1

lek. med. Joanna Śladowska-Kozłowska

WPŁYW LECZENIA NIEFARMAKOLOGICZNEGO I FARMAKOLOGICZNEGO

U DZIECI Z NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM PIERWOTNYM

NA ZABURZENIA METABOLICZNE, STRES OKSYDACYJNY I USZKODZENIE

NARZĄDOWE – BADANIE PROSPEKTYWNE

Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych

Promotor: doc dr hab. n. med. Mieczysław Litwin

Praca wykonana

w Klinice Nefrologii, Transpantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego

Warszawa, 2010

2

3

Spis Treści

I. Wykaz stosowanych skrótów…………………………………………………………………….…………….

II. Streszczenie pracy w języku polskim i angielskim…………………………………………………...

III. Wstęp…………………………………………………………………………………………………………………….

1. Epidemiologia nadciśnienia tętniczego ……………………………….…………………………..

2. Rozpoznawanie nadciśnienia tętniczego………………………………..…………………………

3. Patogeneza nadciśnienia tętniczego pierwotnego………………………………..………….

4. Fenotyp pośredni nadciśnienia tętniczego pierwotnego……………………………..……

5. Definiowanie otyłości i nadwagi u dzieci oraz ocena ilości i dystrybucji tkanki

tłuszczowej……………………………………………………………………………………………….……..

6. Powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego………………………………………………..

7. Zaburzenia metaboliczne i zespół metaboliczny u dzieci z nadciśnieniem

tętniczym pierwotnym……………………………………………………………………………………..

8. Stres oksydacyjny w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym………………………..……...

9. Zasady leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego dzieci z

nadciśnieniem tętniczym pierwotnym………………………………………………………..…...

IV. Hipoteza badawcza i cel pracy………………………………………………………………..………………

V. Pacjenci i metody…………………………………………………………………………………..………………..

VI. Wyniki…………………………………………………………………………………………………………………….

VII. Omówienie…………………………………………………………………………………………………………….

1. Charakterystyka grupy badanej – klasyfikacja nadciśnienia, fenotyp pośredni i

zaburzenia metaboliczne………………………………………………………………………….………

2. Powikłania narządowe………………………………………………………………………..……………

3. Skuteczność leczenia hipotensyjnego…………………………………………………….…………

4. Zmiana parametrów antropometrycznych……………………………………………………….

5. Zmiany parametrów metabolicznych……………………………………………………………….

6. Regresja uszkodzenia narządowego…………………………………………………………………

VIII. Ograniczenia badania ………………………………………………………………………………….……….

IX. Podsumowanie…………………………………………………………………………………………..…………..

X. Perspektywy…………………………………………………………………………………………………………….

XI. Piśmiennictwo ……………………………………………………………………………….………………………

6

7

11

11

12

15

16

21

24

29

36

39

40

41

51

105

105

114

119

122

123

124

130

131

132

133

4

XII. Spis rycin………………………………………………………………………………….…………………………...

XIII. Spis tabel………………………………………………………………………………..…………………………….

157

159

5

I. WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW

ABPM – całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi

ADMA - asymetryczna dimetyloarginina

apoA 1– apolipoproteina A1

apoB – apolipoproteina B

apoA1/apoB – stosunek stężenia apolipoproteiny A1 do apolipoproteiny B

ARB - blokery receptora dla angiotensyny II

BMI – wskaźnik masy ciała

ASE – the American Society for Echocardiography

BP – ciśnienie krwi

cc – centyl

cIMT – grubość kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic szyjnych wspólnych

DBP - ciśnienie tętnicze rozkurczowe

DBPI - indeks ciśnienia rozkurczowego

ESH – the European Society of Hypertension

fIMT - grubość kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic powierzchownych uda

GPX - aktywność peroksydazy glutationu

GSH - stężenie zredukowanego glutationu

hsCRP – stężenie ultraczułego białka C –reaktywnego

HDL - stężenie frakcji cholesterolu o wysokiej gęstości

HOMA-IR - homeostatyczny model oporności insuliny (homeostasis model assessment for

insulin resistance)

HR – częstość akcji serca

IDF – the Inernational Diabetes Federation

IKA - inhibitory konwertazy angiotensyny

IMT – grubość kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa

IOTF - the International Obesity Task Force

ISI[0,120] - wskaźnik insulinowrażliwości

JNC 7 - the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,

Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure

6

KDOQI – the Kidney Disease Outcome Quality Initiative/National Kidney Foundation

LDBP – ładunek ciśnienia rozkurczowego

LDL – stężenie frakcji cholesterolu o niskiej gęstości

LCAT – acetylotransferaza lecytyna - cholesterol

Lp(a)] – lipoproteina a

LSPB – ładunek cisnienia skurczowego

MLK – masa lewej komory

NCEP/ATPIII – the National Cholesterol Educational Program/ III Adult Treatment Panel

nt- nadciśnienie tętnicze

ntp – nadciśnienie tętnicze pierwotne

OGTT - test doustnego obciążenia glukozą

oxyLDL - stężenie peroksydowanych cząsteczek cholesterolu LDL

PLK – przerost lewej komory

PP – ciśnienie tętna

RAAS – układ renina- angiotensyna- aldosteron

RWT - współczynnik względnej grubości ściany lewej komory serca

SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe

SBPI - indeks ciśnienia skurczowego

SDS – odchylenie standardowe od mediany normy

TBARS - stężenie substancji redukujących kwas tiobarbiturowy

TG – stężenie trójglicerydów w surowicy krwi

TG/HDL – stosunek stężenia trójglicerydów do stężenia frakcji cholesterolu o wysokiej

gęstości

TOD – zmiany narządowe

UAS – stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi

WC – obwód talii

WCSA –pole przekroju ściany tętnic szyjnych wspólnych

WHR – stosunek obwodu talii do obwodu bioder

WHtR - stosunek obwodu talii do wzrostu

ZM – zespół metaboliczny

7

II. STRESZCZENIA PRACY W JĘZYKU POLSKIM I ANGIELSKIM

1. Streszczenie

W badaniu oceniono skuteczność 12-miesięcznego leczenia farmakologicznego i/lub

niefarmakologicznego oraz jego wpływ na zakres uszkodzenia narządowego, zaburzenia

metaboliczne i parametry stresu oksydacyjnego w grupie 86 dzieci z nadciśnieniem tętniczym

pierwotnym (ntp) w wieku 14,1 ±2,4 lat.

Wyniki: W badanej grupie większość stanowiły dzieci z 1 stopniem nt (58,1%), a jedynym

predyktorem stopnia nt (1-szy lub 2-gi) była otyłość trzewna wyrażona jako wskaźnik talia-

wzrost-WHtR (R2=0,195, β=0,442, p=0,009). Niezależnym predyktorem masy lewej komory

serca (MLK) był obwód talii –WC (R2=0,279, β=0,561, p=0,008), natomiast dla cIMT głównym

determinantem było stężenie insuliny na czczo (R2=0,208, β=0,510, p=0,04). W badaniu

stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy stężeniem substancji reagujących z kwasem

tiobarbiturowym (TBARS) a wartościami: MLK (p<0,01, R=0,31), cIMT(p<0,05, r=0,29), cIMT-

SDS (p<0,05, r=0,30), albuminurią (p<0,05, r=0,21), SBP/24h (p<0,05, r=0,25) i SBPI/24h

(p<0,05, r=0,24). Stężenie asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA) i oksydowanych LDL

korelowało z hsCRP (odpowiednio: p<0,05, r=0,38 i p<0,05, r=0,53) i wskaźnikiem TG/HDL

(odpowiednio: p<0,05, r=0,48 oraz p<0,05, r=0,40). Po 12 miesiącach leczenia uzyskano

normalizację ciśnienia tętniczego (BP) u ponad 70% dzieci oraz znamienny spadek SBP/24h

(130 ±8 mmHg vs 126 ±8 mmHg, p=0,0001) i DBP/24h (73 ±7 mmHg vs 70 ±7 mmHg,

p=0,004). Nie obserwowano zmniejszenia BMI, ale obniżeniu uległy wartości WC-SDS (1,9

±1,6 vs 1,6 ±1,5, p<0,01), WHtR (0,50 ±0,07 vs 0,48 ±0,05, p=0,008) oraz wskaźnika talia-

biodra - WHR (0,85 ±0,07 vs 0,83 ±0,05, p=0,01). Uzyskano zmniejszenie częstości

występowania przerostu lewej komory serca (46,5% vs 31,4%, chi2=4,77, p=0,03) i zespołu

metabolicznego (15% vs 7%, chi2=13,358, p=0,0001), zmniejszenie MLK (38,5 ±10,7 vs 35,2

±7,5 g/m2.7, p=0,001), cIMT (0,45 ±0,05 vs 0,43 ±0,04 mm, p=0,0001), pola przekroju ściany

tętnic szyjnych wspólnych - WCSA (7,6 ±1,4 vs 6,9 ±1,2 mm2, p=0,002), stężeń cholesterolu

całkowitego (175,6 ±36,5 vs 168,7 ±28,7 mg/dl, p<0,05), LDL (116,2 ±33,2 vs 107,0 ±27,0

mg/dl, p<00,01), lp(a) (18,1 ±14,1 vs 14,1 ±7,7 mg/dl, p<0,05), hsCRP (1,2 ±1,1 vs 0,7 ±0,7

mg/l, p=0,002), kwasu moczowego (5,5 ±1,3 vs 5,3 ±1,3 mg/dl, p=0,04) oraz zwiększenie

stężeń zredukowanego glutationu (737,8 ±88,9 vs 769,6 ±34,0 µmol/l, p=0,005). Po 12

8

miesiącach leczenia obserwowano również tendencję do niższych stężeń TBARS (0,36 ±0,22

vs 0,30 ±0,29 µmol/l, p=0,07). U pacjentów, którzy obniżyli BP w porównaniu do pacjentów,

u których nie uzyskano spadku BP stwierdzono wyjściowo – znamiennie niższe wartości

hsCRP (0,9 ±0.7 vs 1,5 ±1,3 mg/l, p=0,04) oraz istotnie większe zmniejszenie

insulinooporności (∆HOMA-IR: -0,1 ±1,3 vs +0,6 ±2,0, p<0,03). Głównym predyktorem

zmniejszenia MLK było zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego wyrażone spadkiem WHtR (R2=

0,216, β=0,488, p=0,003) oraz w analizie dyskryminacyjnej- wartość współczynnika

względnej grubości ściany lewej komory (RWT) w badaniu wyjściowym, dla regresji WCSA –

była to regresja WC (R2=0,409, β=0,644, p=0,001), natomiast dla regresji cIMT - zmniejszenie

hsCRP w trakcie leczenia (R2=0,171, β=0,445, p=0,01), a w analizie dyskryminacyjnej -

stężenie leptyny. Analiza dyskryminacyjna wykazała również, że czynnikami predykcyjnymi

skuteczności leczenia hipotensyjnego były wyjściowe stężenia trójglicerydów (TG) oraz

wskaźnik TG/HDL.

Wnioski: Zakres uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp jest ściśle związany z

towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi i stresem oksydacyjnym, a regresja

uszkodzenia narządowego zależy od redystrybucji tkanki tłuszczowej, zmniejszenia ilości

tłuszczu trzewnego, zwiększenia beztłuszczowej masy ciała i normalizacji zaburzeń

metabolicznych uzyskanych po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego

i/lub niefarmakologicznego.

9

2. Abstract

The effects of a standard 12 months long non-pharmacological and pharmacological

therapy on 24-hour ambulatory blood pressure (ABPM), target organ damage (TOD),

metabolic abnormalities and oxidative stress parameters in 86 children (mean age of 14.1

±2.4 years) with primary hypertension (PH) were assessed.

Results: 58.1% of pts had stage 1 of hypertension and 41.9% stage 2. Step-wise regression

analysis revealed that the main predictor of hypertension stage was waist to height ratio

(WHtR) (R2=0.195, β=0.442, p=0.009), the main predictor of left ventricular mass (LVM) was

waist circumference (WC) (R2=0.279, β=0.561, p=0.008) and of carotid intima-media

thickness (cIMT) – fasting insulin concentration (R2=0.208, β=0.510, p=0.04). Thiobarbituric

acid reactive substances (TBARS) correlated with: LVM (p<0.01, R=0.31), cIMT(p<0.05,

r=0.29), cIMT-SDS (p<0.05, r=0.30), albuminuria (p<0.05, r=0.21), SBP/24h (p<0.05, r=0.25)

and SBPI/24h (p<0.05, r=0.24). Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and oxidized LDL

(oxyLDL) concentrations correlated with C-reactive protein (CRP) (p<0.05, r=0.38 and p<0.05,

r=0.53 respectively) and TG/HDL ratio (p<0.05, r=0.48 and p<0.05, r=0.40, respectively). The

standard non-pharmacological and pharmacological therapy led to normalization of BP in

70% of cases. Average SBP/24h and DBP/24h decreased significantly during the study period

(130 ±8 vs 126 ±8, 73 ±7 mmHg vs 70 ±7 mmHg, p=0.0001 and 0.004 respectively). There

was no change in BMI but WC-SDS (1.9 ±1.6 vs 1.6 ±1.5, p<0.01), WHtR (0.50 ±0.07 vs 0.48

±0.05, p=0.008) and waist-to-hip ratio (WHR) (0.85 ±0.07 vs 0.83 ±0.05, p=0.01) decreased

significantly. Prevalence of the left ventricular hypertrophy (46.5% vs 31.4%, chi2=4.77,

p=0.03) and of metabolic syndrome (15% vs 7%, chi2=13.358, p=0.0001) decreased

significantly. In addition, LVM (38.5 ±10.7 vs 35.2 ±7.5 g/m height2.7, p=0.0001), cIMT (0.45

±0.05 vs 0.43 ±0.04 mm, p=0.0001), carotid wall cross sectional area -WCSA (7.6 ±1.3 vs 6.9

±1.2 mm2, p=0.002), CRP (1.2 ±1.1 vs 0.7 ±0.7 mg/l, p=0.002), uric acid (5.5 ±1.3 vs 5.3

±1.3mg/dl, p=0.04), total cholesterol (175.6 ±36.5 vs 168.7 ±28.7 mg/dl, p<0.05), LDL-

cholesterol (116.2 ±33.2 vs 107.0 ±27.0 mg/dl p<0.01) and lp(a) (18.1 ±14.1 vs 14.1 ±7.7

mg/dl, p<0.05) decreased and reduced glutathione (737.8 ±88.9 vs 769.6 ±34.0 µmol/l,

p<0.001) increased significantly. Moreover there was tendency to lower TBARS

concentration (0.36 ±0.22 vs 0.30 ±0.29 µmol/l, p=0.07). Pts who lowered BP had lower

initial CRP values (0.9 ±0.7 vs 1.5 ±1.3 mg/l, p=0.04) and increased the insulin sensitivity

10

(∆HOMA-IR: -0.1 ±1.3 vs +0.6 ±2.0, p<0.03) in comparison with non-responders. The main

predictors of LVM regression were decrease of WHtR (R2=0.216, β=0.488, p=0.003) revealed

by step-wise regression analysis and initial values of relative wall thickenss in disciriminative

analysis. For decrease of WCSA step-wise regression revealed that decrease of WC

(R2=0.409, β=0.664, p=0.001) and for decrease of cIMT the change of CRP (R2=0.171,

β=0.445, p=0.01) were the main predictors. Initial value of leptin was revealed by

discriminative analysis as the main predictor to classify patients to group according to

regression or progression of cIMT. Although step-wise regression analysis did not find any

predictors of hypotensive effect, the discrtiminative analysis revealed that the main

discriminative factors to classify pts according to further decrease or increase of BP were

initial values of TG and TG/HDL ratio. Conclusions: TOD in children with PH is strictly related

with metabolic abnormalities and oxidative stress. Standard behavioral and pharmacological

treatment is effective in terms of BP lowering, regression of TOD and metabolic

abnormalities in children with PH. Increase of the lean body mass with the decrease of

abdominal obesity emerges as the most important predictor of TOD regression.

11

III. WSTĘP

1. Epidemiologia nadciśnienia tętniczego

Nadciśnienie tętnicze (nt) uważane jest za jeden z najistotniejszych

ogólnoświatowych problemów zdrowotnych. Znaczenie nt jest związane z tym, że jest to

najważniejszy, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i

chociaż jego etiologia jest wieloczynnikowa, uważa się że jest to choroba związana ze stylem

życia, typowym dla zindustrializowanych społeczeństw. Nt dotyczy ok. 20% populacji ludzi

dorosłych i w przeważającej części ma charakter pierwotny (1). W Polsce, jak wykazały

badania NATPOL III Plus ogółem 8,6 mln, tzn. 29% dorosłych Polaków choruje na nt, a

częstość występowania nt wzrasta z wiekiem (2). Szacunkowe dane wskazują, że w wieku

rozwojowym nt dotyczy 3-4% dzieci (3-5). W większości przypadków w wieku rozwojowym nt

ma charakter wtórny, a udział poszczególnych przyczyn nt zmienia się z wiekiem (Tabela 1)

(6).

Główne przyczyny wtórnego nt to schorzenia nerek (67-86% przyczyn nt u dzieci) (7–

9). Im młodszy jest wiek dziecka tym większe prawdopodobieństwo rozpoznania wtórnej

postaci nt, a nadciśnienie tętnicze pierwotne (ntp) staje się dominującą postacią nadciśnienia

powyżej 12 roku życia (Tabela 1) (6, 9, 10). Zmiany cywilizacyjne i zmiany stylu życia, jakie

dokonały się w krajach rozwiniętych i rozwijających się w ostatnich 3 dekadach, a w naszym

kraju - w ostatnich kilkunastu latach, spowodowały, że coraz częściej i u coraz młodszych

dzieci rozpoznawane jest ntp (11). Obecnie, częstość występowania ntp u dzieci szacowana

jest na 0,37– 3,7% (9, 12, 13).

12

Tabela 1. Przyczyny nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w zależności od wieku (wg.

Wieteskiej-Klimczak) (6).

wiek przyczyna

noworodek,

niemowlę

zakrzep tętnicy nerkowej, zwężenie tętnicy nerkowej, wady wrodzone

nerek, guzy, koarktacja aorty, przetrwały przewód tętniczy, dysplazja

oskrzelowo-płucna, zaburzenia biosyntezy hormonów kory nadnerczy,

zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, hiperkalcemia,

nadciśnienie śródczaszkowe, bezdechy nocne, tyreotoksykoza u matki,

przewodnienie, zatrucia u matki (kokaina, amfetamina)

1 – 6 r.ż choroby miąższu nerek (zmiany strukturalne, zapalne), koarktacja

aorty, zwężenie tętnicy nerkowej, hiperkalcemia, choroby tarczycy,

nadmiar mineralokortykoidów

6-10 r.ż zwężenie tętnicy nerkowej, choroby miąższu nerek, nadciśnienie

tętnicze pierwotne, choroby tarczycy, guz chromochłonny,

neurofibromatoza, inne (ww)

> 10 r.ż nadciśnienie tętnicze pierwotne , choroby miąższu nerek , inne (ww)

2. Rozpoznawanie nadciśnienia tętniczego

U osób dorosłych za górne wartości prawidłowego ciśnienia uznano te, powyżej

których istotnie wzrasta ryzyko sercowo-naczyniowe. W większości zaleceń jako granicę,

powyżej której rozpoznawane jest nt przyjęto wartość równą lub większą 140/90 mm Hg.

U dzieci ze względu na fizjologiczne zmiany wysokości ciśnienia związane z wiekiem dziecka i

rozwojem fizycznym, w ocenie ciśnienia tętniczego stosowane są wartości centylowe (cc)

ciśnienia, zależne od wieku, wzrostu i płci. Pomimo istnienia siatek centylowych

opracowywanych w wielu krajach, najczęściej za punkt odniesienia przyjmuje się te

opracowane w USA i publikowane od lat 70-tych XX wieku przez Task Force on Blood

Pressure (14). Na podstawie danych z różnych badań populacyjnych prowadzonych w USA,

13

Kanadzie i Wielkiej Brytanii w ostatnich dekadach XX wieku, opracowano siatki centylowe

obejmujące wartości 50 i 99 cc oraz niezależnie, odchylenie standardowe. Zostały one

przedstawione w 4-tym Raporcie Task Force (15). Zawarte w nim rekomendacje

korespondują z opublikowanymi wcześniej zaleceniami The Seventh Report of the Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure (JNC 7), dotyczącymi rozpoznawania, klasyfikowania i leczenia nt u dorosłych (16).

Dlatego, w klasyfikacji nt u dzieci i młodzieży, również w krajach europejskich, najczęściej

stosuje się podział podany w 4-tym Raporcie (odpowiadający klasyfikacji JNC 7),

przedstawiony w tabeli 2 wraz ze zgodnymi z tym podziałem zaleceniami terapeutycznymi.

Od 2009 r., po opublikowaniu Europejskich Zaleceń Diagnostyki i Leczenia

Nadciśnienia Tętniczego u Dzieci, w krajach europejskich stosuje się podział nt zgodny z

zaleceniami European Society of Hypertension (ESH) (Tabela 3) (17). Niemniej, zalecenia

Europejskie nadal rekomendują posługiwanie się siatkami centylowymi opublikowanymi w 4-

tym Raporcie Task Force (17).

Rozpoznanie nt u dzieci wymaga potwierdzenia występowania średnich wartości

ciśnienia równych lub przekraczających 95 cc dla płci, wieku i centyla wzrostu dziecka, w co

najmniej 3 niezależnych pomiarach.

14

Tabela 2. Klasyfikacja wysokości ciśnienia krwi oraz zalecenia dotyczące postępowania u

dzieci z nadciśnieniem tętniczym zgodnie z klasyfikacją 4-tego Raportu Task Force (15).

SBP i/lub DBP* Zalecana modyfikacja stylu życia

Leczenie farmakologiczne

prawidłowe ciśnienie krwi

<90cc* Zdrowy tryb życia, właściwie skomponowana dieta, odpowiednia ilość snu i aktywności fizycznej

-

stan przednadciśnieniowy

>90cc i <95cc lub >120/80 (nawet jeśli odpowiada to wartościom 90cc**

Jeśli pacjent ma nadwagę – redukcja ciężaru ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, ograniczenia dietetyczne ***

Wskazane przy współistnieniu następujących stanów chorobowych: - przewlekła choroba nerek - cukrzyca - choroba serca - przerost lewej komory

stopień I nt ≥95 cc do+5mmHg>99cc

Jeśli pacjent ma nadwagę – redukcja ciężaru ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, ograniczenia dietetyczne ***

Włączenie leczenia w przypadku : -nt objawowego -nt wtórnego -nt ze zmianami narządowymi -utrzymujące się nt mimo modyfikacji trybu życia - współistnienie następujących stanów chorobowych: 1. przewlekła choroba nerek 2. cukrzyca (typ1i 2) 3. choroba serca 4. przerost lewej komory

stopień II nt >5mmHg >99cc Jeśli pacjent ma nadwagę – redukcja ciężaru ciała, zwiększenie aktywności fizycznej , ograniczenia dietetyczne***

Wskazane, często konieczne stosowanie >1 leku

* oceniane dla płci , wieku i cc wzrostu co najmniej podczas 3 niezaleŜnych wizyt lekarskich; jeśli wartości

ciśnienia skurczowego i rozkurczowego osiągają róŜne wartości centylowe, naleŜy brać pod uwagę wartość

wyŜszą

** dotyczy często młodzieŜy ok.12 r.Ŝ dla ciśnienia skurczowego i ok. 16 r.Ŝ dla rozkurczowego

*** po konsultacji z dietetykiem, modyfikacja diety dotyczyć powinna całej rodziny

15

Tabela 3. Definicje i klasyfikacja wysokości ciśnienia tętniczego u dzieci, zgodne z zaleceniami

European Society Hypertension z 2007 roku (17).

Klasyfikacja Wartości centylowe ciśnienia skurczowego i/lub

rozkurczowego

Ciśnienie tętnicze prawidłowe <90 cc

Ciśnienie tętnicze wysokie prawidłowe >90 cc i <95 cc

zawsze ≥120/80 mmHg, (nawet jeśli odpowiada to

wartościom < 90 cc)

Stopień I nadciśnienia tętniczego ≥ 95 cc do + 5 mmHg >99 cc

Stopień II nadciśnienia tętniczego >5mmHg >99 cc

3. Patogeneza nadciśnienia tętniczego pierwotnego

Istnieje wiele teorii dotyczących etiopatogenezy ntp. Do głównych należą: teoria

Guytona, opierajaca się na pierwotnym zaburzeniu nerkowej regulacji wydalania sodu, teoria

Folkowa, dotycząca pierwotnego skurczu naczyń oporowych, teoria heterogenności

nefronów, teoria zmniejszonej masy nefronów, teoria płodowego pochodzenia nt, teoria

wzmożonej aktywności adrenergicznej i teoria pierwotnego, subklinicznego uszkodzenia

nerek. Żadna z nich nie tłumaczy wszystkich zaburzeń patofizjologicznych obserwowanych na

różnych etapach choroby nadciśnieniowej, jednak wiele mechanizmów opisanych w tych

teoriach uzupełnia się nawzajem i pozwala na tworzenie tzw. hipotez łączonych.

Podejmowane są próby klinicznej klasyfikacji przypadków ntp na podstawie tzw. fenotypu

pośredniego, np. ntp sodozależne – sodoniezależne, nisko – normo – wysokoreninowe, z

otyłością – bez otyłości, z zaburzeniami metabolicznymi – bez zaburzeń metabolicznych, z

upośledzeniem frakcyjnego wydalania litu – z prawidłowym frakcyjnym wydalaniem litu.

Poza pojedyńczymi postaciami nt monogenowego, w których zaburzenie jednego z

podstawowych mechanizmów regulujących wysokość ciśnienia tętniczego powoduje rozwój

nt, polimorfizmy genetyczne układów regulujących przepływ tkankowy, a tym samym

wysokość ciśnienia tętniczego tłumaczą tylko do kilkunastu procent zmienności wysokości

ciśnienia tętniczego. Z kolei zaburzenie jednego z mechanizmów regulacji przepływu

tkankowego uruchamia lub blokuje inne mechanizmy kontrolne, co powoduje, że w

zależności od fazy choroby dominują różne zaburzenia patofizjologiczne, np: pierwotna

16

retencja sodu zwiększa wolemię i powoduje nadciśnienie ze zwiększeniem przepływu

tkankowego, co z kolei wyzwala odruchowy skurcz naczyń mikrokrążenia. Dlatego również w

zależności od fazy choroby (generacja nadciśnienia, utrwalenie, rozwój powikłań i wtórnych

zaburzeń) stwierdza się różne rodzaje zaburzeń.

4. Fenotyp pośredni ntp

Koncepcja fenotypów pośrednich choroby opiera się na założeniu, że badane zjawisko

chorobowe, w tym wypadku ntp, jest fenotypem końcowym, któremu towarzyszą inne,

związane przyczynowo zjawiska patofizjologiczne, zwane fenotypem pośrednim.

W zależności od zastosowanych metod diagnostycznych, fenotyp pośredni może być opisany

mniej lub bardziej dokładnie, obejmując nie tylko objawy kliniczne ale i zaburzenia

metaboliczne, a nawet dane z wywiadu okołoporodowego lub wywiadów rodzinnych.

U większości chorych dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z ntp współistnieją dodatkowe

czynniki ryzyka, takie jak nadwaga/otyłość, zaburzenia gospodarki lipidowej, hiperinsulinizm

z insulinoopornością, dodatni wywiad rodzinny, mała aktywność fizyczna (18, 19). Wiadomo

również, że na wystąpienie ntp bardziej narażone są dzieci z niską masą urodzeniową, czy

dzieci pochodzące z rodzin obciążonych chorobami sercowo-naczyniowymi (5, 11, 20).

Potomstwo rodziców z nt charakteryzuje się wieloma nieprawidłowościami metabolicznymi i

humoralnymi, m. in. podwyższonym stężeniem adrenaliny, noradrenaliny, endoteliny 1,

zwiększoną aktywnością transportu sodowo-litowego. Sa to czynniki, których aktywność

zwiększona już w dzieciństwie jest patofizjologicznie związana z podwyższeniem wartości

ciśnienia krwi i rozwojem nt (21, 22). U osób z obciążającym wywiadem rodzinnym w

kierunku nt obserwuje się przed wystąpieniem nt, poza tendencją do wyższego ciśnienia

skurczowego i rozkurczowego, większy wzrost ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na stres

psychiczny (zaburzenia hemodynamiczne), częstszy rozwój insulinooporności, większą masę

ciała, wyższy poziom całkowitego cholesterolu i frakcji cholesterolu o niskiej gęstości (LDL),

wyższe stężenia triglicerydów (zmiany metaboliczne), nadmierną odpowiedź presyjną na

noradrenalinę i większą wrażliwość naczyń nerkowych na angiotensynę II oraz upośledzone

wydzielanie przedsionkowego czynnika natriuretycznego - ANP w odpowiedzi na dietę

wysokosodową (zmiany humoralne) (23).

Odnotowywany w wielu krajach rozwiniętych, a w Polsce w ciągu ostatnich 15 lat,

gwałtowny wzrost występowania otyłości wśród dzieci (Ryciny 1-3), przynajmniej częściowo

17

tłumaczy współistniejącą, zwiększoną zapadalność na ntp, rozpoznawane w coraz młodszych

grupach wiekowych (24-28).

Otyłość, jak wskazują badania pochodzące z różnych krajów jest głównym fenotypem

pośrednim ntp u dzieci i dotyczy ponad 50% z nich (29-32). Związany z otyłością wzrost

wysokości ciśnienia tętniczego dotyczy całej populacji, w tym również pacjentów z nt

wtórnym. Jednak ze względu na udowodnioną relację przyczynowo – skutkową pomiędzy

otyłością i nt, jest ona traktowana jako odrębny i różnicujący czynnik pomiędzy ntp i nt

wtórnym. W badaniu retrospektywnym Robinson’a i wsp. otyłość była znaczącym ujemnym

predyktorem rozpoznania nt wtórnego u dzieci poniżej 12 roku życia i dodatnim

predyktorem rozpoznania ntp u dzieci powyżej 12 roku życia (33).

Rycina 1. Obserwowany w ostatnich latach wzrost częstości występowania nadwagi (%)

wśród dzieci w wieku 5-11 lat pochodzących z różnych krajów świata (24).

0

5

10

15

20

25

30

1960 1970 1980 1990 2000 2010 rok

%

USA

Francja

Hiszpania

Niemcy

Anglia

Polska

Czechy

18

Rycina 2. Częstość występowania nadwagi i otyłości (%) wśród dzieci w wieku 5-11 lat w

wybranych krajach Europy (24).

0 10 20 30 40

Malta

Sycylia

Hiszpania

Giblartar

Kreta

Portugalia

Włochy

Anglia

Irlandia

Cypr

Szwecja

Grecja

Francja

Szwajcaria

Bułgaria

Polska

Czechy

Węgry

Niemcy

Dania

Holandia

%

otyłość nadwaga

19

Rycina 3. Częstość występowania nadwagi i otyłości (%) wśród młodzieży w wieku 13-17 lat w wybranych krajach Europy (24).

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Kreta

Anglia

Włochy

Cypr

Irlandia

Grecja

Bułgaria

Hiszpania

Dania

Węgry

Irlandia Pólnocna

Polska

Finlandia

Czechy

Niemcy

Holandia

Słowacja

%

otyłość nadwaga

W badaniu Quebec Family Study wykazano, że mężczyźni o prawidłowej masie ciała,

ale ze zwiększoną ilością tkanki tłuszczowej („lean-adipose” – „szczupli-otłuszczeni”) mają

istotnie wyższe ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu do mężczyzn o prawidłowej

masie ciała z mniejszą ilością tkanki tłuszczowej, i podobne do tych, u których stwierdzono

nadwagę (34). Podobnie, Daniels i wsp. wykazali, że u dzieci z prawidłową masą ciała ilość

centralnej tkanki tłuszczowej koreluje z metabolicznymi i hemodynamicznymi czynnikami

ryzyka i przerostem lewej komory serca (35). Powyższe badania oraz badania własne, na

podstawie których u chłopców z ntp stwierdzono zwiększenie grubości kompleksu błona

wewnętrzna – błona środkowa tt. szyjnych wspólnych (carotid intima media thickness –

cIMT) związane ze zwiększeniem wartości wskaźnika talia-biodra (waist-hip ratio – WHR) i

20

mniejszą ilością powierzchownej podskórnej tkanki tłuszczowej ocenianej metodą rezonansu

magnetycznego, potwierdzają występowanie zwiększonego ryzyka chorób sercowo-

naczyniowych również u osób szczupłych z prawidłowym wskaźnikiem masy ciała (body mass

index - BMI), ale mających nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (36). Dlatego w

klasyfikacji nt przydatny może być podział uwzględniający masę ciała i dystrybucję tkanki

tłuszczowej (Rycina 4) (37).

Rycina 4. Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego z uwzględnieniem masy ciała i dystrybucji

tkanki tłuszczowej (37)

Mimo bezpośredniego i dwustronnego związku pomiędzy otyłością a wysokością ciśnienia

tętniczego, warte podkreślenia jest zjawisko około 10-letniego opóźnienia wzrostu

populacyjnych wartości ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w stosunku do

wcześniejszego zwiększenia się populacyjnych wartości wskaźnika BMI (13, 38).

nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie wtórne

nadciśnienie pierwotne

nadciśnienie tętnicze związane z otyłością (obesity-related hypertension)

nadciśnienie pierwotne u osób z prawidłową

masą ciała

nadciśnienie tętnicze u osób z prawidłową

masą ciała i nadmierną ilością tkanki tłuszczowej

(lean, adipose, hypertensive)

nadciśnienie pierwotne u osób z prawidłową

masą ciała i prawidłową ilością tkanki tłuszczowej

(„prawdziwe” nadciśnienie tętnicze pierwotne)

21

5. Definiowanie otyłości i nadwagi u dzieci oraz ocena ilości i dystrybucji tkanki

tłuszczowej.

Otyłość i nadwaga u dzieci najczęściej rozpoznawane są, podobnie jak u dorosłych, na

podstawie oceny BMI. W różnych krajach opracowano zależne od rasy, płci i wieku siatki

centylowe BMI. W zaleceniach amerykańskich przyjmuje się, że BMI równe lub

przekraczające 95 centyl dla rasy, wieku i płci upoważnia do rozpoznania nadwagi

traktowanej synonimicznie z otyłością, a BMI zawarte w przedziale 85 - 95 oznacza

zwiększone ryzyko nadwagi (39). W zaleceniach badaczy europejskich, BMI pomiędzy 85 a 95

centylem odpowiada nadwadze, a BMI powyżej 95 centyla – otyłości (40). W Polsce

powszechnie stosowane są siatki centylowe opracowane przez Palczewską i Niedźwiedzką,

według których nadwaga jest rozpoznawana w zakresie wartości BMI pomiędzy 90 i 97

centylem, a otyłość – powyżej 97 centyla, odnoszonych do wieku i płci (41).

Aktualnie, w celu porównania częstości występowania otyłości w różnych

populacjach, w zaleceniach International Obesity Task Force (IOTF) rekomendowane jest

rozpoznawanie otyłości i nadwagi wg ściśle określonych wartości progowych BMI,

przestawionych w tabeli 4, zależnych od rasy, płci i wieku, ustalonych na podstawie badań

populacyjnych dzieci i młodzieży z 6 wybranych krajów. Są to ekstrapolowane wartości BMI

odpowiadające u dorosłych wartościom 25 dla nadwagi i 30 dla otyłości (42).

22

Tabela 4. Rekomendowane przez the International Obesity Task Force w rozpoznawaniu

nadwagi i otyłości u dzieci wartości progowe BMI, zależne od rasy, płci i wieku,

odpowiadające u dorosłych wartościom 25 dla nadwagi i 30 dla otyłości (42).

nadwaga otyłość wiek (lat) chłopcy dziewczęta chłopcy dziewczęta

2 18,41 18,02 20,09 19,81

2,5 18,13 17,76 19,8 19,55

3 17,89 17,56 19,57 19,36

3,5 17,69 17,4 19,39 19,23

4 17,55 17,28 19,29 19,15

4,5 17,47 17,19 19,26 19,12

5 17,42 17,15 19,3 19,17

5,5 17,45 17,2 19,47 19,34

6 17,55 17,34 19,78 19,65

6,5 17,71 17,53 20,23 20,08

7 17,92 17,75 20,63 20,51

7,5 18,16 18,03 21,09 21,01

8 18,44 18,35 21,6 21,57

8,5 18,76 18,69 22,17 22,18

9 19,1 19,07 22,77 22,81

9,5 19,46 19,45 23,39 23,46

10 19,84 19,86 24,0 24,11

10,5 20,20 20,29 24,57 24,77

11 20,55 20,74 25,1 25,42

11,5 20,89 21,2 25,58 26,05

12 21,22 21,68 26,02 26,67

12,5 21,56 22,14 26,43 27,24

13 21,91 22,58 26,84 27,76

13,5 22,27 22,98 27,25 28,2

14 22,62 23,34 27,63 28,57

14,5 22,96 23,66 27,98 28,87

15 23,29 23,94 28,3 29,11

15,5 23,6 24,17 28,6 29,29

16 23,9 24,37 28,88 29,43

16,5 24,19 24,54 29,14 29,56

17 24,46 24,7 29,41 29,69

17,5 24,73 24,85 29,7 29,84

18 25 25 30 30

23

Jak wynika z badania INTERHEART oraz m.in. ze wspomnianego powyżej badania Quebec

Family Study, u dorosłych otyłość brzuszna jest dużo silniejszym czynnikiem ryzyka sercowo-

naczyniowego niż wskaźnik BMI, a u dzieci z prawidłową masą ciała ilość centralnej tkanki

tłuszczowej koreluje z metabolicznymi i hemodynamicznymi czynnikami ryzyka i przerostem

masy lewej komory serca (34-36, 43). Tkanka tłuszczowa trzewna jest szczególnie aktywna

metabolicznie, a wytwarzane przez nią adipokiny wywierają działanie ogólnoustrojowe.

Dlatego w ocenie pacjentów z grupy ryzyka sercowo-naczyniowego, do których należą dzieci

i młodzież z nt, konieczne jest uwzględnienie nie tylko całkowitej ilości tkanki tłuszczowej, ale

również jej rozmieszczenia. Precyzyjna ocena rozkładu tkanki tłuszczowej jest trudna i

wymaga użycia złożonych badań obrazowych, takich jak rezonans magnetyczny, tomografia

komputerowa czy absorpcjometria dwufotonowa (DEXA). W praktyce klinicznej

występowanie otyłości brzusznej ocenia się na podstawie pomiaru obwodu talii (waist

circumference – WC), wartości WHR lub wskaźnika talia-wzrost (waist to height ratio –

WHtR). U dzieci ocena wymienionych parametrów również wymaga odniesienia do

populacyjnych norm wieku i płci (44).

Ostatnio, na podstawie oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, oddzielnie dla

populacji dzieci białych i czarnych, zaproponowano stosowanie określonych w ten sposób

norm BMI i obwodu talii. Przekroczenie ustalonych wartości granicznych, na ogół

odpowiadających aktualnym wartościom 60 centyla, związane jest ze zwiększonym ryzykiem

sercowo-naczyniowym (45). Uproszczonym progiem ryzyka sercowo-naczyniowego u dzieci,

bez względu na rasę, płeć i wiek jest wartość WHtR ≥0,5 (46).

24

6. Powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego

Zgodnie z rekomendacjami 4-tego Raportu Task Force oraz zaleceń specjalistów

krajowych, u każdego dziecka z nt oraz u dziecka w stanie przednadciśnieniowym, jeśli

dodatkowo występują inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, obowiązuje ocena

powikłań narządowych (15, 47). Obecność powikłań narządowych jest wskazaniem do

rozpoczęcia leczenia hipotensyjnego lub jego intensyfikacji. Celem jest rownież określenie

czynników predysponujących do zwiększonego ryzyka powikłań narządowych. Obserwowane

w przebiegu nt zmiany narządowe są odpowiedzią na uraz hemodynamiczny, jakim jest

podwyższone ciśnienie krwi oraz na towarzyszące zaburzenia metaboliczne. W początkowych

fazach mają one charakter odwracalny. W przypadkach długo utrzymującego się nt lub gdy

wzrost ciśnienia jest wystarczająco duży może dojść do uszkodzeń nieodwracalnych.

Narządami bezpośrednio narażonymi na uszkodzenie w przebiegu nt są naczynia i mięsień

sercowy, a wtórnie do uszkodzenia naczyń – nerki i ośrodkowy układ nerwowy.

Do ostrych powikłań narządowych należą: spowodowane urazem hemodynamicznym

przerwanie ciągłości naczyń, najczęściej w miejscu uprzednio już uszkodzonym, np. w

tętniaku, zwiększenie przepuszczalności ściany naczyń (obrzęk mózgu) i przeciążenie

ciśnieniowe z niewydolnością lewej komory serca (obrzęk płuc). Zmiany zatorowo-

zakrzepowe rozwijają się w przypadkach długotrwającego nadciśnienia i wtórnie do

zaawansowanych zmian naczyniowych.

Do przewlekłych powikłań narządowych należą zmiany naczyniowe polegające na

zwiększeniu IMT i przerost lewej komory serca (PLK). W naczyniach oporowych – małych

naczyniach tętniczych z rozbudowaną błoną mięśniową - dochodzi do zaburzenia

mechanizmu regulującego stan napięcia ściany naczyń. Komórki warstwy mięśniowej pod

wpływem stałego i nadmiernego naprężenia, ulegają przerostowi. W kolejnych etapach

zaawansowania choroby dochodzi do zwiększenia syntezy kolagenu i dokonuje się

zasadnicza przebudowa naczyń (remodelling). Jej wynikiem jest zwiększenie oporów

przepływu krwi i wzrost ciśnienia tętniczego. W przypadkach nagłego wzrostu ciśnienia

tętniczego może dojść do martwicy włóknikowatej całej ściany naczynia, często bez

poprzedzających, wymienionych wyżej zmian strukturalnych.

Zmiany stwardnieniowe na poziomie naczyń mikrokrążenia wiążą się ze wzrostem

przepuszczalności ściany. Klinicznie objawiają się to jako retinopatia nadciśnieniowa i

występowanie patologicznej albuminurii .

25

W większości przypadków powikłania narządowe dokonują się wieloetapowo. Rozwój

nowych technik wizualizacyjnych stwarza możliwości wykrywania tych zmian na wczesnych,

niemych klinicznie i zwykle jeszcze odwracalnych etapach choroby. Poza przypadkami

ostrych powikłań nt związanych z przerwaniem ciągłości ściany naczyń lub ostrą

niewydolnością krążenia, długo utrzymujące się nt prowadzi początkowo do zmian

adaptatywnych, które przez zwiększenie grubości ściany naczynia (tętnica – lewa komora)

zmniejszają jej naprężenie. Ten rodzaj zmian związany jest głównie z przerostem

kardiomiocytów i pogrubieniem ściany tętnicy, a obniżenie ciśnienia tętniczego prowadzi do

regresji tych zmian. W dalszych etapach dochodzi do odkładania się macierzy

pozakomórkowej i zwiększenia sztywności ściany naczynia, wtórnie - do upośledzenia

czynności lewej komory i naczyń (48). Rozwój uszkodzenia narządowego zależy zarówno od

wysokości ciśnienia tętniczego i czasu narażenia na uraz mechaniczny, jak również od

zmiennej osobniczo odpowiedzi tkanek i narządów na podwyższone ciśnienie tętnicze.

Wrodzone i środowiskowe czynniki powodujące nt nie są równoznaczne z czynnikami, od

których zależy podatność na rozwój powikłań narządowych. Poza czynnikiem

hemodynamicznym istotne znaczenie w rozwoju powikłań narządowych mają zaburzenia

metaboliczne towarzyszące nt, takie jak hiperurykemia, hiperinsulinizm i jego następstwa,

dyslipidemia, oraz niezależne od nt i chorób towarzyszących, hiperhomocysteinemia (49, 50).

Nadciśnieniowe uszkodzenie serca i naczyń w praktyce klinicznej określa się przez

pomiar masy lewej komory (MLK), ocenę naczyń dna oka i pomiar IMT dużych naczyń

tętniczych, najczęściej w obrębie tętnic szyjnych wspólnych. O uszkodzeniu drobnych naczyń

może świadczyć również patologiczna wartość albuminurii.

Istnieją duże rozbieżności w ocenie częstości występowania powikłań narządowych u

dzieci z nt, a wynika to prawdopodobnie z niejednolitych kryteriów oceny. Wielkość lewej

komory można ocenić metodami obrazowymi takimi jak zdjęcie przeglądowe klatki

piersiowej, badanie echokardiograficzne, tomografia komputerowa i magnetyczny rezonans

jądrowy. W praktyce do oceny MLK służy badanie echokardiograficzne (ECHO). W 4-tym

Raporcie Task Force badanie ECHO z oceną MLK uznane zostało za standardowe badanie

oceniające obecność powikłań narządowych u dzieci, a jego wykonanie obowiązuje u

każdego dziecka z nt i w stanie przednadciśnieniowym. Zalecane jest również systematyczne

jego powtarzanie w trakcie obserwacji pacjenta z nt.

26

Ponieważ MLK wzrasta wraz z rozwojem dziecka, dla miarodajnej oceny konieczne

jest posługiwanie się wartością zindeksowaną do wymiarów ciała. Aktualnie

rekomendowana jest ocena MLK według formuły de Simone, w której MLK obliczana według

zaleceń i wzoru American Society of Echocardiography (ASE) odnoszona jest następnie do

wzrostu dziecka. Wzór nie uwzględnia rzeczywistej masy ciała pacjenta, dlatego eliminuje

efekt związany z potencjalnym czynnikiem ryzyka nt i PLK jakim jest nadwaga (51, 52).

