PATOLOGÍADOCENTE: Dra.

MECANISMOS, AGRESIÓN Y DEFENSA II

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

QUEREVALÚ

QUEZADA

PASOS

IMPLICADOS EN LA

CARCINOGENIA

QUÍMICA

1. INICIACIÓN

Exposición de una célula con un agente cancerígeno

Daño permanente en el ADN : MUTACIONES

Irreversible

Rápida Tiene memoria

Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero son no oncógenos por sí mismos.

2. PROMOCIÓN

CARCINÓGENO

Intermediarios electrofílicos

Unión al ADN:Formación del adulto

Lesión permanente del ADN: Célula iniciada

Proliferación celular: diferenciación alterada

CLON PRENEOPLÁSICO

NEOPLASIA MALIGNA

INICIACIÓN

PROMOCIÓN

ACCIÓN METABÓLICA EXCRECIÓN

CÉLULA NORMAL

MUERTE CELULAR

DETOXIFICACIÓN

DETOXIFICACIÓN

REPARACIÓN DEL ADN

AGENTES DE

ACCIÓN DIRECTA

NO REQUIEREN CONVERSIÓN METABÓLICA PAR HACERSE CANCERÍGENOS

SUSTANCIAS ANIQUILANTESB- propiolactonaDimetilsulfatoDiepoxibutanoFármacos anticancerosos (ciclofosfamida, clorambucilo, nitrosoureas y otros)

SUSTANCIAS ACILANTES1-acetilmidazolDimetilcarbamilcloruro

REYES

AGENTES DE ACCION INDIRECTA

AGENTES INDIRECTOS

HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICÍCLICOS

AMINAS AROMATICAS Y COLORANTES

AZOICOS

CARCINÓGENOS NATURALES

NITROSAMINAS Y AMIDAS

AGENTES MISCELÁNEOS

HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICÍCLICOS

Requieren una activación metabólica.

Pueden producir canceres cutáneos, sarcomas, canceres localmente.

La combustión de tabaco.

También se producen a partir de las grasas animales.

Ejemplos: Benzantraceno, Benzopireno, Dibenzantraceno, 3-metilcolantreno, 7,12 dimetilbenzantraceno.

AMINAS AROMÁTICAS Y COLORANTES AZOICOS

Su acción se ejerce fundamentalmente en el hígado, donde se forma el «carcinógeno final» por la acción

de los sistemas oxigenasa del citocromo P450.

El acetilaminofluorano y los colorantes azoicos inducen carcinomas hepatocelulares, excepto la B-

Naftilamina.

B- Naftilamina produce cáncer de vejiga, se escinde por la enzima glucoronidasa.

Ejemplo: 2- Naftilamina (B- Naftilamina), Bencidina, 2- Acetilaminofluoreno, Dimetilaminoazobenceno

(Amarillo de manteca).

CARCINÓGENOS NATURALES

Carcinógeno hepático aflatoxina B1, producida

por algunas cepas del hongo Aspergillus flavus.

La aflatoxina y el VHB colaboran en la producción de esta forma de neoplasia.

Aflatoxina B1, Griseofulvina,

Cicasina, Safrol, Nueces

de areca.

Nitrosaminas y amidas

Se forman en el tracto

gastrointestinal.

Pueden inducir

carcinoma gástrico.

Se derivan de la reacción de las Nitrosaminas estables y del

nitrato

AGENTES MISCELÁNEOS

• Carcinomas broncogénicos, mesoteliomas y canceres gastrointestinales.

• Tabaquismo• Cloruro de Vinilo• Cromo, Níquel, Arsénico y otros metales.

DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINOGENOS QUIMICOS

• El ADN es la diana principal para los carcinógenos químicos.

• Cualquier gen puede ser diana de los carcinógenos químicos.

• Los oncogenes supresores tumorales frecuentemente mutados, como RAS y p53, son dianas particularmente importantes.

