsze choroby serca, w wywiadzie występujące w rodzinie przypadki nagłej śmierci, wrodzone wydłużenie odcinka QT; używanie innych leków wydłużających odcinek QT, leczenie meflochiną w ciągu 3 poprzedzających tygodni.

Możliwość wystapienia uszkodzenia mięśnia sercowego. Używać tylko w warunkach szpitalnych.

175

Meflochina (Lariam)

15 mg subs /kg w jednorazowej dawce lub 25 mg/kg w dawkach podzielonych (wpierw 15 mg/kg i po 6-24 godzinach 10 mg/kg)

Bezpieczny

Nie zalecany u dzieci < 5 kg

Nadwrażliwość na meflochinę; zaburzenia psychiatryczne (łącznie z depresją), drgawki, ciężkie choroby neuropsychiatryczne,; jednoczesne zażywanie halofantrinu, leczenie mefloquina w czasie 4 tyg. Poprzedzajacych profilaktykę; osoby kierujące maszynami

Przed podaniem Mefloquiny koneczne często bywa podanie leku przeciwwymiotnego np. metoklopramid lub zofran. Nie podawać w ciągu 12 godz po podaniu chininy; Może być podawany z innymi lekami kardiologicznymi w warunkach szpitalnych; jednoczesnie podawany z lekami antyarytmicznymi, beta-blokerami, blokerami kanału wapniowego, blokerami H1 i fenotiazyną może spowodować wydłużenie odcinka QT; ampicylina, tetracyklina i metoklopramid mogą spowodować wzrost stężenia leku w surowicy.

Prymachina Zakażenie na południe odrównika: 0.5 mg subst podst /kg przez 14 dni Zakażenia na północ od równika: 0.25 subs/kg przez 14 dni.

Przeciw-wskazany

Bezpieczny

Przeciw-wskazany u dzieci < 4 r. ż.

Niedobór G6PD, aktywne RZS, toczeń, granulocytopenia, zażywanie leków mogacych spowodować zaburzenia hematologiczne, zażywanie chininy

Leczenie przeciwnawrotowe w zarażeniu Plasmodim vivax i ovale, które należy rozpocząć po zakończeniu leczenia podstawowego (ostrych objawów chorobowych) wybranym lekiem.

176

Chinina (Quinimax Quinoforme, Lafran)

8 mg subst podst/kg 3x dziennie przez 7 do 10 dni.

Bezpieczny

Bezpieczny

Bezpieczny

Nadwrażliwość na chininę, szumy uszne, zapalenie nerwu wzrokowego, hemoliza, myastenia gravis, . Ostrożnie stosować u osób z niedoborem G6PD, u osób z migotaniem przedsionków, zaburzeniem przewodnictwa wewnątrzsercowego, blokami serca. Może zwiększac efekt kardiotoksyczny innych leków. Ostrożnie u osób zażywajacych beta blokery, digoksynę, blokery kanału wapniowego.

W obszarach o dużej oporności na chininę należy jednocześnie stosować doksycyklinę, tetracykliny lub klindamycynę. Chinina może wywołać hipoglikemię zwłaszcza u (niedożywionych ) dzieci, kobiet w ciąży i chorych ze współistniejącymi innymi ciężkimi chorobami.

Sulfadoksyna-pirymetamina (Fansidar)

5-60 kg: jako jednorazowa dawka 25mg/kg > 60 kg: jako dawka jednorazowa - 3 tabl (1500 mg sulfadoksyny + 75 pirymetaminy)

Bezpieczny

Bezpieczny

Przeciw-wskazany u dzieci < 2 miesiace

Nadwrażliwość na sulfony lub pirymetaminę, ciężka niewydolność wątroby lub nerek, niedokrwistość megaloblastyczna, jednoczesne zażywanie innych sulfonów lub antagonistów kwasu foliowego

Skórne reakcje polekowe zwłaszcza u chorych HIV (+)

177

Tetracykliny 25-49: 5 mg/kg 4x dziennie przez 7 dni >50 kg: 1 tabl po 250 mg4 x dziennie przez 7 dni

Przeciw-wskazany

Przeciw-wskazany

Przeciw- wskazany u dzieci < 8 r. ż.

Nadwrażliwość na tetracykliny, niewydolność wątroby lub nerek, toczeń układowy, ostrożnie u chorych na myastenia gravis

Używany z chininą na obszarach z opornością na chininę

Podejmując leczenie malarii należy skontaktować się z ośrodkiem referencyjnym celem uzgodnienia strategii terapii oraz zabezpieczenia w niezbędną ilość preparatu farmakologicznego. Przypadki powikłane, o ciężkim przebiegu powinny być leczone w ośrodku referencyjnym medycyny tropikalnej.

