Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
description
Transcript of Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
dr n. med. Agnieszka Śliwińska
Zasady prowadzenia i interpretacji wyników badań klinicznych wg. EBM.
Uzależnienia lekowe, tolerancja.
Proces oceny lekuBadania podstawoweBadania przedkliniczneBadania kliniczne I, II, III i IV fazy
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
• Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny”
• Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując standardy bezpieczeństwa i efektywności leku
Badania przedkliniczne
• Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro
• obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne
• są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw., których budowa chem. pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej)
• przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się bad. przesiewowym
Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej
• Wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED50)
• badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia
• badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg.
• badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m-cy
• ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu
Badania kliniczne (Clinical Trial)
metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów
Ustawa Prawo farmaceutyczne
Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego
1. założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu
2. powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy
3. prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych
4. wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie
5. obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem
6. przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministra Zdrowia i Komisji Bioetycznej
Etapy badań klinicznych• I faza - badania wstępne• II faza - badania orientacyjne• III faza - kontrolowane próby kliniczne• IV faza - badania
przedłużone
Badania kliniczne I fazy
• ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania
• prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100)
• leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe
• dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt
Badania kliniczne I fazy (2)
• oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw., przy których nastąpiło działanie toksyczne
• wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu
Badanie kliniczne II fazy
• wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny)
• opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku
• uzasadnienie dalszego prowadzenia badań• prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3
ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów)
• Ocena częstości występowania działań niepożądanych
Badania kliniczne III fazy
• weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300-3000)
• prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych
• ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)
Badania fazy IV
• Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku
• ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży
• przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne
• trwają > 2 lata• Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje
i podsumowuje wyniki obserwacji
EBM założenia1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na podstawie
systematycznych podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości
2. Do rozsądnego korzystania z piśmiennictwa konieczna jest dobrze przemyślana hierarchia danych naukowych
3. Same dane naukowe nigdy nie wystarczają do podejmowania decyzji klinicznych; konieczny jest bilans korzyści, ryzyka, uciążliwości i kosztów, z uwzględnieniem systemu wartości i preferencji pacjenta
Historia EBMPublikacja w „British Medical Journal” badania klinicznego z
losowym przydziałem chorych do grup (zastosowanie streptomycyny do leczenia gruźlicy) po II wojnie światowej
Rozwój metodologii badań klinicznych - epidemiologia kliniczna twórcy
Archie Cochrane (Wielka Brytania), Alvan Feinstein (USA), Davis Sackett (Kanada)
1956-1962 narodziny ponad 10 000 dzieci z fokomelią wskutek przyjmowania przez ich matki w czasie ciąży talidomidu, ustawa Kefauver Harris Amendment - wymóg przedstawiania przez producentów zamierzających wprowadzić nowy lek na rynek amerykański dowodów skuteczności przed dopuszczeniem do stosowania, uznanie badań z randomizacją za standard oceny korzyści
1981 rozwój metodyki badań klinicznych, publikacja w „Can Med. Assoc. J” Jak czytać czasopisma kliniczne?
Rozpowszechnianie zasad EBM1. 1991 - „American College of Physician Journal Club” pierwsze
czasopismo ze skrótami z doniesień badań o dużym znaczeniu klinicznym i wysokiej jakości metodologicznej
2. „Evidence-besed Mental Health”, „Evidence-based Nursing”, „Evidence-based Cardiology”
3. 1993-2000 pierwszy podręcznik „User’s Guides to the Medical Literature”
4. 2008 II wydanie „User’s Guides to the Medical Literature”5. Bazy danych, „Cochrane Collaboration”6. Koncepcja GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation” wymaga od osób wykonujących przeglądy systematyczne właściwego sformułowania pytania, określenia wszystkich skutków zdrowotnych istotnych dla pacjentów i oceny jakości danych naukowych pod kątem metodyki badań, ich ograniczeń, precyzji, spójności i stopnia, w jakim odnoszą się do danego problemu klinicznego
Wydźwięk GRADEZasady GRADE zostały przyjęte przez WHO, American College
of Physicians, American Thoracic SocietySchemat GRADE jest wykorzystywany w najwyższej jakości i
najpopularniejszych źródłach podsumowań danych naukowych (BMJ Clinical Evidence) i zaleceń (upToDate) przeznaczonych dla klinicystów
Trzy podstawowe zasady EBM
Składowe pytania klinicznego PICOPOPULATION (Populacja, pacjent)INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne,
ekspozycja na szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej)
COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby zastapić)
OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)
Pacjenci (populacja)Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego
pacjenta?