Wartości obliczonego według tej formuły indeksu masy lewej komory serca, równe 38,6 g/m

wzrostu2.7 odpowiadają 95 centylowi, a równe 51 g/m wzrostu2.7 - 99 centylowi (47, 53).

Wartości równe lub przekraczające 95 centyl wskazują na PLK, a przekraczające 99 centyl

świadczą o t.zw. istotnym PLK i istotnie zwiększonym ryzyku sercowo-naczyniowym.

W tabeli 5 przedstawiono częstość występowania PLK u dzieci z ntp na podstawie

danych z piśmiennictwa. PLK dotyczy 30–45% dzieci i młodzieży z nieleczonym ntp, a istotny

PLK - 12–14%. W przypadku długotrwałego utrzymywania się podwyższonych wartości

ciśnienia PLK dotyczy ponad połowy obserwowanych pacjentów (35, 47, 54-64).

Tabela 5. Częstość występowania powikłań narządowych u dzieci z nadciśnieniem tętniczym

pierwotnym (31, 47, 54-63).

autor liczba

pacjentów

% dzieci

z PLK

% dzieci

z ciężkim PLK:

(MLK>51g/m2,7

)

% dzieci

z cIMT>2SDS

Flynn JT i wsp. (31) 70 24 brak danych brak danych

Litwin M i wsp. (54) 72 41,6 13,2 38,8

Antoniewicz J i wsp. (55) 87 45 12 41

Lurbe E i wsp. (56) 34* 30 10 brak danych

Hannevold C i wsp. (47) 129 ** 41 15,5 brak danych

Sorof JM i wsp. (57) 32 41 brak danych 28

Lande MB i wsp. (58) 28 32 brak danych brak danych

Belsha CW i wsp. (59) 29 35 brak danych brak danych

Daniels SR i wsp. (60) 130 55 14 brak danych

Sorof JM i wsp. (61) 97 37 27 brak danych

Litwin i wsp. (62) 113 40,7 12,5 38

Brady TM i wsp. (63) 184 41 brak danych brak danych

*dzieci z „nt ukrytym”, **dzieci z pierwotnym i wtórnym, leczonym i nieleczonym nt

27

W praktyce klinicznej do oceny dużych naczyń tętniczych służy pomiar IMT w

tętnicach szyjnych wspólnych, a w niektórych ośrodkach również w tętnicach udowych

powierzchownych. Ponieważ te dwa łożyska naczyniowe różnią się budową histologiczną,

ocena IMT w tętnicach szyjnych wskazuje na nagromadzenie się macierzy pozakomórkowej

w ścianie tętnicy, a pogrubienie IMT w tętnicach udowych powierzchownych (femoral IMT –

fIMT) w większym stopniu świadczy o przeroście mięśni gładkich. IMT oceniane jest

rutynowo w badaniu ultrasonograficznym w projekcji dwuwymiarowej. Istnieją programy

komputerowe umożliwiające ocenę IMT na zasadzie analizy stopni szarości. W praktyce

powszechnie stosowana jest analiza manualna, w której badacz ocenia kilka-kilkanaście

punktów na danym odcinku tętnicy i oblicza średnią z pomiarów na obu analogicznych

tętnicach.

Z badań populacyjnych u dorosłych wynika, że zwiększenie IMT w tętnicach szyjnych

wspólnych powyżej 0,9 mm jest istotnym czynnikiem ryzyka i wskazuje na zaawansowane

zmiany narządowe. Ponieważ IMT zmienia się z wiekiem, w odniesieniu do populacji dzieci i

młodzieży konieczne jest stosowanie norm odniesienia do danego wieku. Mediana wartości

IMT w tętnicach szyjnych wspólnych u dzieci do 18 r.ż. wynosi 0,40-0,41 mm (65). U 28-40%

dzieci z ntp w momencie rozpoznania choroby IMT tętnic szyjnych przekracza 95 centyl dla

płci i wieku (Tabela 5).

Naczynia mikrokrążenia oceniane są rutynowo na podstawie badania dna oka.

Obecność cech retinopatii nadciśnieniowej świadczy z dużym prawdopodobieństwem o

rozwoju podobnych zmian w naczyniach mikrokrążenia innych narządów. Struktura

mikrokrążenia dna oka odpowiada naczyniom ośrodkowego układu nerwowego (oun).

Wykazano korelacje między zmianami udarowymi w oun, a nasileniem zmian na dnie oka.

Z kolei nasilenie zmian w naczyniach siatkówki koreluje z ryzykiem udaru oun (66).

Z badań prospektywnych wynika, że zmiany polegające na zwężeniu, usztywnieniu

tętnic oraz na uciśnięciu naczyń żylnych przez tętnice, świadczą o długo utrzymującym się

nadciśnieniu. Zmiany wysiękowe są markerem przerwania bariery naczyniowo-

siatkówkowej, martwicy mięśni gładkich i śródbłonka tętniczek oraz wtórnie - przesiękania

białek osocza i lipoprotein. Na ogół są następstwem długo utrzymującego się nt, ale mogą

też występować u osób dotychczas zdrowych w przypadkach nagłych wzrostów ciśnienia.

Ogniskowe i uogólnione zwężenie tętnic dna oka może być stwierdzane na kilka lat przed

28

ustaleniem rozpoznania nt, w tzw. stanie przednadciśnieniowym. Jednakże, ze względu na

dużą zmienność oceny dna oka metodą tradycyjną, ostatnio nie uważa się aby zmiany

ocenione jako I stopień w skali Keitha-Wagenera miały istotne znaczenie (17).

W praktyce, w interpretacji zmian na dnie oka u dzieci przyjmuje się te same zasady

jak u osób dorosłych, ale większość badań dotyczących wartości rokowniczej oceny naczyń

dna oka dotyczy dorosłych. Biorąc pod uwagę czas trwania choroby, u dzieci częściej niż u

dorosłych mamy do czynienia z niezaawansowanym i nieutrwalonym nt, a w ocenie

łagodnego i umiarkowanego nt bezpośrednia oftalmoskopia nie jest badaniem czułym (67).

Z tego powodu w 4-tym Raporcie Task Force badanie dna oka nie zostało zaliczone do

standardowych metod oceniających występowanie zmian narządowych w przebiegu nt.

W praktyce klinicznej badanie okulistyczne pozostaje jednak nadal podstawową częścią

kompleksowej oceny dzieci z nt, a stwierdzenie zmian wysiękowych zawsze jest wskazaniem

do wprowadzenia leczenia hipotensyjnego ze wskazań nagłych.

Nefropatia nadciśnieniowa jest jednostką chorobową coraz częściej rozpoznawaną u

osób dorosłych i chociaż jej wyodrębnienie jest nadal przedmiotem licznych dyskusji, to

związek między nt a przewlekłą niewydolnością nerek jest oczywisty. W odróżnieniu od

ogólnej populacji osób dorosłych, związane z nt uszkodzenie nerek u dzieci jest tylko

przedmiotem pojedynczych opisów kazuistycznych (68). Uważa się, że rzeczywiste

nadciśnieniowe uszkodzenie nerek występuje u osób z odpowiednio długo utrzymującym się

nt i towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi, najczęściej cukrzycą typu II lub zespołem

metabolicznym. W populacji dzieci i młodzieży nt w istotny sposób wiąże się uszkodzeniem

nerek w przebiegu cukrzycy typu I i postępem przewlekłej choroby nerek. Z kolei

patologiczną albuminurię stwierdza się już na wczesnych etapach rozwoju ntp i koreluje ona

z obecnością i nasileniem innych powikłań narządowych (69-71). Ocena albuminurii, będącej

wczesnym markerem uszkodzenia nerek w przebiegu nt, jest standardowym badaniem

laboratoryjnym w diagnostyce chorych z nt, od niedawna obowiązującym również u dzieci z

nt (17, 72). Stwierdzenie patologicznej albuminurii u pacjenta z nt w istotny sposób wpływa

na końcową ocenę ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego i rozległości powikłań

narządowych. Nadal nie opracowano zakresu norm w ocenie albuminurii u dzieci, ale

dotychczasowe badania wskazują, że wartości te u dzieci zdrowych nie różnią się istotnie od

obserwowanych u dorosłych, dlatego zalecane jest stosowanie tych samych punktów

odcięcia (73). Za „złoty standard” uważana jest ocena albuminurii na podstawie dobowej

29

zbiórki moczu (24-hours urinary albumin excretion - UAE), mimo że w populacyjnym badaniu

holenderskim PREVEND wartość predykcyjna stosunku stężenia albuminy do stężenia

kreatyniny w porannej próbce moczu okazała się metodą równoważną do UAE (74).

7. Zaburzenia metaboliczne i zespół metaboliczny u dzieci z ntp

Jak przedstawiono omawiając fenotyp pośredni ntp, chorobie nadciśnieniowej u

dzieci i młodzieży na ogół towarzyszy nadwaga i otyłość. Tym samym, młodociani z ntp

narażeni są na charakterystyczne zaburzenia metaboliczne, których wspólnym

mianownikiem jest zmniejszenie wrażliwości tkanek docelowych na insulinę. Charakter

wzajemnych zależności między insulinoopornością, a ntp nie jest jednoznaczny. Zaburzenia

metaboliczne takie jak: hipertrójglicerydemia, niskie stężenie frakcji cholesterolu o wysokiej

gęstości (HDL), podwyższone stężenie glukozy na czczo, hiperurykemia, należące do tzw.

klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, determinują występowanie i są

związane ze stopniem zaawansowania nt, ale również stanowią odpowiedź na uraz

hemodynamiczny jakim jest podwyższone ciśnienie krwi (75).

Ponieważ nadwaga/otyłość jest najczęstszym pośrednim fenotypem klinicznym ntp u

dzieci i młodzieży, do najczęściej spotykanych zaburzeń metabolicznych zalicza się wyrażony

w pełni lub częściowo, zespół metaboliczny (ZM), chociaż nie wszystkie z tych zaburzeń

można wytłumaczyć otyłością.

7.1. Zespół metaboliczny

ZM jest terminem opisującym narażenie na łączne występowanie biochemicznych,

antropometrycznych i hemodynamicznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich

jak cukrzyca lub stan przedcukrzycowy, otyłość centralna, zaburzenia lipidowe i podwyższone

ciśnienie tętnicze. Po raz pierwszy pojęcie ZM wprowadzone zostało przez Hanefelda i

Leonhardta, którzy uważali, że na ZM składają się: otyłość, hiperlipidemia, cukrzyca, dna

moczanowa i nadciśnienie tętnicze, a jego rozwojowi sprzyjają: nadmierne spożycie

pokarmów, brak ruchu oraz predyspozycja genetyczna (76). W 1988 Reaven zaproponował

nazwanie kompleksu czynników ryzyka sercowo- naczyniowego zespołem X i zasugerował, że

w patogenezie tego zespołu (występującego również u osób nieotyłych) istotną rolę odgrywa

oporność na insulinę. Elementy składowe zespołu X wg Reavena to: oporność na

insulinę/hiperinsulinemia, nietolerancja glukozy, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia

30

lipidowe: wzrost stężenia trójglicerydów (TG) i lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL) oraz

obniżenie lipoprotein dużej gęstości HDL (77). W ciągu ostatnich kilku lat opublikowano kilka

definicji ZM. W tych powszechnie przyjętych wymagane jest spełnienie przynajmniej 3 z 5

określonych kryteriów rozpoznania (Tabela 6) (78-81). Kryteria te można podzielić na: -

antropometryczne (BMI, WC, WHR, WHtR); - metaboliczne (dyslipidemia, nietolerancja

glukozy/nieprawidłowa glikemia na czczo) i - hemodynamiczne (podwyższone ciśnienie

tętnicze) (82).

Chociaż centralnym zaburzeniem patofizjologicznym w ZM jest insulinooporność,

związana z nadmiarem tkanki tłuszczowej, to podwyższone stężenie insuliny nie zostało

uwzględnione w kryteriach rozpoznania zespołu, ze względu na rzadkie oznaczanie jej

stężenia w powszechnej praktyce.

Stosowanie różnych punktów odcięcia dla analizowanych kryteriów rozpoznania ZM -

spowodowało, że trudno jest oszacować częstość występowania ZM na świecie. Zgodnie z

wynikami różnych badań populacyjnych ZM rozpoznawany jest u około 15-24% populacji

Europejczyków i 20-25% dorosłych obywateli Australii i USA (83-85). W badaniu INTERHEART

przeprowadzonym w 52 krajach świata wykazano, że ZM dotyczy 26% dorosłej populacji

(43). W Polsce częstość występowania ZM, rozpoznawanego wg zmodyfikowanych w 2005

roku kryteriów NCEP/ATPIII (National Cholesterol Educational Program/ III Adult Treatment

Panel), określona została wśród mężczyzn na 20%, a wśród kobiet na 23% i dotyczyła łącznie

około 5,8 mln dorosłych mieszkańców naszego kraju (86).

31

Tabela 6. Porównanie, stosowanych u dorosłych, różnych kryteriów rozpoznawania zespołu

metabolicznego (78-81).

NCEP-ATP III a WHO

b AACE c IDF

d AHA/NHLBI

e

glukoza na

czczo>110mg/dl,

*od

2003r>100mg/dl

nieprawidłowa

tolerancja glukozy,

lub cukrzyca, lub

insulinooporność

oceniana w

HOMA-IR

glukoza na czczo

110-125mg/dl lub

w OGTT po 2godz:

>140mg/dl

glukoza na czczo

≥100mg/dl

lub cukrzyca typu 2

glukoza na

czczo>100mg/dl

WC:

♂>102 cm

♀ >88cm

BMI>30 lub WHR:

♂>0,90

♀>0,85

WC:

>102cm♂ >88cm ♀

WC:

♂ ≥94 cm

♀ ≥80cm

WC: ♂ ≥94 cm

♀ ≥80cm

TG≥150mg/dl

HDL ♂<40mg/dl

♀<50mg/dl

TG≥150mg/dl ub

HDL ♂<35 mg/dl

♀<39mg/dl

TG≥150mg/dl

HDL ♂<40 mg/dl

♀<50mg/dl

TG≥150mg/dl

HDL ♂<40mg/dl

♀<50mg/dl

lub leczenie dyslipidemii

TG≥150mg/dl

HDL ♂<40 mg/dl

♀<50mg/dl

nt

BP≥130/85mmHg

nt

BP≥140/90mmHg

nt

BP≥130/85mmHg

nt

SBP≥130mmHg i/lub DBP≥85mmHg lub leczenie nt

nt

BP≥130/85mmHg

albuminuria

≥ 20µg/min

a. National Cholesterol Educational Program-Adult Treatment Panel: co najmniej 3 z 5 wymienionych

kryteriów (niskie HDL i wysokie TG jako odrębne kryteria).

b. World Health Organisation: nieprawidłowa tolerancja glukozy lub cukrzyca lub insulinooporność oraz

przynajmniej 2 z 4 pozostałych kryteriów

c. American Colege of Endocrinology Task Force on the Insulin Resistance:

d. International Diabetes Federation: otyłośc centalna oraz co najmniej dwa z pozostałych kryteriów

(niskie HDL i wysokie TG jako odrębne kryteria)

e. American Heart Association and The National Heart, Lung and Blood Institiute: co najmniej 3 z 5

wymienionych kryteriów

♀ - kobiety, ♂ - męŜczyźni

32

W ocenie występowania ZM u dzieci i młodzieży adaptowano kryteria stosowane w

ocenie osób dorosłych (Tabela 7), ale w odróżnieniu od kryteriów ZM u osób dorosłych, u

dzieci zamiast wartości bezwzględnych zastosowano wartości centylowe poszczególnych

parametrów ZM, ponieważ każdy z nich jest zmienną rozwojową i wymaga odniesienia do

normy płci, wieku i rasy (82, 87-89).

Pediatryczne (zależne od rasy, płci i wieku) wartości progowe parametrów ZM

rozpoznawanego wg definicji NCEP/ATPIII oraz wg International Diabetes Federation (IDF)

określili w 2007 Joliffe i Janssen (89). W tym przypadku wartości ciśnienia tętniczego, WC,

stężenia trójglicerydów i stężenia frakcji HDL cholesterolu wyznaczone zostały poprzez

przeprowadzenie krzywych centylowych poczynając od wartości odcięcia zdefiniowanych dla

dorosłych i dalej regresowanych dla młodzieży i dzieci (89). Aktualnie obowiązujące,

opublikowane przez IDF zalecenia dotyczące rozpoznawania ZM u dzieci i młodzieży

uwzględniają ściśle określone wartości progowe ocenianych parametrów i dotyczą dzieci i

młodzieży powyżej 10 r.ż. (Tabela 8) (90). Zgodnie z zaleceniami IDF, u dzieci młodszych nie

należy jeszcze stawiać rozpoznania ZM, chociaż w grupach zwiększonego ryzyka sercowo-

naczyniowego zalecana jest ocena poszczególnych składowych ZM (90).

ZM, w zależności od przyjętej klasyfikacji i ocenianej populacji, występuje u około 2

(Polska) do 4, a nawet 9% (USA) ogólnej populacji dzieci i młodzieży w wieku 12-19 lat (62,

89, 91-93). W USA wśród otyłych nastolatków w wieku 12–19 lat, ZM rozpozano u ponad

30%, a u dzeci z ciężką otyłością (BMI>2,5 SDS), w porównaniu z dziećmi z otyłością

umiarkowaną (BMI 2 – 2,5 SDS), ZM występował trzy razy częściej (91, 94). U dzieci z ntp

badanych w okresie rozpoznania choroby ZM rozpoznawano u 21,5 - 25%, co odpowiadało

częstości występowania ZM u dorosłych z ntp w wieku 20-40 lat (62, 95).

33

Tabela 7. Definicje zespołu metabolicznego stosowane u dzieci (87-89).

NCEP/ATPIII:

wg Forda i wsp.

(DiabetesCare 2005)

występowanie 3 z 5

kryteriów

NCEP/ATPIII i WHO

wg Weissa i wsp.

(N Eng J Med. 2004)

występowanie 3 z 5

kryteriów

NCEP/ATP III

wg Joliffie i Janssen

(JACC 2007)

występowanie 3 z 5

kryteriów

IDF

wg Joliffie i Janssen

(JACC 2007)

obwód talii>normy + 2 z 4

pozostałych kryteriów

Obwód talii≥90 cc BMI≥2SDS Obwód talii>

zdefiniowanej wartości

progowej dla rasy, płci,

wieku

(wartości

korespondujące z

wartościami wg ATPIII u

dorosłych)

Obwód talii > zdefiniowanej

wartości progowej dla rasy,

płci, wieku

(wartości korespondujące z

wartościami wg IDF u

dorosłych)

SBP i/lub DBP ≥90 cc SBP i/lub DBP >95 cc SBP i/lub DBP >

zdefiniowanej wartości

progowej dla rasy, płci,

wieku

SBP i/lub DBP > zdefiniowanej

wartości progowej dla rasy,

płci, wieku

TG≥110 mg/dl TG>95 cc dla wieku, płci,

rasy

TG>zdefiniowanej

wartości progowej dla

rasy, płci, wieku

TG> zdefiniowanej wartości

progowej dla rasy, płci, wieku

HDL<40 mg/dl HDL<5 cc dla wieku, płci,

rasy

HDL<zdefiniowanej

wartości progowej dla

rasy, płci, wieku

HDL< zdefiniowanej wartości

progowej dla rasy, płci, wieku

Glukoza na czczo

≥ 100 mg/dl

Glukoza po 2h OTTG

>140 mg/dl

Glukoza na czczo

≥ 100 mg/dl

Glukoza na czczo ≥ 100 mg/dl

34

Tabela 8. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego według zaleceń International

Diabetes Federation z 2007 roku z uwzględnieniem grup wiekowych dzieci i młodzieży (90).

6 – 9 lat (<10 r.ż) Nie można postawić rozpoznania ZM, ale ocena

poszczególnych parametrów ZM zalecana jest w

przypadku występującego w rodzinie ryzyka ZM,

cukrzycy, dyslipidemii, chorób sercowo-

naczyniowych, nadciśnienia, otyłości

10 – 15 lat (<16 r.ż) Obwód brzucha ≥90 cc lub ≥ wartości progowych

ustalonych dla dorosłych + 2 dodatkowe

kryteria z następujących:

1. TG ≥150 mg/dl

2. HDL <40 mg/dl

3. SBP≥130 i/lub DBP ≥85 mm Hg

4. glukoza na czczo ≥100 mg/dl lub występowanie cukrzycy typu 2

>16 r.ż Kryteria rozpoznania ZM jak u dorosłych:

Obwód brzucha ≥94 cm u chłopców i ≥ 80 cm u dziewcząt + 2 dodatkowe kryteria z następujących:

1.TG ≥150 mg/dl lub leczona hipertrójglicerydemia

2. HDL<40 mg/dl u chłopców i <50 mg/dl u dziewcząt

3. SBP≥130 i/lub DBP ≥85 mm Hg, lub leczone nadciśnienie

4. glukoza na czczo ≥100 mg/dl lub występowanie cukrzycy typu 2

35

Zaburzenia metaboliczne ujęte w definicjach ZM świadczą o zaawansowanym

stadium choroby. Zwykle towarzyszą im inne, nieujęte w definicjach i nie oceniane rutynowo

nieprawidłowości. Dlatego nawet po uwzględnieniu wartości progowych dla rasy, płci i wieku

ocenianych parametrów, należy oczekiwać, że u dzieci klasyczne kryteria ZM mogą nie

ujawnić istniejących już nieprawidłowości metabolicznych i zwiększonego ryzyka sercowo-

naczyniowego (82). U dzieci i młodzieży podwyższony poziom glikemii na czczo jest

stosunkowo późnym i rzadko spotykanym zaburzeniem metabolicznym. Nawet u bardzo

otyłych dzieci nieprawidłowa glikemia na czczo, jak również jawna klinicznie

insulinooporność są stosunkowo rzadko rozpoznawane (96). Wcześniej stwierdzanym

zaburzeniem jest hiperinsulinizm. Dlatego niektórzy autorzy do kryteriów rozpoznania ZM u

dzieci włączają dodatkowo podwyższony poziom insuliny na czczo (>15 µU/l) – wówczas dla

rozpoznania ZM wymagane jest spełnienie 3 z 6 proponowanych kryteriów (97). Z tego

powodu u dzieci z nadwagą/otyłością i/lub istnieniem innych dodatkowych czynników ryzyka

sercowo-naczyniowego jak np. podwyższone wartości ciśnienia krwi, zaburzenia lipidowe,

zalecane jest wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą, który ocenia tolerancję

glukozy. Jeśli dodatkowo w trakcie testu ocenione zostanie stężenie insuliny przed podaniem

glukozy i po 120 minutach, można wówczas obliczyć wskaźnik insulinowrażliwości (ISI

[0,120]) (98). Inną - prostą metodą oceny insulinooporności jest obliczenie wartości

wskaźnika homeostatycznego modelu insulinooporności (HOMA-IR) lub stosunku stężenia

trójglicerydów do stężenia frakcji cholesterolu o wysokiej gęstości (99).

Jednym z wczesnych markerów rozwijających się zaburzeń metabolicznych typowych

dla ZM jest obniżenie w surowicy stężenia adiponektyny, peptydu wytwarzanego przez

tkankę tłuszczową, którego stężenie w otyłości, cukrzycy typu 2 i względnej

insulinooporności jest obniżone (100). Hipoadiponektynemia rozpoznawana jest jeszcze

zanim pojawi się nieprawidłowe stężenie insuliny i zmniejszeniu ulegnie insulinowrażliwość

oceniana na podstawie ISI [0,120] (88). Z niektórych badań wynika, że u dzieci z ntp istnieje

zależność między uszkodzeniem narządowym, a małym stężeniem adioponektyny (101).

Zarówno u dorosłych jak również u dzieci z ntp nawet jeśli nie rozwijają się jeszcze w

pełni wyrażone zaburzenia typowe dla zespołu metabolicznego, to te już występujące –

korelują z wykładnikami uszkodzenia narządowego (62, 95, 102, 103). Wykazano, że

nasilenie zaburzeń metabolicznych w postaci liczby spełnionych kryteriów ZM koreluje z

częstością występowania PLK (62, 104, 105). Z tego również powodu u dzieci i młodzieży

36

należących do grupy zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, zalecane jest stosowanie

niższych punktów odcięcia analizowanych parametrów metabolicznych i

antropometrycznych (45).

U części osób z chorobami układu krążenia nie stwierdza się tzw. tradycyjnych

czynników ryzyka i dlatego coraz więcej uwagi poświęca się również poszukiwaniom nowych

markerów serologicznych, takich jak niedobory antyoksydantów, poziom cytokin

prozapalnych, homocysteiny, lipoproteiny (a), czy stężenie kwasu moczowego w surowicy

krwi (UAS) (82).

8. Stres oksydacyjny

Wolne rodniki tlenowe i stres oksydacyjny z jednej strony pełnią funkcję obronną

organizmu – zwalczają zakażenia, uczestniczą w procesie fagocytozy, hamują procesy

nowotworzenia, z drugiej jednak – mogą uszkadzać tkanki i mają istotne znaczenie w

patogenezie wielu chorób, m.in. miażdżycy, nt i choroby niedokrwiennej serca. Uraz

hemodynamiczny jakim jest narażenie na podwyższone wartości ciśnienia tętniczego

powoduje dysfunkcję śródbłonka i prowadzi do zmniejszenia produkcji tlenku azotu,

zwiększonej aktywności cyklooksygenazy i procesów zapalnych oraz nasilenia stresu

oksydacyjnego zapoczątkowanego uwalnianiem substancji wolnorodnikowych (105).

Powstawaniu wolnych rodników tlenowych sprzyja również angiotensyna II. Stan zapalny

nasila jej generację, a zmieniona zapalnie tkanka może zwiększać ekspresję receptora

angiotensynowego AT1 (106).

Wolne rodniki jako produkty przejściowe w reakcjach chemicznych zużywających tlen i

związki pozbawione jednego lub więcej elektronów, łatwo wchodzą w reakcje z cząsteczkami

w zdrowych tkankach, powodując zmianę struktury białek, tłuszczów i kwasów

nukleinowych. Powodują zaburzenia funkcji i uszkodzenie śródbłonka, ułatwiają penetrację

lipidów oraz komórek zapalnych w głąb ściany naczynia, aktywację procesów związanych z

przerostem błony środkowej i kolejnymi etapami aterogenezy. Głównym źródłem wolnych

rodników tlenowych i stresu oksydacyjnego w naczyniach krwionośnych jest układ oksydaz

NAD(P)H oraz w przypadku niedoborów L-argininy i tetrahydrobiopteryny (BH4) - syntaza

tlenku azotu (NOS). W powstawaniu wolnych rodników bierze udział kilka procent tlenu

redukowanego w łańcuchu oddechowym i inne reaktywne formy tlenu (107).

37

Żywe organizmy dysponują obronnymi mechanizmami antyoksydacyjnymi, które

neutralizują efekty reakcji z udziałem wolnych rodników, umożliwiając utrzymanie

równowagi i ochronę przed uszkodzeniem tkanek. Naturalną barierę antyoksydacyjną

stanowią m.in substancje gotowe do przyjęcia rodników tlenowych takie jak zredukowany

glutation (GSH), oraz enzymy uczestniczące w tych reakcjach, jak np. peroksydaza glutationu

(GPX) czy dysmutaza ponadtlenkowa (MnSOD). Zwiększona produkcja wolnych rodników

indukuje reakcje adaptacyjne układu antyoksydacyjnego organizmu. Początkowo następuje

wzrost syntezy enzymów, a następnie spadek ich aktywności, będący prawdopodobnie

konsekwencją wyczerpywania się antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych. Dynamika

zmian aktywności poszczególnych enzymów jest różna, a coraz więcej danych wskazuje

również na rolę polimorfizmów genetycznych w aktywności enzymatycznej bariery

antyoksydacyjnej (108).

Aktualne metody badawcze pozwalają na ocenę stresu oksydacyjnego na podstawie

stężenia peroksydowanych cząsteczek cholesterolu LDL (oxyLDL), izoprostanów oraz

stężenia substancji redukujących kwas tiobarbiturowy (TBARS), w tym malonylo-dialdehydu

(MDA). Wszystkie wymienione związki są wskaźnikami oksydacji lipidów i stresu

oksydacyjnego. Ich tworzenie się ma miejsce wtedy, gdy zaburzona zostaje równowaga

między procesami tworzenia wolnych rodników tlenowych i układami antyoksydacyjnymi.

Skutkiem tych zaburzeń jest m.in. modyfikacja frakcji LDL cholesterolu od tzw. MM-LDL

(minimalnie zmodyfikowanych LDL), poprzez formy MOX-LDL ( łagodnie utlenione LDL) do

oxyLDL, które rozpoznawane są przez znajdujący się na makrofagach receptor zmiatający.

Nadmierny wychwyt oxyLDL powoduje wewnątrzkomórkowe gromadzenie estrów

cholesterolu w makrofagach i przekształcanie ich w komórki piankowate. Szkodliwość oxyLDL

związana jest również z ich działaniem chemotaktycznym na monocyty krwi i miocyty ściany

naczyniowej oraz hamującym wytwarzanie prostacykliny.

Zarówno u dorosłych jak i u dzieci i młodzieży z ntp wykazano podwyższone stężenie

produktów peroksydacji lipidów mierzone stężeniem MDA, TBARS w surowicy krwi, oraz

stężeniem izoprostanów w moczu (109, 110).

Najczęściej ocenianym parametrem bariery antyoksydacyjnej jest GPX, główny

wewnątrzkomórkowy czynnik antyoksydacyjny erytrocytów, obecny również w wielu innych

komórkach, którego aktywność jest odwrotnie proporcjonalna do częstości występowania

incydentów sercowych u chorych z chorobą niedokrwienną serca (111). U pacjentów z ntp w

38

porównaniu do zdrowych rówieśników obserwowano obniżoną aktywność tego enzymu

(110, 112).

Z dysfunkcją śródbłonka i stresem oksydacyjnym związany jest również wzrost

stężenia asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA), obserwowany m.in. u pacjentów z nt i

będący uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy, również w populacji dziecięcej (113,

114). ADMA będąca produktem asymetrycznej metylacji białek jest endogennym inhibitorem

syntazy tlenku azotu. Nasilenie generacji wolnych rodników tlenowych zwiększa stężenie

ADMA poprzez stymulujące działanie oxyLDL na jej syntezę (pobudza metylotransferazę

argininy) z jednej strony i jednocześnie hamujące działanie wolnych rodników tlenowych na

dimetyloaminohydrolazę dimetyloarginylową (DDAH), enzymu degradującego ADMA do

cytruliny i metyloargininy.

Wiadomo również, że wpływ na generację wolnych rodników mają niektóre leki

stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny

(IKA) i antagoniści receptora angiotensynowego AT1 (angiotensin receptor blocker – ARB),

zmniejszające stres oksydacyjny w mechanizmie ograniczenia aktywności oksydazy NADPH,

fizjologicznie pobudzanej przez angiotensynę II (115, 116).

9. Leczenie

Głównym celem wczesnego rozpoznania i leczenia ntp jest poza obniżeniem ciśnienia

tętniczego, zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego i zakresu uszkodzenia narządowego.

Wykazano, że zarówno farmakologiczne jak i niefarmakologiczne leczenie hipotensyjne

powoduje nie tylko normalizację ciśnienia tętniczego i regresję uszkodzenia narządowego,

ale również zmniejsza narażenie na biochemiczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Z badań interwencyjnych u dorosłych wynika, że skuteczne leczenie hipotensyjne może

prowadzić do regresji zmian narządowych, a efekt ten jest różny w zależności od stopnia

obniżenia ciśnienia i rodzaju zastosowanego leczenia hipotensyjnego. Dotychczas

publikowane wyniki badań prospektywnych obejmujących dorosłych z ntp dotyczyły głównie

wpływu leczenia hipotensyjnego na PLK (117). Tylko pojedyncze badania oceniały wpływ

leczenia hipotensyjnego na regresję zmian naczyniowych ocenianych jako pogrubienie IMT w

tętnicach szyjnych wspólnych (118-121). W odróżnieniu od badań u chorych dorosłych, u

dzieci z ntp nie wykonywano badań prospektywnych oceniających wpływ leczenia

hipotensyjnego na regresję zmian narządowych takich jak pogrubienie IMT w tętnicach

39

szyjnych wspólnych. Dotychczas (styczeń 2009) opublikowano tylko kilka badań

przekrojowych oceniających IMT tętnic szyjnych wspólnych i masę lewej komory u dzieci z

ntp w momencie rozpoznania (31, 47, 54-63). Większość z dostępnych w piśmiennictwie

badań prospektywnych dotyczy dzieci z innych grup ryzyka sercowo-naczyniowego, takich

jak: cukrzyca typu I, hipercholesterolemia, nadwaga i otyłość, przewlekła choroba nerek

(122-127). Poza pojedynczymi badaniami w grupach ryzyka, takich jak chorzy z

hiperlipidemią i dzieci z otyłością, nie oceniano również wpływu leczenia na biochemiczne

czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zalecenia terapeutyczne u dzieci i młodzieży w zależności od stopnia nt i występowania

uszkodzenia narządowego wg 4-tego Raportu Task Force przedstawiono w tabeli 2.

Postępowanie niefarmakologiczne polegające na modyfikacji trybu życia i odżywiania jest

pierwszym i niezbędnym krokiem w terapii ntp. Wyłącznie niekontrolowane lub

przebiegające z bardzo ciężkimi powikłaniami narządowymi i/lub zaburzeniami rytmu serca

ntp jest przeciwskazaniem do wysiłku fizycznego (128, 129). Regularnie wykonywane

ćwiczenia fizyczne powodują spadek wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego

zarówno u osób szczupłych jak i otyłych, niezależnie od uzyskanego w ten sposób lub nie -

zmniejszenia masy ciała. Ponadto u osób z nt obserwowany spadek wartości ciśnienia jest

większy niż w przypadku osób normotensyjnych (130). Aktywność fizyczna poza pożądaną

normalizacją masy ciała, zwiększa przepływ krwi w mięśniach szkieletowych i

insulinowrażliwość tkanek obwodowych, wpływa na metabolizm lipidów, zmniejsza nasilenie

rekacji zapalnej, poprawia stan bariery antyoksydacyjnej i obniża napęd współczulny (130-

132).

Wskazaniem do leczenia farmakologicznego u dzieci i młodzieży z ntp jest nadciśnienie

objawowe, występowanie powikłań narządowych lub brak efektów leczenia

niefarmakologicznego. Ze względu na charakter zaburzeń metabolicznych towarzyszących

ntp w wieku rozwojowym i dominujący fenotyp pośredni ntp, lekami z wyboru w leczeniu

dzieci i młodzieży z ntp są leki blokujące układ renina –angiotensyna - aldosteron (RAAS) –

IKA lub ARB (15).

40

IV. HIPOTEZA BADAWCZA I CEL PRACY

Uszkodzenie narządowe u dzieci z ntp jest związane z zaburzeniami metabolicznymi,

stresem oksydacyjnym i centralną dystrybucją tkanki tłuszczowej, a zmiana dystrybucji tkanki

tłuszczowej i normalizacja zaburzeń metabolicznych wiąże się z regresją uszkodzenia

narządowego.

Aby potwierdzić lub odrzucić hipotezę badawczą ustalono następujące cząstkowe cele pracy:

1) ocena częstości występowania i rodzaju stwierdzanych zaburzeń

metabolicznych i stresu oksydacyjnego u dzieci z ntp oraz ich związku z

uszkodzeniem narządowym i dystrybucją tkanki tłuszczowej w

momencie rozpoznania choroby

2) określenie skuteczności leczenia hipotensyjnego (farmakologicznego i

niefarmakologicznego) u dzieci z ntp

3) określenie wpływu leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego

na biochemiczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego towarzyszące

ntp

4) określenie determinant powodzenia leczenia hipotensyjnego, ze

szczególnym uwzględnieniem możliwości całkowitej normalizacji

ciśnienia tętniczego i wycofania się z wcześniej stosowanej

farmakoterapii.

41

V. PACJENCI I METODY

1.1. Pacjenci

Do badania włączono 86 dzieci (20 dziewcząt i 66 chłopców) w wieku 5-17 lat (średnio

14,1 ±2,4 lat) spośród 200 hospitalizowanych w Klinice Nefrologii, Transplantacji Nerek i

Nadciśnienia Tętniczego Instytutu „Pomnik- Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie w

latach 2005-2008 w celu diagnostyki podwyższonego ciśnienia tętniczego. Do badania

włączono dzieci, u których rozpoznano ntp i u których wykonano pełen zakres badań w

chwili rozpoznania ntp (przed rozpoczęciem leczenia hipotensyjnego) oraz po 12 miesiącach

od rozpoznania. Przed rozpoczęciem badania żaden z pacjentów nie był leczony

hipotensyjnie. Nadciśnienie tętnicze pierwotne rozpoznano po wykonaniu schematu

diagnostycznego zgodnego z aktualnymi zaleceniami (15, 17). Z badania wykluczono dzieci z

innymi chorobami przewlekłymi i te, które przebyły infekcję w okresie 4 tygodni

poprzedzających badanie.

1.2. Grupa kontrolna

Grupę kontrolną stanowiło 130 zdrowych dzieci w wieku 9-18 lat (średnio 14,1 ± 2,4

lat; 60 dziewcząt i 70 chłopców), rekrutowanych dobrowolnie spośród uczniów szkół

warszawskich. Żadne z tych dzieci nie miało choroby przewlekłej i nie było leczone

farmakologicznie, a w okresie 4 tygodni poprzedzających badanie, nie przebyło infekcji ani

innej ostrej choroby.

2. Charakter badania

Prospektywne, obserwacyjne. Czas trwania obserwacji - 12 miesięcy.

42

3. Etapy badania

I etap badania:

- badanie przekrojowe, w którym został określony kliniczny i biochemiczny fenotyp pośredni

ntp. Grupę badaną porównano z grupą kontrolną. W analizie regresji oceniono metaboliczne

predyktory uszkodzenia narządowego w ntp. Jako wykładniki powikłań narządowych

przyjęto indeks masy lewej komory, grubość cIMT i wartość pola przekroju ściany tętnicy

szyjnej wspólnej (WCSA - wall cross sectional area) wyrażone w wartościach bezwzględnych i

jako odchylenie standardowe od mediany normy (cIMT-SDS i WCSA-SDS).

II etap badania:

- badanie prospektywne, w którym po 12 miesiącach farmakologicznego i/lub

niefarmakologicznego leczenia został wykonany ponownie zestaw badań wyjściowych

oceniających profil metaboliczny i uszkodzenie narządowe. W odróżnieniu od etapu I, w

badaniu prospektywnym udział wzięła tylko grupa badana. Pierwotnymi końcowymi

punktami oceny skuteczności leczenia była ocena efektu hipotensyjnego i ocena

regresji/progresji uszkodzenia narządowego. Skuteczność hipotensyjna oceniana była na

podstawie całodobowego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego jako obniżenie i/lub

normalizacja ciśnienia tętniczego (w wartościach bezwzględnych i jako indeks ciśnienia

tętniczego).

- badanie porównawcze pacjentów, u których uzyskano normalizację ciśnienia tętniczego z

pacjentami u których nie uzyskano normalizacji ciśnienia. Oddzielnej analizie poddano

pacjentów, u których doszło do regresji uszkodzenia narządowego z pacjentami u których

uszkodzenie narządowe nie zmieniło się lub nastąpił jego dalszy postęp. Markerami regresji

lub progresji uszkodzenia narządowego były zmiany: indeksu masy lewej komory, wartości

bezwzględnych cIMT i WCSA oraz cIMT-SDS i WCSA-SDS.

W II-im etapie badania oceniono predyktory skuteczności leczenia hipotensyjnego i regresji

uszkodzenia narządowego.

43

4. Metody

U wszystkich pacjentów z ntp oraz u dzieci z grupy kontrolnej wykonano:

1. pomiary antropometryczne, w tym masy ciała, wzrostu, BMI, WC, WHR oraz WHtR.

Oceniono wysokość ciśnienia tętniczego, IMT w tętnicach szyjnych wspólnych i tętnicach

powierzchownych uda (odpowiednio: cIMT i fIMT) oraz parametry określające elastyczność

ściany naczyniowej.

2. badania biochemiczne: stężenie glukozy, insuliny, profil lipidowy, stężenie homocysteiny,

kwasu moczowego, ultraczułego białka C-reaktywnego (hsCRP), adiponektyny, leptyny,

ADMA, oraz wykładniki bariery antyoksydacyjnej (GSH, GPX) i generacji wolnych rodników

(TBARS/oxyLDL).

3. przeanalizowano czynniki okołoporodowe: urodzeniową masę ciała oraz występowanie

chorób układu sercowo-naczyniowego w rodzinie.

Dodatkowo u wszystkich pacjentów z ntp wykonano 24-godzinny zapis pomiaru

ciśnienia krwi metodą ABPM, badanie echokardiograficzne, oceniono profil sterydowy

moczu, dobową albuminurię, aktywność reninową osocza oraz 240-minutowy test

doustnego obciążenia glukozą z oceną stężenia glukozy i insuliny w kolejno pobieranych

próbkach krwi oraz oceną wskaźnika insulinowrażliwości - ISI[0,120].

4.1. Pomiary antropometryczne

Oceny ciężaru ciała dzieci, bez butów i w lekkim ubraniu, dokonywano za pomocą

wagi elektronicznej, z dokładnością do 0,1 kg, wzrost mierzony był z dokładnością do 0,5 cm.

BMI obliczono wg wzoru: BMI = masa ciała pacjenta wyrażona w kilogramach /(wzrost

wyrażony w metrach)2 (133). Odchylenie standardowe od mediany normy (BMI-SDS)

obliczono dla każdego pacjenta na podstawie wartości referencyjnych zależnych od płci i

wieku, opracowanych dla populacji dzieci warszawskich (134).

Występowanie otyłości oceniano na podstawie zaleceń CDC (Centers for Disease Control and

Prevention), zgodnie z którymi otyłości odpowiadały wartości BMI>95 percentyla, a

nadwadze – pomiędzy 85 i 95 percentylem oraz zaleceń IOTF, w których rekomendowane

jest rozpoznawanie otyłości i nadwagi wg ściśle określonych wartości progowych BMI,

zależnych od rasy, płci i wieku, będących ekstrapolowanymi wartościami BMI

odpowiadającymi u dorosłych wartości 25 dla nadwagi i 30 dla otyłości i ustalonych na

podstawie badań populacyjnych dzieci i młodzieży z 6 wybranych krajów (40, 42).

44

Otyłość typu centralnego oceniano na podstawie pomiaru WC i WHR – w obu przypadkach

zastosowano siatki centylowe opracowane dla populacji dzieci polskich – oraz WHtR(44).

4.2. Pomiar ciśnienia krwi

Pomiar ciśnienia wykonywano u każdego dziecka na prawej kończynie górnej za

pomocą aparatu Dynamap metodą automatyczną, z zachowaniem obowiązujących

warunków prawidłowego pomiaru (15). Do oceny wysokości ciśnienia tętniczego został

zastosowany indeks skurczowego (SBPI) i rozkurczowego (DBPI) ciśnienia tętniczego

(stosunek średnich wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego do wartości 95

percentyla dla płci i wzrostu dziecka), co umożliwiło porównanie wartości ciśnienia krwi

niezależnie od płci i wzrostu dzieci. Wartościami odniesienia dla ciśnienia tętniczego były

siatki centylowe opracowane przez National High Blood Pressure Education Program

Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents i opublikowane w 4-tym

Raporcie (15). Jako ciśnienie tętna (PP) definiowano różnicę pomiędzy ciśnieniem

skurczowym i rozkurczowym.

U pacjentów z ntp wykonano całodobowy pomiar ciśnienia krwi metodą ABPM przy

użyciu aparatu Space Lab 90207, który automatycznie wykonywał pomiary ciśnienia krwi co

15 minut w godzinach 7:00-22:00 i co 30 minut w godzinach 22:00-7:00. Analiza wyników

badań, podział doby na okres aktywności dziennej i okres spoczynku nocnego dokonane

zostały na podstawie notatek pacjentów i/lub ich opiekunów. Analizie poddano średnie

ciśnienie w ciągu całej doby, w ciągu aktywności dziennej i spoczynku nocnego: skurczowe

(SBP/24h; SBP/dzień; SBP/noc), rozkurczowe (DBP/24h; DBP/dzień; DBP/noc), ładunek

ciśnienia skurczowego w ciągu 24 godzin (LSBP/24h) oraz w ciągu aktywności dziennej i

spoczynku nocnego (LSBP/dzień i LSBP/noc), ładunek ciśnienia rozkurczowego w ciągu całej

doby (LDBP/24h) oraz w ciągu aktywności dziennej i spoczynku nocnego (LDBP/dzień, LDBP/

noc), ciśnienie tętna (PP) i częstość akcji serca (HR), odpowiednio w ciągu 24 godzin, w ciągu

aktywności dziennej i spoczynku nocnego. Zastosowanie indeksu ciśnienia tętniczego

(stosunek średnich wartości ciśnienia do wartości 95 percentyla dla płci i wzrostu dziecka),

podobnie jak w odniesieniu do pomiarów wykonanych metodą tradycyjną, umożliwiło

porównanie wartości ciśnienia krwi niezależnie od płci i wzrostu dzieci (SBPI; SBPI).

