Genetyczne podłoże nowotworzenia

Rozmnażanie i wzrost komórek

są ściśle kontrolowane

Rozmnażanie i wzrost komórek są ściśle kontrolowane

Rozmnażanie i wzrost komórek są ściśle kontrolowane

Połączenia komórek ze sobą i substancja pozakomórkową

Fibroblasty (żółte) w

„kokonach” z fibronektyny

(czerwona)

Rozmnażanie i wzrost komórek

są ściśle kontrolowane

Nowotworzenie

Nowotwór pojawia się, gdy komórki wyrwą się spod kontroli

Powstawanie nowotworu jest

procesem wieloetapowym

Inicjacja

Progresja

Powstawanie nowotworu jest

procesem wieloetapowym

Inwazja

Przerzuty

Cechy komórek nowotworowych

• Zmniejszone zapotrzebowanie na czynniki wzrostu

• Brak hamowania wzrostu w warunkach niekorzystnych

• Nie potrzebują podłoża do wzrostu• Wykazują zmiany morfologiczne (np.stosunek jądro/cytoplazma)

• Szybciej wychwytują glukozę z otoczenia

• Nie produkują fibronektyny

• Wytwarzają proteazy (aktywator plazminogenu)

• Wykazują zmiany ekspresji genów• Mają niestabilne genomy wykazujące aberracje chromosomowe

Wirusy mogą wywoływać nowotwory

• Pierwszym nowotworem dla którego udowodniono etiologię wirusową był miesak Rouss’a (wirus Rouss’a)

• W niektórych wirusach onkogennych znaleziono geny odpowiedzialne za przeksztalcanie normalnych komórek w komórki nowotworowe.

• Geny te nazwano onkogenami.• Odpowiedniki tych genów stwierdzono w genomach

normalnych komórek.• Geny te nazwane zostały protoonkogenami.

Wirusy onkogenne

Onkogeny wirusowe sa pochodzenia komórkowego

Protoonkogeny

Protoonkogeny

Onkogeny

Klasy onkogenów

• I. Czynniki wzrostu (onkogeny dominujące)– sis - zmutowana forma PDGF

• II. Receptory czynników wzrostu (onkogeny dominujące)– ErbB - zmutowana forma receptora EGF

• III. Wewnątrzkomórkowe przekaźniki (onkogeny dominujące)– src - zmutowana kinaza tyrozynowa

– ras - zmutowane białko G

• IV. Czynniki transkrypcji (onkogeny dominujące)– fos - zmutowany czynnik transkrypcji AP1

– myc - zmutowane białko regulujące transkrypcję

• V. Antyonkogeny (onkogeny recesywna)– Rb

– p53

Protoonkogeny-onkogeny

Receptory jako onkogeny

Receptory jako onkogeny

Białka G jako onkogeny

Antyonkogeny

• Antyonkogeny są genami białek odpowiedzialnych za regulację podziałów komórkowych.

• Antyonkogeny hamują podziały komórkowe, stanowiąc rodzaj „bezpiecznika” uniemożliwiającego niekontrolowany podział komórki

• Czynniki wzrostu, poprzez całą kaskadę regulacyjnąhamują działanie antyonkogenów, umożliwiając przeprowadzenie procesu mitozy

• Antyonkogeny są nazywane „onkogenami recesywnymi”, gdyż potrzebne jest wyłączenie obu kopii antyonkogenu, aby wywołać chorobęnowotworową

• Mutacje w genach przeciwnowotworowych prowadządo powstawania nowotworów w młodym wieku

Antyonkogeny

• Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów

• P53 (zespół Li-Fraumeni) – liczne nowotwory różnych tkanek

• BRCA1 i BRCA2 – nowotwory sutka

Antyonkogeny

• Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów

• APC, MCC, DCC – nowotwory jelita grubego i odbytu

Antyonkogeny

• Antyonkogeny sa odpowiedzialne za dziedziczne formy nowotworów

• Rb - retinoblastoma

Powstawanie nowotworu jest

procesem wieloetapowym

Historia jednego nowotworu

Czynniki onkogenne (karcinogeny)

• Fizyczne– Promieniowanie UV– Promieniowanie jonizujące

• Chemiczne– Karcinogeny bezpośrednie (związki mutagenne)

– Karcinogeny pośrednie

• Biologiczne– Adenowirusy

– Herpeswirusy

– Retrowirusy• Szybkie

• Powolne

Wpływ promieniowania UV

Wpływ promieniowania jonizującego

Chemiczne czynniki rakotwórcze

Karcinogeny pośrednie wymagająaktywacji

Powstawanie adduktów DNA

Wirusy onkogenne

(SV40)

Wirusy onkogenne (SV40)

Wirus brodawczakowatości

Wirus brodawczakowatości

Wirusy onkogenne (retrowirusy ostre)

Wirusy onkogenne

(retrowirusy powolne)

Czynniki promocyjne

• Czynniki promocyjne nie wywołują zmian w genomie– niektóre związki chemiczne

• estry forbolu• estrogey

• adrogeny• związki immunosupresyjne

– podwyższona temperatura

– drażnienie tkanek– stany zapalne

– stres (!)

• Czynniki promocyjne indukują podziały normalnych komórek, ewentualnie obniżają zdolność układu immunologicznego do zwalczania komórek nowotworowych

Estry forbolu jako czynnik promocyjny

Estry forbolu mają zdolność

do aktywowania kinazy

białkowej C, która jest

protoonkogenem c-src

Stany zapalne jako czynniki promocyjne