Zwróć uwagę na:Wiek, płeć, rasęLiczbę pacjentów Choroby współistniejąceRodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)Czas obserwacji
Kryteria włączenia i wykluczenia
Punkty końcowe1. Obiektywne i subiektywne2. Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy –
primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes)
3. Złożone 4. Jakość życia5. Koszty opieki zdrowotnej
Punkty końcowe (endpoints, outcomes)Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić
w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej
Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi
Punkty końcowe
OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie)
Zgon Nasilenie depresji
Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy
Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny
Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej zależny) od interpretacji osób oceniających
Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniować punkty końcowe) i zależny od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup
Punkty końcowe
Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów
Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi
Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości
Złożone punkty końcoweTrudno jest zaobserwować istotne klinicznie wpływ kolejnej
interwencji na zdarzenia kliniczne ponieważ dzięki stosowanemu leczeniu występują one rzadziej.
Zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej liczby chorych lub wydłużenia czasu obserwacji.
Z tej przyczyny badacze oceniają tzw. złożone punkty końcowe, np. zgon, zawał serca, potrzeba hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko jedno zdarzenia- to, które wystąpiło pierwsze.
Zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy i mniejszymi kosztami.
Autorzy badania zawsze powinni podać oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na każdą ze składowych złożonego punktu końcowego!!!
Jakość życia związana ze zdrowiem1. Instrumenty służące do oceny jakości życia - Jakość życia
(quality of life, QoL), w tym jakość życia związana ze zdrowiem (health-related quality of life, HRQoL):– Instrumenty ogólne – szerokie spektrum oceny, mniej
wrażliwe– Instrumenty swoiste dla danej choroby – oceniają
aspekty życia związane z daną chorobą, bardziej wrażliwe
Interwencja1. Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej;
– postać leku, dawka, częstość i droga podawania– Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy
doraźnie, itp.)2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z
tej samej grupy, placebo)Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego
leczenia zamiast placebo?UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje
się w dawce mniejszej niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy łatwiej wykazać, ż oceniany lek jest skuteczniejszy
3. Efekt grupowy lekówCzy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają
podobne działanie i można je stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości
1. Rodzaje i metodologia badań klinicznych2. Miary efektu:
– Pojęcia– Ryzyko– Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI)– NNT– NNH– Ryzyko względne, korzyść względna– Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI)– Hazard względny (HR)– Iloraz szans (OR)
3. Interpretacja wyników:– Poziom istotności statystycznej (p)– Przedział ufności (CI)– Istotność statystyczna a istotność kliniczna– Analiza w podgrupach– Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad
konkretnym pacjentem?
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości - pojęcia
1. Czynniki zakłócające (confounding factors)2. Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników
zakłócających3. Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie
odbiegające wyniki w różnych powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników zakłócających
4. Rodzaje badań klinicznych5. Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w
zależności od metodologii
Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych1. Błąd systematyczny doboru próby (selection bias)2. Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem
pacjentów (performance bias)3. Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania
(withdraw bias); systematyczna różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli badania
4. Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ; systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych
5. Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci (recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik
6. Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias) ; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)
BADANIE KLINICZNE
Ekspozycja zależy od badaczy
EKSPERYMENTALNE
OBSERWACYJNE
randomizacja grupa kontrolna
BADANIE z randomizacją
BADANIE z grupą
kontrolną bez randomizacji
BADANIE ANALITYCZNE
BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub
serii przypadków
Kierunek obserwacji
Ekspozycja stan kliniczny
Stan kliniczny ekspozycja
Ekspozycja stan kliniczny
BADANIE KOHORTOW
E
BADANIE KLINICZNO-KONTROLN
E
BADANIE PRZEKROJOW
E
TAK
NIETAK TAK
NIE
NIE
Ocena wiarygodności badania z randomizacjąCzy nie popełniono błędu systematycznego?:1. Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup?2. Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów ,
którzy rozpoczęli badanie?3. Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do
których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania? (ITT)
4. Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu?
5. Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?
Ocena wiarygodności analitycznych badań obserwacyjnychCzy nie popełniono błędu systematycznego?:1. Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich
znanych czynników determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika?
2. Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych czynników zakłócających?
3. Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w obu grupach?
4. Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których obserwację rozpoczęto?
5. Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?
Miary efektuRodzaje zmiennych:
– Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającego jakość życia
– Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu pokarmowego
Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!
Przykład: Badanie leku zwiększającego FEV1 prowadzono w 2 grupach: w pierwszej FEV1 przed interwencją wynosi średnio 800 ml, w drugiej 1600 ml. Po interwencji FEV1 w obu grupach wzrosło o 10% (miara względna), ale w pierwszej grupie oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzględna), a w drugiej – o 160 ml
Podstawowe pojęcia – miary efektu1. Ryzyko
Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego
Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R wynosi n/n+m
Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania 100 osób z gr kontrolej umarło, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15.
Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe
Rk = 20% lub 20/100 = 0,2
Ryzyko w gr eksperymentalnej
Re = 15% lub 15/100 = 0,15
Podstawowe pojęcia – miary efektu2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między
ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka
RD = Rk-Re
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego
RD = 20% -15% = 5%
Podstawowe pojęcia – miary efektu3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą
trzeba poddać danej interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy
Jest odwrotnością ARR albo ABIZawsze należy podać czas obserwacji4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których
poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego
Jest odwrotnością ARI
Podstawowe pojęcia – miary efektu5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa
jaka część ryzyka podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji
RR = Re/RkRR = 15/20 = 0,75 (75%)
Korzyść względna RBRB = Be/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi
część prawdopodobieństwa (ryzyka ) wystapienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji
RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1)
RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR) ryzyka podstawowego
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI)
RRI = ARI/Rk
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI)
RBI = ABI/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu7. Hazard względny (hazard ratio, HR)Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RROkreśla część ryzyka podstawowego pozostałego po
interwencjiPochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera
lub tabeli przeżywalnościBierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu
końcowego, ale również moment jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze jest taka sama
Przykład HRW badaniu oceniano skuteczność radioterapii w leczeniu nowotworu
złośliwego, a chorych obserwowano przez 10 lat.Po 10 latach w każdej z grup liczących po 30 zmarło 27 w gr.
eksperymentalnej i 28 w gr. kontrolnej.RR = Re/Rk = 27/28 = 0,96Po 5 latach obserwacji zmarło 9 osób w gr eksperymentalnej i 17 w
gr kontrolnejRR = 9/17 = 0,53Natomiast analiza krzywych przeżywalności wykazała, że
zastosowaniu radioterapii pozostałe ryzyko zgonu HR wynosi 0,58
Podstawowe pojęcia – miary efektu8. Iloraz szans (odds ratio, OR)Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RROkreśla część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencjiRóżnica między RR a OR Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi
20/100 czyli 0,2 (20%), natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25%
Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym
Interpretacja wynikówMiarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami
pacjentów. Różnica zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej
Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane jest jako poziom istotności p
Testowanie hipotezPrzykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek BZałożenieW rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A =
BJakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy
takiej jak w badaniu lub większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma?
Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A BZ jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B
są dziełem przypadku czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05
Interpretacja wynikówBłąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest
prawdziwa, kiedy w rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak różnic)
Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa, podczas gdy ona naprawdę istnieje
Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%
Interpretacja wynikówPrzedział ufności – określa precyzję wyników badania i
informuje nie tylko o istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu
Istotność statystyczna a istotność klinicznaAnaliza w podgrupach, aby dawała wiarygodne wyniki musi
spełniać następujące warunki:– Podział na podgrupy jest sensowny z biologicznego
punktu widzenia np. ♀ vs ♂, różne podgrupy wiekowe– Analizę zaplanowano przed rozpoczęciem badania– Różnica jest istotna i klinicznie i statystycznie– Różnicę taka zaobserwowano również w innych
podobnych badaniach klinicznych
Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?
1. Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne)
2. Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki podobne
3. Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta
4. Skutki korzystne > skutki niekorzystne
Przegląd systematyczny i metaanalizaPrzegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w
którym dokonano analizy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych
Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach systematycznych
Termin angielski Termin polski Objaśnienie
Publication bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne
Wynika z większej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi
Duplicate (multiple) publication bias
Błąd systematyczny związany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania
Wynika z większej szansy na wielokrotną publikację wyników badań, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi.Może spowodować włączenie do mataanalizy tych samych wyników więcej niż raz
Citation bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym cytowaniem badań
Wynika z większej szansy na cytowanie niektórych badań (np. opublikowanych przez znanego autora albo w łatwo dostępnym czasopiśmie
Language bias Błąd systematyczny związany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych językach
Wynika z włączenia do przeglądu systematycznego badań opublikowanych najczęściej po angielsku. Może spowodować pominięcie badań, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt był mały
Wiarygodność przeglądu systematycznego1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie
kliniczneJak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i
interwencji?2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do
przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria
Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badan niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych efektów lub duża częstość działań niepożądanych)
Wykres lejkowy – eliminacja błędu systematycznego
Wiarygodność przeglądu systematycznego3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w
jakim stopniu spełniało kryteria wiarygodności takie jak:– Sposób przydziału uczestników badania do określonych
grup– Utajenia randomizacji– Ślepej próby– Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów
końcowych– Wybiórczego prezentowania wyników– Możliwości popełnienia błędów systematycznych
związanych z innymi czynnikami4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był
powtarzalny
Wytyczne praktyki klinicznejTo zbiór zaleceń sformułowanych w sposób
usystematyzowany, które mają pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w określonych okolicznościach.
Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym indywidualnym przypadku
Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej
Etapy tworzenia wytycznych1. Ocena jakości danych2. Formułowanie zaleceń3. Określenie siły zaleceń
Ocena jakości danych wg systemu GRADE1. Kryterium podstawowe:
– Badanie z randomizacją = wysoka jakość– Badanie obserwacyjne = niska jakość
2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych:– Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign)– Niezgodność wyników badań (inconsistency)– Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do
sytuacji, której dotyczy zalecenie (indirectness)– Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision)– Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie
została opublikowana3. Czynniki mogące podnieść jakość danych:
– Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect)
– Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response)– Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną
wielkość efektu
Etapy tworzenia zaleceń
Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg systemu GRADE
Jakość danych Implikacje
wysoka Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania o trafności oszacowania efektu interwencji
średnia Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to oszacowanie
niska Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to oszacowanie
Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne
Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z
metaanalizB – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z
dużych badań bez randomizacjiC – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z
małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów
Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń
Klasa zalecenia Definicja Sugerowane słowa do użycia
I Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura są korzystne, użyteczne i skuteczne
Jest zalecane/ wskazane
II Istnieją sprzeczne dowody i/ lub rozbieżności w opinii co do użyteczności/ skuteczności zastosowanego leczenia lub procedury
IIa Przewaga dowodów/ opinii o użyteczności/ skuteczności
Powinno być rozważone
IIb Użyteczność/ skuteczność jest słaba na podstawie istniejących dowodów/ opinii
Może być rozważone
III Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych przypadkach może być szkodliwa
Nie jest zalecane
Problemy w korzystaniu z wytycznychWłaściwe interpretowanie i stosowanie zaleceniaRyzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych
interwencjiWykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do
których nie zostały stworzone
Uzależnienia
Uzależnienie jest to stan, w którym utrzymanie stałego działania leku (substancji/czynności) jest niezbędne do zachowania pozornych objawów pełnego zdrowia: optymalnego funkcjonowania organizmu i dobrego samopoczucia
Wyróżniamy 2 rodzaje środków:Odurzające - wywołują stan odurzenia i mogą spowodować ujemne skutki dla fizycznego lub psychicznego zdrowiaUzależniające - mają zdolność do wywoływania uzależnienia psychicznego
Cechy uzależnienia:
• choroba nawrotowa• trudna do leczenia• prowadzi do poważnych zaburzeń psychicznych i
osobowości• prowadzi do patologicznych zachowań społecznych• wywołuje liczne uszkodzenia somatyczne
Rodzaje uzależnień:
• Uzależnienie psychiczne - silna i trudna do opanowania potrzeba, a czasem przymus psychiczny do przyjmowania i kontynuowania zażywania określonego środka w celu uzyskania efektu przyjemności, odprężenia, ulżenia, złagodzenia złego samopoczucia
• Uzależnienie fizyczne - konieczność zażywania środka na skutek uzależnienia organizmu od obecności w nim danej substancji chem., bez której nie może on normalnie funkcjonować
• Uzależnienie społeczne - występuje wśród młodzieży i wiąże się z zażywaniem narkotyków, działa tu czynnik środowiskowy w postaci presji grupy, świadomości istnienia pewnej mody, bądź więzi z inną osobą darzoną uczuciem
Klasyfikacja uzależnień wg. Stankowskiego:
• narkomania - uzależnienie od klasycznych środków (morfina, heroina, kokaina, środki halucynogenne)
• lekomania - uzależnienie od środków odurzających typu: barbiturany, leki uspokajające, nasenne, pobudzające, leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe
• uzależnienie od substancji chem. (np..: kleje, eter, proszki do prania, rozpuszczalniki, itp.)