178

ROZDZIAŁ X.

REGULACJE PRAWNE. OBOWIĄZEK ZGŁASZANIA PRZYPADKOW MALARII Zgodnie z wymogami WHO , w kraju w którym malarię zwalczono lecz przetrwały warunki niezbędne do jej transmisji (tzw. kraj „podatny”), każdy przypadek choroby winien podlegać obowiązkowi zgłoszenia. Kraj lub obszar podatny należy chronić przed importowaniem zarażonego przenosiciela choroby oraz napływem osób chorych lub podejrzanych o nosicielstwo. Należy stosować preparaty owadobójcze w środkach komunikacji międzynarodowej (zwłaszcza samoloty pasażerskie i transportowe) oraz podawać leki przeciwzimnicze (zwłaszcza gametocytobójcze) grupom osób przybywających z okolic endemicznych (np. uchodźcy, imigranci, robotnicy sezonowi). Osoby, które przybyły z innych regionów klimatycznych nie mogą w Polsce być dawcami krwi co najmniej 1 rok po powrocie (przepisy w innych krajach są bardzo podobne). Przebycie malarii (podobnie jak i leiszmaniozy) – trwale dyskwalifikuje jako dawcę krwi w Polsce. Ustawa z dn. 6 września 2001 r. o chorobach zakaźnych i zakażeniach (Dz.U. Nr 128, poz. 1384) nakazuje zgłaszanie i rejestrację przypadków malarii rozpoznanych na terenie Polski. Czynności te reguluje – wykonawcze do powyższej ustawy – rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn. 22 kwietnia 2003 r. (Dz.U. Nr 90, poz. 853). W Zgłoszeniu należy podać gatunek/ki Plasmodium. Przypadki zachorowań i ew. zgonów na malarię w Polsce, podlegają zgłoszeniu do WHO. W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób – edycja 10 (International Classification of Disease, ICD-10), malaria znajduje się pod numerem B.50..Sytuację epidemiczną malarii na świecie podaje następujący adres internetowy: http://cisid.who.dk/mal. Zimnica znajduje się w wykazie chorób zawodowych stanowiącym załącznik do rozporządzenia Rady Ministrów z dn. 30 lipca 2003 r. w sprawie wykazu chorób zawodowych, szczegółowych zasad postępowania w sprawach zgłaszania podejrzenia, rozpoznawania i stwierdzania chorób zawodowych oraz podmiotów właściwych w tych sprawach (Dz.U. Nr 132, poz. 1115). Rozporządzenie to zostało wydane na podstawie art. 237 paragraf 1 pkt 2 i 3 ustawy - kodeks pracy. W Unii Europejskiej obowiązuje Dyrektywa nr 2000/54/WE z 18 września 2000 roku w sprawie ochrony pracowników przed ryzykiem związanym z ekspozycją na czynniki zawodowe w środowisku pracy. Jej obowiązującą implementacją do prawa krajowego jest rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn. 22 kwietnia 2005 r. (Dz.U. 2005, Nr 81, poz. 716) w sprawie szkodliwych czynników biologicznych dla zdrowia w środowisku pracy oraz ochrony zdrowia pracowników narażonych na te czynniki. Do rozporządzenia dołączony jest obszerny załącznik zawierający dosłownie wszystkie, znane współcześnie, mikroorganizmy zagrażające człowiekowi, uszeregowane w 4 grupy według wzrastającego stopnia zagrożenia. Do grupy 3 (a więc wymagającej poziomu ochrony BSL-3), zaliczony został Plasmodium falciparum. Całokształtr spraw związanych z chemioprofilaktyką malarii u żołnierzy Wojska Polskiego wysyłanych do służby w odmiennych warunkach klimatycznych, reguluje rozporządzenie Ministra Obrony Narodowej z dnia 16 czerwca 2004 r. w sprawie badań lekarskich żołnierzy zawodowych skierowanych do służby poza granicami państwa oraz powracających do kraju po zakończeniu tej służby (Dz. U. 2004, Nr 148, poz. 1557). Chemioprofilaktykę malarii u funkcjonariuszy Straży Granicznej pełniących służbę poza granicami Polski, reguluje odpowiednio Rozporządzenie Ministra Spraw