Wysokość ciśnienia tętniczego w badaniu ABPM oceniano na podstawie siatek

centylowych rekomendowanych przez American Heart Association (AHA) i opracowanych

45

przez Wühl i wsp. (135). Za kryteria rozpoznania ntp przyjęto występowanie w ciągu 24-

godzinnego pomiaru ABPM średnich wartości ciśnienia tętniczego >95 centyla (skurczowego

i/lub rozkurczowego) i/lub wysokości ładunku ciśnienia (skurczowego i/lub rozkurczowego) >

50% (15).

4.3. Ocena grubości kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic

Badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych wykonano aparatem ATL 5000 z

wykorzystaniem głowicy o częstości 5 do 12 MHz. Pomiar kompleksu IMT został wykonany

zgodnie z zaleceniami Mannheim Consensus i pediatrycznymi stanowiskami eksperckimi

(136, 137). cIMT oceniano na obu tętnicach szyjnych wspólnych, w pozycji leżącej, na dalszej

ścianie tętnicy w odległości około 1-2 cm poniżej rozwidlenia na długości 1cm. fIMT

ocenianio na ścianie dalszej tętnic powierzchownych uda, na wysokości ½ - 1/3 długości uda.

W trakcie każdego pomiaru odpowiedniego odcinka tętnicy wykonywano po 5-6 pomiarów

grubości IMT, a uzyskane wyniki uśredniano, t.zn. wynik ostateczny był średnią z 10-12

pomiarów (32).

W prezentacji M-mode został oceniony skurczowy i rozkurczowy wymiar wewnętrzny

tętnicy szyjnej wspólnej (sD, dD) co pozwoliło obliczyć pole przekroju ściany tętnicy szyjnej

wspólnej (wall cross sectional area – WCSA) (122, 127).

WCSA (mm2): = ( (dD/2+IMT)2 - ((dD/2)2

Wartości odchylenia standardowego dla cIMT, fIMT i WCSA tętnic szyjnych w

stosunku do średniej i mediany, zależnych od płci i wieku, obliczono na podstawie wartości

referencyjnych publikowanych wcześniej i opracowanych na grupie 250 zdrowych dzieci

populacji niemieckiej i polskiej, ocenianych identycznymi metodami (65).

Oceny zmienności i powtarzalności wyników pomiaru IMT dokonano na podstawie

porównania wyników uzyskanych w trakcie badania kolejnych 10 dzieci przez dwóch

badaczy. Wynosiły one odpowiednio dla cIMT 5% i dla fIMT 3% (54), co odpowiada wynikom

otrzymanym przez innych badaczy (65). Współczynnik powtarzalności (RC) - wartość

odchylenia standardowego różnicy pomiędzy pomiarem wykonanym u tego samego

pacjenta przez dwóch badaczy, obliczono ze wzoru: RC = (Di2/n, gdzie Di oznacza różnicę

wyników każdego z wykonanych pomiarów , a n – liczbę wykonanych w ten sposób

pomiarów (65).

46

4.4. Badanie echokardiograficzne

Badanie ECHO wykonano w grupie dzieci z ntp. MLK obliczano na podstawie

pomiarów grubości ścian lewej komory i jej wymiaru wewnętrznego ocenianych w rozkurczu

w prezentacji jednowymiarowej (M-mode), według zaleceń ASE, z zastosowaniem

następującego wzoru:

MLK (w gramach)=1,04 x [(WWR + PMK + TS ) 3 – WWR 3]

Gdzie;

WWR – wymiar wewnętrzny lewej komory w rozkurczu

PMK - grubość przegrody międzykomorowej w rozkurczu

TS - grubość tylnej ściany w rozkurczu (138,139).

Bezwzględne wartości MLK indeksowano według wzoru De Simone do wzrostu

wyrażonego w metrach i podniesionego do potęgi 2,7 (51). Jako PLK definiowano wartości

indeksu masy lewej komory obliczonego według wzoru De Simone równe lub większe od

wartości 95 cc (38,6 g/m wzrostu2,7), a przekraczające 99 centyl u dzieci i młodzieży (51 g/m

wzrostu2,7) i związane z 4-krotnym wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego u dorosłych

uznano za istotny PLK (52).

Współczynnik względnej grubości ściany lewej komory serca (RWT- Relative Wall Thickness)

obliczano według wzoru:

RWT=(PMK+TS)/WWR

Uwzględniając MLK i wartość RWT, prawidłową geometrię lewej komory serca

rozpoznawano wtedy, gdy wartość MLK była mniejsza od 95 centyla, a RWT<0,41,

przebudowę koncentryczną – gdy MLK było<95 centyla, ale RWT≥0,41, przerost

koncentryczny gdy MLK>95 centyla i RWT≥0,41, przerost ekscentryczny natomiast gdy

MLK>95 centyla, a RWT<0,41 (59).

4.5. Badania laboratoryjne

Krew do badań laboratoryjnych pobierano z żyły łokciowej, rano, po ok. 12 godzinach

od ostatniego posiłku. W surowicy krwi metodą enzymatyczną (Biomedica) oznaczono

stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. Lipoproteiny małej gęstości (LDL)

wyizolowano metodą precypitacji chemicznej używając siarczanu poliwinylu, lipoproteiny

dużej gęstości (HDL) izolowano metodą precypitacji chemicznej przy użyciu kwasu

fosfowolframowego w obecności Mg2+ (odczynnika HDL-cholesterol Biomedica), a następnie

47

oznaczano cholesterol w wyizolowanych frakcjach. Lipoproteina (a) [Lp(a)] była oznaczana

metodą immunodyfuzji radialnej (Sebia), natomiast apolipoproteiny A1 i B metodą

immunoturbidymetryczną (Emapol). Aktywność acetylotransferazy lecytyna-cholesterol

(LCAT) mierzono zestawami Merck.

Stężenie homocysteiny w osoczu określono przy pomocy fluorescencji polaryzacyjnej

(IMX Abbott) – L-homocysteina. Próbki krwi były bezpośrednio po pobraniu wirowane, a

oznaczenia wykonywano natychmiast lub w ciągu 3 dni (wówczas próbki osocza

przechowywano w temp. + 20 C). Stężenie białka ultraczułego C reaktywnego (hsCRP) –

oznaczano metodą immunoturbidymetryczną (Emapol).

Jako wykładniki nasilenia procesów wolnorodnikowych oceniane były stężenia

substancji peroksydowanych reagujących z kwasem tiobarbiturowym (TBARS)

fluorymetryczną metodą Yagi, oxyLDL - metodą ELISA.

Stan bariery antyoksydacyjnej oceniono na podstawie pomiaru stężeń

zredukowanego glutationu (GSH) w erytrocytach metodą spektrofotometryczną przy użyciu

zestawów GSH-420 (Oxis) oraz aktywność peroksydazy glutationowej (GPX) w erytrocytach

metodą spektrofotometryczną, używając odczynnika GPx-340 (Oxis). Stężenie asymetrycznej

dimetyloargininy (ADMA), adiponektyny i leptyny oceniono metodą ELISA.

W grupie dzieci z ntp w dobowej zbiórce moczu oceniono wydalanie albumin metodą

immunonefelometryczną. Za prawidłowe przyjęto wartości <30mg/dobę (73).

Doustny test obciążenia glukozą, wskaźniki insulinowrażliwości

U wszystkich pacjentów z ntp i u dzieci z grupy kontrolnej oznaczono stężenie glukozy

i insuliny na czczo (glu[0], ins[0]). Stężenie glukozy oceniano metodą heksokinazową, za

pomocą DADE Behring Dimension Analyzer z użyciem odczynników DADE Behring, a stężenie

insuliny - metodą radioizotopową (RIA).

U dzieci z ntp został dodatkowo wykonany 240-minutowy test doustnego obciążenia

glukozą (OGTT). W odstępach 30 minutowych oceniano stężenia glukozy i insuliny po

doustnym podaniu glukozy w ilości 1,75 g /kg masy ciała (maksymalnie 75 g).

U wszystkich dzieci z grupy kontrolnej i dzieci z ntp, insulinooporność była oceniana na

podstawie modelu homeostatycznego oporności insuliny (homeostasis model assessment

for insulin resistance - HOMA-IR) wg wzoru:

HOMA-IR=[glukoza na czczo(mmol/litr) x insulina na czczo(uU/ml)]/22,5 (140).

48

U dzieci z ntp wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą umożliwiło dodatkowo ocenę

insulinowrażliwości według wzoru podanego przez Gutta i wsp (98). Wskaźnik

insulinowrażliwości ISI[0,120], wyrażany w mg x L2/mmol x mU x min, obliczano wg wzoru:

ISI [0,120]=m/MPG/log MSI, gdzie:

m=[podana doustnie ilość glukozy(mg)+(glukoza[0](mg/dl)–glukoza[120](mg/dl))x0,19 x

masa ciała dziecka (kg)]/120 minut

MPG=(glukoza[0](mg/dl)+glukoza[120] (mg/dl))/2

MSI=(insulina[0] (mU/ml) +insulina[120] (mU/ml))/2

Ponadto, zarówno u dzieci z ntp, jak również w grupie kontrolnej, jako wskaźnik

insulinooporności określony został stosunek stężenia w surowicy krwi trójglicerydów do

frakcji HDL cholesterolu: TG/HDL (99).

Definicja zespołu metabolicznego

Zgodnie z wcześniej stosowaną definicją, występowanie co najmniej trzech z pięciu

wymienionych poniżej kryterów upoważniało do rozpoznania ZM (62, 103):

1. BMI≥2SDS

2. stężenie TG >110 mg/dl

3. stężenie HDL <40mg/dl

4. stężenie glukozy na czczo >100mg/dl lub w OGTT po 2 godzinach testu stężenie

głukozy >140 mg/dl

5. nadciśnienie tętnicze

5. Leczenie hipotensyjne

Kwalifikacja do leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego odbywała się

zgodnie z zaleceniami 4-tego Raportu Task Force i zaleceniami krajowymi (15). Wskazania do

leczenia farmakologicznego w badanej grupie dzieci z ntp stanowiły: PLK, nadciśnienie

tętnicze objawowe lub nadciśnienie drugiego stopnia. U pozostałych pacjentów prowadzono

3-miesięczne leczenie niefarmakologiczne oparte na zachęcaniu do aktywnego stylu życia i

uprawiania sportu, modyfikacji dietetycznych i obniżenia masy ciała. Jeśli 3-miesięczne

leczenie niefarmakologiczne było nieskuteczne, dodatkowo wprowadzano leczenie

49

farmakologiczne. Realizację leczenia niefarmakologicznego oceniano na podstawie zmian

wartości ciśnienia krwi i zmiany masy ciała.

Dobór leków hipotensyjnych był zgodny z zaleceniami 4-ego Raportu Task Force i

zaleceniami krajowymi i opierał się przede wszystkim na stosowaniu IKA - (enalapril w dawce

0,2-0,3 mg/kg stosowany 2 razy dobę). U pacjentów z wywiadem alergicznym, astmą lub złą

tolerancją enelaprilu stosowano ARB w postaci preparatu losartan w dawce 0,7 – 1,0

mg/kg/dobę, podawanej w ciągu dnia jednorazowo lub podzielonej na dwie dawki. U części

pacjentów konieczne było zastosowanie terapii złożonej dwu- lub trzylekowej: jeżeli efekt

terapeutyczny IKA lub ARB lub terapii skojarzonej IKA i ARB nie był zadowalający, dołączano

dodatkowo amlodypinę (bloker kanału wapniowego) w standardowej dawce 5 mg dziennie.

6. Analiza statystyczna

Normalność rozkładu zmiennych weryfikowano testem Shapiro-Wilka. Do oceny

statystycznej różnic pomiędzy grupami użyty został test Manna-Witneya w przypadku

rozkładów nienormalnych, a test t-Student’a dla rozkładów normalnych. Zależność między

parametrami została oceniona testem rang Spearmana dla liczebności poniżej 100 i testem

Pearsona dla liczebności powyżej 100. Do oceny stastystycznej różnic pomiędzy grupami w

częstości występowania określonych cech zastosowano test chi2, jeśli oczekiwana liczebność

w obu porównywanych grupach była większa niż 10, test V2 gdy oczekiwana liczebność

przynajmniej w jednej z grup była mniejsza niż 10 i większa niż 5, a w przypadku liczebności

<5 w przynajmniej jednej z grup – test chi2 z poprawką Yatesa. W porównaniach, w badaniu

przekrojowym zastosowano testy dla zmiennych niezwiązanych, a w analizie po podziale na

podgrupy test dla wielu zmiennych niezwiązanych (ANOVA – post hoc, Kruskall-Wallis).

Porównania w badaniach prospektywnych zostały wykonane z zastosowaniem testów dla

zmiennych związanych w analizie wewnątrzgrupowej i dla zmiennych niezwiązanych w

porównaniu między grupami.

Czynniki ryzyka uszkodzenia narządowego (IMT, WCSA, PLK) oceniono metodą

regresji krokowej (step-wise). Ocena efektów leczenia hipotensyjnego na regresję zmian

narządowych została wykonana przez porównanie grup oraz przez analizę korelacji.

Dodatkowo, za pomocą analizy dyskryminacyjnej, oceniono predyktory (t.zn. zmienne z

badania wyjściowego, na podstawie których można określić prawdopodobieństwo zmiany) i

oddzielnie - determinanty regresji uszkodzenia narządowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.

50

Zastosowanie analizy dyskryminacyjnej umożliwiło ocenę zmiennych różnicujących

dwie grupy i powodujacych, że dany przypadek należy do określonej grupy (w badaniu były

to grupy podzielone na podstawie zmniejszenia lub nie MLK, zmniejszenia lub nie cIMT,

obniżenia lub nie SBP). Określoną zmienną uznawano za dyskryminującą, gdy obliczona dla

niej wartość F była większa od progowej (granicznej) wartości, obliczonej w danym modelu

(„F to remove”, „F to enter”).

Stosowano układ liniowych równań dyskryminacyjnych w postaci:

Grupa = a + b1*V1+b2*V2+...+bn*Vn

Gdzie a – wyraz wolny, V1 do Vn zmienne dyskryminacyjne, b1 do bn – współczynniki

równania.

Po obliczeniu dla danego pacjenta wartości równań poszczególnych grup, był on

zaklasyfikowany do tej grupy, dla której wartość równania była wyższa.

Dla danego modelu obliczano tzw. współczynniki standaryzowane, które można

interpretować jak współczynniki korelacji.

Do oceny predyktorów wybrano zmienne ocenione w badaniu wyjściowym, natomiast do

oceny determinant – zarówno zmienne z badania wyjściowego jak i wykonanego po 12

miesiącach leczenia.

Za poziom istotności przyjęto p < 0,05. Wartości p w przedziale 0,05 – 0,1 uznano za

trend statystyczny. Obliczenia statystyczne wykonano programem SPSPS 12 PL.

51

VI. WYNIKI

A. I Etap badania - badanie przekrojowe

1. Dane antropometryczne

W tabeli 9 przedstawiono dane demograficzne, antropometryczne oraz wartości

analizowanych parametrów metabolicznych i stresu oksydacyjnego dzieci z ntp i dzieci z

grupy kontrolnej.

Tabela 9. Porównanie danych demograficznych, antropometrycznych oraz parametrów

metabolicznych pomiędzy dziećmi z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym (ntp) i dziećmi z

grupy kontrolnej (kontrola)

kontrola

n=130 ntp

n=86 p

wiek (lata) 14,1 ±2,4 14,1 ±2,4 ns

ciężar ciała (kg) 55,9 ±17,5 72,9 ±18,9 <0,0001

wzrost (cm) 163,9 ±14,2 169,4 ±14,8 <0,01

BMI (kg/m2) 20,2 ±3,7 25,2 ±4,8 <0,0001

BMI-SDS 0,2 ±1,1 1,88 ±1,8 <0,001

cIMT (mm) 0,43 ±0,04 0,45 ±0,05 <0,05

cIMT-SDS 1,1 ±1,2 1,35 ±1,5 ns

WCSA (mm2) 7,2 ±1,2 7,4 ±1,6 ns

WCSA-SDS 0,79 ±2,09 0,68 ±2,3 ns

fIMT (mm) 0,33 ±0,06 0,34 ±0,05 0,09

fIMT-SDS 0,26 ±1,3 0,05 ±1,4 ns

cholesterol (mg/dl) 173,0 ±36 175,3 ±36,4 ns

TG (mg/dl) 79,3 ±36,1 87,4 ±41,2 ns

HDL (mg/dl) 47,5 ±8,0 44,1 ±8,0 <0,01

LDL (mg/dl) 109,6 ±32,8 115,7 ±33,2 ns

TG/HDL 1,8 ±1,1 2,1 ±1,5 0,09

apoA1 (mg/dl) 2,07 ±0,84 1,29 ±,29 ns

52

apoB (mg/dl) 0,85 ±0,26 0,97 ±0,25 ns

apoA1/ApoB 1,72 ±0,6 1,52 ±0,5 0,02

LCAT (nmol/ml/h) 148,9 ±100,9 132,5 ±51,5 ns

Lp(a) (mg/dl) 16,8 ±20,5 18,06 ±13,9 ns

UAS (mg/dl) 4,1 ±1,2 5,5 ±1,3 <0,0001

hsCRP (mg/l) 1,3 ±1,3 1,2 ±1,1 ns

homocysteina ((mol/l) 9,9 ±4,9 9,9 ±2,4 ns

glukoza[0] (mg/dl) 90,9 ±7,6 85,6 ± 6,9 <0,0001

insulina[0] (mU/ml) 8,9 ±2,8 14,7 ±6,9 <0,0001

HOMA-IR 1,9 ± 0,7 3,2 ±1,7 <0,0001

GPX (U/g Hb) 31,8 ±4,2 31,7 ±2,6 ns

GSH (µmol/l) 718,8 ±119,4 738,1 ±88,4 ns

TBARS (µmol/l) 0,379 ±0,18 0,361 ±0,22 ns

oxyLDL (mU/ml) 558,2 ±339,4 406,8 ±246,8 <0,001

ADMA (µmol/l) 0,69 ±0,3 0,61 ±0,3 0,08

adiponektyna (µg/ml) 9,6 ±4,0 12,9 ±11,1 ns

leptyna (ng/ml) 10,8 ±9,1 20,2 ±19,8 0,04

masa urodzeniowa (g) 3442,6 ±477,3 3346,4 ±658,1 ns

Dzieci z ntp, w porównaniu z grupą kontrolną, były cięższe i wyższe, a w konsekwencji miały

znamiennie większe zarówno bezwzględne jak i standaryzowane wartości BMI. BMI powyżej

95 cc stwierdzono u 36 dzieci z ntp (41,9%) i u 15 dzieci (11,5%) z grupy kontrolnej

(chi2=26,4; p<0,001). Według kryteriów IOTF nadwagę rozpoznano u 58 pacjentów z ntp

(67,4%) i u 25 w grupie kontrolnej (19,2%) (chi2=50,8; p<0,0001), a otyłość odpowiednio u 21

(24,4%) i u 3 (2,3%) (chi2 z poprawką Yatesa=23,4; p<0,001).

2. Klasyfikacja nadciśnienia

W momencie rozpoznania choroby u 50 pacjentów (58,1%) rozpoznano stopień 1 nt,

a u 36 (41,9 %) stopień 2.

53

3. IMT, MLK i biochemiczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

3.1. Porównanie grupy badanej z grupą kontrolną

Pacjenci z ntp mieli większe wartości IMT w tętnicach szyjnych wspólnych.

Stwierdzono u nich również większe stężenia kwasu moczowego (UAS), insuliny na czczo,

wyższe wartości wskaźnika HOMA-IR, wyższe stężenie leptyny oraz niższe stężenie HDL i

glukozy na czczo oraz obniżony wskaźnik apoA1/apoB (Tabela 9). ZM rozpoznano u 13 dzieci

z ntp (15%) i u 2 dzieci z grupy kontrolnej (1,5%) (chi2 z poprawką Yatesa=12,7; p<0,001). Wg

klasyfikacji IDF występowanie ZM oceniono tylko w grupie dzieci z ntp i dotyczył on 16

spośród 84 pacjentów będących w wieku powyżej 6 roku życia (19%). Po podziale dzieci z ntp

na podgrupy: z BMI<95cc i BMI>95cc, dzieci z ntp i otyłością miały większe stężenia UAS,

insuliny na czczo oraz większy wskaźnik HOMA-IR i MLK, ale nie różniły się wartościami cIMT

i WCSA (Tabela 10).

Tabela 10. Ocena parametrów antropometrycznych, uszkodzenia narządowego i zmiennych

metabolicznych w grupie dzieci z ntp w zależności od indeksu masy ciała (BMI).

Pacjenci

BMI<95cc

n=50 (58,1%)

Pacjenci

BMI>95cc

n=36 (41,9%)

p

BMI (kg/m2) 22,1 ±2,6 29,4 ±3,8 <0,001

BMI-SDS 0,7 ±0,9 3,5 ±1,5 <0,001

WC (cm) 76,9 ±8,6 92,8 ±9,6 <0,001

WC-SDS 0,78 ±1,1 3,16 ±1,16 <0,001

WHR 0,83 ±0,06 0,88 ±0,07 <0,01

WHtR 0,45 ±0,05 0,55 ±0,06 <0,001

MLK (g/m2.7

) 36,4 ±10,4 41,5 ±10,6 <0,05

cIMT (mm) 0,45 ±0,05 0,44 ±0,05 ns

cIMT-SDS 1,44 ±1,6 1,2 ±1,4 ns

WCSA (mm2) 7,3 ±2 7,4 ±1,2 ns

54

WCSA-SDS 0,5 ±2,6 0,9 ±1,6 ns

fIMT(mm) 0,34 ±0,04 0,34 ±0,05 ns

fIMT-SDS 0,10 ±1,3 -0,05 ±1,6 ns

albuminuria(mg/dobę) 27,1 ±40,1 22,4 ±28,9 ns

cholesterol (mg/dl) 177,4 ±36,8 172,3 ±36,1 ns

TG (mg/dl) 84,0 ±32,3 92,2 ±51,6 ns

HDL(mg/dl) 45,4 ±8,2 42,1 ±7,4 0,06

LDL(mg/dl) 116,3 ±31,8 115,1 ±35,6 ns

TG/HDL 1,9 ±0,8 2,4±2,1 0,1

apoA1/B 1,5 ±0,5 1,49 ±0,5 ns

Lp(a) (mg/dl) 16,1 ±13,0 20,8 ±14,8 ns

LCAT (nmol/ml/h) 140,1 ±61,3 122,1 ±32,2 ns

UAS (mg/dl) 5,3 ±1,3 5,9 ±1,2 <0,05

hsCRP (mg/l) 1,14 ±1,1 1,17 ±1,1 ns

glukoza[0] (mg/dl) 85,6 ±6,1 85,5 ±7,2 ns

insulina[0] (mU/ml) 12,2 ±4,5 18,7 ±9,3 0,0001

HOMA-IR 2,6 ±1,01 3,95 ±2,09 0,0001

adiponektyna (µg/ml) 12,5 ±11,1 13,5 ±11,3 ns

leptyna (ng/ml) 18,8 ±20,4 22,1 ±19,1 ns

masa urodzeniowa (g) 3206 ±699 3543 ±546 <0,05

W grupie z ntp stężenie UAS korelowało dodatnio z: BMI (p<0,05, r=0,32), WC (p<0,05,

r=0,37), hsCRP (p<0,05, r=0,40), oxyLDL (p<0,05, r=0,23) i ADMA (p<0,05, r=0,22) oraz

ujemnie z HDL (p<0,05, r=-0,37), ISI[0,120] (p<0,01, r=-0,27), DBP/24h (p<0,01, r=-0,45) i

DBPI/24h (p<0,01, r=-0,47). Stężenie hsCRP korelowało z wartościami WC bezwzględnymi

(p<0,01, r=0,33) i standaryzowanymi (p<0,01, r=0,31) oraz wskaźnikiem WHR (p<0,01,

r=0,47). Wykazano korelację pomiędzy wartościami wskaźnika HOMA-IR, a wszystkimi

analizowanymi parametrami oceniającymi ilość tkanki tłuszczowej (BMI: p<0,05, r=0,45;

BMI-SDS: p<0,05, r=0,35; WC: p<0,05, r=0,43; WC-SDS: p<0,05, r=0,47; WHR: p<0,05, r=0,28;

WHtR: p<0,05, r=0,35) i podobnie - dla stężenia insuliny na czczo (z BMI: p<0,05; r=0,47;

55

BMI-SDS: p<0,05; r=0,35; WC: p<0,05, r=0,44; WC-SDS: p<0,05; r=0,47; WHR: p<0,05; r=0,30;

WHtR: p<0,05; r=0,33,).

Nie stwierdzono korelacji ocenianych parametrów ciśnienia tętniczego z BMI,

natomiast WC korelował dodatnio z ciśnieniem tętna (PP/24: p<0,05, r=0,32; PP/dzień:

p<0,05, r=0,32; PP/noc: p<0,05, r=0,32) i ujemnie z DBP (DBP/24h: p<0,05, r=-0,32;

DBPI/24h: p<0,05, r=-0,32, DBP/dzień: p<0,05, r=-0,28; DBPI/dzień: p<0,05, r=-0,28;

DBP/noc: p<0,05, r=-0,32; DBPI/noc: p<0,05, r=-0,32). Stwierdzono ponadto dodatnią

korelację SBP/24h ze stężeniem leptyny (p<0,05, r=0,26), z WCSA (p<0,01, r=0,41) i WCSA-

SDS (p<0,05, r=0,32), korelację SBPI/24h z lp(a) (p<0,01, r=0,34) oraz korelację SBP/24h i

SBPI/24h z TBARS (odpowiednio: p<0,05, r=0,25 i p<0,05, r=0,24).

3.2. Związek między klasyfikacją nadciśnienia a ocenianymi parametrami

Dzieci z 2 stopniem nt, w porównaniu do dzieci z 1 stopniem nt, poza wyższymi

wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, miały większą MLK, większe stężenia

frakcji LDL cholesterolu oraz mniejszą urodzeniową masę ciała. Wykazano również tendecję

do bardziej wyrażonej otyłości trzewnej, zaburzeń metabolicznych i większej albuminurii

(Tabela 11).

W analizie regresji krokowej wykazano, że jedynym predyktorem stopnia nadciśnienia

(1-szy lub 2-gi) była otyłość trzewna wyrażona jako WHtR (R2=0,195, β=0,442, p=0,009).

56

Tabela 11. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z 1 i 2 stopniem nadciśnienia

tętniczego.

Dzieci z

1 stopniem ntp

n=50 (58,1%)

Dzieci z

2 stopniem ntp

n=36 (41,9%)

p

wiek (lata) 14,5 ±1,7 13,6 ±3,1 0,08

BMI (kg/m2) 25,4 ±5,2 24,7 ±4,1 ns

BMI-SDS 1,8 ±1,8 2,01 ±1,9 ns

WC (cm) 83,0 ±11,6 85,1 ±12,7 ns

WC-SDS 1,7 ±1,7 2,0 ±1,5 ns

WHR 0,84 ±0,07 0,87 ±0,07 0,08

WHtR 0,48 ±0,07 0,51 ±0,07 0,09

SBP/24h (mmHg) 127 ±6 135 ±8 <0,01

SBPI/24h 1,01 ±0,06 1,09 ±0,06 <0,01

DBP/24h (mmHg) 70 ±6 77 ±9 <0,01

DBPI/24h 0,92 ±,08 1,0 ±0,1 <0,01

HR/24h (/min) 77 ±10 80 ±13 ns

MLK (g/m 2.7

) 35,7 ±8,7 42,3 ±12,1 <0,01

cIMT (mm) 0,44 ±0,05 0,45 ±0,06 ns

cIMT-SDS 1,1 ±1,3 1,6 ±1,7 0,1

WCSA (mm2) 7,2 ±1,5 7,5 ±1,6 ns

WCSA-SDS 0,7 ±1,6 0,66±2,9 ns

fIMT (mm) 0,34 ±0,05 0,34 ±0,05 ns

fIMT-SDS 0,1 ±1,4 -0,01 ±1,4 ns

albuminuria (mg/dobę) 20,1 ±19,4 32,2 ±49,0 0,1

cholesterol (mg/dl) 168,2 ±36,7 183,6 ±34,7 0,07

TG (mg/dl) 84,2 ±34,5 91,6 ±49,3 ns

HDL (mg/dl) 43,5 ±6,9 44,9 ±9,3 ns

LDL (mg/dl) 109± 34,2 125,2 ±29 <0,05

TG/HDL 2,0 ±0,9 2,3 ±2 ns

apoA1/B 1,5 ±0,5 1,5 ±0,5 ns

Lp(a) (mg/dl) 16,9 ±12,5 19,4 ±15,4 ns

LCAT (nmol/ml/h) 126,7 ±40,8 138,6 ±60,9 ns

hsCRP (mg/dl) 1,1 ±1,2 1,2 ±0,9 ns

57

UAS (mg/dl) 5,7 ±1,1 5,3 ±1,5 ns

glukoza[0] (mg/dl) 85,9 ±6,8 85,0 ±7,1 ns

glukoza[120] (mg/dl) 100,2 ±25,3 99,8 ±21,9 ns

insulina[0](mU/ml) 15,3 ±6,5 14,5 ±8,9 ns

HOMA-IR 3,2 ±1,5 3,1 ±1,9 ns

ISI[0,120] 15,3 ±6,5 14,5 ±8,9 ns

GSH (µmol/l) 745,8 ±93,1 727,7 ±81,7 ns

GPX (U/g Hb) 31,9 ±2,5 31,5 ±2,7 ns

TBARS (µmol/l) 0,36 ±0,22 0,36 ±0,22 ns

ADMA (µmol/l) 0,61 ±0,31 0,61 ±0,26 ns

oxyLDL (mU/ml) 435,9 ±263,5 367,4 ±219,5 ns

adiponektyna (µg/ml) 13,2 ±11,5 12,7 ±10,9 ns

leptyna (ng/ml) 22,1 ±21,1 18,2 ±18,4 ns

masa urodzeniowa (g) 3469 ±555 3182 ±751 <0,05

3.3. Ocena lewej komory serca

3.3.1. Przerost lewej komory

PLK stwierdzono u 40 pacjentów (46,5%), a u 10 z nich rozpoznano ciężki PLK (11,6%).

Dzieci z ntp, u których stwierdzono PLK miały istotnie większą urodzeniową masę ciała, a w

momencie rozpoznania ntp większe BMI i BMI-SDS, WC, WC-SDS, WHR i WHtR, WCSA,

mniejszą średnią dobową częstość rytmu serca (HR/24h) oraz tendencję do wyższych stężeń

UAS i TBARS (Tabela12).

Indeks masy lewej komory serca korelował z parametrami antropometrycznymi (BMI:

p<0,05, r=0,28; BMI-SDS: p<0,05, r=0,33; WC: p<0,05, r=0,40; WC-SDS: p<0,05, r=0,33; WHR:

p<0,05, r=0,43; WHtR: p<0,05, r=0,41), subklinicznym uszkodzeniem tętnic (cIMT: p<0,05,

r=0,31; cIMT-SDS: p<0,05, r=0,33; WCSA: p<0,05, r=0,31; WCSA-SDS: p<0,05, r=0,22; fIMT-

SDS: p<0,05, r=0,26) oraz z urodzeniową masą ciała (p<0,05, r=0,22) i stężeniem TBARS

(p<0,01, r=0,31).

58

Tabela 12. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narzadowego u dzieci z ntp bez przerostu (PLK[-]) i z

przerostem lewej komory serca (PLK[+])

PLK[-]

n=46 (53,5%)

PLK[+]

n=40 (46,5%)

p

wiek (lata) 14,4 ±2,1 13,9 ±2,7 ns

BMI (kg/m2) 23,9 ±4,5 26,5 ±4,7 <0,01

BMI-SDS 1,4 ±1,6 2,4 ±1,9 <0,01

WC (cm) 79,2 ±10,6 89,2 ±1,3 <0,001

WC-SDS 1,3 ±1,5 2,4 ±1,6 <0,01

WHR 0,83 ±0,06 0,88 ±0,07 <0,001

WHtR 0,46 ±0,06 0,53 ±0,07 <0,001

SBP/24h (mmHg) 131 ±9 130 ±8 ns

SBPI/24h 1,03 ±0,07 1,02 ±0,08 ns

DBP/24h (mmHg) 74 ±8 71 ±6 0,07

DBPI/24h 0,97 ±0,11 0,92 ±0,1 0,08

HR/24h (/min) 81 ±11 76 ±12 <0,05

MLK (g/m 2.7

) 30,4 ±5,5 47,8 ±6,9 <0,0001

cIMT (mm) 0,44 ±0,04 0,46 ±0,06 ns

cIMT-SDS 1,1 ±1,2 1,6 ±1,8 ns

WCSA (mm2) 6,9 ±1,5 7,84 ±1,5 <0,05

WCSA-SDS 0,16 ±2,6 1,3 ±1,7 <0,05

fIMT (mm) 0,33± 0,04 0,35 ±0,05 ns

fIMT-SDS -0,15± 1,3 0,33 ±1,5 ns

albuminuria (mg/dobę) 20,9 ±21,6 30,0 ±46 ns

cholesterol (mg/dl) 178,1 ±38,7 172,2 ±33,9 ns

TG (mg/dl) 85,9 ±34,9 89,1 ±47,8 ns

HDL (mg/dl) 44,3 ±7,4 43,7 ±8,7 ns

LDL (mg/dl) 117,8 ±35,5 113,3 ±30,7 ns

TG/HDL 2,0 ±0,9 2,3 ±2,0 ns

apoA1/B 1,5 ±0,5 1,6 ±0,5 ns

Lp(a) (mg/dl) 16,8 ±12,9 19,2 ±14,9 ns

hsCRP (mg/dl) 0,98 ±1,1 1,34 ±1,0 ns

UAS (mg/dl) 5,3 ±1,4 5,7 ±1,2 0,1

insulina[0] (mU/ml) 14,4 ±6,5 15,6 ±8,8 ns

59

HOMA-IR 3,06 ±1,5 3,3 ±1,9 ns

ISI[0,120] 4,4 ±1,7 4,6 ±1,6 ns

GSH (µmol/l) 732,2 ±83,7 744,8 ±94,1 ns

GPX (U/g Hb) 31,7 ±2,4 31,7 ±2,8 ns

TBARS (µmol/l) 0,33 ±0,21 0,40 ±0,23 0,1

ADMA (µmol/l) 0,60 ±0,28 0,62 ±0,3 ns

oxyLDL (mU/ml) 392,1 ±206,7 423,5 ±286,9 ns

adiponektyna (µg/ml) 13,8 1±4,6 12,1 ±5,0 ns

leptyna (ng/ml) 22,4 ±24,2 17,9 ±13,4 ns

masa urodzeniowa (g) 3210 ±661 3504 ±626 <0,05

3.3.2. Geometria lewej komory

Prawidłową geometrię lewej komory serca stwierdzono u 43 (50%) pacjentów, u 3

(3,5%) pacjentów – przebudowę koncentryczną, u 9 (10,5%) pacjentów stwierdzono przerost

koncentryczny, a u 31 (36%) - przerost ekscentryczny. Pacjenci z przerostem koncentrycznym

w porównaniu do pacjentów z przerostem ekscentrycznym mieli znamiennie wyższe wartości

ciśnienia rozkurczowego (bezwzględne: 77 ±8 mmHg vs 70 ±7mmHg, p<0,01 i indeksowane:

1,0 ±0,1 vs 0,9 ±0,1, p<0,01), wyższe wartości TBARS (0,54 ±0,39 µmol/l vs 0,36 ±0,15 µmol/l,

p<0,05) oraz tendencję do większej urodzeniowej masy ciała (3816 ±667g vs 3410 ±592g,

p<0,08).

Wartość współczynnika RWT korelowała z WHR (p<0,05, r=0,25) i MLK (p<0,05,

r=0,45). Przerost ekscentryczny częściej występował u dzieci z ZM w porównaniu do

pacjentów bez ZM (5 z 13 - 38,5% vs 26 z 73 - 35,6% pacjentów, p=0,01, chi2=6,33). Podobna

tendencja dotyczyła pacjentów z cIMT>SDS w porównaniu do tych z cIMT<2SDS (11 z 20 -

55% vs 20 z 62 - 32,3% pacjentów, p=0,07, ch2=3,33) oraz z BMI>95cc w porównaniu do

dzieci z BMI<95cc (17 z 36 - 47,2% vs 14 z 50 - 28% pacjentów, p=0,06, chi2=3,35).

60

3.4. Subkliniczne uszkodzenie tętnic

Pacjenci z cIMT> 2SDS w porównaniu z pacjentami z cIMT<2SDS mieli istotnie większe

wartości ciśnienia skurczowego, zarówno bezwzględne jak i indeksowane, większą

albuminurię, większe stężenie hsCRP i TBARS, tendencję do większej aktywności GPX i stężeń

ADMA oraz większej masy lewej komory i jednocześnie mniejsze wartości BMI-SDS (Tabela

13).

Analizując pacjentów podzielonych w zależności od fIMT>2SDS i fIMT<2SDS,

stwierdzono większe stężenia hsCRP, GPX, mniejsze GSH oraz tendencję do większych stężeń

ADMA i oxyLDL w grupie z fIMT >2SDS (Tabela 14). Korelacje ocenianych parametrów ściany

naczyniowej u pacjentów z ntp przedstawiono w tabeli 15.

Tabela 13. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz wykładników uszkodzenia narządowego pomiędzy dziećmi z

grubością kompleksu błona wewnętrzna błona środkowa tętnic szyjnych wspólnych (cIMT)

poniżej i powyżej 2 odchyleń standardowych (SDS) w grupie dzieci z ntp

Dzieci z ntp

cIMT<2SDS

n=62 (76%)

cIMT>2SDS

n=20 (24%)

P

wiek (lata) 14,0 ±2,2 14,8 ±2,2 ns

BMI (kg/m2) 25,5 ±5,1 23,5 ±3,5 0,09

BMI-SDS 2 ±1,7 1,15 ±1,5 <0,05

WC (cm) 84,5 ±12,5 81,3 ±10,9 ns

WC-SDS 1,9 ±1,6 1,2 ±1,6 ns

WHR 0,85 ±0,07 0,86 ±0,07 ns

WHtR 0,50 ±,07 0,47 ±0,06 ns

sBP/24h (mmHg) 129 ±8 135 ±8 <0,01

SBPI/24h 1,01 ±0,07 1,06 ±0,08 <0,01

DBP/24h (mmHg) 72 ±7 73 ±11 ns

DBPI/24h 0,95 ±0,09 0,96 ±0,2 ns

HR/24h (/min) 80 ±9 72 ±13 <0,01

MLK (g/m2,7

) 36,9 ±10,3 41,6 ±10,3 0,08

61

cIMT (mm) 0,42 ±0,03 0,52 ±0,05 <0,001

cIMT-SDS 0,72 ±0,8 3,3 ±1,6 <0,001

WCSA (mm2) 0,90 ±1,3 8,5 ±1,5 <0,001

WCSA-SDS 0,17 ±2,2 0,01 ±1,8 <0,01

fIMT (mm) 0,33 ±0,04 0,36 ±0,06 <0,05

fIMT-SDS -0,15 ±1,2 0,6 ±1,7 0,05

albuminuria (mg/dobę) 19,9 ±18,6 44,8 ±63,5 <0,001

cholesterol (mg/dl) 178,8 ±38,5 166,3 ±31,2 ns

TG (mg/dl) 87,4 ±44,9 81,6 ±24,6 ns

HDL (mg/dl) 44,5 ±8,5 43,4 ±7,0 ns

LDL (mg/dl) 119,2 ±35,6 107,1 ±25,4 ns

TG/HDL 1,2 ±0,4 1,2 ±0,4 ns

hsCRP (mg/l) 0,94 ±0,02 1,6 ±1,2 <0,01

UAS (mg/dl) 5,6 ±1,3 5,2 ±1,2 ns

insulina[0] (mU/ml) 15,1 ±7,5 15,1 ±8,5 ns

HOMA-IR 3,1 ±1,7 3,2 ±1,7 ns

ISI[0,120] 4,3 ±1,6 5,1 ±1,8 <0,05

GSH (µmol/l) 742,1 ±61,2 711,8 ±142,9 ns

GPX (U/gHg) 31,3 ±2,3 32,5 ±2,9 0,09

TBARS (µmol/l) 0,33 ±0,18 0,44 ±0,24 <0,05

ADMA (µmol/l) 0,57 ±0,3 0,70 ±0,3 0,1

oxyLDL (mU/ml) 396,4 ±237,2 455,6 ±291,0 ns

adiponektyna (µg/ml) 12,2 ±9,3 15,5 ±16,5 ns

leptyna (ng/ml) 23,1 ±20,7 12,6 ±14,9 ns

masa urodzeniowa (g) 3412 ±658 3146 ±663 ns

62

Tabela 14. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego pomiędzy dziećmi z grubością

kompleksu błona wewnętrzna błona środkowa tętnic udowych powierzchownych (fIMT)

poniżej i powyżej 2 odchyleń standardowych (SDS) w grupie dzieci z ntp

Dzieci z ntp

fIMT<2SDS

n=62 (91,2%)

fIMT>2SDS

n=6 (8,8%)

p

wiek (lata) 14,2± 2,4 15,3 ±1,2 ns

BMI (kg/m2) 24,2 ±4,0 24,5 ±1,8 ns

BMI-SDS 1,56 ±1,5 1,3 ±0,8 ns

WC (cm) 81,4 ±11 86,1 ±9,7 ns

WC-SDS 1,5 ±1,5 1,8 ±1,5 ns

WHR 0,84 ±0,06 0,86 ±0,05 ns

WHtR 0,48 ±0,07 0,49 ±0,06 ns

SBP/24 (mmHg) 131 ±9 126 ±5 ns

SBPI/24h 1,03 ±0,07 0,97 ±0,03 ns

DBP/24h (mmHg) 74 ±8 66 ±8 <0,05

DBPI/24h 0,96 ±0,1 0,86 ±0,1 <0,05

HR/24h (/min) 79 ±11 68 ±15 <0,05

MLK (g/m2,7

) 37,3 ±10,2 42,7 ±11,4 ns

cIMT (mm) 0,43 ±0,05 0,51 ±0,08 0,001

cIMT-SDS 1,15 ±1,4 3,01 ±2,25 <0,01

WCSA (mm2) 7,2 ±1,3 8,1 ±1,8 ns

WCSA-SDS 0,39 ±2,2 2,2 ±1,9 ns

fIMT (mm) 0,33 ±0,04 0,44 ±0,03 <0,0001

fIMT-SDS -0,2 ±1,1 2,8 ±1,3 <0,0001

cholesterol (mg/dl) 176,7 ±36,0 166,8 ±46,4 ns

TG (mg/dl) 82,6 ±1,9 94,6 ±65,8 ns

HDL (mg/dl) 44,5 ±7,3 43 ±7,5 ns

LDL (mg/dl) 118,4 ±31 104,8 ±50,8 ns

TG/HDL 1,1 ±0,3 1,1 ±0,2 ns

hsCRP (mg/l) 0,9 ±0,6 3,2 ±1,3 <0,0001

UAS (mg/dl) 5,5 ±1,3 5,3 ±1,2 ns

Insulina[0] (mU/ml) 13,6 ±5,5 16,7 ±15,5 ns

HOMA-IR 2,9 ±1,3 3,4 ±3,2 ns

ISI[0,120] 4,5 ±1,7 4,9 ±1,3 ns

63

GSH (µmol/l) 739,3 ±71,7 625,5 ±179,1 <0,01

GPX (U/gHg) 31,6 ±2,5 33,7 ±2,2 <0,05

TBARS (µmol/l) 0,36 ±0,2 0,30 ±0,10 ns

ADMA (µmol/l) 0,57 ±0,26 0,78 ±0,20 0,06

oxyLDL (mU/ml) 390,2 ±190,5 535,7 ±463,7 0,1

adiponektyna (µg/ml) 13,3 ±12,4 9,2 ±2,4 ns

leptyna (ng/ml) 19,4 ±19,9 27,6 ±28,9 ns

masa urodzeniowa (g) 3262,7 ±660,4 3536,7 ±528,1 ns

64

Tabela 15. Korelacje (p<0,05) pomiędzy ocenianymi parametrami ściany naczyniowej a

zaburzeniami metabolicznymi u dzieci z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym (ntp).

cIMT HR/24h r=-0,35,

HR/dzień r=-0,34

HR/noc r=-0,31

WCSA r=0,68

WCSA-SDS r=0,55

fIMT r=0,63

fIMT-SDS r=0,57

MLK r=0,31

hsCRP r=0,46

GSH r=-0,27,

TBARS r=0,29

cIMT-SDS HR/24h r=-0,35

HR/dzień r=-0,34

HR/noc r=-0,31

WCSA r=0,67

WCSA-SDS r=0,53

fIMT r=0,57

fIMT-SDS r=0,52

MLK r=0,33

hsCRP r=0,4

GSH r=-0,30

GPX r=0,22

TBARS r=0,30

WCSA WC r=0,30

WHR r=0,41

HR/24h r=-0,27

cIMT r=0,68

cIMT-SDS r=0,67

fIMT r=0,54

fIMT-SDS r=0,44

hsCRP r=0,30

WCSA-SDS

cIMT r=0,55

cIMT-SDS r=0,53

apoB r=-0,29

fIMT SBPI/noc r=-0,26

DBP/noc r=-0,3

DBPI/noc r=-0,31

HR/dzień r=-0,39

HR/noc r=-0,45

cIMT r=0,63,

cIMT-SDS r=0,57

WCSA r=0,54

WCSA-SDS r=0,42

hsCRP r=0,51

GSH r=-0,47

GPX r=0,27

fIMT-SDS

DBP/noc r=-0,29

HR/24h r=-0,39

HR/dzień r=-0,37

HR/noc r=-0,39

cIMT r=0,57

cIMT-SDS r=0,52

hsCRP r=0,54

GSH r=-0,46

65

3.5. Albuminuria

Patologiczną albuminurię stwierdzono u 16 dzieci z ntp (18,6%). Nie stwierdzono

istotnych różnic w zakresie analizowanych parametrów antropometrycznych,

metabolicznych i parametrów stresu oksydacyjnego pomiędzy dziećmi z patologiczną

albuminurią i dziećmi z prawidłowymi jej wartościami. Albuminuria korelowała z SBP/24h

(p<0,05; r=0,24), SBP/dzień (p<0,05, r=0,25), SBP/noc (p<0,05, r=0,30), stężeniem TBARS

(p<0,05, r=0,21) oraz ujemnie z urodzeniową masą ciała (p<0,05, r=-0,23). Albuminuria była

również większa u dzieci z cIMT powyżej 2SDS w porównaniu do dzieci z cIMT <2SDS (Tabela

13).