PASOS IMPLICADOS EN LA CARCINOGENIA QUIMICA

ROBLEDO OCAMPOS

CARCINOGENIA POR RADIACIÓN

La energía radiante, sea en forma de rayos UV de la luz solar o como radiación ionizante electromagnética y en partículas, es un carcinógeno bien establecido.

Exposición a radiación por ocupación medica u ocupacional.

Accidentes en centrales nucleares y explosiones de bombas atómicas.

La luz UV esta implicada en canceres de piel.

RAYOS ULTRAVIOLETA Existe evidencia amplia a partir de estudios

epidemiológicos de que los rayos UV del sol causan una incidencia aumentada de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, y posiblemente melanomas de piel

TIPO DE RAYOS UV

CANTIDAD DEL MANTO PROTECTOR

INTENSIDAD DE LA EXPOSICION

CARCINOGENICIDAD DE RAYOS UVB

FORMACION DE DIMEROS DE PIRIMIDINA DE ADN

VIA DE REPARACION DE ESCISION DE NUCLEOTIDOS

EXPOSICION SOLAR EXCESIVA

LA CAPACIDAD DE ESTA VIA DE

REPARACION ESTA

SOBREPASADA

MECANISMOS SE VUELVEN

OPERATIVOS

SUPERVIVENCIA CELULAR POR MUTACIONES GENETICAS

RADIACION IONIZANTE Las radiaciones electromagnéticas son todas cancerígenas

Muchos individuos pioneros en el uso de rayos X desarrollaron cáncer de piel

Los supervivientes de las bombas atómicas arrojadas en Hiroshima y NagasakiEnfermedades:Leucemias mieloide.Tumores sólidos: de mama, colon, tiroides, y pulmón.

A) VIRUS ARN ONCÓGENOS

CARCINOGÉNESIS MICROBIANA Se ha comprobado que gran numero de virus ADN y ARN son oncogénicos en una amplia variedad de animales .

El virus HLTV-1 tiene tropismo por las células T CD4+Y, por tanto este subgrupo de células T es la principal diana para la transformación

neoplasia.

ROBLEDO RABANAL

B) VIRUS ADN

ONCÓGENOS

• De los diversos

virus ADN humanos, 4

se han implicado

como causa de cáncer humano.

• Virus del

Papiloma

Humano

• Virus de

Epstein Barr

• Virus de

Hepatitis B

• Virus herpes

del Sarcoma

de Kaposi

VIRUS DEL PAPILOMA

HUMANO (VPH)

Papillomavirus

BAXp53

VPH E6 APOPTOSIS

VPH E7 p21

RB-E2F

Ciclina D/CDK4

DETERMINACIÓN DEL CRECIMIENTO

EFECTO ONCÓGENO

VIRUS DE EPSTYEIN- BARR

Miembro de la familia herpesImplicado en

patologías como: la forma africana del linfoma de Burkitt,

linfomas de células B en inmunodeprimidos, subgrupo del linfoma

de Hodgkin, carcinomas

nasofaringeos y algunos gástricos.

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C

70-85% de losHepatocarcinomasson por infecciónpor VHB o VHC Los efectos oncógenos

del VHB y VHC sonmultifactoriales, el dominante: INFLAMACIÓNCRÓNICA MEDIADAINMUNOLÓGICAMENTE

Lleva a la muerte delhepatocito a regeneración

y daño genómico

Un paso molecular clave es la activación de la vía NF-kB en los hepatocitos.

Esta activación bloquea la apoptosis, por lo que los hepatocitos en división sufran tensión genómica y acumulen mutacionesPero tanto el VHB y VHC

también contienen proteínas en su genoma que promueven directamente el desarrolllo del cáncer.

ROMERO

•Virus de la hepatitis B

Relación entre el VHB y el cáncer de hígado:

•A través de la lesión hepato celular crónica y de la consiguiente hiperplasia regenerativa, el VHB expande un conjunto de células que pueden sufrir posteriores alteraciones genéticas.