http://cisid.who.dk/mal�

179

Wewnętrznych z dn. 15 grudnia 2005 roku w sprawie badań lekarskich i psychologicznych oraz szczepień profilaktycznych, którym podlegają funkcjonariusze SG w związku z pełnieniem służby w kontyngencie, a także turnusów leczniczo-profilaktycznych (Dz. U. 2005, Nr 265, poz. 2222). (………..). RYCINY 26-33 (przykłady). Rycina 26. Algorytm postępowania w przypadkach malarii. Rycina 27. Plasmodium vivax – trofozoity, widoczne dwie zarażone krwinki (cienki rozmaz krwi barwiony metodą Giemsy) (wg. P. Myjaka). Rycina 28. Plasmodium ovale – dojrzały gametocyt z widocznymi 7 merozoitami (cienki rozmaz krwi barwiony metodą Giemsy)(wg. P. Myjaka). Rycina 29. Plasmodium falciparum – gametocyt (cienki rozmaz krwi barwiony metodą Giemsy) (wg. P. Myjaka). ZAŁĄCZNIK 1. Definicja – Standard nadzoru epidemiologicznego rekomendowany przez Światową Organizację Zdrowia:3 „M A L A R I A ( B.50 – B.54 ) UZASADNIENIE DLA NADZORU EPIDEMIOLOGICZNEGO Malaria jest chorobą tropikalną o najwyższej chorobowości, powodującą ciężkie zachorowania i zgony, a także mająca poważne znaczenie społeczne i ekonomiczne. Światowa strategia walki z malarią (Global Strategy for Malaria Control ) jest dyskutowana w 9GPW. Jej 4 elementy to:

1. Wprowadzenie szybkiego rozpoznania i leczenia. 2. Planowanie i wprowadzanie wybiórczych i długofalowych działań

zapobiegawczych, z kontrolą wektora włącznie. 3. Wczesne wykrywanie i zapobieganie epidemiom. 4. Wzmacnianie miejscowego potencjału badań podstawowych i

stosowanych aby umożliwić i promować systematyczną ocenę sytuacji malarii w kraju, w szczególności ekologicznych, społecznych i ekonomicznych konsekwencji choroby.

Dla tych celów nadzór epidemiologiczny jest niezbędny. REKOMENDOWANE DEFINICJE PRZYPADKU 3 WHO Recommended Surveillance Standards. Second Edition – June 1999 (WHO/CDS/CSR/ISR/99.2). Przekład – Andrzej Zieliński, Zakład Epidemiologii PZH (nieco zmienione).

180

Dla użytku w obszarach endemicznych i w stosunku do ludzi narażonych na malarię, np. historia wizyty w obszarze endemicznym: Malaria musi być definiowana w oparciu o kliniczne objawy choroby. Definicja przypadku malarii nie może być jednolita – zmienia się ona zależnie od tego jak malaria jest odbierana w danym kraju, lokalnych wzorców przenoszenia i konsekwencji choroby. Sugerowane definicje są, z rozmysłem, szerokie. Każdy narodowy program zwalczania malarii musi zaadoptować definicję i wprowadzić dodatkowe wskaźniki, aby dostosować ją lepiej do lokalnej sytuacji epidemiologicznej i założonych celów walki z tą chorobą. Opis kliniczny

• Objawy choroby są różne; większość pacjentów doświadcza gorączki. • Splenomegalia i anemia są powszechnie towarzyszącymi objawami. • Częste ale niespecyficzne objawy obejmują nie wyjaśnione inaczej bóle

głowy, bóle grzbietu, dreszcze, poty, bóle mięśni, nudności, wymioty. • Nie leczone zakażenie Plasmodium falciparum może prowadzić do

śpiączki, uogólnionych drgawek, hiperparazytemii, niedokrwistości normocytarnej, zaburzeń wodno-elektrolitowych, zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, niewydolności nerek, hipoglikemii, hiperpyreksji, hemoglobinurii, zapaści krążeniowej/wstrząsu, samoistnych krwawień (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe), obrzęku płuc i śmierci.

Laboratoryjne kryteria rozpoznania Znalezienie pasożytów malarii w rozmazach krwi (głównie form bezpłciowych). Klasyfikacja przypadków W obszarach bez dostępu do diagnostyki laboratoryjnej: Prawdopodobna malaria niepowikłana: Osoba z klinicznymi objawami malarii, która otrzymuje leczenie antymalaryczne. Prawdopodobna malaria ciężka: Chory, który wymaga hospitalizacji z powodu objawów ciężkiej malarii i otrzymuje leczenie antymalaryczne. Prawdopodobny zgon z powodu malarii: Zgon chorego z rozpoznaną ciężką malarią. W obszarach z dostępem do diagnostyki laboratoryjnej: Malaria bezobjawowa: Osoba, która nie ma niedawnej historii objawów malarii, lecz która ma laboratoryjnie potwierdzona malarię. Potwierdzona malaria niepowikłana: Chory z klinicznymi objawami malarii, który otrzymuje leczenie antymalaryczne, mający laboratoryjnie potwierdzona malarię. Potwierdzona malaria ciężka: Chory, który wymaga hospitalizacji z powodu objawów ciężkiej malarii potwierdzonej laboratoryjnie. Potwierdzony zgon z powodu malarii: Zgon chorego z prawdopodobną ciężką malarią, z laboratoryjnym potwierdzeniem rozpoznania.

