DZIEDZICZNA DZIEDZICZNA

SPASTYCZNA SPASTYCZNA

PARAPLEGIA PARAPLEGIA

ZakZakłład Genetykiad GenetykiInstytut Psychiatrii i Neurologii, WarszawaInstytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa

Iwona StIwona Stęępniakpniak

Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne

paraplegieparaplegie

(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic

paraplegiasparaplegias))

�� grupa chorgrupa choróób neurodegeneracyjnychb neurodegeneracyjnych�� postpostęępujpująące osce osłłabienie i spastycznoabienie i spastycznośćść kokońńczyn dolnychczyn dolnych�� pierwsze opisy schorzeniapierwsze opisy schorzenia

Ernst Adolf Ernst Adolf GottfiriedGottfiried von von StrStrüümpellmpell 18801880MauriceMaurice LorrainLorrain 18981898

�� degeneracja drdegeneracja dróóg korowog korowo--rdzeniowych i sznurrdzeniowych i sznuróów tylnych w tylnych �� czczęęstostośćść wystwystęępowania w populacji zachodnioeuropejskiejpowania w populacji zachodnioeuropejskiej

1.271.27--9.6/100000 9.6/100000 ((BoukhrisBoukhris 2009, 2009, McMonagleMcMonagle 2002; 2002; CoutinhoCoutinho 1999, 1999, Polo 1991)Polo 1991)

Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne

paraplegieparaplegie

(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic

paraplegiasparaplegias))

�� dudużża a heteregennoheteregennośćść genetyczna i klinicznagenetyczna i kliniczna�� obecnie znane sobecnie znane sąą 5656 postaci HSPpostaci HSP�� zidentyfikowano 31 genzidentyfikowano 31 genóóww

�� wiwięększokszośćść –– mutacje prywatne mutacje prywatne �� wiek zachorowania wiek zachorowania –– od wczesnego dzieciod wczesnego dziecińństwa do stwa do

8 dekady 8 dekady żżycia (niektycia (niektóóre z postaci w dziecire z postaci w dziecińństwie, stwie, inne inne –– dudużża rozpia rozpięętotośćść wieku zachorowania, nawet w wieku zachorowania, nawet w obrobręębie jednej rodziny) bie jednej rodziny)

�� rróóżżny stopieny stopieńń niesprawnoniesprawnośści, 10ci, 10--20% bezobjawowi 20% bezobjawowi pacjenci, 10pacjenci, 10--15% 15% -- cacałłkowita utrata zdolnokowita utrata zdolnośści choduci chodu

�� opisywano ciopisywano ciężężki przebieg choroby z opki przebieg choroby z opóóźźnionym nionym rozwojem ruchowymrozwojem ruchowym

HardingHarding J J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981

Polo J Polo J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1993Psychiatry 1993

Wg niektWg niektóórych autorrych autoróów 2 typy HSP w zalew 2 typy HSP w zależżnonośści ci

od wieku zachorowania: od wieku zachorowania:

typ I :typ I : poczpocząątek objawtek objawóów <35rw <35rżż, podst, podstęępny poczpny począątek, tek,

wolniejszy przebieg, gwolniejszy przebieg, głłóówny objaw powodujwny objaw powodująący cy

niesprawnoniesprawnośćść –– spastycznospastycznośćść, s, słłabo wyraabo wyrażżony ony

niedowniedowłład ad kkdkkd

typ II:typ II: poczpocząątek objawtek objawóów >35rw >35rżż, gwa, gwałłtowniejsze towniejsze

pojawienie sipojawienie sięę zaburzezaburzeńń chodu, wyrachodu, wyraźźniej zaznaczony niej zaznaczony

niedowniedowłład ad kkdkkd, cz, częśęściej wystciej wystęępujpująące zaburzenia ce zaburzenia

oddawania moczu i zaburzenia czucia, goddawania moczu i zaburzenia czucia, głł. wibracji. wibracji

HardingHarding. J . J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981

Kryteria rozpoznania (Kryteria rozpoznania (FinkFink, 2006):, 2006):�� obecnoobecnośćść objawobjawóów HSP: sztywnow HSP: sztywnośćść i niedowi niedowłład koad końńczyn czyn

dolnych i ewentualnie zaburzenia zwieracza pdolnych i ewentualnie zaburzenia zwieracza pęęcherza cherza moczowego; podstmoczowego; podstęępny poczpny począątek, posttek, postęępujpująący przebiegcy przebieg