•El VHB codifica un elemento regulador, llamado proteína HBX, que altera el control normal del crecimiento de los hepatocitos infectados.

•La proteína HBX se une a p53, alterando sus actividades supresoras del crecimiento.

VIRUS DNA ONCOGÉNICOS

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C :

- Se asocia con la infección de VHB y la aparición de cáncer al hígado.- El VHB en Lejano Oriente y África.- Los efectos oncógenos son multifactoriales.

Inflamación crónica mediada inmunológicamente, llevando al hepatocito a regeneración y daño genómico (respuesta inmunitaria maladaptativa).

Activación de la vía NF-kB

HEPATOCITOS

bloqueaLa Apoptosis

Tensión genotóxica y acumulen mutaciones

permitiendo

Gen HBx Deleciones múltiples que pueden albergar genes supresores tumorales desconocidos.

Efecto >

ROSAS

SOBREEXPRESIÓN O EXPRESIÓN ABERRANTE DE PROTEINAS

CELULARES

Sobreexpresión o expresión de aberrante de proteínas

celulares:• Proteínas celulares normales expresadas anómalamente en las células tumorales provocando respuestas inmunitarias.• Tirosinasa que es expresada

solamente en los melanocitos normales y en los melanomas.

Antígenos tumorales producidos por virus

oncógenos.• Los más potentes son proteínas producidas por virus de DNA latentes.• VPH• VEB

Antígenos oncofetales

• Se expresan durante la embriogénesis, pero no en los tejidos adultos normales. • Carcinoembrionario (CEA) • ɑ-fetoproteína (AFP)

Glucoproteínas y glucolípidos de la superficie celular

alterados.• Ag del grupo sanguíneo y las mucinas.• Mucinas de interés: CA-125 y CA-19-9 (que se expresan en los carcinomas de ovario), y MUC-1 (que se expresa en los carcinomas de mama).

• Diana para el tratamiento del cáncer mediante anticuerpos específicos.

Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular:

• Moléculas que normalmente están presentes en las células de origen.

• Importancia, posibles dianas en inmunoterapia, y para identificar el tejido de origen de los tumores.

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

• El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la inmunidad mediada por células.

• Hay 4 efectores celulares que median la inmunidad:

1. Linfocitos T citotóxicos2. Linfocitos citolíticos naturales (NK)3. Macrófagos4. Anticuerpos

RUEDA

VIGILANCIA Y EVASIÓN INMUNITARIA

Dados los muchos mecanismos antitumorales potenciales ¿Existe alguna prueba de que operen in vivo para impedir que surjan las neoplasias?

Es el aumento de la frecuencia de cánceres en anfitriones inmunodeprimidos

un 5% de las personas con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cánceres

cerca de 200 veces la frecuencia en individuos inmuno competentes

La mayoría de los cánceres aparecen en personas que no sufre ninguna inmuno deficiencia patente. Es evidente, entonces, que las células tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones inmuno competentes.

Para ello pueden existir ciertos mecanismos…

1. Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH: las células tumorales pueden no conseguir expresar niveles normales de moléculas HLA

2. Falta de coestimulación, puede recordarse que la sensibilización de las células T, requiere de dos señales, una por un péptido extraño presentado por las moléculas del CPH, y la otra por moléculas coestimuladoras

3. Inmunosupresión: muchos agentes oncógenos (por ejemplo sustancias químicas y radiación ionizantes) suprimen las respuestas inmunitarias del anfitrión

4. Enmascaramiento del antígeno: los antígenos de superficie celular de los tumores pueden estar ocultos del sistema inmunitario o enmascarados, por moléculas del glucocálix, como mucopolisacáridos, que contienen ácido siálico

5. Apoptosis de las células T citotóxicas: algunos melanomas y carcinomas hepato celulares expresan FASL. Se ha postulado que estos tumores matan los linfocitos que expresan FAS cuando entran en contacto con ellos, eliminando así las células T específicas del tumor.