3.6. Zespół metaboliczny

W grupie dzieci z ntp, różnice statystyczne pomiędzy dziećmi z ZM i bez ZM dotyczyły,

poza parametrami stanowiącymi kryteria rozpoznania ZM, stężeń kwasu moczowego,

wskaźnika HOMA-IR oraz parametrów stresu oksydacyjnego (Tabela 16). Wykazano również

tendencję do wyższych stężeń leptyny i niższych stężeń adiponektyny w grupie z ZM w

porównaniu do dzieci bez ZM (Tabela 16).

Tabela 16. Porównanie parametrów antropometrycznych, metabolicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp bez cech zespołu

metabolicznego (ZM[-]) i z zespołem metabolicznym (ZM[+])

ZM[-]

n=73 (86,9%)

ZM[+]

n=13 (15,1%)

p

wiek (lata) 14,03 ±2,6 14,9 ±1,2 ns

BMI (kg/m2) 24,4 ±4,6 29,3 ±3,2 <0,001

BMI-SDS 1,6 ±1,8 3,1 ±1,2 <0,001

WC (cm) 81,6 ±11,5 94,2 ±8,1 <0,001

WC-SDS 1,5 ±1,6 3,1 ±1,3 <0,01

WHR 0,84 ±0,07 0,89 ±0,06 0,07

WHtR 0,48 ±0,07 0,54 ±0,06 <0,05

SBP/24h (mmHg) 131 ±8 130 ±7 ns

SBPI/24h 1,03 ±0,08 1,01 ±0,06 ns

DBP/24h (mmHg) 73 ±8 71 ±7 ns

DBPI/24h 0,96 ±0,11 0,93 ±0,09 ns

HR/24h (/min) 78 ±12 78 ±9 ns

66

MLK (g/m 2.7

) 37,9 ±11,1 41,6 ±8,2 ns

cIMT (mm) 0,45 ±0,05 0,42 ±0,06 0,07

cIMT-SDS 1,3 ±1,4 1,1 ±0,3 <0,05

WCSA (mm2) 7,4 ±1,6 7,4 ±1,1 ns

WCSA-SDS 0,66 ±2,4 0,86 ±1,6 ns

fIMT (mm) 0,34 ±0,05 0,33 ±0,04 ns

fIMT-SDS 0,12 ±1,4 -0,52 ±1,3 ns

albuminuria (mg/dobę) 26,2 ±38,5 19,3 ±10,8 ns

cholesterol (mg/dl) 174,2 ±35,5 181,7 ±41,9 ns

TG (mg/dl) 81,1 ±32,3 122,4 ±64,7 <0,001

HDL (mg/dl) 45,4 ±7,5 36,6 ±6,9 <0,001

LDL (mg/dl) 113,9 ±31,4 125,8 ±41,9 ns

TG/HDL 1,85 ±0,84 3,67 ±2,9 <0,001

apoA1/apoB 1,6 ±0,5 1,0 ±0,4 <0,001

Lp(a) (mg/dl) 18,1 ±14,6 17,7 ±8,9 ns

hsCRP (mg/dl) 1,1 ±1,0 1,5 ±1,3 ns

UAS (mg/dl) 5,3 ±1,2 6,8 ±1,2 <0,001

Insulina[0](mU/ml) 14,3 ±7,0 18,6 ±10,0 0,06

HOMA-IR 3,0 ±1,5 4,0 ±2,3 <0,05

ISI[0,120] 4,4 ±1,6 4,6 ±1,9 ns

GSH (µmol/l) 734,1 ±92,1 760,4 ±62,1 ns

GPX (U/g Hb) 31,9 ±2,5 30,8 ±3,1 <0,01

TBARS (µmol/l) 0,35 ±0,20 0,42 ±0,32 0,3

ADMA (µmol/l) 0,57 ±0,26 0,82 ±0,35 <0,01

oxyLDL (mU/ml) 377,3 ±341,6 570,9 ±344 <0,01

adiponektyna (µg/ml) 13,5 ±11,6 9,6 ±6,5 0,1

leptyna (ng/ml) 18,7 ±18,4 29,9 ±26,5 0,1

masa urodzeniowa (g) 3307 ±690 3560 ±393 ns

67

3.7. Parametry stresu oksydacyjnego

Różnice w stężeniu GSH, aktywności GPX, TBARS oraz ADMA pomiędzy dziećmi z ntp i

dziećmi z grupy kontrolnej nie były istotne statystycznie, a jedynie stężenie oxyLDL było

znamiennie większe w grupie kontrolnej (Tabela 9).

3.7.1. Ocena stresu oksydacyjnego w grupie kontrolnej

W grupie kontrolnej stwierdzono mniejszą aktywność GPX oraz większe stężenia

oxyLDL u dzieci z nadwagą w porównaniu do dzieci z prawidłową masą ciała (Tabela 17).

Tabela 17. Ocena parametrów stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w grupie kontrolnej i

w grupie dzieci z ntp w zależności od indeksu masy ciała (BMI).

Kontrola

BMI<95cc

(1) n=115

Kontrola

BMI>95cc

(2) n=15

Pacjenci

BMI<95cc

(3) n=50

Pacjenci

BMI>95cc

(4) n=36

p

BMI (kg/m2) 19,3 ±2,8 27,4 ±1,1 22,1 ±2,6 29,4 ±3,8 1 vs 2, 4 p<0,01,

3 vs 2, 4 p<0,01

BMI-SDS -0,1 ±0,8 2,4 ±0,4 0,7 ±0,9 3,5 ±1,5 1 vs 2, 4 p<0,01,

3 vs 2, 4 p<0,01

GPX (U/gHg) 32,1± 4,2 30,7± 3,9 32,3 ±2,6 31,0 ±2,6 2 vs 1, 3 p<0,01,

4 vs 1, 3 p<0,01

GSH (umol/l) 719,6±124,5 713,8± 124,2 734,2 ±87,8 743,7 ±90,2 ns

TBARS (umol/l) 0,382 ±0,20 0,359± 0,14 0,34 ±0,19 0,40 ±0,26 ns

ADMA (µmol/l) 0,85 ±0,19 0,88 ±0,11 0,61 ±0,28 0,60 ±0,30 ns

oxyLDL (mU/ml) 646,5 ±293,7 911,4 ±417,6 418,7 ±231,7 389,1 ±269,4 1 vs 2 p<0,05,

2 vs 3, 4 p< 0,01

hsCRP (mg/l) 1,2 ±1,2 2,3 ±2,1 1,1 ±1,1 1,2 ±1,1 2 vs 1, 3, 4 p< 0,01

Nie stwierdzono różnic w zakresie parametrów stresu oksydacyjnego po podziale

dzieci na grupy: z cIMT> 2SDS i cIMT<2 SDS. Natomiast po podziale na grupy w zależności od

wartości fIMT-SDS, w grupie dzieci z fIMT>2SDS w porównaniu do dzieci z fIMT<2SDS

stwierdzono poza większym stężeniem hsCRP (3,1 ±2,1mg/l vs 1,3 ±1,2mg/l, p<0,001),

mniejszą aktywność GPX (27,7 ±7,7 U/gHg vs 32,3 ±3,9 U/gHg, p<0,01), mniejsze stężenia

GSH (559,0 ±175,9 µmol/l vs 719,4 ±121,0 µmol/l , p<0,001) oraz tendencję do większych

stężeń oxyLDL (944,8 ±289,7mU/ml vs 587,9 ±335,9 mU/ml, p=0,06) i mniejszych stężeń

68

TBARS (0,27± 0,10 µmol/l vs 0,40 ±0,20 µmol/l, p=0,09) . W grupie kontrolnej wartości fIMT

korelowały ujemnie z GPX (p<0,05, r=-0,21) i GSH (p<0,05, r=-0,28). Stwierdzono również

ujemną korelację SBP z GPX i GSH (p<0,05, odpowiednio: r=-0,18 i r=-0,20), t.zn. że im

większy był potencjał antyoksydacyjny, tym były niższe wartości ciśnienia skurczowego.

3.7.2. Ocena stresu oksydacyjnego u dzieci z ntp

U dzieci z ntp, podobnie jak w grupie kontrolnej, dzieci z BMI>95cc miały mniejszą

aktywność GPX w porównaniu z dziećmi z BMI<95cc (Tabela 17). Również u dzieci z ZM

stwierdzono niższą aktywność GPX w porównaniu do dzieci bez ZM. Dzieci z ZM miały

ponadto wyższe stężenia ADMA i oxyLDL (Tabela 16).

Po podziale grupy badanej w zależności od cIMT większej lub mniejszej od 2SDS,

stwierdzono że dzieci z ntp i cIMT>2SDS miały większe stężenie TBARS, tendencję do niższych

stężeń GSH ,większej aktywności GPX i wyższych stężeń ADMA (Tabela 13). Dzieci z ntp i z

fIMT>2SDS w porównaniu z dziećmi z fIMT<2SDS miały również mniejsze stężenia GSH, a

aktywność GPX była u nich znamiennie większa (Tabela 14). Stwierdzono ponadto tendencję

do większych stężeń ADMA oraz oxyLDL u dzieci z fIMT>2SDS w porównaniu z dziećmi z

fIMT<2SDS (p=0.06) oraz tendencję do większych stężeń TBARS u dzieci z PLK w porównaniu

do dzieci bez PLK (p=0,1) (Tabela 12, 14). Uwzględniając geometrię lewej komory serca, u

dzieci z przerostem koncentrycznym, w porównaniu do dzieci z prawidłową geometrią LV

oraz dzieci z przebudową koncentryczną i przerostem ekscentrycznym, stężenia TBARS były

znamiennie wyższe (p<0,05, 0,54 ±0,39µmol/l vs odpowiednio: 0,33 ±0,22µmol/l, 0,31

±0,12µmol/l , 0,36 ±0,15µmol/l). Zarówno bezwzględne jak i standaryzowane wartości cIMT i

fIMT w grupie dzieci z ntp korelowały ujemnie ze stężeniem GSH, a cIMT-SDS i fIMT -

dodatnio z aktywnością GPX (Tabela 15). Stwierdzono również dodatnią korelację pomiędzy

stężeniem TBARS a wartościami: cIMT i cIMT-SDS (Tabela 15), MLK (p<0,01, r=0,31),

albuminurią (p<0,05, r=0,21), SBP/24h (p<0,05, r=0,25) i SBPI/24h (p<0,05, r=0,24) oraz

stężeniem leptyny (p<0,05, r=-0,30). Stężenie ADMA oraz oxyLDL korelowało ze stężeniem

hsCRP dodatnio (odpowiednio: p<0,05, r=0,38, p<0,05, r=0,53), a stężenie GSH – ujemnie

(p<0,05, r=-0,34). Stwierdzono również korelację pomiędzy wskaźnikiem TG/HDL a

stężeniem ADMA (p<0,05, r=0,48), oxyLDL (p<0,05, r=0,40) oraz GPX (p<0,05, r=-0,25).

Nie stwierdzono różnic w parametrach stresu oksydacyjnego pomiędzy dziećmi z

patologiczną albuminurią i bez niej, jak również pomiędzy dziećmi z 1 i 2 stopniem nt.

69

4. Wywiad rodzinny

U 70 dzieci (81,4 %) występowały choroby układu sercowo-naczyniowego w rodzinie.

Dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym w porównaniu do dzieci, u których zanegowano

obecność chorób układu sercowo-naczyniowego w rodzinie, miały znamiennie wyższe

wartości BMI bezwzględne i standaryzowane, ale nie stwierdzono żadnych innych istotnych

statystycznie różnic w odniesieniu do ocenianych parametrów metabolicznych i powikłań

narządowych (Tabela 18 ).

Tabela 18. Porównanie parametrów antropometrycznych, metabolicznych, stresu

oksydacyjnego oraz wykładników uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp w zależności od

występowania chorób ryzyka sercowo-naczyniowego w rodzinie.

Brak ryzyka sercowo-

naczyniowego w rodzinie

n=16 (18,6%)

Obecne ryzyko sercowo-

naczyniowe w rodzinie

n=70 (81,4%)

p

wiek (lata) 14,2 ±2,2 14,1 ±2,4 ns

BMI (kg/m2) 22,4 ±2,8 25,5 ±4,8 <0,01

BMI-SDS 0,98 ±1,1 2,0 ±1,9 <0,05

WC (cm) 79,8 ±6,2 83,9 ±12,4 ns

WC-SDS 1,6 ±0,6 1,8 ±1,7 ns

WHR 0,82 ±0,07 0,86 ±0,07 0,1

WHtR 0,47 ±0,05 0,49 ±0,07 ns

SBP/24h (mmHg) 130 ±8 131 ±9 ns

SBPI/24h 1,02 ±0,07 1,03 ±0,08 ns

DBP/24h (mmHg) 75 ±8 73 ±8 ns

DBPI/24h 0,98 ±0,12 0,95 ±0,11 ns

HR/24h (/min) 77 ±11 79 ±12 ns

MLK (g/m 2.7

) 36,6 ±11,8 38,8 ±10,6 ns

cIMT (mm) 0,44 ±0,06 0,45 ±0,05 ns

cIMT-SDS 1,4 ±2,1 1,4 ±1,4 ns

WCSA (mm2) 7,3 ±1,4 7,4 ±1,6 ns

WCSA-SDS 0,84 ±1,5 0,66 ±2,5 ns

fIMT (mm) 0,34 ±0,04 0,34 ±0,05 ns

fIMT-SDS -0,04 ±1,2 0,06 ±1,5 ns

albuminuria (mg/dobę) 20,5 ±13,8 26,8 ±39,7 ns

70

cholesterol (mg/dl) 175,4 ±28,6 174,7 ±39,1 ns

TG (mg/dl) 77,1 ±24,5 90 ±44,6 ns

HDL (mg/dl) 46,9 ±8,8 43,6 ±8,9 0,1

LDL (mg/dl) 115,8 ±25,3 114,9 ±35,7 ns

TG/HDL 1,7 ±0,6 2,2 ±1,7 ns

apoA1/apoB 1,92 ±0,7 1,40 ±0,5 <0,01

Lp(a) (mg/dl) 18 ±11,9 17,7 ±13,5 ns

hsCRP (mg/dl) 0,71 ±0,61 1,3 ±1,2 0,15

UAS (mg/dl) 5,6 ±1,4 5,5 ±1,3 ns

insulina[0] (mU/ml) 12,4 ±4,4 15,7 ±8,2 0,1

HOMA-IR 2,6 ±1,1 3,3 ±1,8 0,2

ISI[0,120] 4,4 ±1,9 4,5 ±1,6 ns

GSH (µmol/l) 734,2 ±52,4 739,2 ±96,7 ns

GPX(U/g Hb) 32,1 ±2,0 31,7 ±2,7 ns

TBARS (µmol/l) 0,35 ±0,21 0,37 ±0,23 ns

ADMA (µmol/l) 0,51 ±0,2 0,63 ±0,3 0,1

oxyLDL (mU/ml) 378,2 ±178,2 413,3 ±265,2 ns

adiponektyna (µg/ml) 11,6 ±5,3 13,4 ±12,3 ns

leptyna (ng/ml) 27,5 ±25,0 18,5 ±18,6 ns

masa urodzeniowa (g) 3233 ±694 3367 ±662 ns

Nie stwierdzono również istotnych różnic w częstości występowania dodatniego

wywiadu rodzinnego pomiędzy: dziećmi z ZM i bez ZM, dziećmi z powikłaniami narządowymi

i bez, oraz pomiędzy dziećmi z 1 i 2 stopniem nt.

5. Predyktory uszkodzenia narządowego

Analiza regresji krokowej wykazała, że niezależnym predyktorem MLK był obwód talii

(R2=0,279; β=0,561; p=0,008), natomiast dla cIMT głównym predyktorem było stężenie

insuliny na czczo (R2=0,208; β=0,510; p=0,04).

71

B. II Etap badania – badanie prospektywne

Tabela 19. Porównanie parametrów antropometrycznych, biochemicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp w momencie rozpoznania

choroby (badanie 1) oraz po 12 miesiącach leczenia (badanie 2).

Badanie 1 Badanie 2 p

BMI (kg/m2) 25,1 ±4,8 25,3 ±4,4 ns

BMI-SDS 1,88 ±1,8 1,83 ±1,7 ns

WC (cm) 84,4 ±12,2 83,3 ±10,4 ns

WC-SDS 1,91 ±1,6 1,58 ±1,5 <0,01

WHR 0,85 ±0,07 0,83 ±0,06 <0,05

WHtR 0,50 ±0,07 0,48 ±0,60 <0,01

SBP/24h (mmHg) 130 ±8 126 ±8 <0,001

SBPI/24h 1,03 ±0,07 0,99 ±0,05 <0,001

DBP/24h(mmHg) 73 ±8 70 ±7 <0,01

DBPI/24h 0,95 ±0,1 0,89 ±0,16 <0,001

HR/24h (/min) 78 ±12 75 ±12 <0,001

MLK (g/m2,7) 38,5 ±10,7 35,2 ±7,5 <0,001

cIMT (mm) 0,45 ±0,05 0,43 ±0,04 <0,0001

cIMT-SDS 1,38 ±1,5 0,96 ±1,3 <0,01

WCSA (mm2) 7,6 ±1,4 6,9 ±1,2 <0,01

WCSA-SDS 1,05 ±1,5 0,3 ±1,3 <0,001

fIMT (mm) 0,34 ±0,05 0,34 ±0,04 ns

fIMT-SDS 0,01 ±1,4 -0,24 ±1,18 ns

albuminuria (mg/dobę) 25,9 ±36,7 22,3 ±23,6 ns

cholesterol (mg/dl) 175,6 ±36,5 168,7 ±28,7 <0,05

TG (mg/dl) 87,1 ±41,4 88,1 ±38,1 ns

HDL(mg/dl) 44,1 ±8,0 44,4 ±8,5 ns

LDL(mg/dl) 116,2 ±33,2 107,04 ±27 <0,001

TG/HDL 2,1 ±1,5 2,1 ±1,2 ns

apoA1/B 1,5 ±0,4 1,6 ±0,6 ns

Lp(a) (mg/dl) 18,05 ±14,1 14,1 ±7,7 <0,05

LCAT(nmol/ml/h) 132,5 ±51,5 121,6 ±20,1 ns

hsCRP (mg/dl) 1,15 ±1,07 0,71 ±0,7 <0,001

homocysteina (µmol/l) 9,9 ±2,3 10,2 ±2,5 ns

UAS (mg/dl) 5,5 ±1,3 5,3 ±1,3 0,04

insulina[0] (mU/ml) 14,7 ±6,9 18,2 ±23,3 ns

72

HOMA-IR 3,2 ±1,7 3,2 ±1,6 ns

ISI[0,120] 4,4 ±1,65 4,7 ±1,75 ns

GSH (µmol/l) 737,8 ±88,9 769,6 ±34,0 <0,01

GPX (U/gHb) 31,7 ±2,6 31,7 ±1,7 ns

TBARS (µmol/l) 0,36 ±0,22 0,30 ±0,29 0,07

ADMA (µmol/l) 0,67 ±0,3 0,66 ±0,33 ns

oxyLDL (mU/ml) 472,6 ±302,8 500,4 ±332,7 ns

adiponektyna (µg/ml) 12,8 ±11,2 10,7 ±8,3 0,03

leptyna (ng/ml) 20,4 ±20,3 8,5 ±8,5 <0,001

liczba dzieci z PLK (%) 40 (46,5%) 27 ( 31,4%) p<0,05, chi2=4,8

liczba dzieci z ciężkim PLK (%) 10 (11,6%) 1 (1,16%) p=0,01, chi2z popr.

Yatesa=6,22

liczba dzieci z cIMT>2SDS (%) 20/83 (24,1%) 25/80 (18,7%) ns

liczba dzieci z ZM (%) 13 (15%) 6 (7%) p=0,0001,chi2=13,358

liczba dzieci z BMI>95cc (%) 36 (41,8%) 40 (46,5%) ns

liczba dzieci z nadwagą wg definicji IOTF (%) 58 (67,4%) 50 (58,1%) ns

liczba dzieci z otyłością wg IOTF (%) 21 (24,4%) 24 (27,9%) ns

73

Tabela 20. Porównanie parametrów antropometrycznych, biochemicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp leczonych niefarmakologicznie i

farmakologicznie w momencie rozpoznania choroby (badanie 1) oraz po 12 miesiącach

leczenia (badanie 2).

Dzieci leczone niefarmakologicznie

n=37 (43%)

Dzieci leczone farmakologicznie

n=49 (57%)

dzieci leczone niefarmakolo

-gicznie vs farmakolo-

gicznie (badanie 1):

1

badanie

2

badanie

p 1

badanie

2

badanie

p p

BMI (kg/m2) 25,4 ±4,9 25,8 ±4,6 ns 24,9 ±4,7 25,02 ±4,2 ns ns

BMI-SDS 1,97 ±1,7 2,01±1,8 ns 1,8 ±1,9 1,7 ±1,6 ns ns

WC (cm) 82,9 ±11,3 82,7 ±10,5 ns 86,1 ±13,0 83,9 ±10,3 0,07 <0,05

WC-SDS 1,74 ±1,6 1,51 ±1,6 ns 2,09 ±,67 1,64 ±1,5 <0,001 ns

WHR 0,84 ±0,07 0,82 ±0,06 ns 0,86 ±0,07 0,84 ±0,05 <0,05 ns

WHtR 0,48± 0,07 0,47 ±0,06 ns 0,51 ±0,07 0,49 ±0,05 <0,05 ns

SBP/24h 126 ±6 125 ±8 ns 134 ±8 127 ±8 <0,0001 <0,0001

SBPI/24h 0,99 ±0,06 0,98 ±0,06 ns 1,06 ±0,07 0,99 ±0,05 <0,0001 <0,0001

DBP/24h 70 ±6 70 ±6 ns 75 ±9 69 ±7 <0,001 <0,01

DBPI/24h 0,91 ±0,08 0,89 ±0,16 ns 0,98 ±0,12 0,89 ±0,16 <0,001 <0,01

HR/24h(/min) 78 ±10 75 ±11 <0,01 78 ±13 75 ±14 <0,01 ns

MLK (g/m2,7

) 35,6 ±8,6 35,0 ±7,2 ns 40,7 ±11,6 35,4 ±7,8 <0,0001 <0,05

cIMT (mm) 0,44 ±0,04 0,42 ±0,04 0,07 0,46 ±0,06 0,43 ±0,05 <0,01 <0,01

cIMT-SDS 0,99 ±0,9 0,73 ±1,03 ns 1,67 ±1,75 1,14 ±1,5 <0,05 <0,05

fIMT-SDS -0,31 ±1,3 -0,66±0,97 ns 0,24± 1,5 0,07 ±1,2 ns <0,05

WCSA mm2) 7,2 ±1,3 6,8 ±1,0 ns 7,8 ±1,4 7,0 ±1,3 <0,001 <0,05

WCSA-SDS 0,78 ±1,5 0,17 ±1,03 ns 1,22 ±1,6 0,37 ±1,5 <0,001 <0,05

albuminuria

(mg/dobę)

17,4 ±12,9 26,07 ±30,1 0,09 32,6 ±47 19,2 ±16,3 0,05 <0,05

cholesterol

(mg/dl)

168,4 ±28,5 161,4 ±25,8 ns 180,4 ±40,7 174,04 ±29,5 ns (0,13) ns

TG (mg/dl) 79,8 ±26 77,5 ±32,7 ns 92,5 ±49,6 95,9 ±40,2 ns ns

HDL (mg/dl) 43,4 ±7,5 44,9 ±7,9 0,17 44,5 ±8,4 44,0 ±8,9 ns ns

LDL (mg/dl) 109,7 ±27,2 100 ±24,4 <0,01 120,3 ±36,8 112,2 ±27,7 <0,05 ns

TG/HDL 1,93 ±1,83 1,80 ±0,83 ns 2,27 ±1,88 2,34 ±1,3 ns ns

Lp(a)(mg/dl) 14,0 ±6,8 13,3 ±6,4 ns 20,9 ±17,1 14,8 ±8,6 <0,05 0,07

UAS (mg/dl) 5,6 ±1,1 5,4 ±1,4 ns 5,4 ±1,4 5,2 ±1,2 0,1 ns

hsCRP mg/dl 0,94 ±1,09 0,46 ±0,24 <0,05 1,3 ±1,04 0,9 ±0,85 <0,05 ns

74

insulina[0]

(mU/ml)

13,9 ±5,9 19,1 ±25,5 ns 15,3 ±7,7 17,6 ±21,6 ns ns

HOMA-IR 2,9 ±1,3 3,4 ±1,8 ns 3,3 ±1,8 3,1 ±1,4 ns ns

ISI[0,120] 4,6 ±1,7 4,7 ±2 ns 4,4 ±1,7 4,8 ±1,5 0,15 ns

GSH (µmol/l) 748,0 ±67,9 779,5 ±25,6 <0,01 730,5 ±101,3 762,5 ±37,7 <0,05 ns

GPX (U/g Hb) 30,9 ±1,9 31,9 ±1,5 <0,01 32,4 ±2,8 31,5 ±1,9 0,07 <0,01

TBARS (µmol/l) 0,32 ±0,13 0,26 ± 0,13 <0,05 0,40 ±0,27 0,34 ±0,3 0,05 0,1

ADMA (µmol/l) 0,66 ±0,35 0,67 ±0,32 ns 0,62 ±0,27 0,66 ±0,34 ns ns

oxyLDL

(mU/ml)

443 ±290,7 559,9

±395,3

ns 380,3 ±207,8 470,9 ±301,1 ns ns

adiponektyna

(µg/ml)

14,1 ±12,9 12,5 ±10,2 ns 12,1 ±10,0 9,6 ±6,6 0,04 ns

leptyna (ng/ml) 20,8 ±20,1 8,2 ±8,4 0,01 20,2 ±20,8 8,6 ±8,8 <0,01 ns

liczba dzieci z

PLK (%)

14 (37,8%) 12 (32,4%) ns 26 (53,1%) 15 (30,6%) chi2=5,07

, p=0,02

liczba dzieci z

ciężkim PLK (%)

0 0 10 (20,4%) 1 (2%) chi2z

popr.

Yatesa

=6,55

p=0,01

liczba dzieci z

BMI>95c

18 (48,6%) 19 (51,3%) ns 18 (36,7%) 21 (42,8%) ns ns

liczba dzieci z

ZM

8 (21,6%) 2 (5,4%) (test

Fisher

a) p

<0,05

5 (10,2%) 4 (8,2%) ns ns

75

1. Kwalifikacja do leczenia farmakologicznego. Schematy leczenia.

Na podstawie oceny fenotypu, zaburzeń metabolicznych i uszkodzenia narządowego,

dokonanej w pierwszym etapie badania lub ewentualnie po 3 pierwszych miesiącach

leczenia niefarmakologicznego, do leczenia wyłącznie niefarmakologicznego,

zakwalifikowano ostatecznie 37 pacjentów (43%), a do leczenia skojarzonego -

farmakologicznego i niefarmakologicznego - 49 pacjentów (57%). Spośród pacjentów

leczonych farmakologicznie u 34 (69,4%) zastosowano monoterapię: leczenie IKA u 17 i ARB

u 17 pacjentów. Dwa leki hipotensyjne (IKA + amlodypina lub ARB + amlodypina) stosowało

9 pacjentów (18,4%) , 3 leki (IKA lub ARB + amlodypina + metoprolol) - 6 pacjentów (12,2%).

Z 49 pacjentów leczonych farmakologicznie, w momencie rozpoznania choroby pierwszy

stopień nt stwierdzono u 17 (34,7%), a 2 stopień u 32 pacjentów (65,3%). W grupie leczonej

tylko niefarmakologicznie odpowiednio: 1 stopień nt u 33 pacjentów (89,2%), a 2 stopień u 4

(10,8%). U 4 pacjentów z 2 stopniem nt, których zakwalifikowano do leczenia tylko

niefarmakologicznego, decyzja ta oparta była na braku cech uszkodzenia narządowego oraz

granicznych wartościach ciśnienia, pozwalających na rozpoznanie stopnia 2 nt (w tych

przypadkach ciśnienie tętnicze było równe, ale nie większe od 99 centyla + 5 mm Hg).

Pacjenci zakwalifikowani do leczenia farmakologicznego, w porównaniu do pacjentów

leczonych niefarmakologicznie, co wynika z kryteriów włączenia farmakoterapii, w

momencie rozpoznania choroby mieli znamiennie wyższe wartości ciśnienia skurczowego i

rozkurczowego oraz bardziej nasilone powikłania narządowe, natomiast nie stwierdzono

istotnych różnic w zakresie analizowanych parametrów metabolicznych i

antropometrycznych (Tabela 20).

2. Ocena efektu hipotensyjnego

Po 12 miesiącach leczenia wartości ciśnienia krwi w całej grupie pacjentów obniżyły

się znamiennie (Tabela 19).

Efekt hipotensyjny był znamiennie większy u pacjentów leczonych farmakologicznie w

porównaniu z pacjentami leczonymi niefarmakologicznie (∆SBP/24h: -7 ±10 mmHg vs -1 ±8

mmHg, p=0,006; ∆SBPi/24h: -0,08 ±0,16 vs -0,006 ±0,08 , p=0,01; ∆DBP/24h: -6 ±34 mmHg

vs 0,5 ±5 mmHg, p=0,001).

76

Normalizację wartości ciśnienia krwi, t.j. obniżenie ciśnienia poniżej 90 centyla dla

wieku, wzrostu i płci, uzyskano ogółem u 54 dzieci (62,8%), u 10 pacjentów wartości ciśnienia

odpowiadały rozpoznaniu stanu przednadciśnieniowego/ciśnienie wysokie prawidłowe

(11,6%), 21 miało nt w stopniu 1 (24,4%), a jeden pacjent – nt w stopniu 2 (1,2%) i uzyskano

ogółem znamienny statystycznie spadek stopnia ciężkości nt (chi2 = 8.151; p = 0.004).

W podgrupie pacjentów leczonych farmakologicznie, po 12 miesiącach terapii,

normalizację ciśnienia krwi uzyskano u 35 pacjentów (71,4%), u 3 (6,1%) wartości ciśnienia

odpowiadały rozpoznaniu stanu przednadciśnieniowego, u 10 (20,4%) - nt w stopniu 1, a u

jednego pacjenta (2,1%) w stopniu 2. W grupie pacjentów leczonych niefarmakologicznie, po

12 miesiącach obserwacji prawidłowe wartości ciśnienia krwi stwierdzono u 19 (51,3 %), u 7

(19%) rozpoznano stan przednadciśnieniowy, u 11 - nt w stopniu 1 (29,7%). Biorąc pod

uwagę liczbę pacjentów, u których uzyskano normalizację wartości ciśnienia tętniczego, nie

stwierdzono znamienności statystycznej pomiędzy grupą leczoną farmakologicznie i grupą

leczoną wyłącznie niefarmakologicznie.

3. Zmiany parametrów antropometrycznych.

Nie uzyskano znamiennego obniżenia wartości BMI i BMI-SDS, a w grupie leczonej

niefarmakologicznie stwierdzono nawet niewielki, nieznamienny statystycznie wzrost tych

wartości. Obniżeniu uległy natomiast wartości WC-SDS, WHR i WHtR (Tabela 19), ale osobno

znamienność statystyczną tych zmian wykazano tylko w grupie leczonej farmakologicznie

(Tabela 20, Rycina 5).

77

Rycina 5. Porównanie średnich wartości wskaźnika talia-wzrost (WHtR) w badaniu

wykonanym podczas wstępnej diagnostyki rozpoznania ntp (badanie 1) oraz w badaniu

wykonanym po 12 miesiącach (badanie 2) u dzieci z ntp leczonych niefarmakologicznie i u

dzieci leczonych farmakologicznie.

0,51

0,48

0,49

0,47

0,45

0,46

0,47

0,48

0,49

0,5

0,51

0,52

niefarmakologicznie farmakologicznie

wsk

aźn

ik ta

lia-w

zro

st (W

HtR

)

badanie 1

badanie 2

p<0,05

ns

4. Zmiany parametrów metabolicznych.

Oceniając wszystkich badanych ogółem, zaobserwowano zmniejszenie stężenia

cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, lp(a), leptyny i adiponektyny, hsCRP, kwasu

moczowego oraz zwiększenie stężeń GSH (Tabela 19). Częstość występowania zespołu

metabolicznego po 12 miesiącach zmniejszyła się o 50% (13 pacjentów - 15% vs 6 - 7%,

chi2=13,358, p=0,0001, Rycina 6).

78

Rycina 6. Porównanie częstości występowania ZM u dzieci z ntp w badaniu wykonanym

podczas wstępnej diagnostyki ntp (ZM1) oraz w badaniu wykonanym po 12 miesiącach

leczenia farmakologicznego i/lub niefarmakologicznego (ZM2).

15%

7%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

częst

ość w

ystę

po

wan

ia Z

M

ZM1 ZM2

p<0,001, chi2=13,358,

U pacjentów leczonych farmakologicznie w porównaniu z pacjentami leczonymi

niefarmakologicznie zaobserwowano tendencję do większej regresji insulinooporności

mierzonej zmianą wskaźnika HOMA-IR (∆HOMA-IR: -0,2 ±1,2 vs 0,44 ±1,9, p=0,08), tendencję

do większego spadku stężenia insuliny na czczo (∆insulina[0]: -0,28 ±22,3 mU/ml vs 3,96

±23,0 mU/ml, p=0,09) oraz znamienny statystycznie spadek stężenia lp(a) i adiponektyny.

Zmian tych nie obserwowano w grupie leczonej niefarmakologicznie (Tabela 20).

Spadek stężenia leptyny korelował ze zmniejszem WHR (p<0,05, r=0,38) i WHtR

(p<0,05, r=0,36) oraz ze spadkiem SBP/24h (p<0,05, r=0,29), a spadek stężenia hsCRP ze

zmniejszeniem cIMT-SDS (p<0,05, r=0,30) oraz stężenia oxy LDL (p<0,05, r=0,37).

5. Porównanie pacjentów w zależności od obniżenia wartości ciśnienia tętniczego

Po 12 miesiącach leczenia spadek bezwzględnych wartości ciśnienia tętniczego

dotyczył 55 pacjentów (64 %). Pacjenci ci w porównaniu do pacjentów bez spadku ciśnienia

tętniczego nie różnili się istotnie w zakresie wartości ocenianych markerów uszkodzenia

79

narządowego jak również w częstości ich występowania, zarówno na początku obserwacji jak

i po 12 miesiącach leczenia. U pacjentów, którzy obniżyli ciśnienie stwierdzono jedynie po 12

miesiącach leczenia znamiennie mniejsze wartości cIMT w porównaniu do pacjentów, którzy

nie obniżyli ciśnienia (Tabela 21).

Tabela 21. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

uzyskano redukcję ciśnienia krwi (SBP/24h) oraz pacjentów z ntp, którzy nie obniżyli

wartości ciśnienia krwi po 12 miesiącach leczenia.

Obniżenie SBP/24h

(1) n=55 (64%)

Wzrost lub stabilizacja SBP/24

(2) n=31 (36%)

p (1vs2)

wiek (lat) 14,0 ±3,0 14,7 ±1,5 ns

BMI[1] (kg/m2) 25,2 ±4,6 24,9 ±5,0 ns

BMI[2] (kg/m2) 25,3 ±4,0 25,2 ±4,5 ns

∆BMI (kg/m2) 0,1 ±2,2 0,3 ±2,4 ns

BMI-SDS[1] 2,1 ±2.0 1,5 ±1,6 ns

BMI-SDS[2] 1,9 ±1,8 1,6 ±1,5 ns

∆BMI-SDS -0,12 ±0,99 0,05 ±0,8 ns

WC[1] (cm) 83,5 ±11,3 84,4 ±13,4 ns

WC[2] (cm) 82,5 ±10,9 83,0 ±9,7 ns

∆WC (cm) -0,78 ±5,1 1,8 ±17,4 ns

WC-SDS[1] 1,9 ±1,6 1,6 ±1,6 ns

WC-SDS[2] 1,7 ±1,6 1,2 ±1,1 ns

∆WC-SDS -0,29 ±1,07 -0,41 ±1,07 ns

WHtR[1] 0,5 ±0,07 0,49 ±0,07 ns

WHtR[2] 0,49 ± 0,06 0,47 ±0,04 ns

∆WHtR -0,01 ±0,03 -0,03 ±0,1 0,1

WHR[1] 0,85 ±0,07 0,87 ±0,06 ns

WHR[2] 0,83 ±0,07 0,84 ±0,05 ns

∆WHR -0,01 ±0,2 -0,04 ±0,2 ns

SBP/24h[1] (mmHg) 133 ±8 126 ±6 <0,0001

SBP/24h[2] (mmHg) 123 ±7 131 ±7 <0,0001

∆SBP/24h (mmHg) -9 ±7 6 ±6 >0,0001

SBPI/24h[1] 1,05 ±0,07 1 ±0,06 <0,0001

SBPI/24h[2] 0,97 ±0,05 1,03 ±0,05 <0,0001

∆SBPI/24h -0,1 ±0,13 0,04 ±0,07 <0,0001

DBP/24h[1] (mmHg) 76 ±8 68 ±6 <0,0001

80

DBP/24h[2] (mmHg) 69 ±7 71 ±5 ns

∆DBP/24h (mmHg) -6 ±9 3 ±5 <0,0001

DBPI/24h[1] 0,99 ±0,1 0,88 ±0,08 <0,0001

DBPI/24h[2] 0,89 ±0,15 0,92 ±0,07 ns

∆DBPI/24h -0,11 ±0,2 0,03 ±0,7 <0,0001

HR/24h[1] (/min) 80 ±12 75 ±11 0,05

HR/24h[2] (/min) 76 ±13 71 ±11 ns

∆HR/24h (/min) -3 ±14 -3 ±8 ns

MLK [1](g/m2.7

) 38,2 ±10,5 38,7 ±11,3 ns

MLK [2] (g/m2.7

) 34,5 ±7,3 36,1 ±7,8 ns

∆ MLK (g/m2.7

) -3,6 ±8,1 -2,6 ±7,7 ns

cIMT[1] (mm) 0,44 ±0,04 0,46 ±0,06 ns

cIMT[2] (mm) 0,41 ±0,04 0,44 ±0,04 0,04

∆cIMT (mm) -0,02 ±0,05 -0,02 ±0,04 ns

cIMT-SDS[1] 1,3 ±1,4 1,5 ±1,8 ns

cIMT-SDS[2] 1,2 ±1,3 1,5 ±1,7 ns

∆cIMT-SDS -0,42 ±1,4 -0,41 ±1,2 ns

fIMT[1] (mm) 0,33 ±0,04 0,35 ±0,06 ns

fIMT[2] (mm) 0,33 ±0,04 0,33 ±0,04 ns

fIMT-SDS[1] -0,12 ±1,2 0,42 ±1,6 0,05

fIMT-SDS[2] -0,26 ±1,2 -0,31 ±1,09 ns

∆fIMT-SDS 0,002 ±1,5 -0,75 ±1,6 0,09

WCSA[1] (mm2) 7,3 ±1,4 7,6 ±1,8 ns

WCSA[2] (mm2) 6,6 ±1,2 7,1 ±1,9 ns

∆ WCSA (mm2) -0,84 ±1,4 -0,60 ±1,5 ns

WCSA-SDS[1] 1,16 ±0,37 1,23 ±0,43 ns

WCSA-SDS[2] -0,06 ±1,31 0,45 ±1,95 ns

albuminuria[1]

(mg/dobę)

27,9 ±41,6 20,5 ±21,9 ns

albuminuria[2]

(mg/dobę)

23,8 ±25,8 19,7 ±19,7 ns

∆albuminurii (mg/dobę) -5,3 ±48,7 -0,7 ±26,5 ns

cholesterol[1] (mg/dl) 174,5 ±33,9 1776,7 ±41,7 ns

cholesterol[2] (mg/dl) 170,6 ±26,7 163,6 ±29,3 ns

LDL[1] (mg/dl) 116,9 ±29,8 113,3 ±39,8 ns

LDL[2] (mg/dl) 109,2 ±26,4 101,1 ±28,8 ns

TG[1] (mg/dl) 83,2 ±39,2 96,6 ±44,4 0,1

81

TG[2] (mg/dl) 88,6 ±37,5 86,6 ±39,9 ns

HDL[1] (mg/dl) 43,9 ±8,4 44,4±7,5 ns

HDL[2] (mg/dl) 44,6 ±8,8 43,7 ±8,0 ns

TG/HDL[1] 2,1 ±1,7 2,2 ±1,1 ns

TG/HDL[2] 2,1 ±1,2 2,1 ±1,2 ns

hsCRP[1] (mg/l) 0,99 ±0,9 1,5 ±1,3 0,04

hsCRP[2] (mg/l) 0,56 ±0,34 0,66 ±0,87 ns

∆ hsCRP (mg/l) -0,41 ±0,79 -0,56 ±1,3 ns

homocysteina[1] (µmol/l) 9,5 ±2,5 10,6 ±2,03 0,04

homocysteina[2] (µmol/l) 9,9 ±2,6 10,8 ±2,1 0,1

∆ homocysteina (µmol/l) 0,2 ±2,9 0,2 ±2,6 ns

UAS[1] (mg/dl) 5,3 ±1,2 5,8 ±1,3 0,06

UAS[2] (mg/dl) 5,1 ±1,2 5,7 ±1,3 0,03

∆UAS (mg/dl) -0,22 ±0,8 -0,11 ±1,05 ns

insulina[0](mU/ml) [1] 14,8 ±6,9 15,3 ±9,1 ns

insulina[0](mU/ml) [2] 17,5 ±19,9 20,1 ±29,6 ns

∆ insulina[0](mU/ml) 1,1 ±19,9 2,6 ±27,8 ns

HOMA-IR[1] 3,17 ±1,6 3,03 ±1,9 ns

HOMA-IR[2] 3,07 ±1,3 3,58 ±2,0 ns

∆HOMA-IR -0,11 ±1,3 0,55 ±2,0 0,03

GSH[1] (µmol/l) 753,5 ±54,9 708,9 ±117,6 <0,05

GSH[2] (µmol/l) 768,2 ±37,9 772,9 ±25,0 ns

∆GSH(µmol/l) 15,1 ±57,9 64,0 ±123,6 <0,05

GPX[1] (U/gHg) 31,8 ±2,6 31,4 ±2,6 ns

GPX[2] (U/gHg) 31,7 ±1,9 31,7 ±1,5 ns

∆GPX(µmol/l) -0,15 ±3,1 0,24 ±2,8 ns

TBARS[1] (µmol/l) 0,37 ±0,24* 0,36 ±0,18# ns

TBARS[2] (µmol/l) 0,31 ±0,35* 0,30 ±0,13# ns

∆TBARS(µmol/l) -0,06 ±0,35 -0,06 ±0,14 ns

ADMA[1] (µmol/l) 0,60 ±0,3 0,62 ±0,3 ns

ADMA[2] (µmol/l) 0,64 ±0,31 0,74 ±0,36 ns

∆ADMA (µmol/l) -0,01 ±0,39 0,12 ±0,40 ns

oxyLDL[1] (mU/l) 385,2 ±219,8 453,1 ±292,5 ns

82

oxyLDL[2] (mU/l) 480,3 ±342,3 558,3 ±302,9 ns

∆ oxyLDL (mU/l) 27,7 ±346,6 10,9 ±388,1 ns

leptyna[1] (ng/ml) 17,9 ±19,5^ 26,4 ±20,5^ 0,1

leptyna[2] (ng/ml) 8,3 ±9,2^ 8,8 ±7,1^ ns

∆ leptyna (ng/ml) -8,9 ±21,1 -18,9 ±25,7 ns

adiponektyna [1] (µg/ml) 14,1 ±12,6 10,3 ±4,6 ns

adiponektyna [2] (µg/ml) 12,4 ±9,8 8,5 ±4,0 0,07

∆ adiponektyna (µg/ml) -2,5 ±7,8 -1,2 ±5,9 ns

liczba dzieci z PLK [1](%) 25 (45,5%) 15 (48,4%) ns

liczba dzieci z PLK[2] (%) 17 (30,9%) 10 (32,3%) ns

liczba dzieci z ciężkim PLK[1]

(%)

5 (9,1%) 5 (16,1%) ns

liczba dzieci z ciężkim PLK[2]

(%)

0 1 (3,2%) ns

liczba dzieci leczonych

farmakologicznie (%)

35 (62,5%) 14 (46,7%) ns

* p<0,01, zmiana stężenia TBARS w grupie dzieci z ntp, które po 12 miesiącach leczenia obniżyły wartości

ciśnienia tętniczego

# p<0,05, zmiana stężenia TBARS w grupie dzieci z ntp, które po 12 miesiącach leczenia nie obniżyły wartości

ciśnienia tętniczego

^ p<0,01, zmiana stężenia leptyny w grupie dzieci z ntp, które po 12 miesiącach leczenia obniżyły i które nie

obniżyły wartości ciśnienia tętniczego

83

Pacjenci, którzy obniżyli ciśnienie, w badaniu pierwszym mieli jednak znamiennie

wyższe wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego oraz niższe stężenie hsCRP i

homocysteiny i tendencję do niższych stężeń TG, leptyny oraz kwasu moczowego, a po 12

miesiącach leczenia znamiennie mniejsze stężenie kwasu moczowego (Tabela 21). U

pacjentów, którzy obniżyli ciśnienie krwi w porównaniu do pacjentów, u których nie

uzyskano spadku ciśnienia krwi stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie

insulinooporności wyrażone zmianą wskaźnika HOMA-IR (∆HOMA-IR). Znamienny

statystycznie spadek stężenia leptyny (p<0,01) dotyczył zarówno dzieci, które obniżyły jak

również tych, które nie obniżyły ciśnienia krwi (Tabela 21), mimo że spadek stężenia leptyny

korelował ze spadkiem SBP (patrz wyżej).