181

Niektóre Służby Zdrowia odnotowują pacjentów z „podejrzeniem malarii” do momentu uzyskania potwierdzenia laboratoryjnego, po którym pacjent jest klasyfikowany jako „potwierdzona malaria”. Te służby winny zachować ostrożność, aby uniknąć podwójnego liczenia i muszą liczyć przypadki potwierdzone, jako podzbiór przypadków podejrzanych. „Podejrzany zgon z powodu malarii” i „potwierdzony zgon z powodu malarii”, są kategoriami wzajemnie się wykluczającymi. Nieskuteczne leczenie malarii: Pacjent z niepowikłaną malarią bez jakichkolwiek objawów sugerujących inne schorzenie, który przyjął właściwą dawkę leczenia przeciwmalarycznego, i który ma objawy pogorszenia lub nawrotu objawów w ciągu 14 dni od początku leczenia, w skojarzeniu z parazytemią (formy aseksualne). ZALECANE TYPY NADZORU EPIDEMIOLOGICZNEGO

• Rutynowe miesięczne zgłaszanie danych zbiorczych malarii niepowikłanej, ciężkiej malarii, podejrzanych i potwierdzonych zgonów z powodu malarii, przypadków nieskutecznego leczenia malarii – ze szczebla terenowego do pośredniego i centralnego.

• Badania wbudowane w system nadzoru i szkolenia. Zagadnienia obejmują dostępność i wykorzystanie leków antymalarycznych. Co trzy miesiące dane zbiorcze są przekazywane ze szczebla terenowego do szczebla pośredniego i szczebla centralnego.

• Specjalne badania oraz monitorowanie wybiórcze (sentinel site). Zagadnienia obejmują wykorzystanie leków, badanie przypadków malarii leczonych w domu i w sektorze prywatnym, ocenę terapeutycznej efektywności leków przeciwmalarycznych, oszacowanie związanych z malarią zgonów w populacji.

• Rozpoznanie na czas epidemii malarii i zgłaszanie ich za każdym razem. Uwaga: Pierwotnym celem nadzoru epidemiologicznego jest ukierunkowanie działań związanych ze zwalczaniem malarii w miejscach, gdzie dane są zbierane. Ponadto, regularnie wypełniane formularze dostarczają istotnego obrazu liczbowego trendów zachorowalności na malarię i śmiertelności z powodu malarii w różnych jednostkach, które rozpoznają i leczą malarię. ZALECANY MINIMALNY ZAKRES ZBIERANYCH INFORMACJI Uwaga. Zależnie od okoliczności epidemiologicznych, różne segmenty populacji mogą być dotknięte malarią. Znajomość grup wieku, płci i stanu ciąży chorych stanowią istotną informację. Wszystkie przypadki malarii muszą być zgłaszane z uwzględnieniem grupy wieku (A), płci (S) oraz oddzielnej kategorii dla kobiet ciężarnych (P). Zgłaszane dane oparte na indywidualnych przypadkach 1). Ze szczebla terenowego bez badania mikroskopowego

• Malaria nie powikłana: A/S/P.

182

• Malaria ciężka: A/S/P, odniesienie (tak/nie). • Podejrzany zgon z powodu malarii: A/S/P. • Podejrzane nieskuteczne leczenie malarii: A/S/P, rodzja przyjmowanego

leczenia. 2). Ze szczebla terenowego z badaniem mikroskopowym Te same badania jak bez badania mikroskopowego, plus

• Typ pasożyta malarii (P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivat). • Potwierdzony zgon z powodu malarii A/S/P.

Zgłaszane do instytucji centralnych dane zbiorcze 1). Ze szczebla terenowego bez badania mikroskopowego

• Liczba przypadków niepowikłanej malarii, ciężkiej malarii, nieskutecznego leczenia malarii (ze względu na stosowane leczenie), dla A/S/P.

• Liczba podejrzanych zgonów z powodu malarii, dla A/S/P. 2). Ze szczebla terenowego z badaniem mikroskopowym Takie same jak bez badania mikroskopowego, plus

• Typ pasożyta malarii (P. falciparu, P. malariae, P. ovale, P. vivax). • Potwierdzony zgon z powodu malarii A/S/P.