�� obecnoobecnośćść w badaniu neurologicznym spastycznow badaniu neurologicznym spastycznośści koci końńczyn czyn dolnych, dolnych, hyperrefleksjihyperrefleksji, objaw, objawóów patologicznych, ewentualnie w patologicznych, ewentualnie niewielkich zaburzeniewielkich zaburzeńń wibracjiwibracji

�� dodatni wywiad rodzinnydodatni wywiad rodzinny�� wykluczenie innych schorzewykluczenie innych schorzeńń

Dziedziczne spastyczne Dziedziczne spastyczne

paraplegieparaplegie

(HSP, (HSP, hereditaryhereditary spasticspastic

paraplegiasparaplegias))

RozpoznanieRozpoznanie

Pewne HSPPewne HSP Prawdopodobne HSPPrawdopodobne HSP MoMożżliwe HSPliwe HSP1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby

1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby

1. Wykluczone inne 1. Wykluczone inne chorobychoroby

2. Wywiad rodzinny 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegiispastycznej paraplegii

SpeSpełłnione dwa z kryterinione dwa z kryterióów w 22--44

2. Wywiad rodzinny 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegiispastycznej paraplegii

3. Post3. Postęępujpująące zaburzenia ce zaburzenia choduchodu

Objawy i odchylenia w Objawy i odchylenia w badaniu neurologicznym badaniu neurologicznym niejednoznaczneniejednoznaczneObserwacja, powtObserwacja, powtóórne rne badaniebadanie

4. Objawy uszkodzenie dr4. Objawy uszkodzenie dróóg g korowokorowo--rdzeniowych w rdzeniowych w kokońńczynach dolnychczynach dolnych

Rozpoznania nie wyklucza:Rozpoznania nie wyklucza:

��obecnoobecnośćść innych objawinnych objawóów w neurologicznychneurologicznych

��negatywny wywiad rodzinny spastycznej negatywny wywiad rodzinny spastycznej paraplegii:paraplegii:

-- dziedziczenie dziedziczenie autosomalneautosomalne recesywnerecesywne-- dziedziczenie zwidziedziczenie zwiąązane z pzane z płłciciąą-- niepeniepełłna penetracja na penetracja -- zrzróóżżnicowana ekspresja objawnicowana ekspresja objawóóww-- mutacje mutacje de de novonovo

KlasyfikacjaKlasyfikacja

��PostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaćć czystaczystaczystaczystaczystaczystaczystaczysta

NiedowNiedowłład i spastycznoad i spastycznośćść kkdkkdZaburzenia zwieracza pZaburzenia zwieracza pęęcherza cherza moczowegomoczowegoZaburzenia czucia wibracjiZaburzenia czucia wibracjiHyperrefleksjaHyperrefleksja w w kkgkkg

��PostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaPostaćć zzzzzzzzłłoooooooożżonaonaonaonaonaonaonaona

Objawy jak w postaci czystej oraz:Objawy jak w postaci czystej oraz:UpoUpośśledzenie umysledzenie umysłłowe/zaburzenia owe/zaburzenia funkcji poznawczychfunkcji poznawczychObjawy mObjawy móóżżddżżkowekoweAtrofia miAtrofia mięśęśniniNeuropatiaNeuropatiaPadaczkaPadaczkaObjawy Objawy pozapiramidowepozapiramidoweObjawy oczne (Objawy oczne (npnp. zwyrodnienie . zwyrodnienie barwnikowe siatkbarwnikowe siatkóówki)wki)

AD AD -- 7070--80% HSP, 80% HSP,

najcznajczęęstsza SPG4stsza SPG4

(40% (40% ADAD--HSPHSP) )

HardingHarding. J . J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1981Psychiatry 1981

Polo. J Polo. J NeurolNeurol NeurosurgNeurosurg Psychiatry 1993 Psychiatry 1993 Dziedziczenie zwiDziedziczenie zwiąązanezane

z z chrchr. X . X –– b. rzadkieb. rzadkie

AR AR –– 2020--28%, 28%, np..SPGnp..SPG 11, 11,

czczęęsto postaci zsto postaci złłoożżoneone

HSP HSP –– przypadki przypadki

sporadycznesporadyczne

�� 13% HSP13% HSP

WWśśrróód przypadkd przypadkóów sporadycznychw sporadycznych::