6. Regresja uszkodzenia narządowego

Po 12 miesiącach leczenia, w całej grupie uzyskano znamienne zmniejszenie cIMT,

cIMT-SDS, WCSA, WCSA-SDS, MLK (Tabela 19).

6.1. Zmiany lewej komory serca

6.1.1. Zmniejszenie MLK

Liczba pacjentów z PLK uległa zmniejszeniu z 40 (46,5%) do 27 (31,4%) (p=0,03; chi2

=4,77), a z istotnym PLK – z 10 (11,6%) do 1 (1,16%) (p=0,01, chi2 z popr.Yatesa=6,22).

Zmniejszenie częstości występowania PLK (i istotnego PLK) było znamienne statystycznie

tylko wśród pacjentów leczonych farmakologicznie (Tabela 20). Zmniejszenie MLK u

pacjentów leczonych farmakologicznie w porównaniu z pacjentami leczonymi

niefarmakologicznie było również znamiennie większe (∆MLK: -5,33 ±8,08 g/m2,7 vs -0,54

±6,96 g/m2,7, p=0,005).

Porównując pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie MLK z pacjentami z

progresją lub brakiem zmiany MLK, poza większą wyjściową MLK i cIMT, nie stwierdzono

istotnych różnic w zakresie wieku, zmian wartości ciśnienia krwi, BMI i parametrów

metabolicznych. U pacjentów z regresją MLK stwierdzono jednak istotne zmniejszenie ilości

tłuszczu trzewnego wyrażone obniżeniem WC (∆WC i ∆WC-SDS) oraz ∆WHtR i ∆ WHR w

porównaniu z pacjentami bez regresji MLK (Tabela 22).

84

Tabela 22. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji masy lewej komory serca (MLK) i u których nastąpiła progresja lub

stabilizacja MLK po 12 miesiącach leczenia.

Regresja

MLK

n=58 (67,4%)

Progresja/stabilizacja

MLK

n=28 (32,6%)

P

Wiek[1] (lata) 14,1 ±2,6 14,2 ±2,2 ns

BMI[1](kg/m2) 24,9 ±4,4 25,7 ±5,5 ns

BMI[2](kg/m2) 24,9 ±3,7 26,3 ±5,4 0,1

BMI-SDS[1] 1,81 ±1,86 2,02 ±1,84 ns

BMI-SDS[2] 1,7 ±1,6 2,1 ±1,9 ns

∆BMI-SDS -0,13 ±0,97 0,10 ±0,81 ns

WC [1] (cm) 84,7 ± 11,5 82,1 ±12,9 ns

WC [2] (cm) 81,8 ±9,3 84,9 ±12,4 ns

∆WC (cm) -3,1 ±6,5 5,5 ±15,4 <0,01

WC-SDS[1] 1,9 ±1,6 1,6 ±1,7 ns

WC-SDS[2] 1,4 ±1,3 1,7 ±1,8 ns

∆WC-SDS -0,57 ±0,9 0,04 ±0,63 <0,01

WHR[1] 0,87 ±0,05 0,83 ±0,06 <0,05

WHR[2] 0,83 ±0,06 0,83 ±0,06 ns

∆WHR -0,01 ±0,14 0,07 ±0,22 <0,05

WHtR[1] 0,50 ±0,07 0,49 ±0,07 ns

WHtR[2] 0,48 ±0,05 0,49 ±0,06 ns

∆WHtR -0,01 ±0,09 0,02 ±0,09 <0,05

SBP/24h[1] (mmHg) 131 ±9 128 ±7 0,07

SBP/24h[2] (mmHg) 126 ±7 126 ±10 ns

∆SBP/24h (mmHg) -5 ±10 -2 ±10 ns

SBPI/24h[1] 1,03 ±0,08 1,01 ±0,06 ns

SBPI/24h[2] 0,99 ±0,05 0,98 ±0,07 ns

∆SBPI/24h -0,06 ±0,15 -0,02 ±0,08 ns

DBP/24h[1] (mmHg) 74 ±9 71 ±6 ns

DBP/24h[2] (mmHg) 70 ±7 69 ±7 ns

∆DBP/24h (mmHg) -4 ±10 -2 ±8 ns

DBPI/24h[1] 0,96 ±0,12 0,93 ±0,08 ns

DBPI/24h[2] 0,89 ±0,15 0,87 ±0,17 ns

∆DBPI/24h -0,07 ±0,18 -0,05 ±0,18 ns

MLK[1] (g/m2.7

) 42,8 ±9,6 29,6 ±6,8 <0,0001

85

MLK[2] (g/m2.7

) 35,4 ±7,6 34,9 ±7,4 ns

cIMT[1] (mm) 0,45 ±0,06 0,43 ±0,04 <0,05

cIMT[2] (mm) 0,42 ±0,04 0,43 ±0,04 ns

∆ cIMT (mm) -0,03 ±0,04 -0,003 ±0,04 <0,05

cIMT-SDS[1] 1,58 ±1,6 0,87 ±1,2 <0,05

cIMT-SDS[2] 0,94 ±1,44 0,87 ±1,10 ns

∆ cIMT-SDS -0,6 ±1,4 -0,01 ±1,2 0,06

fIMT[1] (mm) 0,34 ±0,05 0,33 ±0,04 ns

fIMT[2] (mm) 0,33 ±0,04 0,34 ±0,04 ns

fIMT-SDS[1] 0,14 ±1,5 -0,14 ±1,1 ns

fIMT-SDS[2] -0,27 ±1,17 -0,30 ±1,17 ns

WCSA[1] (mm2) 7,4 ±1,7 7,2 ±1,2 ns

WCSA[2] (mm2) 6,9 ±1,5 6,5 ±1,7 ns

WCSA-SDS[1] 0,66 ±2,7 0,72 ±1,2 ns

WCSA-SDS[2] 0,27 ±1,57 -0,13 ±1,70 ns

albuminuria[1](mg/dobę) 28,1 ±40,4 19,0 ±22,6 ns

albuminuria[2](mg/dobę) 23,9 ±22,5 18,8 ±26,1 ns

∆albuminuria (mg/dobę) -4,9 ±44,7 -0,76 ±39,3 ns

Cholesterol[1] (mg/dl) 173,5 ±32,1 179,1 ±44,3 ns

Cholesterol[2] (mg/dl) 169,1 ±25,9 169,1±34,0 ns

LDL[1] (mg/dl) 114,7 ±28,3 117,7±41,9 ns

LDL[2] (mg/dl) 107,0 ±25,0 106,8 ±32,9 ns

TG[1] (mg/dl) 85,6 ±42,2 90,9 ±39,8 ns

TG[2] (mg/dl) 87,8 ±40,3 88,1 ±33,1 ns

HDL[1] (mg/dl) 44,1 ±8,6 44,0 ±6,9 ns

HDL[2] (mg/dl) 45,0 ±8,5 42,9 ±8,4 ns

TG/HDL[1] 2,1 ±1,7 2,1 ±0,9 ns

TG/HDL[2] 2,1 ±1,2 2,1 ±0,9 ns

hsCRP[1] (mg/l) 1,25 ±1,1 0,89 ±0,85 ns

hsCRP[2] (mg/l) 0,68 ±0,68 0,46 ±0,29 ns

∆ hsCRP (mg/l) -0,48 ±1,1 -0,3 ±0,7 ns

homocysteina[1] (mol/l) 9,6 ±2,3 10,6 ±2,5 ns

homocysteina[2] (mol/l) 9,8 ±2,4 11,3 ±2,6 <0,05

∆ homocysteina ((mol/l) 0,06 ±2,7 0,65 ±2,8 ns

insulina[1] (mU/ml) 14,4 ±7,7 16,0 ±7,5 ns

insulina[2] (mU/ml) 17,4 ±19,8 19,9 ±29,5 ns

∆ insulina (mU/ml) 1,4 ±20,5 1,8 ±26,9 ns

86

HOMA-IR[1] 3,0 ±1,7 3,4±1,7 ns

HOMA-IR[2] 3,2 ±1,6 3,2 ±1,6 ns

∆ HOMA-IR 0,32 ±1,7 -0,37 ±2,3 ns

GSH[1] (µmol/l) 726,2 ±99,4 719,7 ±104,4 ns

GSH[2] (µmol/l) 762,2 ±53,6 774,1 ±22,6 ns

∆GSH (µmol/l) 27,7 ±84,3 40,4 ±98,2 ns

GPX[1] (U/g Hg) 31,7 ±2,6 31,9 ±2,5 ns

GPX[2] (U/g Hg) 31,8 ±1,9 31,5 ±1,4 ns

∆GPX (U/g Hg) 0,14 ±3,1 -0,42 ±2,7 ns

TBARS[1] (µmol/l) 0,41 ±0,22 0,39 ±0,24 ns

TBARS[2](µmol/l) 0,50 ±0,56 0,26 ±0,10 ns

∆TBARS (µmol/l) -0,06 ±0,35 -0,06 ±0,13 ns

ADMA[1] (µmol/l) 0,61 ±0,30 0,62 ±0,27 ns

ADMA[2] (µmol/l) 0,66 ±0,34 0,67 ±0,28 ns

∆ADMA (µmol/l) -0,02 ±0,4 0,20 ±0,3 ns

oxyLDL[1] (mU/l) 413,5 ±284,0 393,4 ±147,9 ns

oxyLDL[2] (mU/l) 474,7 ±324,6 584,6 ±353,3 ns

∆oxyLDL (mU/l) -14,6 ±355,3 217,7 ±249,9 0,09

leptyna[1] (ng/ml) 20,8 ±20,5 18,3 ±17,8 ns

leptyna[2] (ng/ml) 9,2 ±9,7 7,8 ±7,3 ns

∆leptyna (ng/ml) -11,8 ±23,5 -9,2 ±18,9 ns

adiponektyna[1] (µg/ml) 11,5 ±5,1 8,8 ±5,0 0,08

adiponektyna[2] (µg/ml) 12,1 ±14,2 17,6 ±22,8 ns

∆adiponektyna (µg/ml) -1,4 ±5,9 -4,4 ±10,4 ns

6.1.2 Zmiany geometrii lewej komory serca

Po 12 miesiącach leczenia geometrię lewej komory serca oceniono u 62 pacjentów.

Prawidową geometrię lewej komory stwierdzono u 33 pacjentów (53,2%), przebudowę

koncentryczną u 6 (9,7%), przerost koncetryczny u 7 (11,3%), przerost ekscentryczny u 16

(25,8%) pacjentów. Zmiany te nie były istotne statystycznie.

6.2. Regresja subklinicznego uszkodzenia naczyń

U pacjentów z regresją cIMT w porównaniu do pacjentów ze wzrostem lub

stabilizacją cIMT stwierdzono znamiennie większe wyjściowe wartości bezwzględne i

standaryzowane cIMT i fIMT, hsCRP, a po 12 miesiącach leczenia większy spadek stężenia

homocysteiny (Tabela 23).

87

Tabela 23. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji cIMT-SDS i u których nastąpiła progresja lub stabilizacja cIMT-SDS po 12

miesiącach leczenia.

Regresja

cIMT-SDS

n=50 (63,2%)

Stabilizacja/progresja

cIMT-SDS

n=29 (36,8%)

p

BMI[1](kg/m2) 25,1 ±4,6 25,1 ±5,3 ns

BMI[2](kg/m2) 25,7 ±4,3 24,9 ±4,7 ns

∆BMI (kg/m2) 0,6 ±2,2 -0,2 ±2,6 ns

∆BMI-SDS 0,06 ±0,8 -0,3 ±0,6 ns

WC[1] (cm) 84,9 ±12,0 82,3 ±12,7 ns

WC[2] (cm) 83,5 ±9,5 82,6 ±12,0 ns

∆WC (cm) 0,59 ±14,7 -0,62 ±4,9 ns

∆WC-SDS -0,39 ±1 -0,30 ±0,6 ns

WHR[1] 0,86 ±0,07 0,84 ±0,07 ns

WHR[2] 0,83 ±0,05 0,83 ±0,06 ns

∆WHR 0,40 ±0,2 -0,01 ±0,03 ns

WHtR[1] 0,50 ±0,08 0,48 ±0,07 ns

WHtR[2] 0,49 ±0,06 0,48 ±0,05 ns

∆WHtR 0,008 ±0,11 -0,008 ±0,03 ns

SBP/24h[1] (mmHg) 129 ±8 131 ±8 ns

SBP/24h[2] (mmHg) 126 ±8 126 ±9 ns

∆SBP/24h (mmHg) -4 ±10 -5 ±10 ns

SBPI/24h [1] 1,02 ±0,08 1,03 ±0,07 ns

SBPI/24h[2] 0,99 ±0,06 0,98 ±0,06 ns

∆SBPI/24h -0,05 ±0,2 -0,04 ±0,08 ns

DBP/24h[1] 72 ±8 73 ±7 ns

DBP/24h[2] 70 ±6 69 ±7 ns

∆DBP/24h -2 ±9 -4 ±8 ns

DBPI/24h[1] 0,94 ±0,11 0,95 ±0,09 ns

DBPI/24h[2] 0,90 ±0,14 0,86 ±0,20 ns

∆DBPI/24h -0,05 ±0,16 -0,10 ±0,21 ns

MLK [1] (g/m2,7

) 39,6 ±10,4 35,9 ±10,5 ns

MLK[2] (g/m2,7

) 35,8 ±7,8 33,3 ±6,5 ns

∆ MLK (g/m2,7

) -3,7 ±8,4 -2,6 ±7,6 ns

88

cIMT[1] (mm) 0,46 ±0,05 0,42 ±0,04 <0,01

cIMT[2] (mm) 0,42 ±0,04 0,44 ±0,04 <0,001

cIMT-SDS[1] 1,7 ±1,6 0,72 ±1,04 <0,05

cIMT-SDS[2] 0,6 ±1,3 1,5 ±1,2 <0,01

WCSA[1] (mm2) 7,6 ±1,7 7,1 ±1,1 ns

WCSA[2] (mm2) 6,9 ±1,4 6,6 ±1,8 ns

WCSA-SDS[1] 1,2 ±0,4 1,1 ±0,3 ns

WCSA-SDS[2] 0,2 ±1,5 0,0001 ±1,8 ns

∆WCSA-SDS -1,1 ±1,3 -0,03 ±1,3 <0,01

fIMT[1] (mm) 0,35 ±0,05 0,32 ±0,02 <0,05

fIMT[2] (mm) 0,33 ±0,04 0,33 ±0,03 ns

fIMT-SDS[1] 0,32 ±1,56 -0,45 ±0,95 <0,05

fIMT-SDS[2] -0,15 ±1,23 -0,37 ±1,11 ns

∆fIMT-SDS -0,52 ±1,7 0,09 ±1,3 0,1

albuminuria[1](mg/dobę) 27,4 ±40,4 22,9 ±30,1 ns

albuminuria[2](mg/dobę) 22,6 ±21,1 21,2 ±29,7 ns

∆albuminuria (mg/dobę) -5,5 ±46,0 -2,7 ±38,4 ns

cholesterol[1] (mg/dl) 175,0 ±34,8 183,0 ±36,9 ns

cholesterol[2] (mg/dl) 168,4 ±27,9 175,7 ±29,7 ns

LDL[1] (mg/dl) 114,8 ±30,5 123,9 ±35,8 ns

LDL[2] (mg/dl) 107,0 ±27,9 111,5 ±27,7 ns

TG[1] (mg/dl) 87,3 ±43,4 86,8 ±37,5 ns

TG[2] (mg/dl) 88,8 ±38,8 89,6 ±36,8 ns

HDL[1] (mg/dl) 44,2 ±9,1 44,9 ±6,5 ns

HDL[2] (mg/dl) 44,1 ±8,8 44,8 ±7,8 ns

TG/HDL[1] 2,2 ±1,8 2,0 ±0,9 ns

TG/HDL[1] 2,2 ±1,2 2,1 ±1,1 ns

UAS[1] (mg/dl) 5,3 ±1,1 5,8 ±1,6 0,1

UAS[2] (mg/dl) 5,5 ±1,2 5,1 ±1,3 ns

∆ UAS (mg/dl) 0,1 ±0,8 -0,6 ±0,8 <0,001

CRP[1] (mg/l) 1,31 ±1,14 0,68 ±0,57 <0,05

CRP[2] (mg/l) 0,62 ±0,69 0,57 ±0,39 ns

∆ CRP (mg/l) -0,59 ±1,1 -0,07 ±0,34 0,06

homocysteina[1] (mol/l) 10,1 ±2,6 9,8 ±1,6 ns

homocysteina [2](mol/l) 9,7 ±2,4 11,3 ±2,4 <0,05

89

∆ homocysteina (mol/l) -0,41 ±2,7 1,6 ±2,9 <0,05

insulina[0] (mU/ml)[1] 15,8 ±8,3 14,2 ±7,1 ns

insulina[0] (mU/ml)[2] 22,5 ±29,9 11,9 ±5,3 0,07

∆ insulina[0] (mU/ml) 4,4 ±28,9 -3,1 ±5,6 ns

HOMA-IR[1] 3,4 ±1,8 2,9 ±1,6 ns

HOMA-IR[2] 3,4 ±1,4 2,9 ±2,0 ns

∆HOMA-IR 0,11 ±1,4 -0,11 ±1,9 ns

GSH[1] (µmol/l) 723,4 ±103,4 752,3 ±53,5 ns

GSH[2] (µmol/l) 764,4 ±39,6 772,4 ±21,06 ns

∆ GSH (µmol/l) 41,9 ±106,5 20,5 ±48,3 ns

GPX[1] (U/g Hg) 31,6 ±2,9 31,7 ±1,8 ns

GPX[2] (U/g Hg) 31,8 ±1,6 31,3 ±1,7 ns

∆ GPX(U/g Hg) 0,2 ±3,1 -0,4 ±2,1 ns

TBARS[1] (µmol/l) 0,37 ±0,2 0,34 ±0,2 ns

TBARS[2] (µmol/l) 0,33 ±0,37 0,25 ±0,12 ns

∆ TBARS (µmol/l) -0,04 ±0,35 -0,08 ±0,10 ns

ADMA[1] (µmol/l) 0,60 ±0,33 0,57 ±0,21 ns

ADMA[2] (µmol/l) 0,70 ±0,33 0,64 ±0,31 ns

∆ ADMA (µmol/l) 0,09 ±0,34 0,01 ±0,43 ns

oxyLDL[1] (mU/l) 410,1 ±277,8 388,5 ±184,2 ns

oxyLDL[2] (mU/l) 544,8 ±349,3 454,3 ±294,2 ns

∆oxyLDL (mU/l) 56,7 ±344,2 60,3 ±339,3 ns

leptyna[1] (ng/ml) 22,3 ±19,7 17,2 ±20,3 ns

leptyna[2] (ng/ml) 10,1 ±9,8 8,3 ±8,5 ns

∆ leptyna (ng/ml) -12,1 ±23,5 -7,9 ±22,3 ns

adiponektyna[1](µg/ml) 13,7 1±4,1 11,4 ±5,9 ns

adiponektyna[2](µg/ml) 10,1 ±8,5 12,1 ±8,4 ns

∆adiponektyna (µg/ml) -3,8 ±7,6 -0,24 ±6,0 0,08

Zmniejszenie WCSA związane było z większą redukcją tkanki tłuszczowej trzewnej

oraz zwiększeniem insulinowrażliwości – u pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie

WCSA w porównaniu do pacjentów bez regresji WCSA stwierdzono po 12 miesiącach

leczenia znamiennie większy spadek WC-SDS i wskaźnika WHR, wzrost wskaźnika ISI[0,120] i

tendencję do większego spadku stężenia insuliny na czczo (Tabela 24).

90

Tabela 24. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji WCSA i u których nastąpiła progresja lub stabilizacja WCSA po 12

miesiącach leczenia.

Regresja WCSA

n=31 (69%)

Stabilizacja/progresja WCSA

n=14 (31%)

p

BMI[1] (kg/m2) 25,4 ±3,9 25,2 ±4,7 ns

BMI[2] (kg/m2) 25,5 ±3,6 26,0 ±5,7 ns

BMI-SDS[1] 1,9 ±1,5 1,7 ±1,6 ns

BMI-SDS[2] 1,8 ±1,6 1,9 ±2,1 ns

∆BMI-SDS -0,12 ±0,74 0,13 ±0,95 ns

WC[1] (cm) 88,4 ±10,6 83,7 ±11,2 ns

WC[2] (cm) 83,6 ±8,4 86,8 ±11,5 ns

∆WC (cm) -0,90 ±18,7 3,0 ±5,4 ns

WC-SDS[1] 2,3 ±1,6 1,6 ±1,4 ns

WC-SDS[2] 1,6 ±1,3 1,8 ±1,4 ns

∆WC-SDS -0,81 ±0,96 0,14 ±0,73 <0,01

WHR[1] 0,88 ±0,07 0,83 ±0,04 <0,05

WHR[2] 0,83 ±0,06 0,83 ±0,06 ns

∆WHR -0,02 ±0,18 0,15 ±0,30 <0,05

WHtR[1] 0,52 ±0,07 0,48 ±0,07 ns

WHtR[2] 0,48 ±0,05 0,50 ±0,05 ns

∆WHtR -0,01 ±0,1 0,05 ±0,1 ns

SBP/24h[1] (mmHg) 132 ±9 131 ±9 ns

SBP/24h[2] (mmHg) 127 ±9 124 ±9 ns

∆SBP/24h(mmHg) -4 ±9 -5 ±11 ns

SBPI/24h [1] 1,04 ±0,07 1,02 ±0,07 ns

SBPI/24h [2] 0,99 ±0,06 0,97 ±0,06 0,1

∆SBPI/24h -0,04 ±0,7 -0,05 ±0,09 ns

DBP/24h[1] (mmHg) 72 ±7 73 ±7 ns

DBP/24h[2] (mmHg) 70 ±6 68 ±7 ns

∆DBP/24h(mmHg) -2 ±10 -4 ±9 ns

DBPI/24h [1] 0,94 ±0,10 0,95 ±0,10 ns

DBPI/24h [2] 0,86 ±0,23 0,89 ±0,09 ns

∆DBPI/24h -0,05 ±0,18 -0,06 ±0,10 ns

MLK[1] (g/m2,7

) 41,9 ±10,1 36,7 ±11,8 ns

MLK[2] (g/m2,7

) 37,1 ±7,8 34,3 ±8,7 ns

∆ MLK (g/m2,7

) -4,9 ±6,6 -2,4 ±8,9 ns

91

cIMT[1] (mm) 0,46 ±0,06 0,43 ±0,05 ns

cIMT[2] (mm) 0,42 ±0,05 0,44 ±0,04 0,1

∆cIMT (mm) -0,04 ±0,05 0,01 ±0,03 <0,001

cIMT-SDS[1] 1,9 ±1,9 0,9 ±1,3 ns

cIMT-SDS[2] 0,8 ±1,5 1,5 ±1,4 ns

∆cIMT-SDS -1,1 ±1,34 0,51 ±1,04 <0,001

WCSA[1] (mm2) 8,03 ±1,32 6,6 ±1,03 <0,0001

WCSA[2] (mm2) 6,7 ±1,3 7,4 ±0,8 0,1

WCSA-SDS[1] 1,5 ±1,5 -0,01 ±1,1 <0,0001

WCSA-SDS[2] 0,94 ±1,5 0,75 ±0,96 ns

fIMT[1] (mm) 0,36 ±0,05 0,31 ±0,03 <0,05

fIMT[2] (mm) 0,34 ±0,04 0,33 ±0,03 ns

fIMT-SDS[1] 0,55 ±1,6 -0,79 ±1,03 <0,01

fIMT-SDS[2] -0,08 ±1,4 -0,34 ±0,01 ns

∆fIMT-SDS -0,58 ±1,9 0,45 ±1,6 0,08

albuminuria[1] (mg/dobę) 19,2 ±13,9 33,5 ±40,7 0,08

albuminuria[2] (mg/dobę) 20,7 ±17,3 18,8 ±17,1 ns

∆ albuminuria (mg/dobę) 1,2 ±17,9 -16,1 ±32,7 0,03

cholesterol[1] (mg/dl) 180,1 ±37,3 170,8 ±29,0 ns

cholesterol[2] (mg/dl) 171,1 ±25,4 173,1 ±28,5 ns

LDL[1] (mg/dl) 120,2 ±30,5 111,9 ±23,9 ns

LDL[2] (mg/dl) 109,1 ±23,6 109,4 ±24,8 ns

TG[1] (mg/dl) 90,0 ±51,5 87,4 ±27,3 ns

TG[2] (mg/dl) 93,8 ±41,5 82,1 ±20,3 ns

HDL[1] (mg/dl) 44,4 ±9,3 44,3 ±6,3 ns

HDL[2] (mg/dl) 43,4 ±8,4 46,4 ±6,8 ns

TG/HDL[1] 2,3 ±2,3 2,0 ±0,7 ns

TG/HDL[2] 2,3 ±1,4 1,8 ±0,66 ns

hsCRP[1] (mg/l) 1,67 ±1,2 0,84 ±0,3 <0,05

hsCRP[2] (mg/l) 0,83 ±0,86 0,61 ±0,28 ns

∆hsCRP (mg/l) -0,77 ±1,2 -0,23 ±0,4 ns

homocysteina[1] ((mol/l) 10,0 ±2,4 9,4 ±1,9 ns

homocysteina[2] ((mol/l) 10,0 ±2,6 10,8 ±2,5 ns

∆homocysteina ((mol/l) 0,01 ±2,7 1,5 ±3,2 0,1

insulina[0]-[1] (mU/ml) 16,5 ±9,5 12,5 ±4,9 ns

insulina[0]-[2] (mU/ml) 14,5 ±5,6 23,7 ±41,0 ns

∆insulina[0] (mU/ml) -3,8 ±3,9 9,5 ±36,7 0,06

92

ISI[0,120] [1] 4,3 ±1,4 5,3 ±1,8 0,05

ISI[0,120] [2] 5,1 ±1,8 4,8 ±1,4 ns

∆ISI[0,120] 0,6 ±1,44 -0,5 ±1,25 <0,05

HOMA-IR[1] 3,5 ±2,1 2,6 ±1,1 ns

HOMA-IR[2] 3,1 ±1,2 2,6 ±1,3 ns

∆HOMA-IR -0,35 ±1,1 0,01 ±1,5 ns

U pacjentów z regresją fIMT w porównaniu z pacjentami bez regresji obserwowano

istotny spadek stężenia oxyLDL (∆oxyLDL :-66,7 ±275,7 mU/ml vs 237,5 ±315 mU/ml,

p<0,01), tendencję do zwiększenia insulinowrażliwości (∆ISI[0,120]: 0,61 ±1,6 vs -0,2 ±1,8

p=0,08), a w badaniu wyjściowym stwierdzano znamiennie niższe stężenia GSH (678,2 ±130,3

µmol/l vs 747,2 ± 47 µmol/l, p<0,05), cholesterolu całkowitego (167,5 ±28,5 mg/dl vs 187,8

±37,3 mg/dl, p<0,05) i LDL (107,2 ±28,1 mg/dl vs 130,4 ±31,3 mg/dl, p<0,01) oraz większą

insulinowrażliwość (ISI[0,120]: 4,9 ±1,7 vs 4,12 ±1,6, p=0,05).

Zaobserwowane po 12 miesiącach leczenia zmniejszenie MLK, cIMT-SDS, WCSA-SDS i

fIMT-SDS nie korelowało z obniżeniem ciśnienia krwi.

Zaobserwowano istotne korelacje pomiędzy zmniejszeniem bezwzględnych i

standaryzowanych wartości WC, a zmniejszeniem MLK (p<0,05, odpowiednio r=0,25 i r=0,30;

Rycina 7) i WCSA-SDS (p<0,01, odpowiednio r=0,32 i r=0,49; Rycina 8).

93

Rycina 7. Korelacja pomiędzy zmianą masy lewej komory (∆MLK) i zmianą obwodu talii

(∆WC), jakie dokonały się u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia.

R=0,254 p<0,05

-40

-20

0

20

40

60

80

-35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20

∆∆∆∆ MLK

∆∆ ∆∆ W

C

94

Rycina 8. Korelacja pomiędzy zmianą standaryzowanych wartości pola przekroju ściany

tętnic szyjnych wspólnych (∆WCSA-SDS) i zmianą obwodu talii (∆WC), jakie dokonały się u

dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia.

Z regresją MLK korelowało również zmniejszenie wartości BMI-SDS (p<0,05, r=0,22),

a z regresją WCSA-SDS spadek wartości WHtR (∆WHtR: p<0,05, r=0,54), WHR (Rycina 9,

p<0,05, r=0,50) i zwiększenie insulinowrażliwości (∆ISI[0,120]: p<0,05, r=-0,24). Stwierdzono

również ujemną korelację pomiędzy zmianą MLK a RWT z pierwszego badania (p<0,05, r=-

0,38).

Obniżenie wartości cIMT-SDS było związane ze spadkiem stężenia hsCRP (p<0,05,

r=0,28, Rycina 10), obniżenie fIMT-SDS ze wzrostem insulinowrażliwości (∆ISI[0,120]: p<0,05,

r=-0,35) i zmniejszeniem stężenia oxyLDL (p<0,05, r=0,287, Rycina 11).

p<0,05, R=0,320

-40,0

-20,0

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

∆∆∆∆ WCSA-SDS

∆∆ ∆∆ W

C

95

Rycina 9. Korelacja pomiędzy zmianą standaryzowanych wartości pola przekroju ściany

tętnic szyjnych wspólnych (∆WCSA-SDS) i zmianą wskaźnika talia-biodra (∆WHR), jakie

dokonały się u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia.

p<0,05R=0,500

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

∆∆∆∆ WCSA-SDS

∆∆ ∆∆ W

HR

96

Rycina 10. Korelacja regresji grubości kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic

szyjnych (∆cIMT) ze spadkiem stężenia ultraczułego białka C-reaktywnego (∆hsCRP),

zaobserwowanych u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia farmakologicznego i/lub

niefarmakologicznego.

R=0,283 p<0,05

-4

-3

-2

-1

0

1

2

-0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 0,05 0,1

∆∆∆∆ cIMT

∆∆ ∆∆ h

sCR

P

97

Rycina 11. Korelacja regresji standaryzowanych wartości grubości kompleksu błona

wewnętrzna-błona środkowa tętnic powierzchownych uda (∆fIMT–SDS) ze spadkiem

stężenia peroksydowanych cząsteczek cholesterolu LDL

(∆oxyLDL) zaobserwowane u pacjentów z ntp po 12 miesiącach leczenia farmakologicznego

i/lub niefarmakologicznego.

p<0,05, R=0,327

-800

-600

-400

-200

0

200

400

600

800

1000

-0,15 -0,1 -0,05 0 0,05 0,1 0,15

∆∆∆∆ fIMT

∆∆ ∆∆ o

xyL

DL

98

6.3. Zmiana albuminurii

Nie zaobserwowano istotnych zmian w nasileniu albuminurii, jednak gdy analizie

poddano oddzielnie dzieci leczone niefarmakologicznie i leczone farmakologicznie, u dzieci

leczonych farmakologicznie stwierdzono tendencję do zmniejszenia się albuminurii (Tabela

20), co było znamienne statystycznie w porównaniu z dziećmi leczonymi niefarmakologicznie

(Rycina 12, ∆ albuminurii: -13,4 ±47,1 mg/dobę vs 8,6 ±30,2 mg/dobę, p=0,017).

Rycina 12. Porównanie średnich wartości albuminurii dobowej w badaniu wykonanym

podczas wstępnej diagnostyki rozpoznania ntp (badanie 1) oraz w badaniu wykonanym po

12 miesiącach (badanie 2) u dzieci leczonych niefarmakologicznie i u dzieci leczonych

farmakologicznie

17,4

32,6

26,07

19,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

niefarmakologicznie farmakologicznie

alb

um

inu

ria

(mg

/do

bę

)

badanie 1

badanie 2

0,09

p=0,05

7. Zmiany parametrów stresu oksydacyjnego

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano znamienny wzrost stężenia GSH, zarówno

w grupie leczonej niefarmakologicznie jak i w sposób skojarzony i podobnie u pacjentów, u

których uzyskano normalizację ciśnienia jak i u tych bez normalizacji wartości ciśnienia

tętniczego(Tabele: 20, 21). Aktywność GPX wzrosła w grupie leczonej niefarmakologicznie, a

w grupie leczonej farmakologicznie zaobserwowano tendencję do jej obniżenia (Tabela 20,

99

∆GPX=0,97 ±0,76 U/gHg w grupie leczonej niefarmakologicznie vs -0,78 ±3,0 U/gHg w grupie

leczonej farmakologicznie), przy czym w badaniu wyjściowym stężenie GPX było znamiennie

wyższe w grupie kwalifikowanej do leczenia farmakologicznego w porównaniu do grupy

kwalifikowanej do leczenia wyłącznie niefarmakologicznego (Tabela 20).

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano również tendencję do zmniejszenia

stężenia TBARS, a w grupie leczonej niefarmakologicznie spadek ten był znamienny

statystycznie (Tabela 20). Zmniejszenie stężenia TBARS po 12 miesiącach było również

znamienne statystycznie w osobnej ocenie pacjentów u których uzyskano normalizację

ciśnienia krwi, i u tych, u których nie doszło do obniżenia ciśnienia krwi (Tabela 21).

Zaobserwowano tendencję do większego spadku stężenia TBARS u dzieci bez ZM w

porównaniu z dziećmi z ZM (∆TBARS: -0,08 ±0,13 µmol/l vs +0,06 0,73 µmol/l, p=0,1).

Pacjenci, u których nie uzyskano normalizacji ciśnienia krwi w trakcie leczenia, w porównaniu

do pacjentów, u których doszło do normalizacji ciśnienia krwi wyjściowo mieli niższe

wartości GSH, ale wzrost GSH po 12 miesiącach leczenia był u nich znamiennie większy. Poza

tym nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy wymienionymi grupami w zakresie

analizowanych parametrów stresu oksydacyjnego.

Porównując pacjentów, u których nastąpiła regresja uszkodzenia narządowego z tymi,

u których zaobserwowano nasilenie lub stabilizację zmian narządowych, nie stwierdzono

istotnych zmian w ocenie parametrów stresu oksydacyjnego, poza większym spadkiem

stężenia oxyLDL (∆oxyLDL) u pacjentów z regresją fIMT w porównaniu do pacjentów z

progresją lub stabilizacją fIMT (patrz: 6.2 regresja sublinicznego uszkodzenia naczyń) i

podobną tendencją u pacjentów z regresją MLK w porównaniu do pacjentów z progresją lub

stabilizacją MLK (Tabela 22, 24).

8. Predyktory skuteczności leczenia hipotensyjnego i regresji uszkodzenia narządowego

8.1. Predyktory skuteczności leczenia hipotensyjnego.

Analiza dyskryminacyjna pozwoliła na stworzenie modelu matematycznego, w

którym istotne znaczenie dla obniżenia ciśnienia tętniczego miało wyjściowe stężenie

trójglicerydów, i stosunek trójglicerów do cholesterolu HDL (Tabela 25). Po przyjęciu do

100

modelu tylko tych zmiennych otrzymano równanie: Lambda Wilka=0,425, F(3,80)=36,087,

p<0,0001

Tabela 25. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów skutecznego leczenia hipotensyjnego.

Równanie

Lambda-Wilka

Partial

Lambda

F-remove

(1,80)

p Wartość

standaryzowanych

współczynników

TG[1] 0,461026 0,921728 6,79352 0,010909 -0,854

TG/HDL[1] 0,442122 0,961138 3,23469 0,045866 0,596

∆SBP/24h 0,941592 0,451300 97,26578 <0,0001 -0,998

Równania dyskryminacyjne przyjęły postać:

Grupa1 (obniżenie ciśnienia skurczowego):

F= -3,456+0,093*TG[1]–1,434 * TG/HDL[1]–0,136*∆SBP/24h

Grupa 2 (brak zmian/wzrost ciśnienia skurczowego):

F=-5,920+0,143*TG[1]–2,378*TG/HDL[1]+0,212*∆SBP/24h

Oznacza to, że obserwowane w pierwszym badaniu zaburzenia metaboliczne w postaci

hipertrójglicerydemiii i insulinooporności różnicowały pacjentów na tych u których ciśnienie

tętnicze obniżyło się i na tych u których nie uległo obniżeniu. Przy zastosowaniu powyższych

równań dyskryminacyjnych odsetek prawidłowo zaklasyfikowanych przypadków wynosił

98,2% dla grupy 1 (obniżenie ciśnienia skurczowego) i 96,6% dla grupy 2 (brak zmian

ciśnienia/wzrost ciśnienia). Analiza dyskryminacyjna obejmująca również zmienne oceniane

w drugim badaniu nie pozwoliła na zbudowanie żadnego modelu. Również w analizie regresji

krokowej nie znaleziono czynników predykcyjnych wyjaśniających skuteczność leczenia

hipotensyjnego.

8.2. Predyktory regresji masy lewej komory

W analizie dyskryminacyjnej wykazano, że czynnikiem różnicującym kwalifikację do

grupy u której nastąpiło zmniejszenie MLK była wartość RWT w badaniu wyjściowym, t.zn. im

większa wartość RWT tym większe prawdopodobieństwo zmniejszenia MLK po 12-stu

miesiącach leczenia (Tabela 26). Równanie Lambda Wilka=0,402, F(2,77)=57,307, p<0,0001

101

Tabela 26. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów regresji masy lewej

komory serca.

Równanie

Lambda-Wilka

Partial

Lambda

F-remove (1,77) p Wartość

standaryzowanych

współczynników

RWT[1] 0,426237 0,942782 4,67314 0,033744 -0,979

∆MLK 0,810485 0,495813 78,30061 <0,0001 0,143

Równania dyskryminacyjne przyjęły postać:

Grupa 1: F=-14,667+71,129*RWT– 0,175*∆MLK

Grupa 2: F=-11,144+60,146*RWT+0,268*∆MLK

Przy zastosowaniu powyższych równań dyskryminacyjnych % prawidłowo zaklasyfikowanych

przypadków wynosił 98,1% dla grupy 1 i 92,3% dla grupy 2.

W analizie dyskryminacyjnej obejmującej zmienne oceniane w drugim badaniu, po

wyeliminowaniu zmiennych nieistotnych statystycznie, determinujące okazały się wartości

RWT, homocysteiny i insuliny na czczo (Tabela 27). Równanie Lambda Wilka=0,755,

F(3,47)=5,074, p=0,004

Tabela 27. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny czynników determinujących regresję

masy lewej komory serca

Równanie

Lambda-Wilka

Partial

Lambda

F-remove

(1,47)

p Wartość

standaryzowanych

współczynników

homocysteina[2] 0,906964 0,832829 9,434129 0,003536 -0,844

RWT[2] 0,814472 0,927406 3,679008 0,006118 -0,560

insulina(0)[2] 0,805503 0,937733 3,120881 0,043789 -0,510

Równania dyskryminacyjne przyjęły postać:

Grupa 1:

F=-33,538+2,296*Homocysteina[2]+122,221*RWT[2]+0,088*insulina(0)[2]

Grupa 2:

F=-43,845+2,729*homocysteina[2]+133,822*RWT[2]+0,118*insulina(0)[2]

102

Po obliczeniu dla danego pacjenta wartości obu równań został on zaklasyfikowany do tej

grupy, dla której wartość równania jest wyższa.

Przy zastosowaniu powyższych równań dyskryminacyjnych % prawidłowo zaklasyfikowanych

przypadków wynosił 88,3% dla grupy 1 i 33,3% dla grupy 2.

Analiza regresji krokowej wykazała, że główną determinantą zmniejszenia masy lewej

komory serca było zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego wyrażone spadkiem wskaźnika

WHtR (β=0,488), który w około 21% odpowiadał za zmienność MLK (R2=0,216, p=0,003).

8.3. Predyktory regresji subklinicznego uszkodzenia tętnic

Analiza dyskryminacyjna wykazała, że predyktorem zmniejszenia cIMT były stężenia

leptyny w badaniu wyjściowym (Tabela 28).

Lambda Wilka=0,877, F(2,39)=2,717 p=0,049

Tabela 28. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów zmniejszenia grubości

kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic szyjnych wspólnych (cIMT).

Równanie Lambda-Wilka

Partial Lambda F-remove (1,39)

p Wartość standaryzowanych

współczynników

leptyna[1] 0,908991 0,965675 1,396250 0,046175 0,551

∆fIMT-SDS 0,989434 0,887164 4,960289 0,031779 -0,999

Równania dyskryminacyjne przyjęły postać:

Grupa 1: F=-1,423+0,057*leptyna[1]–0,444*∆fIMT-SDS

Grupa 2: F=-1,077+0,038*leptyna[1]–0,010*∆fIMT-SDS

Przy zastosowaniu powyższych równań dyskryminacyjnych % prawidłowo zaklasyfikowanych

przypadków wynosił 59,1% dla grupy 1 i 55% dla grupy 2.

W analizie dyskryminacyjnej obejmującej zmienne z badania drugiego do modelu

zakwalifikowano zmienne które okazały się wcześniej istotne statystycznie, a determinujące

okazały się stężenia adiponektyny, leptyny, oxyLDL i glukozy na czczo (Tabela 29).

Lambda Wilka=0,763, F(9,27)=2,256 p=0,048

103

Tabela 29. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny czynników determinujących

zmniejszenie grubości kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic szyjnych

wspólnych (cIMT).

Równanie Lambda-Wilka

Partial Lambda

F-remove (1,33)

p Wartość standaryzowanych

współczynników

Adiponektyna[2] 0,9246010 0,824919 7,003943 0,012366 -0,933

Leptyna[2] 0,8381310 0,910025 3,262739 0,009998 -0,785

Glukoza(0)[2] 0,794581 0,959903 1,378488 0,048763 0,420

Oxy-LDL[2] 0,822647

0,927154 2,592783 0,016877 0,669

Równania dyskryminacyjne przyjęły postać:

Grupa1: F=-116,375+0,082*adiponektyna[2]–

0,226*leptyna[2]+2,59*Glukoza(0)[2]+0,015*oxyLDL[2]

Grupa2: F=-111,508+0,23*adiponektyna[2]–

0,128*leptyna[2]+2,508*glulkoza(0)[2]+0,13*oxyLDL[2]

Przy zastosowaniu powyższych równań dyskryminacyjnych % prawidłowo zaklasyfikowanych

przypadków wynosił 92,3% dla grupy 1 i 58,3% dla grupy 2

Analiza regresji krokowej wykazała, że determinantą dla regresji WCSA była regresja WC

(R2=0,409, β=0,644, p=0,001), dla regresji standaryzowanych wartości WCSA - spadek

wskaźnika WHR (R2=0,422, β=0,674, p=0,002), natomiast dla zmniejszenia grubości cIMT -

zmniejszenie reakcji zapalnej wyrażone jako zmniejszenie stężenia hsCRP (R2=0,171, β=0,445,

p=0,01).

104

Podsumowanie wyników:

1. Po 12 miesiącach leczenia farmakologicznego i/lub niefarmakologicznego uzyskano:

normalizację ciśnienia tętniczego u ponad 70% dzieci, zmniejszenie częstości

występowania PLK o ponad 30% oraz częstości występowania ZM o około 50%. Do

czynników predykcyjnych powodzenia leczenia hipotensyjnego należały metaboliczne

wykładniki insulinooporności.

2. Zmniejszenie częstości występowania PLK i zmniejszenie MLK determinowane było

jednak nie spadkiem ciśnienia tętniczego, ale zmniejszeniem ilości tkanki tłuszczowej

trzewnej i zwiększeniem masy tkanki beztłuszczowej. Z kolei zmniejszenie grubości

cIMT zależało od wyjściowych stężeń leptyny i zmniejszenia ogólnoustrojowej reakcji

zapalnej.

3. Dołączenie do zaleceń dietycznych oraz dotyczących trybu życia, leczenia

farmkologicznego wiązało się nie tylko z lepszym efektem hipotensyjnym, ale również z

osiągnięciem większej redukcji tkanki tłuszczowej trzewnej, skuteczniejszą regresją

uszkodzenia narządowego i poprawą profilu metabolicznego

105

VII. OMÓWIENIE

Uzyskane wyniki pozwalają na potwierdzenie hipotezy badawczej. W pracy wykazano, że

zakres uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp jest ściśle związany z towarzyszącymi

zaburzeniami metabolicznymi i stresem oksydacyjnym, a regresja uszkodzenia narządowego

zależy od redystrybucji tkanki tłuszczowej, zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego,

zwiększenia beztłuszczowej masy ciała i normalizacji zaburzeń metabolicznych.