ZALECANA ANALIZA DANYCH, SPOSÓB PRZEDSTAWIENIA, RAPORTY Trendy i wzorce choroby są głównym przedmiotem programów zwalczania malarii. RAPORTY: Miesięczne raporty danych zbiorczych do następnego szczebla, według obszarów geograficznych (dystryktów). WYKRESY: Trendy czasowe w różnych obszarach geograficznych; przyrost liczby przypadków więcej niż o 2 odchylenia standardowe w porównaniu do uśrednionych danych z poprzednich „normalnych” lat wskazuje na epidemię. MAPY: obecność/nieobecność przypadków malarii; należy podać kompletność i punktualność uzyskiwania danych. LISTA OSTRZEGAWCZA: Ośrodki terenowe i pośrednie, które nie przysyłają Raportów miesięcznych lub przysyłają je z opóźnieniem. ZASADNICZE WYKORZYSTANIE DANYCH DO PODEJMOWANIA DECYZJI

• Identyfikacja grup wysokiego ryzyka oraz obszarów z problemami (np. dystryktów, gdzie musza być pilnie wprowadzone badania skuteczności leczenia).

183

• Ocena efektów działań w zakresie zwalczania malarii. • Dopasowaniem i ukierunkowanie działań w zakresie zwalczania malarii. • Wskazanie rozdziału środków oraz działań szkoleniowych.

ASPEKTY SPECJALNE Liczne przypadki mogą być leczone w domu przez prywatnych lekarzy. Włączenie ich do systemu nadzoru i leczenia stanowi wyzwanie dla programów zwalczania malarii. Załącznik 2. Krajowe kliniczne ośrodki referencyjne w zakresie medycyny tropikalnej w Polsce: 1. Międzywydziałowy Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni Akademii Medycznej w Gdańsku – Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej w Gdańsku - Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej: 2 a.) Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Katedry Medycyny Tropikalnej i Parazytologiii MIMMiT AMG w Gdyni (klinika i leczenie). Kierownik: Dr med. Wacław Leszek Nahorski ul. Powstania Styczniowego 9 B 81-519 Gdynia tel. (058) 6998576 lub 6998580 fax: (058) 6223354 e-mail: ([email protected]) 1 b.) Zakład Parazytologii Tropikalnej Katedry Medycyny Tropikalnej i Parazytologii MIMMiT AMG w Gdyni (diagnostyka). Kierownik: Prof. nadzw. dr hab. med. Przemysław Myjak, 81-519 Gdynia, ul. Powstania Styczniowego 9 B tel.: (0-58)-699-85-47 lub 699-85-48 fax: (0-58)-622-33-54 e-mail: ([email protected]) 1 c.) Zakład Medycyny Tropikalnej i Epidemiologii Katedry Medycyny Tropikalnej i Parazytologii MIMMiT AMG w Gdyni (epidemiologia, profilaktyka). Kierownik: Dr n. med. Andrzej Kotłowski 81-519 Gdynia, ul. Powstania Styczniowego ( B tel.: (0-58)-699-85-43 lub 699-85-44 fax: (0-58)-622-33-54 e-mail: [email protected] [email protected] ([email protected]; 2. Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. med.Jerzy Stefaniak ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznań





184

tel. (061) 8691360 lub 8691363 fax: (061) 8691699 e-mail: [email protected] 3. Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych Akademii Medycznej w Warszawie Wojewódzki Szpital Zakaźny Kierownik: Prof. dr hab.med. Piotr Zaborowski ul. Wolska 37 01-201 Warszawa tel. (022) 6310534 lub 6320684, centr. Szpitala: 632-34-11. fax: (022) 6310534 E-mail: 4.Zakład Parazytologii Lekarskiej Państwowego Zakładu Higieny Kierownik: Prof.dr hab. med. Tadeusz H. Dzbeński 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24 Tel.: centrala: (0-22)-542-14-00, kierownik: 542-12-20. Załącznik 3. Wykaz Poradni Medycyny Tropikalnej w Polsce 1. Gdynia – Akademickie Centrum Medycyny Morskiej i Tropikalnej AM,

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny AMG, Poradnia Chorób Zakaźnych,

Tropikalnych i Pasożytniczych, ul. Powstania Styczniowego 9b., tel. (0-85)

6998676

2. Białystok – Klinika Obserwacyjno – Zakaźna AM, ul. Żurawia 14, tel.:(0-85)

7416921

3. Bydgoszcz –Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Św. Floriana 10, tel.(0-52)

3220032

4. Katowice – Wojewódzka Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna, ul. Raciborska 39.

Punkt Szczepień i Poradnia dla Wyjeżdżających. Centrala: (0-32)-251-52-11/13.