�� 66--12% 12% SPG4SPG4 ((DepienneDepienne et al.., 2006)et al.., 2006)

�� 5% 5% SPG3ASPG3A ? ? �� 7% 7% SPG7SPG7 ((BrugmanBrugman F. et al., F. et al., NeurologyNeurology,, 2007)2007)

�� Nowe mutacje Nowe mutacje –– czczęęstostośćść nieznananieznana

DIAGNOSTYKADIAGNOSTYKA

�� MRI mMRI móózgu i rdzeniazgu i rdzenia�� poziom witaminy B12poziom witaminy B12�� badanie pbadanie płłynu mynu móózgowozgowo--

rdzeniowegordzeniowego�� poziom poziom ddłługougołłaańńcuchowychcuchowych

kwaskwasóów tw tłłuszczowychuszczowych�� badania elektrofizjologiczne badania elektrofizjologiczne �� diagnostyka molekularnadiagnostyka molekularna

EurEur J J NeuNeu 20102010

Zmiany w MRI gZmiany w MRI głłowy:owy:

�� najcznajczęśęściej nie stwierdza siciej nie stwierdza sięęzmian zmian

�� zmiany w istocie biazmiany w istocie białłej pej póółłkul kul mmóózgu zgu –– hiperintensywnehiperintensywne w w sekwencji T2 i FLAIR sekwencji T2 i FLAIR

�� śściecieńńczenieczenie ciaciałła a modzelowatego modzelowatego

Zmiany w MRI Zmiany w MRI krkręęgosgosłłupa:upa:

�� bez zmian sygnabez zmian sygnałłu z rdzenia u z rdzenia krkręęgowegogowego

�� śściecieńńczenieczenie rdzenia rdzenia krkręęgowegogowego

�� zmiany zwyrodnieniowe zmiany zwyrodnieniowe krkręęggóów i tarcz w i tarcz mimięędzykrdzykręęgowychgowych

Diagnostyka rDiagnostyka róóżżnicowanicowa�� stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane -------- SMSMSMSMSMSMSMSM�� nieprawidnieprawidłłowoowośści strukturalne mci strukturalne móózgu i rdzeniazgu i rdzenia�� adrenomieloneuropatiaadrenomieloneuropatia -- AMNAMN�� tropikalne tropikalne paraparezyparaparezy spastyczne spastyczne -- TSP (TSP (mielopatiamielopatia zwizwiąązana z zana z

zakazakażżeniem wirusem HTLVeniem wirusem HTLV--1 1 -- HAM , HAM , mielopatiamielopatia zwizwiąązana z zakazana z zakażżeniem eniem retrowirusemretrowirusem-- RAM)RAM)

�� pierwotne stwardnienie boczne pierwotne stwardnienie boczne –– PLSPLS�� stwardnienie zanikowe boczne stwardnienie zanikowe boczne –– ALSALS�� inne schorzenia zwyrodnieniowe inne schorzenia zwyrodnieniowe

z rz róóżżnymi objawami neurologicznymi nymi objawami neurologicznymi i i pozaneurologicznymipozaneurologicznymi(w przyp. z(w przyp. złłoożżonych)onych)

DiagnozaDiagnoza

�� gen gen spastynyspastyny, 2p21, 2p21--p24p24�� najcznajczęśęściej wystciej wystęępujpująąca, 40% pacjentca, 40% pacjentóów z AD w z AD

((StevaninStevanin et al.,2008)et al.,2008)�� niepeniepełłna penetracja na penetracja -- 20% os20% osóób b

asymptomatycznychasymptomatycznych�� poczpocząątek zachorowania 30tek zachorowania 30--40r40rżż (wczesne (wczesne

dziecidziecińństwostwo--80r80rżż.).)�� najcznajczęśęściej postaciej postaćć czystaczysta�� rzadko postarzadko postaćć zzłłoożżona (zaburzenia poznawcze, ona (zaburzenia poznawcze,

ataksja mataksja móóżżddżżkowa, neuropatia, padaczka)kowa, neuropatia, padaczka)�� brak korelacji genotypbrak korelacji genotyp--fenotyp (mutacje zmiany fenotyp (mutacje zmiany

sensu sensu –– wczewcześśniejszy poczniejszy począątek tek –– pojedyncze pojedyncze doniesienia doniesienia –– SchickelSchickel et al..,2007; et al..,2007; McDermottMcDermott et al..,2006, et al..,2006, DepienneDepienne et et al.., 2006)al.., 2006)