1. Charakterystyka grupy badanej – klasyfikacja nadciśnienia, fenotyp pośredni i

zaburzenia metaboliczne

W badanej grupie większość stanowiły dzieci z 1 stopniem nadciśnienia (58,1%). W

piśmiennictwie brakuje danych dotyczących charakterystyki stadium nadciśnienia u dzieci z

ntp. W nielicznych opisach grup dzieci z ntp stwierdzano podobne odsetki stadium 1 i 2

nadciśnienia (71, 141, 142).

Wybrana do badania grupa obejmowała wszystkie dzieci kierowane w latach 2006 – 2008

z powodu podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego do Kliniki Nefrologii i Nadciśnienia

Tętniczego, u których w trakcie diagnostyki wykluczono wtórne przyczyny nadciśnienia oraz

które były obserwowane prospektywnie i wykonano u nich pełen zestaw badań. Do badania

nie włączono natomiast dzieci z rozpoznaniem nadciśnienia białego fartucha. Ostatnie

doniesienia wskazują jednak, że nadciśnienie białego fartucha, stanowi formę przejściową do

utrwalonego nt, charakteryzuje się podobnymi, ale słabiej wyrażonymi zaburzeniami rytmu

ciśnienia tętniczego i podobnym ryzykiem powikłań narządowych (142-146).

Zaobserwowana tendencja (p=0,08, Tabela 11) do młodszego wieku u dzieci z 2-im

stopniem nt jest trudna do wyjaśnienia. Grupa ta miała również tendencję (p w zakresie od

0,05 do 0,1) do większej akumulacji tłuszczu trzewnego oraz większego narażenia na

metaboliczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano również bardziej

zaawansowane adaptatywne zmiany narządowe w postaci większej MLK u dzieci z 2-im

stopniem nt. Podobne zależności między stopniem nadciśnienia a masą lewej komory

poczynili autorzy amerykańscy (71, 135, 141, 147).

Jednym z czynników związanych z wysokością ciśnienia i stopniem nadciśnienia u dzieci z

ntp jest nie tylko otyłość wyrażona jako BMI, ale również niezależnie od wieku

chronologicznego, dojrzałość biologiczna oceniana jako wiek kostny (142, 148, 149). Zgodnie

z publikowanymi wcześniej wynikami, można założyć, że dzieci z 2-im stopniem nadciśnienia,

106

mimo że były chronologicznie młodsze, miały bardziej zaawansowany wiek biologiczny

wyrażony jako różnica między wiekiem kostnym a chronologicznym. Ponadto, opisane

różnice przynajmniej częściowo tłumaczy fakt istotnie mniejszej masy urodzeniowej u dzieci

z 2-im stopniem nt. Zgodnie z hipotezą Barkera, można przyjąć, że mniejsza masa

urodzeniowa i hipotetyczne narażenie na stres płodowy, mogły być czynnikami

predysponującymi do trzewnej akumulacji tłuszczu i związanych z tym zaburzeń

metabolicznych oraz do wcześniejszego i bardziej wyrażonego wzrostu ciśnienia tętniczego

(150-152). Podstawowym ograniczeniem dokładniejszej analizy takiego założenia jest

stosunkowo mała liczebność badanej grupy, co utrudnia analizę wieloczynnikową, niemniej

w analizie regresji krokowej wykazano, że głównym predyktorem stopnia nt była otyłość

trzewna wyrażona jako WHtR.

Nadwaga i otyłość były dominującym fenotypem pośrednim badanej grupy i

występowały z częstością odpowiednio 67,4% i 24,4%, co jest zgodne z obserwacjami innych

badaczy (30-32, 54-55). Podobnie, w grupie kontrolnej częstość występowania otyłości

odpowiadała częstości obserwowanej w badaniach populacyjnych dzieci rasy białej oraz

również osobno - dzieci polskich (5, 153-156). Charakter rozkładu tkanki tłuszczowej

oceniany na podstawie WHR i obwodu talii wskazywał na otyłość centralną u dzieci z ntp.

Ten typ otyłości jest związany z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym i jest typowy dla

dzieci z ntp (36, 44-45, 157, 158). Podobnie, częstość towarzyszących zaburzeń

metabolicznych i ZM była 10-krotnie większa u dzieci z ntp w porównaniu z grupą kontrolną

(15% vs 1,5%). W dotychczasowych opisach nastolatków z ntp częstość ZM waha się w

zależności od stosowanych kryteriów od 15 do 30% (62, 95). Z kolei w populacji ogólnej

dzieci warszawskich w wieku szkolnym częstość ZM była oceniana na 2% w badaniu

wykonanym w 2007 r., a w badaniu dzieci z 3 krajów europejskich w wieku 10 i 15 lat z

zastosowaniem kryteriów IOTF z 2007 roku, odpowiednio na 0,2% i 1,4% (62, 159). Wyniki te

świadczą o reprezentatywności zarówno grupy badanej jak i grupy kontrolnej.

Otyłość wyrażona jako BMI jest główną determinantą populacyjnych wartości

ciśnienia tętniczego i jest uznawana za główną fenotypową cechę dzieci z ntp (29-33, 71).

Zarówno w badaniach zagranicznych, pochodzących głównie z USA, jak i w badaniach

polskich wykazano liniową zależność między BMI, a wysokością skurczowego ciśnienia

tętniczego (103, 160, 161). Podobne zależności istnieją między trzewnym rozkładem tkanki

tłuszczowej, a wysokością ciśnienia tętniczego (44, 157, 158). W dokładniejszych analizach

107

wykazano, że nie samo zwiększenie tłuszczowej masy ciała wyrażane jako BMI, ale rozkład

tkanki tłuszczowej decyduje o ryzyku sercowo-naczyniowym i jest jej predyktorem (36, 43,

95, 162). Chociaż zależność między otyłością, a szczególnie otyłością trzewną, a nt i chorobą

sercowo-naczyniową jest znana od dawna, to nadal niejasny jest patomechanizm tego

związku. Z badań osób otyłych wynika, że tylko u części z nich dochodzi do rozwoju nt, a

niektóre z postaci otyłości, np. najczęstsza ze znanych genetycznie uwarunkowanych form

otyłości związana z mutacją receptora melanotropowego, przebiega z prawidłowymi

wartościami ciśnienia tętniczego i mniejszym pobudzeniem współczulnym (163-165).

Ponadto z populacyjnych obserwacji prospektywnych wynika, że tak jak ryzyko rozpoznania

nt jest większe u dzieci z otyłością, to u dzieci z nt, ale jeszcze nie spełniających kryteriów

rozpoznania otyłości, po roku istotnie wzrasta BMI i częstość występowania otyłości w

porównaniu z dziećmi normotensyjnymi (12). Wcześniej, podobne obserwacje poczynili

Julius i wsp. w ramach Tecumseh Study, którzy zaobserwowali, że dzieci, które w wieku 6-ciu

lat miały większą częstość rytmu serca, w wieku 24 lat miały zarówno wyższe ciśnienie

tętnicze jak i większe wskaźniki otłuszczenia (grubość fałdu skórnego) (166).

Otyłość związana jest głównie z podwyższeniem skurczowego ciśnienia tętniczego

(155, 167). Zaobserwowany w badaniu charakter nt z dominującym udziałem nt

skurczowego odpowiada tej zależności. Podobne zjawisko dominującego nt skurczowego

(opisane przez ocenę indeksów ciśnienia skurczowego i rozkurczowego) obserwował również

Assadi w analizie grupy nastolatków z rejonu Chicago, u których rozpoznano ntp (71).

Patomechanizm skurczowego charakteru nt u nastolatków z ntp nie jest jasny. Przyjmuje się,

że jest on związany z krążeniem hiperkinetycznym i nadmiernym pobudzeniem

adrenergicznym, jakkolwiek w piśmiennictwie istnieją tylko pośrednie dowody na istnienie

takiego związku (167-169).

Stwierdzone w badaniu zaburzenia metaboliczne są uznawane za typowe dla otyłości

trzewnej i były już uprzednio opisywane zarówno w badaniach własnych jak i przez innych

autorów (35-36, 44-46). W przedstawionej analizie porównanie pacjentów z ntp z otyłością i

bez, wskazywało jedynie na niewielkie różnice w zakresie lipidogramu, stężeń UAS,

wskaźników insulinooporności i stresu oksydacyjnego, a wyższe stężenia insuliny, wskaźnika

HOMA-IR i UAS stwierdzono również niezależne od występowania otyłości u pacjentów z ntp

w porównaniu z grupą kontrolną. To oznacza, że występowanie hiperinsulinizmu oraz

108

podwyższonych stężeń UAS u pacjentów z ntp tylko częściowo tłumaczy obserwowany u nich

nadmiar tkanki tłuszczowej.

Wydaje się, że jednym z elementów powstania błędnego koła zaburzeń

metabolicznych i hemodynamicznych jest zmniejszenie przepływu krwi przez mięśnie

szkieletowe, np. spowodowane małą aktywnością fizyczną, co prowadzi do upośledzenia

metabolizmu glukozy, insulinooporności i hiperinsulinizmu oraz zwolnienia przemian

metabolicznych. Hiperinsulinizm powoduje m.in.: aktywację układu współczulnego,

zwiększenie reabsorbcji sodu w kanaliku proksymalnym, a tym samym reabsorbcji UAS,

zwiększa wrażliwość naczyń na presyjne działanie angiotensyny II i aldosteronu.

Interpretacja stężeń insuliny u dzieci w okresie dojrzewania jest trudna. Istnieją dane

wskazujące na zaburzenie równowagi pomiędzy sekrecją insuliny, a wrażliwością tkanek

obwodowych na jej działanie w okresie pokwitania (170). Badania z oceną klamry

metabolicznej pozwoliły na stwierdzenie, że dzieci w okresie przedpokwitaniowym wykazują

bardzo dużą wrażliwość na działanie insuliny (171). Utrzymuje się ona przez pierwszy okres

pokwitania, oceniany według skali Tannera (T1). Między pierwszym (T1) a drugim (T2)

okresem następuje gwałtowny wzrost insulinooporności, która następnie rośnie stopniowo

do czwartego okresu (T4). Wówczas rozpoczyna się stopniowy wzrost insulinowrażliwości,

która pod koniec okresu pokwitania (T5) wraca do wartości spotykanych w pierwszym

okresie (T1). Badania dzieci otyłych w okresie przedpokwitaniowym wskazują jednak, że już

we wczesnym okresie otyłości, jako zjawisko pierwotne występuje u nich upośledzenie

wrażliwości tkanek obwodowych na działanie insuliny, przy zachowanej jeszcze wrażliwości

wątroby na jej działanie (172).

Zarówno grupa badana jak i grupa kontrolna dobrane były pod względem wieku.

Niweluje to w klasycznym ujęciu dojrzewania jako zjawiska związanego z wiekiem

chronologicznym, wpływ związanej z dojrzewaniem fizjologicznej insulinooporności. Należy

jednak podkreślić, że u dzieci z ntp obserwuje się istotne i niezależne od BMI przyspieszenie

dojrzewania biologicznego, oceniane jako zaawansowanie wieku kostnego (142, 148).

Jednym z zaburzeń metabolicznych u dzieci z ntp było wyższe stężenie UAS. Hiperurykemia

jest uznanym i niezależnym predyktorem ryzyka sercowo-naczyniowego, chociaż jej

znaczenie patogenetyczne nie jest w pełni wyjaśnione (173). Jak udowodniono w badaniach

Bogalusa Heart Study, zwiększone stężenie UAS wiąże się ze wzrostem ciśnienia tętniczego

już we wczesnym okresie życia i predysponuje do nt (174). Łagodna hiperurykemia często

109

współistnieje z otyłością, zaburzeniami lipidowymi i insulinoopornością i bywa zaliczana do

składowych ZM (77). W łagodnym i umiarkowanym, niepowikłanym ntp hiperurykemia jest

przede wszystkim konsekwencją zmniejszonej sekrecji poresorbcyjnej UAS (175). W nt

ciężkim, w patogenezie hiperurykemii bierze udział zarówno zmniejszona sekrecja jak

również, w konsekwencji upośledzonej perfuzji tkankowej, niedotlenienia i zwiększonej

aktywności oksydazy ksantynowej, zwiększone wytwarzane UAS (176). Dodatkowym

czynnikiem może być również upośledzenie przesączania kłębuszkowego. Do hiperurykemii

przyczynia się m.in. zwiększone wytwarzanie insuliny, która działając na kanalik proksymalny

zarówno upośledza sekrecję UAS, jak też wpływa na zwiększenie jego resorbcji (177).

Zwiększeniu produkcji kwasu moczowego, sprzyja również spożywanie dużych ilości fruktozy

w diecie, co jak wykazano w badaniu NHANES, dotyczy szczególnie młodzieży w USA w wieku

12-18 lat, ponieważ w tej grupie wiekowej fruktoza odpowiadała za ponad 12% dostarczanej

energii (178). W innym badaniu wykazano związek między UAS u młodzieży w wieku 12-18

lat zarówno z ilością dostarczanej w diecie fruktozy jak również z wysokością ciśnienia krwi

(179). W moim badaniu nie oceniałam diety pacjentów, co uniemożliwia ocenę

potencjalnego wpływu spożycia fruktozy na stężenie kwasu moczowego. Można natomiast

założyć, że zachowania dietetyczne polskich nastolatków mają zbliżony charakter do

zachowań prezentowanych przez nastolatków amerykańskich.

Tendencja do większego stężenia UAS jest typową cechą nastolatków z ntp, a

podwyższone stężenie UAS traktowane jest jako stałe, występujące niezależnie od otyłości,

zaburzenie biochemiczne (54, 180). W badaniu Feig’a i wsp. za predykcyjne dla ntp u dzieci

uznano stężenie UAS ≥ 5,5mg/dl, - wartości UAS powyżej 5,5 mg/dl stwierdzono u 89% dzieci

z ntp i u 30% dzieci z nt wtórnym (180). Wyższe niż w grupie kontrolnej stężenia UAS były

obserwowane również w badaniach polskich dzieci z ntp (32). W pracy tej wykazano, że

stężenie UAS było wyższe w grupie z ntp niezależnie od BMI. W analizie własnej stężenie UAS

w momencie rozpoznania choroby wynosiło średnio 5,5 mg/dl i było znamiennie wyższe w

porównaniu do dzieci z grupy kontrolnej, a wartości >5,5mg/dl dotyczyły 46 (53,5%)

pacjentów z ntp. W obu grupach stwierdzono zależność pomiędzy stężeniem UAS a

występowaniem otyłości, przy czym najniższe wartości UAS dotyczyły dzieci o prawidłowej

masie ciała z grupy kontrolnej, następnie dzieci z grupy kontrolnej z otyłością, szczupłych

dzieci z ntp, a najwyższe dotyczyły otyłych dzieci z ntp. W grupie dzieci z ntp stwierdzono

zarówno korelację UAS z BMI jak również z WC, a ponadto dodatnią korelację stężenia UAS

110

ze stężeniem oxyLDL, ADMA, hsCRP i ujemną ze wskaźnikiem ISI[0,120], co jest zgodne z

wynikami uzyskanymi przez innych badaczy (75, 180, 181). Należy podkreślić, że

obserwowane wyższe niż w grupie kontrolnej stężenia UAS mieszczą się nadal w granicach

normy. Warta podkreślenia jest również obserwacja, że wartości UAS powyżej 5,5 mg/dl

występowały rzadziej w porównaniu ze wspomnianymi badaniami amerykańskimi, co z

dużym prawdopodobieństwem związane jest z ilościowymi różnicami w diecie (156, 179,

182).

Poza przypadkami wysokich stężeń UAS i dny moczanowej, znaczenie patogenetyczne

kwasu moczowego nie jest jasne. Chociaż UAS w wysokich stężeniach bierze udział w

procesach tworzenia się blaszki miażdżycowej - wpływa na agregację płytek, tworzenie się

aktywnych rodników tlenowych oraz bezpośrednio uszkadza śródbłonek naczyń i w

konsekwencji sprzyja incydentom sercowym i rozwojowi nt - uważa się, że w fizjologicznych

stężeniach poprzez zdolność wiązania rodników hydroksylowych pełni również rolę

antyoksydanta (183, 184). Jego ogólne działanie antyoksydacyjne ograniczone jest jednak

tym, że podczas syntezy jednej cząsteczki UAS wytwarzane są 4 rodniki tlenowe w postaci

anionów ponadtlenkowych, podczas gdy jedna cząsteczka UAS może związać tylko 2 rodniki

tlenowe. UAS jest traktowany jako marker odpowiedzi zapalnej i przebudowy naczyń (183,

185). W większych stężeniach, szczególnie wewnątrzkomórkowo, przeważa jego działanie

oksydacyjne, co w przypadku śródbłonka ogranicza biodostępność tlenku azotu - głównego

czynnika śródbłonkowego o właściwościach rozkurczających naczynia i w ten sposób poprzez

zmniejszenie przepływu krwi w mięśniach szkieletowych ogranicza metabolizm glukozy i

sprzyja insulinooporności (186). Ostatnio na modelach doświadczalnych wykazano również

jego specyficzne prozapalne i zwiększające produkcję wolnych rodników tlenowych działanie

w zróżnicowanych i dojrzałych adipocytach, posiadających zwiększoną aktywność

transportera kwasu moczowego URAT-1, co dodatkowo jeszcze tłumaczy zależności

pomiędzy otyłością, podwyższeniem stężenia UAS, stresem oksydacyjnym i subklinicznym

stanem zapalnym (187).

W pracy nie stwierdzono znamiennych różnic w stężeniu hsCRP pomiędzy dziećmi z

ntp a dziećmi z grupy kontrolnej. Jednak w obrębie obu grup stwierdzono zależności

pomiędzy stężeniem hsCRP, a markerami subklinicznego uszkodzenia tętnic, co potwierdza

związek stanu zapalnego z patogenezą uszkodzenia narządowego (185, 188). Uważa się, że

uraz hemodynamiczny jakim jest działanie podwyższonego ciśnienia krwi na ścianę

111

naczyniową powoduje uszkodzenie komórek, zwiększoną ekspresję białek szoku cieplnego

(HSP Heat Shock Protein) na komórkach śródbłonka i zapoczątkowanie kaskady odpowiedzi

zapalnej, a stałe utrzymywanie się nt prowadzi do utrzymywania przewlekłej reakcji zapalnej,

co inicjuje i przyspiesza wszystkie etapy arteriosklerozy/ aterogenezy (189-192). Adaptacyjne

zmiany w ścianie naczyniowej nasilają adhezję i aktywację monocytów oraz produkcję

cytokin prozapalnych (193). Efektem jest przebudowa ściany naczyniowej.

Jednym z powodów większej aktywności zapalnej jest generacja cytokin

prozapalnych przez tkankę tłuszczową i „tlący” się odczyn zapalny w tkance tłuszczowej

trzewnej (194). W badaniu potwierdzono taką zależność stwierdzając korelację stężenia

hsCRP ze wskaźnikami otyłości trzewnej – WC i WHR. Niezależnie, wykazano korelację ze

stężeniem UAS, ale nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy stężeniem hsCRP a

parametrami insulinooporności, opisywanego przez innych badaczy (195-197).

Stres oksydacyjny jest uznawany za jeden z kluczowych elementów w patogenezie

choroby sercowo-naczyniowej i nt. Jednak w pracy nie stwierdzono istotnych różnic w

zakresie parametrów stresu oksydacyjnego między grupą kontrolną a dziećmi z ntp.

Niemniej, wykazano korelacje między stresem oksydacyjnym a uszkodzeniem narządowym

(patrz: Uszkodzenie narządowe), co jest zgodne z wynikami innych badań, również tych

dotyczących dzieci (198). Znamiennie wyższe stężenia TBARS stwierdzono w grupie z

pogrubieniem cIMT w porównaniu do dzieci z cIMT<2SDS oraz z przerostem koncentrycznym

lewej komory w porównaniu do pozostałych grup (Tabela 13). Obserwowano również

tendencję do większych stężeń TBARS u dzieci z PLK w porównaniu do dzieci bez PLK (Tabela

12). Stężenie TBARS korelowało dodatnio z wartościami cIMT, MLK, albuminurią oraz

wysokością ciśnienia skurczowego, jak również ze stężeniem leptyny, natomiast nie

stwierdzono zależności z BMI, czy parametrami określającymi ilość tkanki tłuszczowej

trzewnej. U zdrowych dzieci z niższą aktywnością GPX i mniejszą aktywnością GSH

obserwowano wyższe wartości ciśnienia krwi oraz fIMT. U dzieci z ntp i z arteriopatią

naczyniową ocenianą jako wartości cIMT i/lub fIMT powyżej 2 SDS stwierdzono niższe

wartości GSH i wyższe GPX oraz tendencję do wyższych stężeń ADMA, a zarówno

bezwzględne jak i standaryzowane wartości cIMT i fIMT korelowały ujemnie z GSH i dodatnio

z GPX. Korelacje te wskazują na związek między stanem bariery antyoksydacyjnej i

zmniejszeniem dostępności zredukowanego glutationu, a uszkodzeniem ściany naczyniowej.

Nie wskazują jednak na mechanizm przyczynowy. Z kolei wzrost aktywności GPX może być

112

spowodowany kompensacyjnym wzrostem aktywności enzymu. W piśmiennictwie istnieje

kilka doniesień oceniających barierę antyoksydacyjną i stres oksydacyjny u osób z nt i

chorobą sercowo-naczyniową. W pracy Russo i wsp. wykazano wyższe stężenia TBARS u

pacjentów dorosłych z nt w porównaniu do grupy kontrolnej. Towarzyszyła temu również

wyższa aktywność GPX i wyższe stężenia cynku, natomiast aktywność dysmutazy

nadtlenkowej i witamin A i E – tworzących również obronę antyoksydacyjną ustroju - były

niższe (108). Z kolei znamiennie niższy poziom GPX u dzieci z obciążonym wywiadem

rodzinnym w kierunku ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu do dzieci bez takiego

wywiadu wykazano w badaniu Siemianowicz i wsp. (199).

Osłabienie systemu antyoksydacyjnego może być skutkiem spadku aktywności

enzymów antyoksydacyjnych bądź niedostatecznej ilości antyoksydantów

niskocząsteczkowych, których pula ulega zużyciu w reakcji z wolnymi rodnikami

generowanymi w nadmiernej ilości, np. wskutek urazu hemodynamicznego. W warunkach

fizjologicznych reakcje oksydacyjne i generacja wolnych rodników są wynikiem przemian

metabolicznych i są bezpośrednio związane z podażą substratu, np. w postaci

wysokokalorycznego pokarmu. Z kolei miejscowo stres oksydacyjny może być generowany

przez uraz np. hemodynamiczny i mikrouszkodzenia. W przypadku podwyższonych wartości

ciśnienia uraz hemodynamiczny ma jednak rozległy charakter i dotyczy dużej części łożyska

naczyniowego.

Dodatkowo, stres oksydacyjny pozostaje w ścisłym związku z uwalnianymi przez

tkankę tłuszczową cytokinami oraz pobudzeniem układu RAAS (200). Jak wspomniano

powyżej, grupa kontrolna chociaż dobierana jako reprezentatywna dla populacji, nie została

dobrana pod względem BMI w stosunku do grupy dzieci z ntp. Jednak zarówno wśród dzieci z

ntp, jak i w grupie kontrolnej, u dzieci z BMI>95cc stwierdzono zmniejszenie aktywności GPX

w porównaniu z dziećmi z BMI<95cc (Tabela 17). Podobnie, dzieci z ZM w porównaniu do

dzieci bez ZM miały mniejszą aktywność GPX. Ponadto, dzieci z ZM miały wyższe stężenia

ADMA i oxyLDL (Tabela 16), co jest zgodne z wynikami badania Głowińskej-Olszewskiej i wsp.

dotyczącego młodzieży w wieku 14,8 ±1,7 lat (201). W badaniu tym stwierdzono

obserwowaną również przeze mnie korelację ADMA ze stężeniem hsCRP oraz

insulinoopornością, w moim badaniu ocenioną na podstawie wskaźnika TG/HDL, a we

wspomnianym badaniu - jako HOMA-IR. Zależności takie, obserwowane również u pacjentów

113

dorosłych sugerują znaczenie ADMA jako ogniwa łączącego insulinooporność z procesem

miażdżycowym (202).

Ponieważ wyniki te są wewnętrznie spójne, oceniane jako całość wskazują, że układ

obrony antyoksydacyjnej i narażenie na stres oksydacyjny są związane z wysokością ciśnienia

tętniczego i towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi i immunologicznymi. Podobnie jak

w innych analizach korelacyjnych uzyskane wyniki nie wskazują związku przyczynowego i nie

można wykluczyć dwustronnych relacji między badanymi zaburzeniami, t.zn. wpływu

osłabienia bariery antyoksydacyjnej i pierwotnego stresu oksydacyjnego na zaburzenia

metaboliczne, hemodynamiczne i odczyn zapalny. Pomimo sugestii, że uzupełnianie poziomu

egzogennych antyoksydantów takich jak witaminy A, E i C może być sposobem na

kompensowanie osłabionego systemu anty-oksydacyjnego, dotychczas nie udowodniono,

aby ich podaż miała jakikolwiek korzystny efekt (203-205). Coraz więcej uwagi zwraca się

również na polimorfizm genów związanych z aktywnością enzymów i substancji tworzących

barierę antyoksydacyjną (206-208).

W przedstawionym badaniu ponad 80% pacjentów z ntp miało dodatni wywiad

rodzinny w kierunku chorób i ryzyka sercowo-naczyniowego. Poza wyższymi wartościami

BMI u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym, na tym etapie choroby nie wykazano

żadnych innych znamienności statystycznych, wystąpiła jednak tendencja do większej

insulinooporności i większej ilości tkanki tłuszczowej trzewnej w porównaniu do pacjentów

bez obciążonego wywiadu rodzinnego. To może potwierdzać udział genetycznie

zaprogramowanych predyspozycji do rozwoju insulinooporności i otyłości trzewnej, nie w

pełni wyrażonych jeszcze w dzieciństwie. Jak wykazano w wielu badaniach

epidemiologicznych, występowanie ryzyka sercowo-naczyniowego w rodzinie wiąże się z

występowaniem ntp i zaburzeń metabolicznych już w okresie dzieciństwa (19-21). W

prospektywnym badaniu „the Fels Longitudinal Study” – dodatni wywiad rodzinny u dzieci z

nadwagą zwiększał prawdopodobieństwo ZM w wieku dorosłym z 29% do 52% i był

istotnym, dodatkowym do BMI, czynnikiem prognostycznym ZM, silniejszym nawet w

porównaniu do WC (209). Dodatni wywiad rodzinny w odniesieniu do nt i choroby sercowo-

naczyniowej nie wskazuje tylko na obciążenie genetyczne, ale związany jest z narażeniem na

cały zespół czynników kulturowych obejmujących styl życia, w tym zwyczaje żywieniowe i

aktywność fizyczną. Zaobserwowane zjawisko potwierdza znaczenie działań

114

prozdrowotnych, które powinny być skierowane nie tylko wobec dziecka z ntp ale powinny

obejmować całą rodzinę i środowisko rówieśnicze (szkoła) (210, 211).

2. Powikłania narządowe

2.1. Przerost lewej komory

Obserwowana w analizowanej grupie pacjentów częstość PLK (46,5% i 11,6% dla

ciężkiego PLK) jest podobna do opisywanej w piśmiennictwie (47, 54-63). W przedstawionym

badaniu dzieci z ntp i PLK w porównaniu do pacjentów z ntp i bez PLK miały wyższe wartości

BMI, WC, wskaźników WHtR i WHR oraz wyższą masę urodzeniową, a niezależnym

predyktorem MLK był WC. W przeciwieństwie do wyników niektórych badań u dorosłych

pacjentów, u których insulinooporność okazała się czynnikiem ryzyka PLK, dzieci z PLK i bez

PLK nie różniły się pod względem analizowanych parametrów insulinooporności (212-214).

Być może brak bezpośredniego związku pomiędzy PLK a insulinoopornością, podobnie jak

pomiędzy dodatnim wywiadem rodzinnym a insulinoopornością, można wytłumaczyć

wiekiem pacjentów i stosunkowo krótkim okresem ekspozycji na podwyższone stężenie

insuliny.

W populacji ogólnej do głównych predyktorów MLK należy BMI (215). W

przedstawianej pracy o wiele większe znaczenie miała jednak otyłość trzewna wyrażona jako

obwód talii. Mniejsze znaczenie BMI można wytłumaczyć tym, że w odróżnieniu od badań

populacyjnych lub tych, które obejmują grupy osób z szerokim zakresem wartości BMI,

analizowana grupa była stosunkowo homogenna. Dlatego, możliwe było wykazanie wpływu

innych czynników, dodatkowo świadczących o charakterze dystrybucji tkanki tłuszczowej,

takich jak obwód talii. Do podobnych wniosków doszli również badacze z USA oceniający

losowo dobraną grupę dzieci (216). Na znaczenie obwodu talii jako głównego

antropometrycznego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego w populacji ogólnej wskazują

również badania INTERHEART, w których wykazano, że u osób z BMI poniżej 35, głównym

czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego jest obwód talii (43).

Ryzyko sercowo-naczyniowe jest klasycznie wiązane z mniejszą urodzeniową masą

ciała. Taki pogląd jest jednak uproszczeniem i nie różnicuje między ryzykiem rozwoju

nadciśnienia tętniczego i choroby sercowo-naczyniowej a potencjałem do przerostu lewej

komory. W moim badaniu wykazałam, że dzieci z PLK miały większą urodzeniową masę ciała

niż dzieci bez PLK. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniej publikowanymi wynikami (54).

115

Jednym z możliwych wyjaśnień tego wyniku jest większy potencjał wzrostowy mięśnia

sercowego u dzieci z większą urodzeniową masą ciała (analogicznie do związku między masą

nefronów a masą urodzeniową).

Typowo nt prowadzi do pogrubienia ścian lewej komory bez jej rozstrzeni, do

przebudowy koncentrycznej lub przerostu koncentrycznego, podczas gdy dla otyłości

charakterystyczny jest przerost ekscentryczny - zwiększenie wymiarów wewnętrznych lewej

komory bez istotnego zwiększenia grubości ścian. Ponieważ charakter przebudowy lewej

komory zależy od wielu czynników, w tym czasu utrzymywania się nadciśnienia, przerost

koncentryczny może również występować w otyłości (217, 218). Według tej koncepcji

przerost koncentryczny jest następstwem silniej wyrażonych zmian adaptacyjnych

powstałych na skutek długotrwałego urazu hemodynamicznego jakim jest działanie

podwyższonego ciśnienia tętniczego na serce oraz działania innych czynników

metabolicznych i humoralnych. Zostało to wykazane w badaniu Danielsa i wsp, w którym

przerost koncentryczny dotyczył dzieci z wcześniej rozpoznanym i dłużej utrzymującym się nt

(60). W przedstawionym badaniu, w którym u ponad 40% pacjentów stwierdzano wartości

BMI>95cc, dominował przerost ekscentryczny (36% pacjentów), a badanie

echokardiograficzne wykonywano w trakcie ustalania rozpoznania choroby, t.j. na jej

stosunkowo początkowych etapach. Występowanie przerostu ekscentrycznego było

znamiennie wyższe wśród dzieci z ZM w porównaniu do dzieci bez ZM. Podobną tendencję

obserwowano w grupie dzieci z otyłością w porównaniu do dzieci z prawidłową masą ciała

oraz w grupie dzieci z cIMT>SDS w porównaniu do dzieci z cIMT<2SDS. W badaniu

Drukteinisa i wsp. (the Strong Heart Study), w której aż 65% pacjentów miało BMI powyżej

30, przerost ekscentryczny dotyczył 20% pacjentów z ntp w wieku 14-39 lat, a przerost

koncentryczny występował u zaledwie kilku osób (219). Hannevold i wsp. oceniając zarówno

dzieci dotychczas nieleczone jak i leczone farmakologicznie oraz dzieci z wtórnym nt,

wykazali występowanie przerostu koncentrycznego aż u 16% dzieci z nt, a przerostu

ekscentrycznego u 20% dzieci (47). Występowanie zmian geometrii lewej komory serca

wyłącznie w grupie dzieci z ntp i w momencie rozpoznania choroby, przed rozpoczęciem

leczenia hipotensyjnego, oceniono w pracy Richey i wsp (220). W badaniu tym przerost

koncetryczny i ekscentryczny występowały z jednakową częstością (19,1% pacjentów -

przerost koncentryczny, 19,1% przerost ekscentryczny, 10,3 % - przebudowa koncentryczna,

51,5% - prawidłowa geometria lewej komory), a dla dzieci z przerostem ekscentrycznym

116

typowe było występowanie wyższych wartości ciśnienia rozkurczowego w porównaniu do

pozostałych grup. W badaniu własnym, stwierdzono odwrotne zależności - dzieci z

przerostem koncentrycznym miały w porównaniu do pacjentów z przerostem

ekscentrycznym znamiennie wyższe wszystkie analizowane parametry ciśnienia

rozkurczowego. Ciśnienie rozkurczowe rejestrowane w dzieciństwie okazało się również

głównym predyktorem przerostu koncentrycznego w wieku dorosłym u pacjentów, którzy

wzięli udział w Bogalusa Heart Study (221). Badanie to potwierdziło także silniejszy związek

przerostu koncetrycznego z nt i upośledzoną tolerancją glukozy w porównaniu do przerostu

ekscentrycznego, bardziej związanego z kolei z występowaniem otyłości.

Jak wykazały badania u dorosłych pacjentów przerost koncetryczny w porównaniu do

ekscentrycznego stanowi większe ryzyko sercowo-naczyniowe i częściej związany jest z

występowaniem nagłych zdarzeń sercowych (222-223). Ponieważ zdarzenia sercowo-

naczyniowe u dzieci z ntp są wyjątkową rzadkością, pośrednim punktem oceny ryzyka

sercowo-naczyniowego jest u nich rozwój powikłań narządowych. Nie ma też danych

pediatrycznych o ryzyku związanym z charakterem przebudowy lewej komory. Istnieją

natomiast obserwacje łączące charakter przerostu z zaburzeniami czynnościowymi lewej

komory. Jak wykazali Border i wsp., zaburzenia funkcji rozkurczowej, stwierdzane aż u 36%

dzieci z ntp, dotyczą przede wszystkim dzieci z przerostem koncentrycznym (224). W

kontekście tych danych, ocena geometrii lewej komory może mieć znaczenie w określaniu

dalszego ryzyka i intensyfikacji leczenia.

2.2. Subkliniczne uszkodzenie tętnic

IMT jest parametrem będącym swego rodzaju zegarem biologicznym dużych tętnic.

IMT koreluje z wiekiem, a w badaniach płodów wykazano zależność między wiekiem

płodowym a wymiarem IMT (225). Pogrubienie kompleksu błona środkowa-błona

wewnętrzna jest fizjologiczną odpowiedzią na wzrost ciśnienia tętniczego. Z badań

populacyjnych wynika, że u dorosłych, a prawdopodobnie również u nastolatków, cIMT

zwiększa się o ok. 0,005-0,01 mm/rok. Do głównych czynników korelujących z cIMT należy

ciśnienie skurczowe i ciśnienie tętna (32, 54, 65). Dodatkowo, znaczenie ma narażenie na

biochemiczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy jednak podkreślić, że ocena

cIMT w tętnicach szyjnych wspólnych pozwala tylko na określenie arteriopatii

117

nadciśnieniowej i jest wyłącznie pośrednim dowodem zaawansowania procesu

miażdżycowego. Jest to spowodowane tym, że wczesne zmiany miażdżycowe rozwijają się w

opuszce i tętnicy szyjnej wewnętrznej, a nie w tętnicy szyjnej wspólnej (137). Ponadto, w

ocenie procesu miażdżycowego pod uwagę bierze się nie tylko wartość IMT ale również ilość

i wielkość blaszek miażdżycowych. U osób dorosłych, z innymi poza nadciśnieniem

czynnikami ryzyka, na ogół stwierdza się współistnienie zmian miażdżycowych i

nadciśnieniowego stwardnienia tętnic. Patofizjologiczne znaczenie arteriopatii

nadciśnieniowej jest związane ze wzrostem sztywności naczyń tętniczych, co powoduje z

jednej strony większe obciążenie dla lewej komory i zastawek aortalnych, z drugiej zaś jest

jednym z samonapędzających się mechanizmów nadciśnienia skurczowego, typowego dla

osób w starszym wieku. Chociaż arteriopatia nadciśnieniowa, w odróżnieniu od miażdżycy,

dotyczy głównie zmian w strukturze błony środkowej, w jej rozwoju mają znaczenie podobne

czynniki metaboliczne, które operują na późniejszych etapach procesu miażdżycowego.

Należy do nich narażenie na czynniki wzrostowe, takie jak IGF, insulina oraz cytokiny

prozapalne (192, 226).

W badaniu wykazałam, że w odróżnieniu od dzieci z PLK, które miały istotnie większe

BMI oraz parametry otyłości trzewnej w porównaniu do dzieci bez PLK, cIMT nie korelował z

markerami otyłości. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniej publikowanymi wynikami (32,

58). W badaniu wykazano, że u dzieci z ntp głównym predyktorem cIMT było stężenie

insuliny na czczo. W przedstawionym badaniu dzieci z cIMT>2 SDS miały znamiennie wyższe

wartości ciśnienia skurczowego, większą aktywność stanu zapalnego (hsCRP), silniej

wyrażone wykładniki stresu oksydacyjnego (TBARS) i większą albuminurię dobową. Podobne

zależności wykazano oceniając fIMT, który jest uznawany za wskaźnik przebudowy tętnic

mięśniowych.

Wyniki podobne do uzyskanych przez mnie, w tym korelacje między cIMT a

parametrami insulinooporności u dzieci, wykazano również w innych badaniach (32, 227,

228). W badaniu Gianniniego i wsp. dotyczącym dzieci w wieku 8 ±2 lat, co prawda nie

wykazano zależności pomiędzy BMI czy WC a grubością cIMT, ale wyższe wartości cIMT

stwierdzono u dzieci otyłych w porównaniu do dzieci z prawidłową masą ciała, a w grupie

dzieci otyłych, ocenianych osobno, stwierdzono dodatnią korelację grubości cIMT ze

wskaźnikami insulinooporności i stanem zapalnym (229). W pracy Toledo i wsp. u dzieci w

wieku 11,0 ±1,8 lat niezależnym predyktorem cIMT była wartość ciśnienia skurczowego oraz

118

poziom glukozy oceniony po 2 godzinach w teście doustnego obciążenia glukozą (230). Z

kolei w prospektywnym badaniu „Young Finns Study”, w którym stosowano identyczną do

użytej przez mnie technikę pomiaru IMT, w 6 letniej obserwacji młodych dorosłych

wykazano, że predyktorami progresji zmian cIMT były: otyłość trzewna, stężenie LDL oraz

stężenie insuliny na czczo (231). Ponieważ wyższe stężenia insuliny i hiperinsulinizm

stwierdzono u dzieci z ntp w porównaniu z grupą kontrolną, uzyskanie w analizie regresji

wyniku wskazującego na insulinę jako jedynego predyktora cIMT może być tylko

wyróżnieniem zespołu zaburzeń związanych z hiperinsulinizmem i typowych dla dzieci z ntp.

Dodatkowo, taka interpretacja została potwierdzona przez wyniki analizy dyskryminacyjnej,

która wskazała że predyktorem regresji IMT jest wyjściowe stężenie leptyny.

Podsumowując, ocena subklinicznego uszkodzenia tętnic w badaniu przekrojowym

wykazała, że głównymi czynnikami związanymi z cIMT jest uraz hemodynamiczny wyrażony

jako ciśnienie skurczowe, aktywność prozapalna, stres oksydacyjny i hiperinsulinizm. Istotną

obserwacją wydaje się również korelacja z MLK oraz ponad dwukrotnie większe nasilenie

albuminurii u dzieci z cIMT powyżej 2 SDS. Może to świadczyć to o uogólnionym uszkodzeniu

naczyń tętniczych, w tym naczyń mikrokrążenia u dzieci z większymi wartościami cIMT.

Korelacje cIMT z MLK i albuminurią sugerują również, że pomiar cIMT u dzieci z

nadciśnieniem powinien wejść do standardu postępowania tak jak jest to w przypadku

chorych dorosłych (17, 136, 232).

2.3. Albuminuria

Albuminuria jako marker uszkodzenia śródbłonka kłębuszków nerkowych, stanu

śródbłonka naczyń ogólnoustrojowych i zwiększonej ich przepuszczalności, jest także

wskaźnikiem subklinicznych uszkodzeń wielonarządowych (233). Ponieważ ryzyko sercowo-

naczyniowe jest proporcjonalne do stopnia wydalania albumin z moczem, ujmowanego jako

zmienna ciągła, a nie stratyfikowanych przedziałów (normoalbuminuria, mikro – i

makroalbuminuria), zamiast stosowanego do niedawna określenia „mikroalbuminuria”

proponowane jest ostatnio określenie „albuminuria”, nie determinujące jej zakresu

referencyjnego (234).

W badanej grupie dzieci z ntp i z prawidłową funkcją nerek, wyższe wartości ciśnienia

skurczowego i uszkodzenie narządowe skorelowane były z większą albuminurią. Podobne

119

zależności opisane były również przez innych badaczy (71, 235). W badaniu nie stwierdzono

natomiast bezpośrednich zależności pomiędzy albuminurią a markerami insulinooporności,

czy stężeniem insuliny na czczo, które obserwowali Rademacher i wsp. u dzieci zdrowych, u

dzieci otyłych oraz u dzieci z cukrzycą typu 1 (236). Większa albuminuria dobowa związana

była jednak z większym stresem oksydacyjnym ocenianym na podstawie stężenia TBARS oraz

z niższą urodzeniową masą ciała. Uzyskane wyniki można wytłumaczyć opierając się na teorii

zmniejszonej masy nefronów oraz teorii Barkera. Podobne zależności pomiędzy albuminurią

a urodzeniową masą ciała przy zachowanej prawidłowej funkcji nerek opisano w grupie

młodych dorosłych urodzonych przedwcześnie (237). W wieku 19 lat, u osób z niską w

stosunku do wieku ciążowego urodzeniową masą ciała, wartość albuminurii przekraczająca

referencyjny zakres normy występowała ponad 2 razy częściej w porównaniu do osób z

urodzeniową masą ciała prawidłową do wieku ciążowego ( 3,8% vs 1,6%).

Korelacja albuminurii i stężenia TBARS oraz zależność obu parametrów od wysokości

ciśnienia skurczowego może odzwierciedlać ich związek z funkcjonowaniem i stanem

śródbłonka naczyń. Z kolei związek między nasileniem albuminurii, a subklinicznym

uszkodzeniem dużych tętnic, jest jeszcze jednym argumentem za zasadnością oceny IMT u

dzieci z nt, a także świadczy o znaczeniu oceny albuminurii jako markera uszkodzenia

narządowego. Według najnowszych rekomendacji dotyczących diagnostyki nt u dzieci, ocena

wydalania albumin w dobowej zbiórce moczu jest badaniem standardowym i obowiązującym

u każdego dziecka z rozpoznanym nt (17).

3. Skuteczność leczenia hipotensyjnego

Skuteczność leczenia hipotensyjnego u dzieci z ntp analizowana była tylko w nielicznych

pracach. Większość informacji dotyczących skuteczności leczenia hipotensyjnego u dzieci

dotyczy wtórnych postaci nt i pochodzi z pojedynczych grantów badawczych, np. grant

ESCAPE lub wyników badań klinicznych leków hipotensyjnych (238-243). W pracy poddano

ocenie skuteczność zarówno leczenia niefarmakologicznego jak i farmakologicznego z

zastosowaniem kilku różnych grup leków. Głównym wynikiem tej części analizy jest

wykazanie normalizacji ciśnienia tętniczego u ponad 70% dzieci z ntp leczonych

farmakologicznie i/lub niefarmakologicznie.

Obniżenie ciśnienia tętniczego poniżej 95 centyla uzyskano u 74% pacjentów, a pełny

efekt hipotensyjny oceniony jako normalizacja ciśnienia, tj. obniżenie ciśnienia poniżej 90

120

centyla, uzyskano u 63% pacjentów. Spośród badań pediatrycznych wynik ten można odnieść

głównie do danych pochodzących z badań oceniających leczenie hipotensyjne wtórnych

postaci nadciśnienia (125, 238-241). Podobny stopień skuteczności leczenia (70% pacjentów,

u których ciśnienie tętnicze obniżyło się poniżej 95 centyla) uzyskano również w niedawno

zakończonych badaniach klinicznych z walsartanem (241).

Ze względu na obserwacyjny charakter badania nie stosowano kontroli przyjmowania

leków hipotensyjnych jakie obowiązują w badaniach klinicznych leków. Jest to słabość

metodologiczna, ponieważ nie pozwala w pełni ocenić efektów farmakoterapii. Jednak w

rutynowym postępowaniu nie stosuje się dokładnej kontroli przyjmowania leków, a ocena

efektów opiera się na oświadczeniach pacjentów i/lub opiekunów chorego dziecka.

Stosowanym w badaniu sposobem kontroli efektów leczenia były pomiary ciśnienia krwi

wykonywane w trakcie wizyt kontrolnych, odbywających się co 2 – 3 miesiące. W trakcie tych

wizyt podejmowano decyzję o intensyfikacji leczenia (patrz: Metody). Dlatego uzyskany

wynik odzwierciedla rzeczywistą skuteczność leczenia stosowanego w praktyce. Wydaje się,

że uzyskana skuteczność leczenia, podobna do obserwowanych w badaniach klinicznych

leków (np. walsartan) może zostać uznana za wysoką, tym bardziej, że w badaniu nie

stosowano specjalnych protokołów zwiększających prawdopodobieństwo przestrzegania

zaleceń, typowych dla badań klinicznych leków.