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na pochodzenie:
• narkotyki naturalne - sub. roślinne występ. w postaci suszu z liści, łodyg, korzeni lub soku z roślin i wywaru oraz niektóre grzyby, owoce lub kaktusy
• narkotyki sztuczne - uzyskiwane w reakcjach chem. mających na celu wyodrębnienie sub. w postaci najbardziej czystej
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na sposób działania farmakologicznego:
• depresyjnie na OUN - alkohol, opium i jego pochodne, barbiturany
• stymulująco na OUN - amfetamina, kokaina• halucynogennie - zakłócające świadomość, wywołyjące
halucynacje: małe psychodeliki - marihuana, gałka muszkatołowa, skórka banana; duże psychodeliki - meskalina, psylocybina, LSD 25, STP, DMT
• delirlianty - kleje toksyczne, rozpuszczalniki lotne, środki czyszczące
Mechanizmy powstawania uzależnień :
1 Zaburzenie czynności pierwotnych neuroprzekaźników: wzmocnienie pozytywne poprzez pobudzenie systemów neuronalnych
dopaminergicznych, GABA-ergicznych, aminokwasów pobudzających, syntezy tlenku azotu
hamowanie czynności neuronów adrenergicznych, serotoninergicznych
2 Zaburzenie czynności wtórnych neuroprzekaźników: zmiany funkcjonalne podjednostek białek G oraz zmiany ekspresji
genów kodujących te podjednostki, zwiększenie aktywności cyklazy adenylowej
3 czynniki genetyczne: geny wczesnej odpowiedzi komórkowej: białko wiążące AMP (CREB),
c-fos, c-jun; geny chroniczne: FRA (fos related antigen)
Substancje powodujące zależność fizyczną:
• nikotyna• alkohol etylowy• opioidy• niektóre steroidy• barbiturany
Zależności fizycznej nie powodują:
• LSD• kofeina• THC
Uzależnienie psychiczne wywołują:
• Opioidy (morfina), alkohol etylowy, amfetamina, barbiturany, kokaina, środki halucynogenne (lizergid)
• Hazard, gry komputerowe, seks, jedzenie, telewizja, internet, słodycze, kupowanie, praca, masturbacja, nadmierna dbałość o tężyznę fizyczną
Podział substancji uzależniających wg. WHO
• Typ morfinowy - naturalne alkaloidy opium z maku lekarskiego (morfina, kodeina) oraz poch. syntetyczne (opioidy - heroina); wywołują silne uzależnienie psychiczne i fizyczne, szybki rozwój tolerancji, wyraźne objawy abstynencji, znaczną toksyczność
• Typ barbituranowo-alkoholowy - alk. etylowy, leki psychotropowe zarówno nasenne, przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe, jak również barbiturany, poch. benzodiazepiny, neuroleptyki, leki przeciw depresyjne; wyraźna zależność psychiczna, słabsza fizyczna, nieznaczna tolerancja, wyraźne objawy abstynencji
Podział substancji uzależniających wg. WHO (2)
• Typ kokainowy - przetwory i postacie chem. obróbki krzewu Erythroxylon coca; kokaina to sympatykomimetyk hamujący wychwyt zwrotny epinefryny i norepinefryny w zakończeniach presynaptycznych neuronów adrenergicznych; powoduje silne uzależnienie psychiczne, szybki wzrost tolerancji i wyraźne objawy abstynencji wysoka toksyczność narządowa, wywołuje ciężkie zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym
• Typ cannabis - preparaty i przetwory otrzymane z Cannabis sativa vel indica; marihuana, haszysz; silna lub umiarkowana zależność psychiczna, tolerancja rozwija się w ciągu 3-6 m-cy, rzadko występ. objawy abstynencji, zwiększa ryzyko psychoz
Podział substancji uzależniających wg. WHO (3)
• Typ amfetaminy - ok. 30 różnych związków (amfetamina, metamfetamina, MDA, MDMA); silna zależność psychiczna, słaba fizyczna, szybki wzrost tolerancji, występ. psychozy maniakalne, agresja, skłonności samobójcze, działanie kardiotoksyczne
• Typ khat - katyna - norpseudoefedryna z krzewu Khata edulis; wyraźne uzależnienie psychiczne brak zależności fizycznej, tolerancja nie występuje
• Typ substancji halucynogennych - LSD (poch. kwasu lizergowego), meskalina ( kaktus Lophophora willimasi), psylocybina, psylocyna (Psilocybe mexicana vel semilanceata); jedynie uzależnienie psychiczne, psychozy
• Typ lotnych rozpuszczalników - octan etylu, aceton, toluen, ksylen; uzależnienie psychiczne, bardzo toksyczne
Piśmiennictwo
• W. Kostowski. Trwały i nawrotowy charakter uzależnień: poszukiwanie podłoża molekularnego. Alkoholizm i narkomania. 1999, 37, 503-514
• H. Baran-Furga, K. Steinbarth-Chmielewska. Uzależnienia - obraz kliniczny i leczenie. PZWL 1999
• A. Szadowska. Substancje uzależniające - podstawowe terminy i systemy klasyfikacji Farmacja polska 56, 5 2000
• G. F. Koob. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathway. TiPS 13; 177 -183, 1992