�� znaczna zmiennoznaczna zmiennośćść wewnwewn-- i i zewnzewnąątrzrodzinnatrzrodzinna(pocz(począątek zachorowania, nasilenie objawtek zachorowania, nasilenie objawóów w klinicznych, stopieklinicznych, stopieńń progresji)progresji)

�� szybsza progresja w przypadku pszybsza progresja w przypadku póóźźnego nego poczpocząątku zachorowaniatku zachorowania

SPG4SPG4

DelecjeDelecje eksoneksonóóww genu genu SPG4SPG4

ssąą czczęęststąą przyczynprzyczynąą HSPHSP

DepienneDepienne J J MedMed GenetGenet 20072007

SPG3ASPG3A

�� gen gen atlastynyatlastyny, 14q21, 14q21--31, AD31, AD�� 10% HSP AD 10% HSP AD ((StevaninStevanin et al., 2008)et al., 2008)�� pozornie sporadyczne przypadki pozornie sporadyczne przypadki –– niepeniepełłna na

penetracjapenetracja ((mutacja R415Wmutacja R415W D’Amico 2004, Hedera 2012)

�� nowe mutacje nowe mutacje –– do 25% do 25% ((IvanovaIvanova et al., 2007;et al., 2007; Durr et Durr et al,.,2004; al,.,2004; DD’’AmpicoAmpico et al., 2004)et al., 2004)

�� najcznajczęęstsza przyczyna HSP u osstsza przyczyna HSP u osóób <10rb <10rżż..((NomekawaNomekawa M. et al., M. et al., NeurologyNeurology, 2006, 2006 –– 13.5% AD HSP z 13.5% AD HSP z poczpocząątkiem zachorowania <20rtkiem zachorowania <20rżż., 31.8% ., 31.8% -- <10r<10rżż.).)

�� poczpocząątek zachorowania najcztek zachorowania najczęśęściej <10rciej <10rżż. . (1(1--55r55rżż.).)�� postapostaćć czystaczysta�� postapostaćć zzłłoożżona (czona (częęsto neuropatia sto neuropatia

czuciowoczuciowo--ruchowa typu ruchowa typu aksonalnegoaksonalnego))�� znaczna zmiennoznaczna zmiennośćść nasilenia objawnasilenia objawóów i w i

zrzróóżżnicowana progresjanicowana progresja

SPG11SPG11

�� gen gen spataksynyspataksyny, , chrchr. 15q, AR. 15q, AR

�� czczęęsto postasto postaćć zzłłoożżona: zaburzenia funkcji ona: zaburzenia funkcji

poznawczych, poznawczych, polineuropatiapolineuropatia, ,

zespzespóółł mmóóżżddżżkowy, kowy,

parkinsonizm o wczesnym poczparkinsonizm o wczesnym począątku tku

wrawrażżliwy na liwy na LL--dopdopęę

((AbdelAbdel 2011, 2011, SiriSiri 2010, 2010, AnheimAnheim 2009)2009)

�� stanowi 60stanowi 60--80% przypadk80% przypadkóów z TCC i zaburzeniami funkcji poznawczych w z TCC i zaburzeniami funkcji poznawczych ((YoonYoon 2012)2012)

�� opisywano pacjentopisywano pacjentóów z fenotypem w z fenotypem SLASLA--likelike ((OrlacchioOrlacchio 2010)2010)

Metody badaniaMetody badania

��ocena neurologiczna:ocena neurologiczna:Skala Spastycznej Paraplegii Skala Spastycznej Paraplegii –– SPRS (SPRS (Spastic Spastic

Paraplegia Rating Paraplegia Rating ScalScalee) )

Skala niesprawnoSkala niesprawnośści wg Dci wg Düürrrr

Skala AtaksjiSkala Ataksji SARA SARA ((Scale for assessment rating of Scale for assessment rating of ataxia ataxia –– 5th version5th version))

Ocena objawOcena objawóów neurologicznych innych niw neurologicznych innych niżż ataksja ataksja --INASINAS ((Inventory of Inventory of NonNon--Ataxia symptoms Ataxia symptoms -- 6 6 ththversionversion))