5. Kielce –Wojewódzki Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Olszewskiego 2, tel.(0-41)

3452215

6. Kraków – Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Śniadeckich 5, tel.: (0-12)-424-73-40,

poradnia – 424-73-57.

7. Lublin –Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Biernackiego 9, tel. (0-81)- 747-17-94,

740-27-00.

8. Łódź – Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Dr Biegańskiego, ul. Kniaziewicza

1/5, tel. (0-42)-25-16-011 w. 60-51, 251-60-51.


185

9. Olsztyn – Wojewódzki Zespół Medycyny Przemysłowej, ul. Pstrowskiego 31, tel.:

(0-89) 533-44-85.

10. Opole, Poradnia Medycyny Tropikalnej z Punktem Szczepień. ZOZ MSWiA, ul.

Krakowska 44, Tel. 077 – 401-11-00 (centrala).

11. Poznań, Poradnia Chorób Odzwierzęcych i Pasożytniczych, ul.

Przybyszewskiego 49, tel. (0-61) 869-14-21.

12. Rzeszów – Wojewódzki Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Hetmańska120, tel. (0-71)

854-60-28 (sekr.), 854-64-27, 854-64-09.

13. Szczecin 70-658, 1) Graniczna Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna. Poradnia dla

wyjeżdżających z punktem szczepień, ul. Wojska Polskiego 160 , tel. (091)-462-

43-18.

2) Poradnia Chorób Zakaźnych i Tropikalnych Kliniki Chorób Zakaźnych PAM,

Szczecin ul. Broniewskiego 12, tel. (091)-454-10-07 wewn. 442.

14. Wałbrzych – Wałbrzyski Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Sokołowskiego 4, tel.:

(0-71) 8418082

15. Warszawa – Wojewódzki Szpital Zakaźny, ul. Wolska 37, tel.: (0-22) 623-34-11

16. Wrocław – Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Chorób Infekcyjnych, ul.

Koszarowa 5, tel.: (0-71) 32-61-325 w.209, 320-04-00 (centrala).

17. NZOZ Wrocławski Ośrodek Medycyny Pracy. 50-123 Wrocław, ul. Oławska 14.

Tel. (0-71)- 34-47-853 i -854. Kom. 0-600-986-144.

18. Indywidualna Praktyka Lekarska, Wrocław, ul. B. Pretficza 40 G/1 C. , tel. (0-71)-

354-62-59.Komórka: 0-602-346-219.

19. Poradnia Chorób Tropikalnych. Centrum Medyczne „LUX”, 02-634 Warszawa, ul.

Racławicka 132 B, tel. całodobowy: (0-22) 6498, centr. 646-99-99.

20. Poradnia Medycyny Podróży. Centrum Medyczne „LIM”, Warszawa, al.

Jerozolimskie 65/79 (Hotel Marriot, VII piętro), tel.: (0-22) 458-70-00, (www.cm-

lim.com.pl) 21. Centrum Medyczne dla Podróżujących. Specjalistyczny Gabinet Chorób

Tropikalnych, 60-835 Poznań, ul. Mickiewicza 31, tel. (0-61) 8472696, tel.

całodobowy: 0606679238

Załącznik 4. Wykaz Wojewódzkich Stacji Sanitarno-Epidemiologicznych w Polsce

1. Dolnośląska WSSE

http://www.cm-lim.com.pl/�

http://www.cm-lim.com.pl/�

186

50-396 Wrocław, ul. Skłodowskiej Curie 73/77, Centrala: (O71)-328-30-41/49 ; dyrektor: 328-21-25.

2. Kujawsko-Pomorska WSSE 85-031 Bydgoszcz, ul. Kujawska 4, centrala: (052)-373-20-34/36 ; dyrektor: 373-29-34.

3 Lubelska WSSE 20-708 Lublin, ul. Pielęgniarek 6, centrala: (O81)-743-42-72/75 ; dyrektor: 743-46-96. 3. Lubuska WSSE

66-400 Gorzów Wielkopolski, ul. Mickiewicza 12b, centrala: (O95)-722-60-57; dyrektor: 720-48-61.,

4. Łódzka WSSE 90-046 Łódź, ul. Wodna 40,

centrala: (O42)-253-62-00; dyrektor: 253-62-10. 5. Małopolska WSSE

31-202 Kraków, ul. Prądnicka 76, Centrala: (O12)-416-20-91, dyrektor: 416-21-24.