Los individuos con cáncer sufren frecuentemente una pérdida progresiva de grasa corporal y de masa corporal magra acompañado de debilidad profunda, anorexia y anemia, lo que se le denomina caquexia.

CAQUEXIA CANCEROSA

RUIZ

SINDROMES

PARANEOPLÁSICO

S

SINDROMES PARANEOPLÁSICOS

• Complejos sintomáticos –extensión local, diseminación distal, elaboración hormonal autóctona- no puede explicarse fácilmente. En el 10% de los cánceres.

• Las células neoplasicas no solo invaden y producen metástasis, también generan diversos péptidos que estimulan respuestas hormonales, hematológicas, dermatológicas o neurológicas.

• Trastornos que acompañan a los tumores malignos o benignos pero que no están directamente relacionados con los efectos de masa o con la invasión.

IMPORTANCIAPueden ser manifestación precoz de una neoplasia

oculta, y pueden remedar una diseminación a distancia.

En pacientes afectados: problemas clínico, mortal.

Imitar una enfermedad metastásica confundir el Tx.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS

• Frecuentes

• Las células cancerosas no son de origen endocrino Producción hormonal ectópica

• Síndrome de Cushing 50 % : Carcinoma de pulmón ↑ ACTH ectópica , péptidos ≈. ↑ séricos de proopiomelanocortina ( no por hipófisis) y ACTH

HIPERCALCEMIA• Sd. PN más frecuente. Más relacinada

con cáncer que con hiperPTH.• Dos procesos

Osteólisis induc. por cáncer. Primario o metastásico

Producción sust. humorales calcémicas• Factores humorales: Proteína

relacionada PTH : carcinoma mama, pulmón, riñón, ovario. IL1, TGF- α, TNF.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

• En 60% de los afectados, los síntomas neurológicos surgen antes de que se diagnostique el cáncer.

• Su causa es poco conocida. En algunos casos, se han detectado anticuerpos presuntamente inducidos contra células tumorales que reaccionan cruzadamente con células neuronales.

• Entre los principales tenemos:– Degeneración cerebelosa paraneoplásica– Síndromes paraneoplásicos de la medula espinal– Neuropatías periféricas paraneoplásicas– Miastenia grave

ACANTOSIS NIGRICANS• Placas gris-negruzcas hiperqueratosas

verrugosa de la piel.

• Rara como enf. genética.

• Se asocia a cáncer.

• Cambios en la piel antes del descubrimiento del cáncer.

SÍNDROMES HEMATOLÓGICOS

• En la mayor parte de estos síndromes hematológicos no se ha identificado hormona ectópica o citocinas responsables, a diferencia de los síndromes endocrinos.

• Entre los principales destacan:– Eritrocitosis– Granulocitosis– Tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau)

• Complicación por coagulación promielocítica diseminada en leucemia promielocítica aguda y adenocarcinoma prostático

SANDOVAL GARCÉS

GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS

TUMORES

GRADACIÓNLa gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales.

Esquema de Gradación de los Tumores que se emplea para clasificar las células

cancerosasG1 Bien diferenciado (Grado bajo).G2 Moderadamente diferenciado (Grado intermedio).G3 Mal diferenciado (Grado alto).G4 Indiferenciado (Grado alto). GX No es posible asignar un grado (Grado indeterminado).

ESTADIFICACIÓNLa estadificación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. SISTEMA TNM (Comité de la Unión

Americana de Estadificación del Cáncer)

Este sistema es una expresión de la extensión anatómica del cáncer.

Se basa en la evaluación de 3 eventos más significativos:

T : crecimiento local del Tumor N : afección de los ganglios linfáticos M: La ausencia o presencia de metástasis a distancia T= TUMOR N= NODE M= METASTASIS