Jeszcze do niedawna wszystkie podstawowe grupy leków hipotensyjnych uznawano za

równocenne w leczeniu nadciśnienia u dzieci (15). Jednak opisanie fenotypu pośredniego

ntp, towarzyszących zaburzeń metabolicznych i zakresu uszkodzenia narządowego

stwierdzanego już w momencie rozpoznania choroby spowodowało, że za podstawowe leki

hipotensyjne u dzieci z ntp uznano IKA i ARB (17). Jako leki równorzędne uznano również

długo działające blokery kanałów wapniowych. Zarówno dobór leków hipotensyjnych

zastosowanych w badaniu jak i kwalifikacja do leczenia farmakologicznego były zgodne z

zaleceniami leczenia nt u dzieci (17).

W interpretacji stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego uzyskanego w badaniu należy brać

pod uwagę zjawisko fizjologicznego (związanego z wiekiem i wzrastaniem dziecka) wzrostu

wartości ciśnienia. Jest to szczególnie istotne w okresie dojrzewania, kiedy następuje

przyspieszenie wzrastania. W analizowanym badaniu dzieci urosły średnio o 3 cm, natomiast

ciśnienie skurczowe w całej grupie obejmującej zarówno dzieci leczone tylko

niefarmakologicznie jak i leczone farmakologicznie, obniżyło się o 4 mm Hg (Tabela 19). Z

121

analiz siatek centylowych ciśnienia tętniczego wynika, że różnica wysokości ciśnienia

skurczowego między kolejnymi rocznikami w zakresie wieku od 11 do 18 lat, zarówno w

pomiarze tradycyjnym jak i w metodzie ABPM, wynosi od 2 do 3 mm Hg (15, 135). Dlatego z

fizjologicznego punktu widzenia należy przyjąć, że uzyskane w badaniu rzeczywiste średnie

obniżenie ciśnienia w całej grupie było większe od 4 mm Hg i wynosiło co najmniej 6 mm Hg.

Takim szacunkom odpowiada zmiana indeksu ciśnienia skurczowego o 4% (Tabela 19).

Efekt hipotensyjny wyrażony jako obniżenie ciśnienia tętniczego w mm Hg oraz jako

zmiana indeksu ciśnienia skurczowego, był większy u dzieci zakwalifikowanych do leczenia

farmakologicznego niż u dzieci leczonych niefarmakologicznie (-7 mm Hg vs -1 mm Hg, i -7%

vs -1%, Tabela 20). Jest to wynik oczekiwany, ponieważ do leczenia farmakologicznego

kwalifikowano dzieci z 2-im stopniem nadciśnienia, a tym samym z większymi wyjściowymi

wartościami ciśnienia tętniczego. Stąd normalizacja ciśnienia u tych dzieci musiała wiązać się

z większym bezwzględnym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Obliczone ze zmian indeksu

ciśnienia skurczowego rzeczywiste obniżenie ciśnienia u dzieci leczonych farmakologicznie

wynosiło 9 mm Hg. W badaniach klinicznych leków nadciśnieniowych, w tym leków

blokujących układ RAAS, uzyskiwano średnie obniżenie ciśnienia tętniczego rzędu 11 mm Hg

(241). Należy podkreślić, że do badań klinicznych rekrutowano dzieci z różnymi postaciami

nt, wśród których dominowało nt wtórne. W tych postaciach, na ogół związanych z wysoką

aktywnością reninową (np. nefropatia refluksowa), zablokowanie układu RAAS jest

szczególnie efektywne. W nielicznych badaniach pediatrycznych porównujących skuteczność

leczenia hipotensyjnego w ntp i nt wtórnym u dzieci wykazano, że lepszy efekt hipotensyjny

uzyskuje się w nadciśnieniu wtórnym (244). Jest to spowodowane możliwością zablokowania

podstawowego mechanizmu patogenetycznego nadciśnienia. W przypadku ntp, będącego

zespołem uwarunkowanym wieloczynnikowo, tego rodzaju celowane leczenie jest trudne.

Podobnego stopnia obniżenie ciśnienia tętniczego jest obserwowane również w

badaniach chorych dorosłych (245). Należy jednak podkreślić, że wyjściowe bezwzględne

wartości ciśnienia tętniczego u dorosłych są istotnie większe od obserwowanych u dzieci

zakwalifikowanych do badania.

Rzeczywista ocena efektów leczenia niefarmakologicznego jest trudna do interpretacji.

W grupie leczonej tylko niefarmakologicznie uzyskano niewielki bezwzględny spadek

ciśnienia tętniczego. Pozwoliło to jednak na uzyskanie zadowalającego obniżenia ciśnienia u

70% leczonych. Było to możliwe ponieważ do leczenia tylko niefarmakologicznego

122

kwalifikowani byli pacjenci z 1 stopniem nadciśnienia i nawet niewielka zmiana

bezwzględnych wartości ciśnienia pozwoliła na zmianę kategorii ciśnienia tętniczego.

Wszyscy pacjenci, zarówno zakwalifikowani tylko do leczenia niefarmakologicznego jak i

dodatkowo, do leczenia farmakologicznego, otrzymali identyczne standardowe zalecenia

dotyczące aktywności fizycznej oraz ograniczeń dietetycznych. Głównym celem tych zaleceń

było zachęcenie pacjentów do utrzymania co najmniej 60-90 minut aktywności fizycznej

dziennie oraz ograniczenie spożycia węglowodanów i soli kuchennej. Jednak podobnie jak w

przypadku leczenia farmakologicznego, nie stosowano niezależnych procedur kontroli

przestrzegania zaleceń. Pośrednim, ale najistotniejszym z praktycznego punktu widzenia

wskaźnikiem stosowania się do zaleceń zwiększenia aktywności fizycznej jest ocena zmiany

parametrów antropometrycznych. W odróżnieniu od grupy leczonej farmakologicznie, w tej

grupie nie zaobserwowano zmian BMI, obwodu talii i WHR (patrz dalej). Może to świadczyć o

nieprzestrzeganiu zaleceń, ale sugeruje również możliwość wpływu stosowanego leczenia

farmakologicznego na zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej , opisywanego już wcześniej u

dorosłych pacjentów (246, 247) (patrz dalej). Jak wykazano w analizie dyskryminacyjnej,

głównymi czynnikami predykcyjnymi powodzenia leczenia hipotensyjnego były pośrednie

wskaźniki insulinooporności (stężenie trójglicerydów i wskaźnik TG/HDL), co dodatkowo

potwierdza znaczenie zaburzeń metabolicznych związanych z otyłością trzewną w leczeniu

ntp. Wyniki te wskazują, że leczenie hipotensyjne nie powinno ograniczać się tylko do

stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze, ale również - koncentrować się na

zaburzeniach metabolicznych i ocenie składu masy ciała.

4. Zmiana parametrów antropometrycznych

Obniżenie masy ciała i zwiększenie masy mięśniowej są głównym celem leczenia

niefarmakologicznego. Uzyskanie takiego efektu, szczególnie jeśli jest związane ze

zwiększeniem wydolności sercowo-oddechowej, zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe. W

badaniu nie zaobserwowano zarówno bezwzględnych jak i standaryzowanych zmian BMI.

Zaobserwowano natomiast wybiórczo w grupie leczonej farmakologicznie, istotne

zmniejszenie wskaźników otyłości trzewnej. Taka zmiana parametrów antropometrycznych

wskazuje na istotne zwiększenie masy mięśniowej i zmniejszenie ilości trzewnej tkanki

tłuszczowej. Jak wspomniano powyżej, w badaniu nie kontrolowano w sposób niezależny

123

stosowania się do zaleceń terapeutycznych, w tym zwiększenia aktywności fizycznej. Jedną z

możliwych interpretacji istotnego zwiększenia masy mięśniowej u dzieci leczonych

farmakologicznie jest większa akceptacja leczenia i przestrzeganie zaleceń przez pacjentów,

u których stwierdzono wyjściowo bardziej zaawansowane stadium choroby, wymagające

również leczenia farmakologicznego. Nie można jednak wykluczyć wpływu blokady układu

renina-angiotensyna-aldosteron stosowanymi lekami (IKA lub ARB). Z badań

doświadczalnych wiadomo, że leki te mają zdolność wybiórczego zmniejszania ilości tłuszczu

trzewnego u zwierząt doświadczalnych (248, 249). Z kolei wlew angiotensyny sprzyja

odkładaniu się trzewnych depozytów tkanki tłuszczowej (250, 251). Dokładniejsze

omówienie tych zagadnień i wpływ blokady układu RAAS na zaburzenia metaboliczne

przedstawiono w dalszej części dyskusji.

5. Zmiany parametrów metabolicznych

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne zmniejszenie narażenia na

obserwowane wyjściowo zaburzenia metaboliczne, w tym obniżenie stężenia cholesterolu

LDL, lipoproteiny (a), UAS, hsCRP oraz stresu oksydacyjnego. Uzyskano również zmniejszenie

częstości występowania ZM (Tabele 19, 20). Dokładna analiza wykazała dodatkowo, że u

dzieci, które obniżyły ciśnienie tętnicze zmniejszyła się również insulinooporność (Tabela 21).

Uzyskane wyniki są zgodne z oczekiwaniami. Zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego

wyrażone jako zmiany WC, WHR i WHtR, obserwowane w całej grupie pacjentów po 12

miesiącach (Tabela 19), jest znanym czynnikiem związanym z normalizacją zaburzeń

metabolicznych i odczynu zapalnego, typowych dla ZM (126, 252, 253).

ZM u nastolatków nie jest patologią utrwaloną (254, 255). Z badań obserwacyjnych

otyłych nastolatków badanych w kierunku ZM przez Weissa i wsp. wynika, że w grupie, która

w pierwszym badaniu nie miała ZM, po 2 latach u 40% z nich rozpoznano ZM. Z kolei ok. 30%

otyłych dzieci z ZM rozpoznanym w pierwszym badaniu, po 2 latach nie spełniało kryteriów

rozpoznania ZM (88). Podobnie Gustafson i wsp. stwierdzili, że po 2 miesiącach 24% otyłych

nastolatków z pierwotnie rozpoznanym ZM nie spełniało już kryteriów ZM, a po 5 latach –

45% z nich (255). Wskazuje to, że ZM u nastolatków nie jest zjawiskiem utrwalonym a

interwencje lecznicze są skuteczne u stosunkowo dużego odsetka dzieci.

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano znamienne obniżenie stężenia CRP i było

ono predyktorem regresji cIMT. Spadek stężenia hsCRP korelował również z obniżeniem

124

stężenia oxyLDL, co potwierdzałoby związek reakcji zapalnej z nasileniem procesów

wolnorodnikowych. Natomiast pacjenci, którzy po 12 miesiącach obniżyli ciśnienie krwi, w

momencie rozpoznania mieli znamiennie niższe stężenie hsCRP w porównaniu do tych, u

których ciśnienie tętnicze nie obniżyło się. Taki wynik sugeruje, że wskaźniki stanu zapalnego,

podobnie jak obecność uszkodzenia ściany naczyniowej czy występowanie insulinooporności,

powinny być uwzględniane w kwalifikacji pacjentów z ntp do wczesnej i intensywnej terapii.

Zależności między normalizacją zaburzeń metabolicznych a regresją uszkodzenia

narządowego omówiono w kolejnych podrozdziałach.

6. Regresja uszkodzenia narządowego

6. 1. Przerost lewej komory

W badaniu uzyskano zmniejszenie częstości występowania PLK o 32,5% (z 46,5% do

31,4%). Szczególne znaczenie ma 10-krotne zmniejszenie częstości ciężkiego PLK z 11,6% do

1,6% po 12 miesiącach leczenia (Tabela 19). MLK zmniejszyła się o 8,5% (∆MLK=-3,3 ±7,9g/m

wzrostu2.7) - w grupie leczonej niefarmakologicznie zaledwie o 1,6% (∆MLK=-0,54 ±6,9g/m2.7)

a w leczonej farmakologicznie o około 13% (∆MLK=-5,3 ±8,1g/m2.7). Taki wynik jest zgodny z

oczekiwaniami, ponieważ do grupy leczonej tylko niefarmakologicznie kwalifikowano dzieci

bez PLK lub z wartościami MLK w górnej granicy normy. Uzyskane wyniki świadczą o dużej

skuteczności leczenia w odniesieniu do regresji uszkodzenia narządowego. W piśmiennictwie

istnieją tylko pojedyncze doniesienia o wpływie leczenia hipotensyjnego na MLK u dzieci

(71,125). Większość informacji opiera się na analizach wpływu leczenia w przypadkach nt

wtórnego. W badaniu Seemana i wsp. 6-miesięczne leczenie ramiprilem niejednorodnej

grupy dzieci z nt doprowadziło do spadku częstości PLK z 42% do 11%, a średni spadek MLK

wynosił 4,2 g/m2.7 (125). W badaniu Assadiego u dzieci z ntp leczonych przez 12 miesięcy

hydrochlorotiazydem i enarenalem, uzyskano zmniejszenie częstości PLK z 38% do 12%, a

MLK uległa obniżeniu aż o 32% (71). Obserwowany w moim badaniu zakres zmniejszenia

MLK u dzieci leczonych farmakologicznie odpowiada obserwacjom Seemana i wsp., ale jest o

wiele mniejszy niż w badaniu Assadiego i wsp. Należy podkreślić, że w badaniu Assadiego

wzięły udział dzieci z ciężkim nadciśnieniem, a MLK w grupie z PLK wynosiła śr. 61 g/m2,7. Dla

porównania, w moim badaniu średnia MLK u dzieci z PLK wynosiła 47,8 g/m2,7.

125

PLK nie jest tylko reakcją adaptatywną do podwyższonych wartości ciśnienia

tętniczego. Z wielu już badań wynika, że współczynniki korelacji r w analizach związku miedzy

ciśnieniem tętniczym a MLK nie przekraczają 0,5 (54, 55, 59, 61-64, 256). Z kolei w badaniach

doświadczalnych udowodniono, że do PLK dochodzi również w stanach normotensji (257,

258). Ponadto, z obserwacji klinicznych wynika, że chociaż stopień nt jest związany z MLK, to

osoby z tymi samymi wartościami ciśnienia tętniczego reagują różnym stopniem przerostu. Z

badań podstawowych wiadomo, że czynnik hemodynamiczny jest tylko sygnałem

uaktywniającym cały szereg zdarzeń molekularnych prowadzących do PLK. O stopniu

przerostu decyduje zaś wpływ towarzyszących zaburzeń, wśród których istotne znaczenie

mają czynniki wzrostu związane z zaburzeniami metabolicznymi (257, 259, 260). Znaczenie

ma również aktywacja miejscowego układu RAAS (261). PLK nie jest spowodowany tylko

hipertrofią kardiomiocytów, ale również przebudową całej struktury mięśnia lewej komory i

włóknieniem okołonaczyniowym oraz śródmiąższowym (261). Dlatego PLK wiąże się nie tylko

z konsekwencjami samego przerostu, takimi jak większa wrażliwość na niedokrwienie, ale

również z zaburzeniami czynnościowymi lewej komory. Jednym z wcześnie rozwijających się

zaburzeń czynnościowych jest upośledzenie czynności rozkurczowej związane z większą

sztywnością ściany, którego konsekwencją jest poszerzenie lewego przedsionka. Takie

zmiany obserwowano już u dzieci z ntp (60). Spośród stosowanych leków hipotensyjnych

największy wpływ na regresję PLK mają leki blokujące układ RAAS – ARB, IKA oraz inhibitory

reniny (262, 263). Ich korzystny efekt na regresję PLK jest przynajmniej częściowo niezależny

od obniżenia ciśnienia tętniczego i wydaje się być związany z wpływem na lokalny RAAS (264-

266). Znaczenie wydaje się mieć również wpływ na zaburzenia metaboliczne związane z

otyłością trzewną oraz wykazane w badaniach doświadczalnych działanie zmniejszające ilość

tkanki tłuszczowej trzewnej. Jest to tym bardziej istotne, że w badaniach przekrojowych

wykazano, że PLK u dzieci z ntp jest skorelowany z narażeniem na zaburzenia typowe dla ZM

(62).

Wynik analizy dyskryminacyjnej wskazujący, że czynnikami różnicującymi grupy

pacjentów, w zależności od uzyskania zmniejszenia MLK, były wyjściowe wartości RWT oraz

zaburzenia metaboliczne świadczy o tym, że zaburzenia metaboliczne są ściśle związane z

MLK i powinny być uwzględniane w kwalifikacji do leczenia. Dodatkowo, zostało to

potwierdzone analizą regresji krokowej.

126

W przedstawionym badaniu, pomimo uzyskania obniżenia ciśnienia tętniczego,

głównym predyktorem zmniejszenia MLK było zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego

wyrażone spadkiem wskaźnika WHtR, a u dzieci u których stwierdzono znamienny spadek

MLK, stwierdzono znamiennie większy spadek wszystkich ocenianych parametrów

określających ilość tłuszczu trzewnego. Znamienne zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej

trzewnej po 12 miesiącach leczenia dotyczyło jednak tylko dzieci leczonych farmakologicznie,

wśród których znaleźli się pacjenci z PLK. Analiza zmian ocenianych parametrów

biochemicznych nie wykazała istotnych różnic między dziećmi z regresją MLK i dziećmi, u

których MLK nie uległa zmianie. Możliwym wytłumaczeniem jest to, że w badaniu nie

oceniano tych markerów, które są bardziej związane z generacją PLK, np. insulinowych

czynników wzrostu czy kardiotropiny. Zaobserwowane zależności zmieniają nieco

dominujący dotychczas pogląd, zgodnie z którym główną determinantą MLK i PLK jest BMI

(47, 61, 103, 213). W mojej analizie wykazałam, że zarówno w badaniu wyjściowym jak i po

12-tu miesiącach determinantą MLK i PLK był charakter dystrybucji tłuszczu trzewnego. W

szerszym rozumieniu, oznacza to wpływ otyłości trzewnej i związanych z tym zaburzeń

hormonalnych, włączając w to generację odczynu zapalnego i insulinooporność, na MLK. Taki

wynik wskazuje na konieczność wprowadzenia jako rutynowego postępowania w ocenie

dziecka z nadciśnieniem, oceny dystrybucji tkanki tłuszczowej. Podstawowym ograniczeniem

takiego postępowania w praktyce klinicznej był brak siatek centylowych obwodu talii i WHR

opracowanych dla populacji polskiej. Wydaje się, że opublikowanie norm

antropometrycznych dla populacji dzieci i młodzieży polskiej opracowanych w latach 2008 –

2009, rozwiąże ten problem (44).

6.2. Regresja subklinicznego uszkodzenia tętnic

Podobnie jak w przypadku MLK, zmniejszenie IMT obserwowano tylko u dzieci

leczonych farmakologicznie, a zmiany struktury ściany naczyń nie korelowały ze stopniem

obniżenia ciśnienia tętniczego. Głównymi czynnikami różnicującymi dzieci, u których

nastąpiło zmniejszenie IMT i/lub WCSA od tych, u których nie stwierdzono regresji

wymienionych parametrów, było zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej trzewnej, tendencja

do zwiększenia insulinowrażliwości, zmniejszenie stężenia homocysteiny, większe wyjściowe

stężenia hsCRP i paradoksalnie, wzrost stężenia kwasu moczowego (Tabela 23, 24).

127

Zależności te zostały potwierdzone również w analizie dyskryminacyjnej, która wykazała, że

wyjściowe wysokie stężenie leptyny różnicuje pacjentów, u których następnie uzyskano

zmniejszenie cIMT. Z kolei po 12 miesiącach, czynnikami z wysokim prawdopodobieństwem

kwalifikującymi do grupy z regresją cIMT okazały się niższe stężenia leptyny (i paradoksalnie

adiponektyny), a o kwalifikacji do grupy bez regresji cIMT decydowało stężenie glukozy i

nasilenie stresu oksydacyjnego wyrażone stężeniem oksydowanych LDL. Znaczenie zaburzeń

metabolicznych dla regresji zmian naczyniowych zostało ostatecznie potwierdzone w

analizie regresji, która wykazała, że predyktorami regresji zmian naczyniowych jest

zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego (dla WCSA) i zmniejszenie aktywności zapalnej (dla

cIMT).

W piśmiennictwie istnieją tylko pojedyncze doniesienia o ewolucji zmian

naczyniowych u dzieci z nt. Dotyczą one na ogół dzieci z wtórnymi postaciami nt, w tym w

przebiegu przewlekłej choroby nerek (267, 268). W badaniach tych wykazano, że w okresie

12 miesięcy po przeszczepieniu nerki i uzyskaniu poprawy metabolicznej oraz lepszej

kontroli ciśnienia, istotnemu zmniejszeniu uległo zarówno cIMT jak i WCSA. Stosunkowo

niewiele badań dotyczyło oceny ewolucji IMT u dzieci z ntp. W kontrolowanym,

prospektywnym badaniu Meyer i wsp. oraz w ostatnio opublikowanym badaniu Farpour-

Lambert i wsp. obejmującym dzieci otyłe w wieku przed-pokwitaniowym wykazano, że

wysiłek fizyczny związany był nie tylko ze zmniejszeniem wskaźników otłuszczenia i

obniżeniem ciśnienia tętniczego, ale po 6 miesiącach w grupie ćwiczącej obserwowano

istotnie mniejsze cIMT i większą elastyczność naczyń w porównaniu z grupą kontrolną (126,

269). Cytowane prace oraz przedstawione wyniki własne, wskazują na odwracalność zmian

naczyniowych, nawet w przypadkach bardzo dużych zaburzeń metabolicznych, oraz że

korzystne efekty możliwe są do zaobserwowania już po 6 -12 miesiącach od interwencji.

Zmiany struktury naczynia oceniane jako IMT i/lub WCSA są związane z

upośledzeniem własności elastycznych tętnicy (32). U dzieci otyłych i z podwyższonymi

wartościami ciśnienia oceniano efekty interwencji niefarmakologicznych opierających się na

treningu sportowym i diecie, na zależną od przepływu rozszerzalność tętnicy ramiennej

(flow-mediated dilatation – FMD). Wykazano, że trening powoduje istotną, obserwowaną

już po kilku tygodniach poprawę FMD, a poprawa czynności śródbłonka wzrasta w kolejnych

miesiącach (270). Zależność między dystrybucją tkanki tłuszczowej, a elastycznością naczyń

128

ocenianą jako szybkość fali tętna u dzieci oceniał Sakuragi i wsp. (271). Wykazali oni, że

szybkość fali tętna była najwolniejsza u dzieci z najmniejszą ilością tkanki tłuszczowej i

największymi wskaźnikami wydolności sercowo-oddechowej. Uzyskane przeze mnie wyniki

są zgodne z wnioskami płynącymi z cytowanych prac i wskazują na bezpośredni związek

między wskaźnikami otłuszczenia i otyłości trzewnej oraz towarzyszącymi zaburzeniami

metabolicznymi, a wczesnym uszkodzeniem naczyń. Wykazanie w prospektywnej fazie

badania, że zmniejszenie ilości tłuszczu trzewnego i towarzyszących otyłości zaburzeń

metabolicznych powoduje regresję wczesnego, subklinicznego uszkodzenia tętnic jest

dodatkowym potwierdzeniem hipotezy badawczej.

6.3. Zmiana albuminurii

Znany jest związek pomiędzy redukcją albuminurii i zmniejszeniem ryzyka sercowo-

naczyniowego u chorych z grupy zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (badanie

HOPE), z nt i PLK (badanie LIFE) leczonych lekami z grupy IKA lub ARB, jak również u dzieci z

przewlekłą chorobą nerek (239-240). Uważa się, że jest to związane z zahamowaniem osi

RAAS, a przez to zmniejszeniem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zwiększeniem transportu

białek w obrębie kłębuszka i cewek, zmniejszeniem aktywacji TGF beta i stanu zapalnego.

Wykazano ponadto, że efekt ten nie zależy od stopnia redukcji ciśnienia tętniczego. W

przedstawionym badaniu, po 12-tu miesiącach leczenia albuminuria uległa zmniejszeniu

średnio o 13,9%, w tym w grupie leczonej farmakologicznie aż o 41%, natomiast w grupie

leczonej niefarmakologicznie wzrosła o prawie 50%. We wspomnianej już pracy Assadiego i

wsp. w grupie 55 pacjentów w wieku 11-19 lat z ntp, pacjenci z 2 stopniem nt w porównaniu

do pacjentów ze stopniem pierwszym mieli znamiennie wyższe wartości albuminurii, a sama

albuminuria, będąca silnym predyktorem MLK w momencie rozpoznania choroby, po 12-tu

miesiącach leczenia farmakologicznego (enalapril plus hydrochlorotiazyd) uległa obniżeniu aż

o około 45%. Spadek ten okazał się również silnym determinantem zmiany MLK (71). Takich

zależności nie stwierdzono jednak w moim badaniu. Większy spadek albuminurii dotyczył co

prawda pacjentów, u których doszło do regresji uszkodzenia narządowego, ale nie wykazano

znamienności statystycznej. Częstość występowania patologicznej albuminurii była jednak

istotnie niższa (18,6% pacjentów) niż w pracy Assadiego (58% pacjentów), a badana grupa

dzieci - nieco młodsza i szczuplejsza.

129

W prowadzonych dotychczas badaniach u dorosłych z ntp obserwowano istotny

statystycznie, chociaż o słabej lub umiarkowanej mocy, związek między obniżeniem

ciśnienia tętniczego a regresją uszkodzenia narządowego. Wydaje się, że spowodowane jest

to włączaniem do badań pacjentów z wyższymi bezwzględnymi wartościami ciśnienia (co

wynika chociażby z definicji nadciśnienia w wieku dorosłym), co pozwala na uzyskanie

większego efektu hipotensyjnego, a tym samym wykazanie wpływu na obecne zmiany

narządowe. Ponadto, w badaniach tych na ogół nie analizowano wpływu zmian składu ciała i

parametrów metabolicznych. W objętej moim badaniem grupie, średnie bezwzględne

wartości ciśnienia tętniczego, nawet u dzieci z 2-im stopniem nt były istotnie mniejsze niż w

badaniach chorych dorosłych. Dlatego obserwowany spadek ciśnienia tętniczego oceniany

w wartościach bezwzględnych był mniejszy niż w badaniach interwencyjnych u dorosłych z

ntp. Tym samym pozwoliło to na zaobserwowanie wpływu innych czynników, w tym zmian

składu ciała i parametrów metabolicznych na analizowane markery uszkodzenia

narządowego.

130

VIII. OGRANICZENIA BADANIA

Głównym ograniczeniem badania jest stosunkowo mała liczebność badanej grupy

oraz niemożliwe do rozdzielenia znaczenie wpływu leczenia farmakologicznego i

niefarmakologicznego. Pacjenci, wobec których zastosowano terapię farmakologiczną,

otrzymali identyczne zalecenia co do zmiany trybu życia i odżywiania, jak pacjenci nie

kwalifikowani do leczenia farmakologicznego. Kolejnym ograniczeniem wnioskowania na

temat wpływu zastosowanego leczenia jest brak oceny przestrzegania przedstawionych

zaleceń, brak oceny intensywności i czasu stosowanego wysiłku fizycznego czy ilościowych

ograniczeń kalorycznych, jak również niemożliwe do rozdzielenia znaczenie wysiłku

fizycznego i stosowanej diety. W przypadku pacjentów kwalifikowanych do leczenia

farmakologicznego, którzy nie obniżyli ciśnienia krwi, mimo że zgłaszali się regularnie na co

3-miesięczne wizyty kontrolne, nie można wykluczyć, że nie przyjmowali leczenia w ogóle lub

stosowali je nieregularnie.

Z wnioskowaniem związanym z oceną grupy kontrolnej wiążą się kolejne ograniczenia

badania. Całodobowy pomiar ciśnienia tętniczego wykonano tylko u pacjentów z ntp,

natomiast u dzieci z grupy kontrolnej ciśnienie tętnicze oceniano jednorazowo, co może

decydować o tym, że w tej grupie dzieci znalazły się również te z ukrytym nt (masked

hypertension). Grupa kontrolna, rekrutowana z dobrowolnie zgłaszających się do badania

dzieci warszawskich, została dobrana pod względem wieku, ale nie pod względem BMI,

chociaż częstość występowania otyłości i nadwagi w tej grupie dzieci jest podobna do

częstości stwierdzonej w ostatnich badaniach dzieci rasy białej, jak również osobno, dzieci

polskich. Sprawia, to że chociaż grupa kontrolna jest reprezentatywna dla populacji polskiej,

to ocena podgrup dobranych pod względem BMI jest utrudniona.

W badaniu nie uwzględniono oceny stopnia dojrzałości płciowej pacjentów. Dobór

grupy kontrolnej i grupy badanej pod względem wieku niweluje jednak wpływ związanej z

dojrzewaniem fizjologicznej insulinooporności. Poza tym, ze względu na udowodnioną

zależność pomiędzy dojrzałością płciową a wysokością ciśnienia, w siatkach centylowych

ciśnienia tętniczego u dzieci poza płcią i wiekiem uwzględniany jest również wzrost, jako

pośredni marker stopnia dojrzałości.

131

IX. PODSUMOWANIE

W badaniu wykazałam, że dominującym fenotypem pośrednim u dzieci z ntp jest

otyłość lub nadwaga z towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi. Zakres uszkodzeń

narządowych jest ściśle skorelowany z zaburzeniami metabolicznymi, stresem oksydacyjnymi

i stopniem otyłości trzewnej. II faza badania wykazała, że standardowe leczenie

niefarmakologiczne i farmakologiczne jest skuteczne u ponad 70% dzieci, t.zn. zapewnia

uzyskanie wartości ciśnienia poniżej 95 centyla, a pełną normalizację, tj. obniżenie ciśnienia

tętniczego poniżej 90 centyla do zakresu wartości optymalnych, uzyskano u 63% pacjentów.

Stosowane leczenie związane było z istotnym zmniejszeniem narażenia na metaboliczne

czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, w tym na występowanie ZM, a nasilenie

zaburzeń metabolicznych i pośrednie wskaźniki insulinooporności przed rozpoczęciem

leczenia okazały się czynnikiem predykcyjnym powodzenia terapii. Zaobserwowano również

istotną poprawę w zakresie parametrów antropometrycznych polegającą na zwiększeniu

beztłuszczowej masy ciała i zmniejszeniu otyłości trzewnej. Istotnemu zmniejszeniu uległ

również zakres uszkodzenia narządowego – częstość PLK zmniejszyła się z 46,5% do 31,4%, a

ciężkiego PLK z 11,6% do 1,16%. Podobnie, wykazano istotne zmniejszenie wartości IMT i

WCSA w tętnicach szyjnych wspólnych. Obserwowane zmniejszenie MLK i IMT dotyczyło

szczególnie pacjentów z 2 stopniem nadciśnienia, u których stosowano leczenie

farmakologiczne oparte na blokadzie układu RAAS. W analizie regresji wykazano, że

predyktorami normalizacji MLK i przebudowy ścian tętnic szyjnych wspólnych (WCSA) było

zmniejszenie ilości trzewnej tkanki tłuszczowej. Natomiast predyktorem zmniejszenia IMT w

tętnicach szyjnych wspólnych okazało się stężenie leptyny, a w trakcie leczenia -

zmniejszenie aktywności zapalnej. Analizy statystyczne nie wykazały jednoznacznego związku

między stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego, a regresją uszkodzenia narządowego.

Wykazanie w badaniu zależności między powodzeniem leczenia hipotensyjnego i

uszkodzeniem narządowym z zaburzeniami metabolicznymi oraz między normalizacją

zaburzeń metabolicznych i zmniejszeniem ilości tłuszczu trzewnego a regresją uszkodzenia

narządowego, potwierdziło hipotezę badawczą. Tym samym, uzyskane wyniki wskazują, że

leczenie młodzieży z nadciśnieniem pierwotnym powinno ogniskować się na normalizacji

zaburzeń metabolicznych i składu masy ciała.

132

X. PERSPEKTYWY

Przeprowadzone badanie pokazało, że wczesne wdrażanie działań

prozdrowotnych, a w przypadku ponad połowy pacjentów również leczenie farmakologiczne,

może odwrócić obecne już w okresie dzieciństwa zaburzenia metaboliczne oraz powikłania

narządowe. Uzyskane wyniki wskazują na kilka ważnych zagadnień, wartych

przeprowadzenia dalszych badań. Dotychczas w przypadku dzieci z ntp nie przeprowadzono

prospektywnych badań z randomizacją porównujących leczenie różnymi grupami leków

hipotensyjnych. Wykazana zależność pomiędzy regresją uszkodzenia narządowego a zmianą

dystrybucji tkanki tłuszczowej wymaga dalszej oceny w prospektywnych badaniach z

randomizacją i możliwością porównania osobnego wpływu leczenia niefarmakologicznego

oraz farmakologicznego, jak również oceny wpływu poszczególnych grup leków

hipotensyjnych na regresję zaburzeń metabolicznych, uszkodzenia narządowego oraz co

wydaje się szczególnie istotne – na zmianę dystrybucji tkanki tłuszczowej.

Analiza dyskryminacyjna oraz ocena predyktorów-determinant skuteczności

hipotensyjnej leczenia i regresji uszkodzenia narządowego została wykonana a posteriori.

Chociaż modele opisujące predyktory skuteczności hipotensyjnej i zmniejszenia masy lewej

komory wskazywały na bardzo wysoki odsetek prawidłowo zakwalifikowanych przypadków

(ponad 90%), dla pełnej weryfikacji wniosków konieczne jest wykonanie badania

prospektywnego z kwalifikacją „a priori”.

Przedstawione badanie było obserwacją zaledwie 12-miesięczną. Z punktu

widzenia ryzyka sercowo-naczyniowego narastającego z wiekiem, istotne wydaje się

przeprowadzenie dalszej, wieloletniej obserwacji pacjentów, leczonych farmakologicznie i

niefarmakologicznie od okresu dzieciństwa, oraz ocena długofalowego efektu wczesnego

wdrażania leczenia farmakologicznego. Ponieważ wśród dzieci z ntp większość stanowią

dzieci z 1 stopniem nt i nt ma raczej łagodny charakter, interesująca jest możliwość oceny,

czy wśród pacjentów kwalifikowanych do leczenia farmakologicznego, takie leczenie wymaga

kontynuacji przez całe życie, czy i w jakim procencie przypadków nt ma charakter

przemijający i czy przestrzeganie zaleceń co do zdrowego stylu życia umożliwia odstąpienie

od kontynuacji leczenia farmakologicznego.

133

XI. PIŚMIENNICTWO

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K i wsp. Global burden of hypertension: analysis

of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217–223

2. Zdrojewski T, Szpakowski P, Bandosz P i wsp. Arterial hypertension in Poland in

2002. J Hum Hypertens 2004;18: 557-562

3. Sorof JM, Lai D, Turner J i wsp. Overweight, Ethnicity, and the Prevalence of

Hypertension in School-Aged Children. Pediatrics 2004; 113: 475-482

4. Nowakowska D, Zwolińska D, Makulska I. Arterial hypertension in children and

adolescents living in Kluczbork City. Wiad Lek 2005; 58: 29–34

5. Ostrowska-Nawarycz L, Nawarycz T. Prevalence of excessive body weight and high

blood pressure in children and adolescents in the city of Łódź. Kardiol Pol 2007; 65:

1079-1087

6. Wieteska-Klimczak A, Litwin M. Nadciśnienie tętnicze W: Wyszyńska T red.:

Standardy medyczne. Wybrane zagadnienia nefrologii dziecięcej. Warszawa,

Media-Press 2001: 109-122

7. Wyszyńska T: Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży. W: Januszewicz A,

Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajderman M red. Nadciśnienie

tętnicze. Kraków, Medycyna Praktyczna 2004: 789–802

8. Wyszyńska T, Litwin M: Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży . Biblioteka

Lekarza Pediatry. PZWL, Warszawa 2002

9. Pavicevic M, Pavicevic D, Milosevic B, Stojanovic D. Arterial hypertension frequency

in urban and rural population of children. Srp Arh Celok Lek 2005; 133: 152–155

10. Flynn JT. Hypertension in adolescents. Adolesc Med Clin 2005; 16: 11-29

11. Goonasekera CDA, Dillon M.J Measurement and interpretation of blood pressure.

Arch Dis Child 2000; 82: 261-265

12. Sacarcan A, Jerrell J. Population-based examination of the interaction of primary

hypertension and obesity in South Carolina. Am J Hypertens 2007; 20: 6-10

13. Din-Dzietham R, Liu Y, Bielo MV, Shamsa F. High blood pressure trends in children

and adolescents in National Surveys, 1963 to 2002. Circulation 2007; 116: 1488-

1496

14. Blumenthal S, Epps RP, Heavenrich R i wsp. Report of the Task Force on Blood

Pressure Control in children. Pediatrics 1977; 59: 797-820

134

15. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blond

Pressure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education

Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents.

Pediatrics 2004; 114: 555-576

16. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR i wsp. The Seventh Report of the Joint National

Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure. JAMA 2003; 289: 2560-2572

17. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK i wsp. Management of high blood pressure in

children and adolescents: recommendations of the European Society of

Hypertension. J Hypertens 2009; 27: 1719-1742

18. Srinivasan SR, Bao W, Berenson GS. Coexistence of increased levels of adiposity,

insulin, and blood pressure in a young adult cohort with elevated very-low-density

lipoprotein cholesterol: the Bogalusa Heart Study. Metabolism 1993; 42: 170-176

19. Bryl W, Miczke A, Cymerys M, Pupek-Musialik D. Występowanie czynników ryzyka u

dzieci i młodzieży z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Nadciśnienie Tętnicze

2005; 9: 433-442

20. Charzewska J, Guranowska G, Chabros E i wsp. Zachowanie się wartości ciśnienia

tętniczego w zależności od wieku u młodzieży szkół podstawowych. Ped Pol 1988;

9: 550-557

21. Horky K, Jachymova M, Bindra A i wsp. Metabolic, humoral characteristics of

normotensive offspring from hypertensive family. J Hum Hypertens 1996; 10: 85-87

22. Mc Donald A, Trevisan M, Cooper R i wsp. Epidemiological studies of sodium

transport and hypertension. Hypertension 1987; 10: 142-147

23. Januszewicz A. Śródbłonek – cel leczenia nadciśnienia tętniczego. Medycyna

Praktyczna - OnLine 2007

24. EU Platform on Diet, Physical Activity and Health. IOTF EU Platform Briefing Paper

prepared in collaboration with EASO, Brussels, March 15, 2005

25. Lobstein T, Baur L. Policies to prevent childhood obesity in the European Union.

European Journal of Public Health 2005; 15: 576-579

26. Lobstein T, Baur L , Uauy R. Obesity in children and young people: A crisis in public

health. Report to the World Health Organization by the International Obesity Task

Force. Obes Rev 2004; 5: 5–104

135

27. Wang G, Dietz WH. Economic burden of obesity in youths aged 6–17 years: 1979–

1999. Pediatrics 2002; 109: E81

28. Robinson RF, Batisky DL, Hades JR i wsp. Significance of heritability in primary and

secondary pediatric hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 917–921

29. Tyroler HA. Socioeconomic status in the epidemiology and treatment of

hypertension. Hypertension 1989; 13: 94-97

30. Staessen JA; Wang J, Bianchi G, Birkenhager WH. Essential hypertension. Lancet

2003; 361: 1629-1641

31. Flynn JT, Alderman MH. Characteristics of children with primary hypertension seen

at a referral center. Pediatr Nephrol 2005; 20: 961-966

32. Litwin M, Trelewicz J, Wawer Z i wsp. Intima-media thickness and arterial elasticity

in hypertensive children: controlled study. Pediatr Nephrol 2004; 19: 767-774

33. Robinson RF, Batisky DL, Hades JR i wsp. Body mass index in primary and secondary

pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1379–1384

34. Tanaka S, Togashi K, Rankinen T i wsp. Is adiposity at normal body Wright relevant

for cardiovascular disease risk? Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 176-183

35. Daniels SR, Morrison JA, Sprecher DL. Association of body fat distribution and

cardiovascular risk factors in children and adolescents. Circulation 1999; 99: 541-

545

36. Niemirska A, Litwin M, Antoniewicz J i wsp. Fat tissue distribution and metabolic

alterations In boys with primary hypertension. Przegl Lek 2006; 63: 49-53

37. Litwin M. Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży. W: Nadciśnienie tętnicze. Pod

red. Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajderman M.

Medycyna Praktyczna, Kraków 2007

38. Luepker RV, Jacobs Dr, Pineas RJ, Sinako AR. Secular trends of blood pressure and

body size in a multi-ethnic adolescent population: 1986 to 1996. J Pediatr 1999;

134: 668-674

39. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Guo SS i wsp. 2000 CDC growth charts for the United

States: methods and development. Vital Health Stat 11. 2000; 246: 1-190

40. Flodmark CE, Lissau I, Moreno LA i wsp. New insights into the filed of children and

adolescents obesity: the European perspective. Int J Obesity 2004; 28: 118–1196

136

41. Palczewska I, Niedźwiedzka Z. Siatki centylowe do oceny rozowoju somatycznego

dzieci i młodzieży. Zakład Rozwoju Dzieci i Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka,

Warszawa, 1999

42. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child

overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000; 320: 1240-

1243

43. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S i wsp. INERHEART Study Investigators: Obesity and

the risk of myocardial infarction in 27.000 participants from 52 countries: a case-

control study. Lancet 2005; 366: 1640-1649

44. Kułaga Z, Litwin M, Zajączkowska MM i wsp. Porównanie wartości obwodów talii i

bioder dzieci i młodzieży polskiej w wieku 7-18 lat z wartościami referencyjnymi dla

oceny ryzyka sercowo-naczyniowego – wyniki wstępne projektu badawczego OLAF

(PL0080). Standardy Medyczne 2008; 5: 473-485

45. Katzmarzyk PT, Srinivasan SR, Chen W i wsp. Body mass index, waist circumference,

and clustering of cardiovascular disease risk factors in biracial sample of children

and adolescents. Pediatrics 2004; 114: 198–205

46. McCarthy D, Ashwell M. A study of central fitness using waist-to-hight ratios in UK

children and adolescents over two decades supports the simple message – ‘keep

your waist circumference to less than half your height’. Int J Obesity 2006; 30: 988–

992

47. Hanevold C, Waller J, Daniels S i wsp. International Pediatric Hypertension

Association: The effects of obesity, gender and ethnic group on left ventricular

hypertrophy and geometry in hypertensive children: a collaborative of the

International Pediatric Hypertension Association. Pediatrics 2004; 113: 328–333

48. Weber KT, Campbell SE, Sun Y i wsp. Przebudowa strukturalna mięśnia sercowego

w przebiegu nadciśnienia tętniczego. Roz.3 w Powikłania narządowe nadciśnienia

tętniczego pod red. C.-E. Mogensena. ViaMedica Gdańsk, 2000; wydanie polskie:

29-42

49. Urbina EM, Gidding SS, Bao W i wsp. Effect of body size, ponderosity and blood

pressure on left ventricular growth in children and young adults in the Bogalusa

Heart Study. Circulation 1995; 19: 2400–2406

137

50. Malmquist K, Ohman KP, Lind L i wsp. Relationship between left ventricular mass

and the renin-angiotensin system, catecholamines, insulin and leptin. J Intern Med

2002; 252: 430–439

51. de Simone G, Daniels SR, Devereux RB i wsp. Left ventricular mass and body size in

normotensive children and adults: assessment of allometric relation o height for

weight. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1251–1260

52. de Simone G, Devereux RB, Daniels SR i wsp. Effect of growth on variability of left

ventricular mass: assessment of allometric signals in adults and children and their

capacity to predict cardiovascular risk. JACC 1995; 25: 1056–1062

53. Daniels SR. Hypertension-induced cardiac damage in children and adolescents.

Blood Press Monit 1999; 4: 165-170

54. Litwin M, Niemirska A, Śladowska J i wsp. Left ventricular hypertrophy and arterial

wall thickening in children with essential hypertension. Pediatr Nephrol 2006; 21:

811-819

55. Antoniewicz J, Litwin M, Daszkowska J i wsp.Target organ damage in children with

newly diagnosed and untreated essential hypertension Przegl Lek 2006; 63: 101-

106

56. Lurbe E, Torro I, Alvarez V i wsp. Prevalence, persistence, and clinical significance of

masked hypertension in youth. Hypertension 2005; 45: 493-498

57. Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, Portman RJ. Carotid artery intimal-medial

thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure.

Pediatrics 2003; 111: 61-66

58. Lande MB, Carson NL, Roy J, Meagher CC. Effects of childhood primary

hypertension on carotid intima media thickness: a matched controlled study.

Hypertension 2006; 48: 40-44

59. Belsha CW, Wells TG, McNiece KL i wsp. Influence of diurnal blood pressure

variations on target organ abnormalities in adolescents with mild essential

hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 410-417

60. Daniels SR, Loggie JM, Khoury P i wsp. Left ventricular geometry and severe left

ventricular hypertrophy in children and adolescents with essential hypertension.