6. Mazowiecka WSSE 00-875 Warszawa, ul. Żelazna 79, centrala (022)-620-90-01/06, dyrektor: 620-37-19.

7. Opolska WSSE 45-367 Opole, ul. Mickiewicza 1 centrala: (0-77)-442-69-00, dyrektor: 442-69-98.

8. Podkarpacka WSSE 35-310 Rzeszów, ul. Wierzbowa 16, Centrala: (0-17)-852-21-11, dyrektor: 852-22-42.

10. Podlaska WSSE 15-099 Białystok, ul. Legionowa 8,

centrala: (0-85)-740-85-40, dyrektor: 732-70-22. 11. Pomorska WSSE

80-211, Gdańsk ul. Dębinki 4, centrala: (0-58)-344-73-00, dyrektor: 520-19-70.

12. Śląska WSSE 40-957 Katowice, ul. Raciborska 39, Centrala: (0-32)-251-52-11/13, dyrektor: 251-21-07.

13. Świętokrzyska WSSE 25-956 Kielce, ul. Jagiellońska 68, centrala: (0-41)-345-23-64, dyrektor: 345-09-44.

14. Warmińsko-Mazurska WSSE 10-560 Olsztyn, ul. Zołnierska 16, centrala: (0-89)-527-95-00, dyrektor: 527-55-80.

15. Wielkopolska WSSE 61-705 Poznań, ul. Noskowskiego 23. Centrala: (0-61)-854-48-00, dyrektor: 852-99-18.

16. Zachodniopomorska WSSE 70-632 Szczecin, ul. Spedytorska 6/7, Centrala: (0-91)-462-40-60, dyrektor: 462-39-54.

187

Wojskowe Ośrodki Medycyny Prewencyjnej (WOMP) – dawniej Wojskowe Stacje Sanitarno-Epidemiologiczne 1. WOMP, 30-901, Kraków, ul. Odrowąża 7, tel. (O12)-613-48-35, 613-40-68, 613-41-68, 2. WOMP, 05-160 Nowy Dwór Mazowiecki, Modlin ul. Szpitalna 68,

Tel. (0-22)-68-62-410, 68-62-4111, 68-62-414. 3. WOMP Marynarki Wojennej, 81-103 Gdynia 3, ul. Kmdr Grudzińskiego 4, Tel. (O58)-626-25-87 i 626-49-79.

4. WOMP, 85-915 , Bydgoszcz, ul. Gdańska 147, tel. (O52)-378-39-20 i 378-39-25 (centrala). 4. WOMP, 53-115 Wrocław, ul. Weigla 5,

Tel. 366-04-77, 366-05-00, 366-06-16. ****************** Wojskowy Instytut Higieny i Epidemiologii, 01-163 Warszawa, ul. Kozielska 4. Tel. (O22)-685-31-01; dyrektor: 68-53-101. ****************** Zakład Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie, 81-103 Gdynia 3 , ul. Komandora Grudzińskiego 4. Tel. (O58)-626-65-23 i 626-25-23. Zalecane piśmiennictwo

1. Bruce-Chwatt L.J.: Essential malariology. Heinemann, London 1980. 2. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An

historico-epidemiological study. Oxford University Press. Oxford 1980. 3. Carosi G., Castelli F. (red.): Handbook of malaria infection in the tropics.

Health Cooperation Papers. Vol. 15. Associazione Italiana di Raoul Follereau. Bolonia 1997.

4. Chau TTH., Day NPJ., Chuong L.V. I wsp.: Blackwater fever in the southern Viet Nam: a prospective study of 50 cases. Clinical Infectious Diseases. 1996,23,1274-1281.

5. Deryło A.(red.): Parazytologia i akaroentomologia lekarska. Wyd. Naukowe PWN. Warszawa 2002.

188

6. Dziubek Z., Żarnowska-Prymek H.: Choroby pasożytnicze człowieka. PZWL, Warszawa 1999.

7. Dziubek Z., Kajfasz P., Basiak W.: Zakażenie szpitalne zimnicą tropikalna w Polsce. Wiadomości Lekarskie. 1993,XLVI,21-22,860-863.

8. Dzbeński T.H.: Zimnica, w: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A.(red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze – epidemiologia i profilaktyka.Wydanie VI. Alfa-medica press, Bielsko-Biała 2007, 442-448.

9. Galeny Y.: Handbook of travel medicine. Liverool School of Tropical Medicine. Liverpool 1996.

10. Garcia L.S.: Diagnostic medical parasitology. ASM Press. Washington D.C. 2001.

11. Gilles H.M., Warrell D.A.(red.): Bruce-Chwatt’s essential malariology. Edward Arnold. London 1993.

12. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Górski J., Myjak P.: Liver injury in the course of malaria. International Maritime Health (Gdynia). 2000,51,1/4,30-39.

13. Goraj R.: Malaria a niektóre genetycznie uwarunkowane choroby krwi. Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej (Gdynia). 1998,XXXI,3,48-58.

14. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet Infectious Diseases. 2004,4(6),327-336.