KrKróótka Skala Oceny Stanu Psychicznego MMtka Skala Oceny Stanu Psychicznego MMSE SE ((MiniMini--mental State mental State Examination)Examination)

SchSchüülele RR. . Neurology 2006Neurology 2006

DDüürrrr A. Brain 1996A. Brain 1996

SchmitzSchmitz--HHüübschbsch T.T. Neurology 2006Neurology 2006

SchmitzSchmitz--HHüübschbsch T.T. Neurology 2008 Neurology 2008

Folstein MFFolstein MF J. J. PsychiatPsychiat. Res. 1975. Res. 1975

Stopnie niesprawnoStopnie niesprawnośści w HSPci w HSP

0 0 –– bezobjawowybezobjawowy

1 1 –– bez zaburzebez zaburzeńń funkcji, stwierdzane odchylenia w badaniu neurologicznymfunkcji, stwierdzane odchylenia w badaniu neurologicznym

2 2 –– niewielkiego stopnia spastycznoniewielkiego stopnia spastycznośćść, , chchóód nieograniczony; ograniczona, ale d nieograniczony; ograniczona, ale zachowana mozachowana możżliwoliwośćść bieganiabiegania

3 3 –– umiarkowana spastycznoumiarkowana spastycznośćść, , ograniczony chograniczony chóód, mod, możżliwy bez stosowania liwy bez stosowania zaopatrzenia uzaopatrzenia ułłatwiajatwiająącego chcego chóód (kule, laski)d (kule, laski),, bieganie niemobieganie niemożżliweliwe

4 4 –– wyrawyraźźna lub cina lub ciężężka spastycznoka spastycznośćść, , chchóód mod możżliwy jedynie z pomocliwy jedynie z pomocąązaopatrzenia uzaopatrzenia ułłatwiajatwiająącego chcego chóódd

5 5 –– zalezależżnonośćść od wod wóózkazka

DDüürrrr A. Brain 1996A. Brain 1996

Badania molekularneBadania molekularne�� badania DNA badania DNA -- MLPA (Multiplet MLPA (Multiplet ligationligation -- dependent dependent probeprobe amplificationamplification) ) --

wykrywanie obecnowykrywanie obecnośści ci mikrorearanmikrorearanżżacjiacji ((delecjidelecji, , insercjiinsercji) w poszczeg) w poszczegóólnych lnych

genach HSPgenach HSP

IPiNIPiN: SPAST : SPAST (SPG4) (SPG4)

ATL1 (SPG3)ATL1 (SPG3)

NIPA1 NIPA1 (SPG6)(SPG6)

REEP1 REEP1 (SPG31) (SPG31)

SPG7 SPG7 ((SPG7SPG7))

SPG11 SPG11 ((SPG11SPG11))

�� sekwencjonowaniesekwencjonowanie -- identyfikacja identyfikacja

mutacji punktowych w genach mutacji punktowych w genach

zwizwiąązanych z HSP zanych z HSP

IPiNIPiN: SPAST : SPAST (SPG4)(SPG4)

ATL1 ATL1 (SPG3)(SPG3)

NIPA1 NIPA1 (SPG6) (SPG6)

REEP1 REEP1 (SPG31)(SPG31)

PostPostęępowanie terapeutycznepowanie terapeutyczne

�� brak leczenia przyczynowegobrak leczenia przyczynowego

�� farmakoterapia (farmakoterapia (miorelaksantymiorelaksanty))

�� toksyna toksyna botulinowabotulinowa

�� rehabilitacja ruchowarehabilitacja ruchowa

�� zabiegi chirurgicznezabiegi chirurgiczne

Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia Rodzinna Paraplegia SpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastycznaSpastyczna

Instytut Psychiatrii i NeurologiiInstytut Psychiatrii i Neurologii

ZakZakłład Genetykiad Genetyki

ul.Sobieskiegoul.Sobieskiego 99

0202--957 Warszawa957 Warszawa

tel. +48 22 218 22 30tel. +48 22 218 22 30

faks +48 22 858 91 69faks +48 22 858 91 69

EE--mailmail: : istepniak@ipin.edu.plistepniak@ipin.edu.pl

www.ipin.edu.plwww.ipin.edu.pl

DziDzięękujkujęę za uwagza uwagęę