Circulation 1998; 97: 1907-1911

138

61. Sorof JM, Cardwell G, Franco K, Portman RJ. Ambulatory Blood Pressure and Left

Ventricular Mass Index in Hypertensive Children. Hypertension 2002; 39: 903-908

62. Litwin M, Śladowska J, Antoniewicz J i wsp. Metabolic abnormalities, insulin

resistance, and metabolic syndrome in children with primary hypertension. Am J

Hypertens 2007; 20: 875-882

63. Brady TM, Fivush B, Flynn JT, Parekh R. Ability of blood pressure to predict left

ventricular hypertrophy in children with primary hypertension. J Pediatr 2008; 152:

73-78

64. Lekakis JP, Zakopoulos NA, Protogerou AD i wsp. Cardiac hypertrophy in

hypertension: relation to 24-h blood pressure profile and arterial stiffness. Int J

Cardiol 2004; 97: 29-33

65. Jourdan C, Wühl E, Litwin M i wsp. Normative values of intima-media thickness and

distensibility of large arteries in healthy adolescents. J Hypertens 2005; 23: 1707-

1715

66. Wong TY, Mitchell P. Hypertensive retinopathy. N Eng J Med 2004; 351: 2310–2317

67. Dimmitt SB, West JN, Eames SM i wsp. Usefulness of ophthalmoscopy in mild-to-

moderate hypertension. Lancet 1989; 1: 1103-1106

68. Litwin M. Obturacja górnych dróg oddechowych jako odwracalna przyczyna

podwyższonego ciśnienia tętniczego. Pediatria Polska 1999; 74: 935-940

69. Lurbe E, Redon J, Kasani A i wsp. Increase in nocturnal blood pressure and

progression to microalbuminuria in type I diabetes. N Engl J Med 2002; 347: 797-

805

70. Litwin M. Risk factors for renal failure in children with non-glomerular

nephropathies. Pediatr Nephrol 2004; 19: 178-186

71. Assadi F. Effect of microalbuminuria lowering on regression of left ventricular

hypertrophy in children snd adolescents with essential hypertension. Pediatr

Cardiol 2007; 28: 27-33

72. Bakris GL. Microalbuminuria: what is it? Why is it important? What should be done

about it? J Clin Hypertens (Greenwich). 2001; 3: 99-102

73. dostępne na:

http://www.kidney.org/PROFESSIONALS/kdoqi/guidelines_ckd/p4_class_g1.htm

139

74. Lambers Heerspink HJ, Brantsma AH, de Zeeuw D i wsp. PREVEND Study Group.

Albuminuria assessed from first-morning-void urine samples versus 24-hour urine

collections as a predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Am J

Epidemiol. 2008; 168: 897-905

75. Hill-Golden S, Folsom AR, Coresh J i wsp. Risk factor groupings related to insulin

resistance and their synergistic effects on subclinical atherosclerosis: The

Atherosclerosis Risk In Communities Study. Diabetes 2002; 51: 3069-3076

76. Hanefeld M, Leonhardt W. Das metabolische Syndrom. Dt. Gesundh-Wesen 1981;

36: 545-551

77. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease.

Diabetes 1988; 37: 1595-1607

78. Miccoli R, Penno G, Bianchi C. Diagnostic criteria of the metabolic syndrome. W:

The Metabolic Syndrome. Del Prato S, Mancia G, Miccoli R, Grassi G. Menarini

International 2006, Firenze

79. World Health Organization: Definition, diagnosis and classification of diabetes

mellitus and its complications. Geneva, World Heath Org, 1999

(WHO/NCD/NCS/99.2)

80. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In

Adults. Executive Sumary of the Third Report of National Cholesterol Educational

Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Cholesterol in Adults ( Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285: 2486-2497

81. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The

metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-1062

82. Litwin M. Nadciśnienie tętnicze pierwotne i zespół metaboliczny u dzieci i

młodzieży. W: Rużyłło W, Sieradzki J, Januszewicz W, Januszewicz A, red. Wybrane

zagadnienia z kardiologii, diabetologii i nadciśnienia tętniczego. Kraków: Medycyna

Praktyczna, 2007

83. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J i wsp. DECODE Study Group. Prevalence of the

metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in

nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 2004; 164: 1066-1076

140

84. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA i wsp. The rising prevalence of diabetes and

impaired glucose tolerance. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study.

Diabetes Care 2002; 25: 829–834

85. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome among US adults:

findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA

2002; 287: 356-359

86. Wyrzykowski B, Zdrojewski T, Synowska E i wsp. Epidemiologia zespołu

metabolicznego w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiologia Polska 2005; 63:

s1-s4

87. Ford ES, Ajani UA, Mokdad AH. National Health and Nutritional Examination. The

metabolic syndrome and concentrations of C-reactive protein among US youth.

Diabetes Care 2005; 28: 878-881

88. Weiss R, Dziura J, Burgert TS i wsp. Obesity and the metabolic syndrome in children

and adolescents. N Engl J Med 2004; 350: 2362-2374

89. Jolliffe CJ, Janssen I. Development of age-specific adolescent metabolic syndrome

criteria that are linked to the Adult Treatment Panel III and International Diabetes

Federation Criteria. JACC 2007; 49: 891-898

90. Zimmet P, Alberti K, George MM i wsp. Review article: The metabolic syndrome in

children and adolescents – an IDF consensus report. Pediatric Diabetes 2007; 8:

299-306

91. de Ferranti SD, Gauvreau K, Ludwig DS i wsp. Inflammation and Changes in

metabolic syndrome abnormalities in US adolescents: findings from the 1988-1994

and 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Surveys. Clinical

Chemistry 2006; 52: 1325-1330

92. Goodman E, Daniels SR, Morrison JA i wsp. Contrasting prevalence of and

demographic disparities in the World Health Organization and National Cholesterol

Education Program Adult Treatment Panel III definitions of metabolic syndrome

among adolescents. J Pediatr 2004; 145: 445-451

93. Duncan GE, Li SM, Zhou XH. Prevalence and trends of a metabolic syndrome

phenotype among US Adolescents, 1999-2000. Diabetes Care 2004; 27: 2438-2443

141

94. Calcaterra V, Klersy C, Muratori T i wsp. Prevalence of metabolic syndrome (MS) in

children and adolescents with varying degrees of obesity. Clin Endocrinol (Oxf)

2008; 68: 868-872

95. Niemirska A, Śladowska J, Antoniewicz J i wsp. Uric acid concentration, metabolic

syndrome components and target organ damage in adolescents and adults with

essential hypertension. Hypertens 2007; 25: S 346 (abstr)

96. Ten S, Maclaren N: Insulin resistance syndrome in children. J Clin Endocrinol Metab

2004; 89: 2526-2539

97. Jessup A, Harrell JS. The metabolic Syndrome: Look for it in children and

adolescents, too. Clinical Diabetes 2005; 23: 26-32

98. Gutt M, Davis CL, Spitzer SB i wsp. Validation of the insulin sensitivity index (ISI

[0,120]): comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract 2000; 47: 1777–

1784

99. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K i wsp. Use of metabolic markers to identify

overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003; 139: 802-

809

100. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S i wsp. Hypoadiponectinemia in obesity and

type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J

Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1939-1935

101. Beauloye V, Zech F, Tran HT i wsp. Determinants of early atherosclerosis in

obese children and adolescents J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3025-3032

102. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC i wsp. Metabolic syndrome amplifies the age-

associated increases in vascular thickness and stiffness. J Am Coll Cardiol 2004; 43:

1388-1395

103. Litwin M, Śladowska J, Syczewska M i wsp. Different BMI cardiovascular risk

thresholds as markers of organ damage and metabolic syndrome in primary

hypertension. Pediatr Nephrol 2008; 23: 787-796

104. Schillaci G, Pirro M, Vaudo G i wsp. Prognostic value of the metabolic syndrome

in essential hypertension. Jam Coll Cardiol 2004; 43: 1817-1822

105. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndrome. Circulation 1995; 91:

2844–2850

142

106. Kristal B, Shutz-Swirski R, Chezar J i wsp. Participation of peripheral

polymorphonuclear leukocytem in patients with Essentials hypertension. Am J

Hypertens 1998; 11: 921-928

107. Liczmański AE. Toksyczność tlenu. Cz. I. Uszkodzenia żywych komórek. Post.

Biochem 1988; 34: 273-291

108. Russo C, Olivieri O, Girelli D i wsp. Anti-oxidant status and lipid peroxidation in

patients with essential hypertension. J Hypertens 1998; 16: 1267-1271

109. Turi S, Friedman A, Bereczki C i wsp. Oxidative stress in juvenile essential

hypertension. J Hypertens 2003; 21: 145-152

110. Śladowska J, Wierzbicka A, Litwin M i wsp. Oxidative stress and hypertensive

artheriopathy in children with primary hypertension – preliminary results. Przegl

Lek 2006; 63: 107-110

111. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C i wsp. Glutathione peroxidase 1 activity

and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. N Eng J Med

2003; 349: 1605-1613

112. Pedro-Botet J, Covas MI, Martin S, Rubies-Prat J. Decreased endogenous

antioxidant enzymatic status in essential hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14:

343-345

113. Antoniades C, Shirodaria C, Leeson P i wsp. Association of plasma asymetrical

dimethylarginine with elevated vasclar superoxide production and endothelial

nitric oxide synthase uncoupling: implication for endothelial function in human

atherosclerosis. Eur Heart J 2009; 30: 1142-1150

114. Ayer JG, Harmer JA, Nakhla S i wsp. HDL-cholesterol, blood pressure, and

asymmetric dimethylarginine are significantly associated with arterial wall

thickness in children. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 943-949

115. Yagi S, Morita T, Katayama S. Combined treatment with an AT1 receptor blocker

and angiotensin converting enzyme inhibitor has an additive effect on inhibiting

neointima formation via improvement of nitric oxide production and suppression

of oxidative stress. Hypertens Res 2004; 27: 129-135

116. Ono H, Minatoguchi S, Watanabe K i wsp. Candesartan decreases carotid

intima-media thickness by enhancing nitric oxide and decreasing oxidative stress in

patients with hypertension. Hypertens Res 2008; 31: 271-279

143

117. Cuspidi C, Esposito A, Negri F i wsp. Studies on left ventricular hypertrophy

regression in arterial hypertension: a clear message for the clinician? Am J

Hypertens 2008; 21: 458-463

118. Petrovic I, Petrovic D, Vukovic N i wsp. Ventricular and vascular remodelling

effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or the angiotensin-

converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients. J Int Med Res 2005;

33: 39A-49A

119. Gariepy J, Simon A, Chironi G i wsp. Large artery wall thickening and its

determinants under antihypertensive treatment: the IMT-INSIGHT study. J

Hypertens 2004; 22: 137-143

120. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M i wsp. Calcium antagonist lacidipine slows

down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the

European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind,

long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-2427

121. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V i wsp. Effects of ramipril and vitamin E on

atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients

treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919-925

122. Aggoun Y, Sidi D, Levy BI i wsp. Mechanical properties of carotid artery in

Williams syndrome. Heart 2000; 84: 290-293

123. Monzavi R, Dreimane D, Geffner M i wsp. Improvement in risk factors for

metabolic syndrome and insulin resitance in overweight youth who are treated

with lifestyle intervention. Pediatrics 2006; 117: 1111-1118

124. Litwin M, Wühl E, Jourdan C i wsp. Evolution of large-vessel arteriopathy in

paediatric patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transpl 2008; 23:

2552–2557

125. Seeman T, Gilik J, Vondrak K i wsp. Regression of left-ventricular hypertrophy in

children and adolescents with hypertension during ramipril monotherapy. Am J

Hypertens 2007; 20: 990-996

126. Meyer AA, Kundt G, Lenschow U i wsp. Improvement of early vascular changes

and cardiovascular risk factors in obese children after a six-month exercise

program. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1865-1870

144

127. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B i wsp. Presence of increased stiffness of the

common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a

prospective study. Lancet 2001; 358: 1400-1404

128. American Academy of Pediatrics. Committee on sports medicine and fitness:

Athletic parcipation by children and adolescents who have systemic hypertension.

Pediatrics 1997; 99: 637-638

129. Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R i wsp. American College of Sports Medicine:

American College of Sports Medicine position stand. Exercise and hypertension.

Med Sci Exerc 2004; 36: 533-553.

130. Whelton SP, Chin A, Xin X, He J. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a

meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002; 136: 493-503

131. Roberts CK, Won D, Pruthi S i wsp. Effect of a Diet and Exercise Intervention on

Oxidative Stress, Inflammation, MMP-9 and Monocyte Chemotactic Activity in Men

with Metabolic Syndrome Factors. J Appl Physiol 2005; 10: 1152-1165

132. Lakka TA, Laaksonen. Phisical activity in prevention and treatment of the

metabolic syndrome. Appl. Physiol Nutr Metabol 2007; 32: 76-88

133. Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ i wsp. Indicies of relative weight and obesity. J

Chron Dis 1972; 25: 329-343

134. Palczewska I, Niedźwiecka Z: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i

młodzieży warszawskiej. Med Wieku Rozw 2002; 2: 52 – 54

135. Urbina E, Alpert B, Flynn J i wsp. Ambulatory Blood Pressure Monitoring in

Children and Adolescents: Recomendations for Standard Assessment. A Scientific

Statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and

Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young

and the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 52: 433-451

136. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S i wsp. Advisory Board of the 3rd Watching

the Risk Symposium 2004, 13th European Stroke Conference. Mannheim intima-

media thickness consensus. Cerebrovasc Dis 2004; 18: 346-349

137. Litwin M, Niemirska A. Intima-media thickness measurements in children with

cardiovascular risk factors. Pediatr Nephrol 2009; 24: 707-719

145

138. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J i wsp. Recommendations regarding quantitation in

M-mode echocardiography: results of survey of echocardiographic measurements.

Circulation 1978; 58: 1072-1083

139. Devereux RB, Alonso DR, Lulas EM, Gottlieb GJ i wsp. Echocardiographic

assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J

Cardiol 1986; 57: 450–458

140. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski i wsp. Homeostasis model assessment:

insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin

concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419

141. McNiece KL, Gupta-Malhotra M, Samuels J i wsp. National High Blood Pressure

Education Program Working Group. Left ventricular hypertrophy in hypertensive

adolescents: analysis of risk by 2004 National High Blood Pressure Education

Program Working Group staging criteria. Hypertension 2007; 50: 392-395

142. Płudowski P, Litwin M, Niemirska A i wsp. Accelarated skeletal maturation in

children with primary hypertension. Hypertension 2009; 54: 1234-1239

143. Litwin M, Simonetti GD, Niemirska A i wsp. Altered cardiovascular rhytmicity in

children with white coat and ambulatory hypertension. Pediatr Res 2009 (in press)

144. Litwin M, Niemirska A, Ruzicka M i wsp. White coat hypertension in children:

not rare and not benign? J Am Soc Hypertens 2009; 3: 416-423

145. Lande MB, Meagher CC, Fisher SG i wsp. Left ventricular mass index in children

with white coat hypertension. J Pediatr 2008; 153: 50-54

146. Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S i wsp. White-coat and masked hypertension

in children: association with target-organ damage. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1151-

1155

147. Richey PA, Disessa TG, Hastings MC i wsp. Ambulatory blood pressure and

increased left ventricular mass in children at risk for hypertension. J Pediatr 2008;

152: 343-348

148. Katz SH, Hediger ML, Schall JL i wsp. Blood pressure, growth and maturation

from childhood trough adolescence: mixed longitudinal analyses from Philadelphia

Blood Pressure Project. Hypertension 1980; 2: 55-69

149. Lever AF, Harrap SB. Essential hypertension: a disorder of growth with origins

in childhood? J Hypertens 1992; 10: 101-120

146

150. Kensara OA, Wootton SA, Philips DJ i wsp. Fetal programming of body

composition: relation between birth Wright and body composition measured with

dual energy X-ray absorptiometry and anthropometrical metod in older

Englishmen. Am J Clin Nutr 2005, 82: 980-987

151. Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995; 311: 171-174

152. Ibáñez L, Lopez-Bermejo A, Suárez L, i wsp. Visceral adiposity without

overweight in children born Small-for-Gestational-Age. J Clin Enocrin Metab 2008;

93: 2079-2083

153. Malecka-Tendera, Klimek K, Matusiak P i wsp. On behalf of the Polish Childhood

Obesity Study Group. Obesity and Overweight Prevalence in Polish 7-9 Year-old

children. Obes Res 2005; 13: 965-968

154. Ogden CL, Carroll M, Flegal KM. High body mass index for age among United

States children and adolescents 2003-2006. JAMA 2008; 299: 2401-2405

155. Cali AM, Caprio S. Obesity in Children and Adolescents. J Clin Endocrinol Metab

2008; 93: S31-S36

156. Szponar L, Sekula W, Rychlik E i wsp. Badania indywidualnego spożycia żywnosci

i stanu odżywienia w gospodarstwach domowych. IZZ, Warszawa 2003

157. Genovesi S, Antolini L, Giussani M i wsp. Usefulness of weist circumference for

the identification of childhood hypertension. J Hypertens 2008; 26: 1563-1570

158. Colín-Ramírez E, Castillo-Martínez L, Orea-Tejeda A i wsp. Waist circumference

and fat intake are associated with high blood pressure in Mexican children aged 8

to 10 years. J Am Diet Assoc 2009; 109: 996-1003

159. Ekelund U, Andresson S, Andersen LB i wsp. Prevalence and correlates of

metabolic syndrome in population-based sample of European youth. Am J Clin Nutr

2009; 89: 90-96

160. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight

to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart

Study. Pediatrics 1999; 103: 1175-1182

161. Sorof J, Daniels S. Obesity hypertension in children: a problem of epidemic

proportion. Hypertension 2002; 40: 441–444

147

162. Iribarren C, Darbinian JA, Lo JC I wsp. Value of the sagittal abdominal diameter

in coronary heart disease risk assessment: cohort study in a large, multiethnic

population. Am J Epidemiol 2006; 164: 1150-1159

163. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W i wsp. Association between multiple

cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. N Engl J

Med 1998; 338: 1650-1656

164. Stefan N, Kanstantinos K, Machann J i wsp. Identyfication and characterization

of metabolically Benin obesity in humans. Arch Intern Med 2008; 168: 1609–1616

165. Greenfield JR, Miller JW, Keogh JM i wsp. Modulation of blood pressure by

central melanocortinergic pathways. N Eng J Med 2009; 360: 44-52

166. Julius S, Jamerson K, Mejia A i wsp. The association of borderline hypertension

with target organ changes and higher coronary risk: Tecumseh blood Pressure

Study. JAMA 1990; 264: 354-358

167. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K i wsp. Isolated systolic hypertension, obesity

and hyperkinetic hemodynamic states in children. J Pediatr 2002; 140: 660-666

168. Matthews KA, Woodall KL, Allen MT. Cardiovascular reactivity to stress predicts

future blood pressure status. Hypertension 1993; 22: 479-485

169. Murphy JK, Alpert BS, Walker SS. Ethnicity, pressor reactivity and childhood

blood pressure: five years of observation. Hypertension 1992; 20: 327-332

170. Moran A, Jacobs DE, Steinberger J i wwsp. Insulin resistance during puberty.

Diabetes 1999; 48: 2039-2044

171. Sinaiko AR, Steinberger J, Moran A i wsp. Relation of insulin resistance to blood

pressure in childchood. J Hyperten 2002; 20: 509-517

172. Caprio S, Bronson M, Serwin RS i wsp. Co-existence of severe insulin resistance

and hyperinsulinemia in pre-adolescent obese children. Diabetologia 1996; 39:

1489-1497

173. Sundstrom J, Sullivan L, D’Agostino RB i wsp. Relations of serum uric acid to

longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension

2005; 45: 28-33

174. Alper AB Jr, Chen W, Yau L i wsp. Childhood uric acid predicts adult blood

pressure: the Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005; 45: 34-38

148

175. Tykarski A. Mechanizm hiperurykemii oraz ocena wpływu leków hipotensyjnych

na transport kwasu moczowego i jego prekursorów w nefronie w nadciśnieniu

tętniczym pierwotnym. Praca habilitacyjna. Akademia Medyczna im. Karola

Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 1997

176. Tykarski A, Łopatka P, Posadzy-Małaczyńska A i wsp. Mechanizm hiperurykemii

w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym ciężkim, opornym na leczenie. Nadciśnienie

Tętnicze 2002; 8: 411-423

177. Waring WS, Webb DJ, Maxwell SRJ. Uric acid as a risk factor for cardiovascular

disease. QJM 2000; 93: 707-713

178. Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C i wsp. Dietary fructose consumption among

US children and adults: the Third National Heath and Nutrition Examination Survey.

Medscape J Med 2008; 10: 160

179. Nguyen S, Choi HK, Lustig RH, Hsu CY. Sugar-sweetened beverages, serum uric

acid, and blood pressure in adolescents. J Pediatr 2009; 154: 807-813

180. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension.

Hypertension 2003; 42: 247-52

181. Gagliardi ACM, Miname MH, Santos RD. Uric acid: a marker of increased

cardiovascular risk. Atherosclerosis 2009; 202: 11-17

182. Chwojnowska Z, Charzewska J, Chabros E i wsp. sposób żywienia i stan

odżywienia warszawskiej młodzieży w wieku pokwitania. Żyw. Człow. Metabol

2003; 2: 123-127

183. Hayden MR, Tyagi S.C. Uric acid: A New look an old risk marker for

cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The

urate redox shuttle. Nutrition and Metabolism 2004; 1:10-25

184. Johnson RJ, Kag DH, Feig D i wsp. Is the a pathogenetic role for uric acid in

hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41: 1183-

1190

185. Tamakoshi K, Yatsuya H, Kondo T i wsp. The metabolic syndrome is associated

with elevated circulating C-reactive protein in healthy reference range, a systemic

low-grade inflammatory state. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: 443–449

149

186. Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Hhypothesis: fructose-induced

hyperuricemia as a causa mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome.

Nephrology 2005; 1: 80–85

187. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classic

antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative

stress. Am J Physiol 2007; 293: 584-596

188. Jarvisalo MJ, Harmoinen A, Hakanen M i wsp. Elevated serum C-Reactive

Protein levels and Elary arteria changes in healthy children. Arterioscler Thromb

Vasc Biol 2002; 22: 1323-1328

189. Moen RJ, La Voi KP, Zhang M, Blake MJ. Clonidine-Induced Heat Shock Protein

Expression in Rat Aorta. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998; 3: 171-184

190. Malek A, Alper S, Czumo S. Hemodynamic shear stress and its role in

atherosclerosis. JAMA 1999; 282: 2035–2042

191. Niskanen L, Laaksonen D, Nyyssoenen K. Inflammation, abdominal obesity, and

smoking predictors of hypertension. Hypertension 2004; 44: 1–7

192. Ross R. Atherosclerosis – an inflamatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–

126

193. Liu Y, Liu T, McCarron R i wsp. Evidence for activation of endothelium and

monocytem in hypertensives rats. Am J Physiol 1996; 270: 2125-2123

194. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C i wsp. Recent advances in the relationship

between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17:

4-12

195. Rutter M, Meigs J, Sullivan L i wsp. C-reactive protein, the metabolic syndrome,

and the prediction of cardiovascular events in the Framingham Offspring Study.

Circulation 2004; 110: 380–385

196. Haffner S. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance

syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;

102: 42-47

197. Bogdański P, Pupek-Musialik D, Dytfeld J i wsp. Ocena wybranych wykładników

stanu zapalnego u chorych z nadciśnieniem tętniczym i klinicznymi cechami zespołu

metabolicznego. Nadciśnienie Tętnicze 2005; 9: 194-201

150

198. Jarvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L i wsp. Carotid artery intima-media

thickness in children with type 1 diabetes. Diabetes. 2002; 51: 493-498

199. Siemianowicz K, Gmiński J, Francuz T. i wsp. Activity of antioxidant enzymes in

children from families at high risk of premature coronary heart disease. Scand. J

Clin Lab Invest 2003; 63: 151-158

200. Sinaiko AR, Steinberger J, Moran A i wsp. Relation of body mass index and

insulin resistance to cardiovascular risk factors, inflamatory factors, and oxidative

stress during adolescence. Circulation 2005; 111: 1985-1991

201. Głowińska-Olszewska B, Urban M, Łuczyński W i wsp. Korelacja między

asymetryczną dimetyloargininą, homocysteiną oraz insulinoopornością u młodzieży

z zespołem metabolicznym. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany

Materii 2009; 5: 185-191

202. Perticone F, Sciacqua A, Maio R i wsp. Endothelial dysfunction, ADMA and

insulin resistance in essential hypertension. Int J Cardiol 2009 (w druku)

203. Lonn E, Bosch J, Yusuf S i wsp. HOPE HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of

long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a

randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 1338-1347

204. Cook NR, Albert CM, Gaziano JM i wsp. A randomized factorial trial of vitamins

C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in

women: results from the Women’s Antioxidant Cardiovascular Study. Arch Intern

Med 2007; 167: 1610-1618

205. Chen H, Karne RJ, Hall G i wsp. High-dose oral vitamin C partially replenishes

vitamin C levels in patients with type 2 diabetes and low vitamin C levels but does

not improve endothelial dysfunction or insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ

Physiol 2006; 290: H137-H145

206. Voetsch B, Jin RC, Bierl C i wsp. Promoter polymorphisms in the plasma

glutathione peroxidase (GPx-3) gene: a novel risk factor for arterial ischemic stroke

among young adults and children. Stroke 2006; 38: 41-49

207. Zalba G, San Jose G, Moreno MU i wsp. NADPH oxidase-mediated oxidative

stress: genetic studies of the p22(phox) gene in hypertension. Antioxid Redox Signal

2005; 7: 1327-1336

151

208. Jiang Z, Akey JM, Shi J i wsp. A polymorphism in the promoter region of catalase

is associated with blood pressure level. Hum Genet 2000; 109: 95-98

209. Schubert C, Cook S, Sun S i wsp. Additive utility of family history and waist

circumference to body mass index in childhood for predicting metabolic syndrome

in adulthood. J Pediatr 2009; 155: e9-13

210. Walter HJ, Hofman A, Vaughan RD, Wynder EL. Modification of risk factors for

coronary heart disease. Five-year results of a school-base intervention trial. N Eng J

Med 1988; 318: 1093-1100

211. Hayman LL, Meininger JC, Daniels SR i wsp. Primary prevention of

cardiovascular disease in nursing practice: focus on children and yputh. A scientific

Statement from the American Heart Association Committee on Atherosclerosis,

Hypertension, and Obesity in Youth of the Council on Cardiovascular Disease in the

Young, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Epidemiology and Prevention,

and Council on Nutricion, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2007; 116:

344-357

212. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K i wsp. The obese without cardiometabolic

risk factor clustering and the normal Wright with cardiometabolic risk factor

clustering. Prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population

(NHANES 1999-2004) Arch Intern Med 2008; 168: 1617-1624

213. Vaccaro O, Cardoni O, Cuomo V i wsp. Relationship between plasma insulin and

left ventricular mass in normotensive participnats of the Gubio Study. Clin

Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 316-322

214. Cuspidi C, Meani S, Fusi V I wsp. Metabolic syndrome and target organ damage

in untreated essential hypertension. J Hypertens 2004; 22: 1991-1998

215. Lorber R, Gidding SS, Daviglus ML. Influence of systolic blood pressure and body

mass index on left ventricular structure in healthy African-American and white

young adults: the CARDIA study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 955-960

216. Gutin B, Johnson MH, Humphries MC i wsp. Relation of visceral adiposity to

cardiovascular disease risk factors in black and white teens. Obesity 2007; 15: 1029-

1035

152

217. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Disparate effects of left ventricular geometry

and obesity on mortality in patients with preserved left ventricular ejection fraction

Am J Cardiol 2007; 100: 1460-1464

218. Grossman W. Cardiac hypertrophy: useful adaptation or pathologic process?

Am J Med 1980; 69: 576-584

219. Drukteinis J, Roman M, Fabsitz R i wsp. Cardiac and systemic hemodynamic

characteristics of hypertension and prehypertension in adolescents and young

adults. The Strong Heart Study. Circulation 2007; 115: 221-227

220. Richey PA DiSessa TG, Somes G i wsp. Left ventricular geometry in children and

adolescents with primary hypertension. Am J Hypertens 2010; 23: 24-29

221. Toprak A, Wang H, Chen W i wsp. Relation of childhood risk factors to left

ventricular hypertrophy (eccentric or concentric) in relatively young adulthood

(from the Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2008; 101: 1621-1625

222. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN i wsp. Relation of ventricular mass and

geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann

Intern Med 1991; 114: 345-352

223. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C i wsp. Left ventricular concentric

geometry during treatment inversely affects cardiovascular prognosis in

hypertensive patients. Hypertension 2004; 43: 731-738

224. Border WL, Kimball TR, Witt S. Diastolic filling abnormalities in children with

essentials hypertension. J Pediatr 2007; 150: 503-509

225. Koklu E, Kurtoglu S, Akcakus M i wsp. Intima-media thickness of the abdominal

aorta of neonate with different gestational ages. J Clin Ultrasound 2007; 35: 491-

497

226. Li S, Chen W, Srinivasan SR, Bond MG i wsp. Childhood cardiovascular risk

factors and carotid vascular changes in adulthood. JAMA 2003; 290: 2271-2276

227. Atabek ME, Pirgon O, Kivrak AS. Evidence for association between insulin

resistance and premature carotid atherosclerosis in childhood obesity. Pediatr Res

2007; 61: 345-349

228. Reinehr T, Kiess W, de Sousa G i wsp. Intima media thickeness in childhood

obesity: relations to inflammatory marker, glucose metabolism and blood pressure.

Metabolism 2006; 55: 113-118

153

229. Giannini C, de Giorgis T, Scarinci A i wsp. Obese related effects of inflammatory

markers and insulin resistance on increased carotid intima media thickness in pre-

pubertal children. Atherosclerosis 2008; 197: 448-456

230. Tolledo-Coral CM, Ventura EE, Hodis HN i wsp. Persistence of the metabolic

syndrome and its influence on carotid artery intima media thickness in overweight

Latino children. Atherosclerosis 2009; 206: 594-598

231. Koskinen J, Kähönen M, Viikari JS i wsp. Conventional cardiovascular risk factors

and metabolic syndrome in predicting carotid intima-media thickness progression

in young adults: the cardiovascular risk in young Finns study. Circulation 2009; 120:

229-236

232. The Task Force for Management of Arterial Hypertension of European Society

of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. Guidelines fort he

mamagement of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-1187

233. Viazzi F, Leoncini G, Ratto E i wsp. Vascular permeability, blood pressure and

organ damage in primary hypertension. Hypertens Res 2008; 31: 673-679

234. dostępne na:

http://www.nkdep.nih.gov/labprofessionals/urine_albumin_standarization.htm

235. Hanevold CD,Pollock JS, Harshfield GA. Racial differences in microalbumin

excretion in healthy adolescents. Hypertension 2008; 51: 334-338

236. Rademacher E, Mauer M, Jacobs DR i wsp. Albumin excretion rate in normal

adolescents: relation to insulin resistance and cardiovascular risk factors and

comparisons to type 1 diabetes mellitus patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:

998-1005

237. Keijzer-Veen MG, Schrevel M, Finke MJJ i wsp. Microalbuminuria and lower

glomerular filtration rate at young adult age in subjects born very premature and

after intrauterine growth retardation. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2762-2768

238. Wühl E, Trivelli A, Picca S i wsp. ESCAPE Trial Group. Strict blood-pressure

control and progression of renal failure in children. N Engl J Med 2009; 36: 1639-

1650

239. Wühl E, Mehls O, Schaefer F i wsp. ESCAPE Trial Group. Antihypertensive and

antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure. Kidney Int

2004; 66: 768-776

154

240. Flynn JT, Newburger JW, Daniels SR i wsp. A randomized, placebo-controlled

trial of amlodipine in children with hypertension. J Pediatr 2004; 145: 353-359

241. Flynn JT, Meyers KE, Neto JP i wsp. Efficacy and safety of the Angiotensin

receptor blocker valsartan in children with hypertension aged 1 to 5 years.

Hypertension 2008; 52: 222-228

242. Trachtman H, Frank R, Mahan JD i wsp. Clinical trial of extended-release

felodipine in pediatric essential hypertension. Pediatr Nephrol 2003; 18: 548-53

243. Shahinfar S, Cano F, Soffer BA i wsp. A double-blind, dose-response study of

losartan in hypertensive children. Am J Hypertens 2005; 18: 183-190

244. Silverstein DM, Champoux E, Aviles DH, Vehaskari M. Treatment of primary and

secondary hypertension in children. Pediatr Nephrol 2006; 21: 820-827

245. Wald DS, Law M, Morris JK i wsp. Combination therapy versus monotherapy in

reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am J

of Med 2009; 122: 290-300

246. Weber M. The telmisartan Programme of Research to show Telmisartan End-

organ protection (PROTECTION) programme. J Hypertens 2003; 21: S37-S46

247. Sharma AM, Davidson JA, Gavin JR i wsp. Comparison of the antihypertensive

efficacy of telmisartan/hydrochlorothiazide vs valsartan/hydrochlorothiazide in

high-risk overweight/obese patients with hypertension and type 2 diabetes.

Hypertension 2005; 46: 898-899

248. Sharma AM, Janke J, Gorzelniak K i wsp. Angiotensin blockade prevents type 2

diabetes by formation of fat cells. Hypertension 2002; 40: 609-611

249. Kudo H, Yata Y, Takahara T i wsp. Telmisartan atenuates progression of

steatohepatitis in mice: role of hepatic macrophage infiltration and effects on

adipose tissue. Liver Int 2009; 29: 988-996

250. Boschmann M, Ringel J, Klasus S, Sharma AM. Metabolic and hemodynamic

response of adipose tissue to angiotensin II. Obes Res 2001; 9: 486-491

251. Janke J, Engeli S, Gorzelniak K i wsp. Mature adipocytes inhibit in vitro

differentiation of human preadipocytes via angiotensin type 1 receptors. Diabetes

2002; 51: 1699-1707

252. Reinehr T, Andler W. Changes in the atherogenic risk factor profile according to

degree of weight loss. Arch Dis Child 2004; 89: 419-22

155

253. Kelishadi R, Hashemi M, Mohammadifard N i wsp. Association of changes in

oxidative and proinflammatory states with changes in vascular function after a

lifestyle modification trial among obese children. Clin Chem 2008; 54: 147-153

254. Weiss R. Shaw M, Savoye M, Caprio S. Obesity dynamice and cardiovascular risk

factor stability in obese adolescents. Pediatr Diabetes 2009; 10: 360-367

255. Gustafson JK, Yanoff LB, Easter BD, Brady SM i wsp. The stability of metabolic

syndrome in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4828-

4834

256. Stabouli S, Kotsis V, Rizos Z i wsp. Left ventricular mass in normotensive,

prehypertensive and hypertensive children and adolescents. Pediatr Nephrol 2009;

24: 1545-1551

257. Devereux RB, Wallerson DC, de Simone G i wsp. Evaluation of left ventricular

hypertrophy by M-mode echocardiography in patients and experimental animals.

Am J Card Imaging 1994; 8: 291-304

258. de Simone G, Palmieri V, Bella JN i wsp. Association of left ventricular

hypertrophy with metabolic risk factors: the HyperGEN study. J Hypertens 2002;

20: 323-331

259. Diez J, Frohlich ED. A translational approach to hypertensive heart disease.

Hypertension 2010; 55: 1-8

260. Barry SP, Davidson SM, Townsend PA. Molecular regulation of cardiac

hypertrophy. Int J Boichem Cell Biol 2008; 40: 2023-2039

261. Diez J, Gonzalez A, Lopez B, Querejeta R. Mechanisms of disease: pathologic

structural remodeling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart

disease. Nutr Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2: 209-216

262. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P i wsp. A meta-analysis of the effects of

treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115:

41-46

263. Prisant LM. Menagement of hypertension in patients with cardiac disease: use

of renin-angiotensin bloking agents. Am J Med 2008; 121: S8-S15

264. Mathew J, Sleight P, Lonn E i wsp. The Heart Outcomes Prevention Evaluation

(HOPE) Rduction of cardiovascular risk by regression of electrocardiographic

156

markers of left ventricular hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme

inhibitor ramipril. Circulation 2001; 104: 1615-1621

265. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE i wsp. Cardiovascular morbidity and

mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study

(LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003

266. Ruzicka M, Yuan B, Harmsen E, Leenen FH. The rennin-angiotensin system and

volume overload-induced cardiac hypertrophy in rats: effects of angiotensin-

converting enzyme inhibitor versus angiotensin II receptor blocker. Circulation

1993; 87: 921-930

267. Litwin M, Wühl E, Jourdan C i wsp. Evolution of large vessel arteriopathy in

pediatric patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:

2522-2527

268. Krmar RT, Balzano R, Jogestrand T i wsp. Prospective analysis of carotid wall

structure in pediatric renal transplants with ambulatory normotension an in treated

hypertensive recipients. Pediatr Transplant 2008; 12: 412-419

269. Farpour-Lambert N, Aggoun Y, Marchand LM i wsp. Physical activity reduces

systemic blood pressure and improves early markers of atherosclerosis in pre-

pubertal obese children. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2396-2406

270. Woo KS, Chook P, Yu CW i wsp. Effects of diet and exercise on obesity-related

vascular dysfunction in children. Circulation 2004; 109: 1981-1986

271. Sakuragi S, Abhayaratna K, Gravenmaker KJ i wsp. Influence of adiposity and

physical activity on arteria stiffness in healthy children: the lifestyle of our kids

study. Hypertension 2009; 53: 611-616

157

XII. SPIS RYCIN

1. Obserwowany w ostatnich latach wzrost częstości występowania nadwagi (%)

wśród dzieci w wieku 5-11 lat pochodzących z różnych krajów świata…………………….

2. Częstość występowania nadwagi i otyłości (%) wśród dzieci w wieku 5-11 lat w

wybranych krajach Europy……………………………………………………………….……………………..

3. Częstość występowania nadwagi i otyłości (%) wśród młodzieży w wieku 13-17

lat w wybranych krajach Europy…………………………………………………………..…………………

4. Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego z uwzględnieniem masy ciała i dystrybucji

tkanki tłuszczowej………………………………………………………………..…………………………………

5. Porównanie średnich wartości wskaźnika talia-wzrost (WHtR) w badaniu

wykonanym podczas wstępnej diagnostyki rozpoznania ntp (badanie 1) oraz w

badaniu wykonanym po 12 miesiącach (badanie 2) u dzieci z ntp leczonych

niefarmakologicznie i u dzieci leczonych farmakologicznie …………………………………….

6. Porównanie częstości występowania ZM u dzieci z ntp w badaniu wykonanym

podczas wstępnej diagnostyki ntp (ZM1) oraz w badaniu wykonanym po 12

miesiącach leczenia farmakologicznego i/lub niefarmakologicznego (ZM2) ……………

7. Korelacja pomiędzy zmianą masy lewej komory (∆MLK) i zmianą obwodu talii

(∆talia), jakie dokonały się u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia ………….……………

8. Korelacja pomiędzy zmianą standaryzowanych wartości pola przekroju ściany

tętnic szyjnych wspólnych (∆WCSA-SDS) i zmianą obwodu talii (∆talia), jakie

dokonały się u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia ………………………………………..…..

9. Korelacja pomiędzy zmianą standaryzowanych wartości pola przekroju ściany

tętnic szyjnych wspólnych (∆WCSA-SDS) i zmianą wskaźnika talia-biodra (∆WHR),

jakie dokonały się u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia ……………………………….…..

10. Korelacja regresji grubości kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa

tętnic szyjnych (∆cIMT) ze spadkiem stężenia ultraczułego białka C-reaktywnego

(∆hsCRP), zaobserwowanych u dzieci z ntp po 12 miesiącach leczenia

farmakologicznego i/lub niefarmakologicznego ……………………………………………………..

17

18

19

20

77

78

93

94

95

96

158

11. Korelacja regresji standaryzowanych wartości grubości kompleksu błona

wewnętrzna-błona środkowa tętnic powierzchownych uda (∆fIMT–SDS) ze

spadkiem stężenia peroksydowanych cząsteczek cholesterolu LDL (∆oxyLDL)

zaobserwowane u pacjentów z ntp po 12 miesiącach leczenia farmakologicznego

i/lub niefarmakologicznego…………………………………..………………………………………………..

12. Porównanie średnich wartości albuminurii dobowej w badaniu wykonanym

podczas wstępnej diagnostyki rozpoznania ntp (badanie 1) oraz w badaniu

wykonanym po 12 miesiącach (badanie 2) u dzieci leczonych niefarmakologicznie i

u dzieci leczonych farmakologicznie……………………………..…………………………………………

97

98

159

XIII. SPIS TABEL

1. Przyczyny nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w zależności od wieku…….

2. Klasyfikacja wysokości ciśnienia krwi oraz zalecenia dotyczące postępowania u

dzieci z nadciśnieniem tętniczym zgodnie z klasyfikacją 4-tego Raportu Task

Force ………………………………………………………………………………………………………………………

3. Definicje i klasyfikacja wysokości ciśnienia tętniczego u dzieci, zgodne z

zaleceniami European Society Hypertension z 2007 roku……………………………………..…

4. Rekomendowane przez the International Obesity Task Force w rozpoznawaniu

nadwagi i otyłości u dzieci wartości progowe BMI, zależne od rasy, płci i wieku,

odpowiadające u dorosłych wartościom 25 dla nadwagi i 30 dla otyłości……………….

5. Częstość występowania powikłań narządowych u dzieci z nadciśnieniem

tętniczym pierwotnym………………………………………………………………………………….………..

6. Porównanie, stosowanych u dorosłych, różnych kryteriów rozpoznawania

zespołu metabolicznego…………………………………………………………………………….…………...

7. Definicje zespołu metabolicznego stosowane u dzieci………………………………….……..

8. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego według zaleceń International

Diabetes Federation z 2007 roku z uwzględnieniem grup wiekowych dzieci i

młodzieży ……………………………………………………………………………………………………….………

9. Porównanie danych demograficznych, antropometrycznych oraz parametrów

metabolicznych pomiędzy dziećmi z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i

dziećmi z grupy kontrolnej ………………………………………………………………………………….….

10. Ocena parametrów antropometrycznych, uszkodzenia narządowego i

zmiennych metabolicznych w grupie dzieci z ntp w zależności od indeksu masy

ciała………………………………………………………………………………………………………………………..

11. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z 1 i 2 stopniem

nadciśnienia tętniczego……………………………………………………………………………………….….

12. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narzadowego u dzieci z ntp bez przerostu i

z przerostem lewej komory serca ………………………..………………………………………………...

12

14

15

22

26

31

33

34

51

53

56

58

160

13. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz wykładników uszkodzenia narządowego pomiędzy

dziećmi z grubością kompleksu błona wewnętrzna błona środkowa tętnic szyjnych

wspólnych (cIMT) poniżej i powyżej 2 odchyleń standardowych w grupie dzieci z

ntp………………………………………………………………………………………………………………………....

14. Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych, metabolicznych,

stresu oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego pomiędzy dziećmi z

grubością kompleksu błona wewnętrzna błona środkowa tętnic udowych

powierzchownych (fIMT) poniżej i powyżej 2 odchyleń standardowych (SDS) w

grupie dzieci z ntp……………………………………………………………………………………………………

15. Korelacje (p<0,05) pomiędzy ocenianymi parametrami ściany naczyniowej a

zaburzeniami metabolicznymi u dzieci z nadciśnieniem tętniczym

pierwotnym………………………………………………………………………………………..…………………..

16. Porównanie parametrów antropometrycznych, metabolicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp bez cech zespołu

metabolicznego i z zespołem metabolicznym……………………………………………………..…..

17. Ocena parametrów stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w grupie

kontrolnej i w grupie dzieci z ntp w zależności od indeksu masy ciała

(BMI)……………………………………………………………………………………………………………………….

18. Porównanie parametrów antropometrycznych, metabolicznych, stresu

oksydacyjnego oraz wykładników uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp w

zależności od występowania chorób ryzyka sercowo-naczyniowego w rodzinie.

………………………………………………………………………………………………………………..……………..

19. Porównanie parametrów antropometrycznych, biochemicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp w momencie

rozpoznania choroby oraz po 12 miesiącach leczenia……………………………………………..

20. Porównanie parametrów antropometrycznych, biochemicznych, stresu

oksydacyjnego oraz uszkodzenia narządowego u dzieci z ntp leczonych

niefarmakologicznie i farmakologicznie w momencie rozpoznania choroby oraz po

12 miesiącach leczenia………………………………………………………………………………….………..

60

62

64

65

67

69

71

73

161

21. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

uzyskano redukcję ciśnienia krwi oraz pacjentów z ntp, którzy nie obniżyli wartości

ciśnienia krwi po 12 miesiącach leczenia…………………………………………………………………

22. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji masy lewej komory serca i u których nastąpiła progresja lub

stabilizacja MLK po 12 miesiącach leczenia……………………………………………………………..

23. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji cIMT-SDS i u których nastąpiła progresja lub stabilizacja cIMT-

SDS po 12 miesiącach leczenia…………………………………………………………………………..…...

24. Wybrane dane antropometryczne i biochemiczne pacjentów z ntp, u których

doszło do regresji WCSA i u których nastąpiła progresja lub stabilizacja WCSA po

12 miesiącach leczenia……………………………………………………………………………………………

25. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów skutecznego leczenia

hipotensyjnego……………………………………………………………………………………………………….

26. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów regresji masy lewej

komory serca………………………………………………………………………………….……………………….

27. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny czynników determinujących

regresję masy lewej komory serca…………………………………………………………………………..

28. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny predyktorów zmniejszenia grubości

kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic szyjnych wspólnych…………….

29. Wyniki analizy dyskryminacyjnej dla oceny czynników determinujących

zmniejszenie grubości kompleksu błona wewnętrzna-błona środkowa tętnic

szyjnych wspólnych……………………………………………………………………………………….………..

79

84

87

90

100

101

101

102

103