15. Jaremin B., Myjak P., Gandurski P.: Przypadek ostrej niewydolności nerek w przebiegu zimnicy zlośliwej. Polski Tygodnik Lekarski. 1980,35,357-358.

16. Jaremin B.: Zasady i problemy orzekania o malarii, amebozie i leiszmaniozie jako chorobach zawodowych u obywateli polskich. Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej (Gdynia). 1998,XXXI,3,71-80.

17. Jaremin B.(red.): Medyczne zabezpieczenie działań I ochrona zdrowia pracowników polskich przedsięwzięć gospodarczych w Iraku. Poradnik MIMMIT Gdynia. Wyd. Bernardinum, Pelplin 2004,1-375.

18. Kacprzak E., Stefaniak J., Skoryna-Karcz B., Wojtacha A., Bolewska B., Juszczyk J.: Trudności diagnostyczne u gorączkujących powracających z tropiku. Dwa przypadki duru brzusznego importowanego z Indii. Polski Merkuriusz Lekarski. 2002,XIII,78,509-5l5.

19. Kadłubowski R., Kurnatowska A.(red.): Zarys parazytologii lekarskiej. PZWL Warszawa. Wydanie VII, 1999.

20. Kajfasz P., Dziubek Z.: Lekooporność. Objawy niepożądane wybranych preparatów przeciwzimniczych oraz przeciwwskazania do ich podawania. Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny . Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej (Gdynia). 1998, XXXI,3,59-66.

21. Kierznikowicz B., Knap J.(red.): Służba Zdrowia Wojska Polskiego w Misjach Pokojowych. Eurostar, Warszawa 2001.

22. Kierznikowicz B., Olszański R., Morawiec B.(red.): Sanitarno-higieniczne i przeciwepidemiczne podstawy organizacji zabezpieczenia medycznego wojsk w klimacie tropikalnym. Podręcznik. MON, Warszawa 2004.

23. Knap J.: Jak (nie) leczyć chorych przybyłych spoza granic Polski. Ordynator Leku. 2004 (w druku).

24. Kocięcka W., Skoryna B., Jackowska D.: Przypadek zimnicy Plasmodium falciparum u pielęgniarki. Polski Tygodnik Lekarski. 1990, XLV,36-37,755-756.

189

25. Kotłowski A. (red.): Medycyna I Higiena Tropikalna. AMG-MIMMiT. Gdynia 2006 (wersja multimedialna). ISBN 83-60253-22-6.

26. Kotłowski A.: Malaria (zimnica) – ciągle ważny problem zdrowotny: aspekty epidemiologiczne, profilaktyczne, diagnostyczne I lecznicze. Zakażenia. 2007, suplement 1,37-40.

27. Krogstad D.J.: Plasmodium species (malaria), W: Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, New York etc. Wyd V, 2000. Tom II, 2817-2831.

28. Kubica-Biernat B.: Distribution of mosqitoes (Diptera: Culicidae) in Poland. European Mosquito Bulletin. 1999,5,1-17.

29. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H.: Usefulness of PCR for diagnosis of Imported malaria in Poland. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2000,21,215-218.

30. Myjak P., Pokora Z.: Protozoa. W: Buczek A. (red.): Parasitology for medical students. Koliber. Lublin 2006, 43-122.

31. Pawłowski Z.S., Stefaniak J.(red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu wielospecjalistycznym. PZWL,Warszawa 2004.

32. Srichaikul T., Leelasiri A., Polvicka P. i wsp.; Exchange transfusion therapy in severe complicated malaria. Southeast Asian Journal Tropical Medicine Public Health. 1993,24,100-105.

33. Strickland G.T. (red.): Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. Wyd. VIII. W.B. Saunders co. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. 2000.

34. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica, w: Kostrzewski J., Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001,473-482.

35. Warrell D.A., Gilless H.M. (red.): Essential malariology. Wyd.4. Arnold. London 2002.

36. Wensdorfer H., McGregor I. (red.): Malaria. Churchill Livingston. Edinburgh 1988.

37. World Health Organization (WHO). Management of severe malaria. Wyd. 2. Geneva 2000.

38. WHO. International Travel Health. Geneva 2003. 39. Zeibig E.A.: Clinical Parasitology: a practical approach. W.B. saunders Co.

Philadelphia etc. 1997.

MALARIA. PROFILAKTYKA, KLINIKA, ZWALCZANIE - TropNet: … · 1 Główny Inspektorat Sanitarny,...

Documents

Transcript of MALARIA. PROFILAKTYKA, KLINIKA, ZWALCZANIE - TropNet: … · 1 Główny Inspektorat Sanitarny,...