Dr n. med. Pawel Winklewski · subarachnoid width and pial artery pulsation in elite breath-hold...

Autoreferat Załącznik nr 2

1

AUTOREFERAT

Dr n. med. Pawel Winklewski

Zakład Fizjologii Człowieka

Wydział Nauk o Zdrowiu z Oddziałem Pielęgniarstwa

i Instytutem Medycyny Morskiej i Tropikalnej

Gdańsk 2015


2

1. Imię i Nazwisko: Paweł Winklewski

2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe – z podaniem nazwy,

miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej:

1998 Lekarz medycyny, Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Gdańsku

2008 Doktor nauk medycznych w zakresie medycyny, I Wydział Lekarski

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie, na podstawie

przedstawionej rozprawy doktorskiej: „Ocena wpływu insuliny na zmiany

stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego w limfocytach T i granulocytach

obojętnochłonnych u osób zdrowych oraz u chorych na cukrzycę typu 1”

3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach

naukowych:

1995 – 1998 Katedra i Zakład Fizjologii, Akademia Medyczna w Gdańsku,

stanowisko: asystent.

1998 – 2004 Becton Dickinson w Warszawie i Miltenyi Biotech w Krakowie,

stanowiska: odpowiednio kierownik ds. produktów i dyrektor ds.

marketingu.

2004–2012 i3 Research w Maidenhead (Wielka Brytania), ICON w Warszawie

(Polska) i Astellas Pharma w Leiden (Holandia). Działy badań i

rozwoju odpowiedzialne za prowadzenie badań klinicznych.

Stanowiska: odpowiednio monitor badań klinicznych, kierownik

ds. projektów, starszy kierownik ds. badań klinicznych. Zakres

obowiązków: planowanie badań, przygotowanie protokołów,

analiza wyników, monitorowanie bezpieczeństwa farmakoterapii,

przygotowanie raportów i publikacji z badań; między innymi w

transplantologii, onkologii i urologii, również u chorych

pediatrycznych.


3

od 2012 Zakład Fizjologii Człowieka, Uniwersytet Medyczny w Gdańsku,

stanowisko: adiunkt.

4. Osiągnięcie naukowe wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia

14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym

oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595

ze zm.):

Osiągnięcie naukowe wynikające z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003

r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie

sztuki stanowi cykl 5 powiązanych tematycznie publikacji dotyczących oceny

zależności pomiędzy ciśnieniem tętniczym a amplitudą tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych u ludzi, rejestrowanych unikalna nieinwazyjną metodą.

Cykl zawiera 4 prace oryginalne i 1 pracę przeglądową. Prace te, publikowane

w latach 2012-2015, są rezultatem interdyscyplinarnej współpracy z ośrodkami

naukowymi w Polsce i za granicą.

Łączna wartość współczynnika oddziaływania IF prac składających się na

osiągnięcie naukowe wynosi 13,929. Łączna liczba punktów MNiSW prac

składających się na osiągnięcie naukowe wynosi 160.

a) tytuł osiągnięcia naukowego:

Ocena zależności pomiędzy obwodowym ciśnieniem tętniczym a amplitudą

tętnienia naczyń podpajęczynówkowych powierzchni mózgu u ludzi z

zastosowaniem transluminacji w bliskiej podczerwieni ze zwrotnym

rozpraszaniem (Near InfraRed -Transillumination/Back Scattering Sounding,

NIR-T/BSS).

b) publikacje wchodzące w skład osiągnięcia naukowego:

4.1 Frydrychowski AF, Winklewski PJ, Guminski W. Influence of acute jugular vein

compression on the cerebral blood flow velocity, pial artery pulsation and width of subarachnoid

space in humans. PLoS One. 2012;7:e48245. IF 3,730; MNiSW 40. Udział w pracy: 45%,


4

4.2 Winklewski PJ, Frydrychowski AF. Cerebral blood flow, sympathetic nerve activity and

stroke risk in obstructive sleep apnoea. Is there a direct link? Blood Press. 2013;22:27-33. IF

1,605; MNiSW 20. Udział w pracy: 90%

4.3 Winklewski PJ, Gruszecki M, Wolf J, Swierblewska E, Kunicka K, Wszedybyl-Winklewska

M, Guminski W, Zabulewicz J, Frydrychowski AF, Bieniaszewski, Narkiewicz K. Wavelet

transform analysis to assess oscillations in pial artery pulsation at the human cardiac frequency.

Mircovasc Res. 2015;99:86-91. IF 2,126; MNiSW 30. Udział w pracy: 64%

4.4 Winklewski PJ, Barak O, Dennis M, Gruszecka A, Gruszecki M, Guminski W, Kot J,

Frydrychowski A, Drvis I, Dujic Z. Effect of maximal apnoea easy-going and struggle phases on

subarachnoid width and pial artery pulsation in elite breath-hold divers. PLoS One. 2015; DOI:

10.1371/journal.pone.0135429. IF 3,234; MNiSW 35. Udział w pracy: 74%

4.5 Winklewski PJ, Tkachenko Y, Mazur K, Kot J, Gruszecki M, Guminski W, Czuszynski K,

Wtorek J, Frydrychowski AF. Sympathetic activation does not affect the cardiac and respiratory

contribution to the relationship between blood pressure and pial artery pulsation oscillations in

healthy subjects. PLoS One. 2015; DOI: 10.1371/journal.pone.0135751. IF 3,234; MNiSW 35.

Udział w pracy: 72%

Oświadczenia współautorów publikacji określające indywidualny wkład każdego

autora w powstanie poszczególnych publikacji zamieszczono w załączniku nr 6.

Oświadczenia habilitanta dotyczące wykonanych prac oraz procentowego w

nich udziału znajdują się w załączniku nr 3.

c) omówienie celu naukowego ww. prac i osiągniętych wyników wraz z

omówieniem ich ewentualnego wykorzystania

Obowiązujące teorie autoregulacji statycznej [Lassen, 1959] i

dynamicznej [Aaslid, 1989] przepływu krwi przez mózg (CBF) opierają się na

koncepcji stabilizacji CBF w zakresie obwodowego ciśnienia tętniczego (BP)

pomiędzy ok. 60 mmHg a 150 mmHg. Krzywa zależności pomiędzy BP a

wielkością CBF, z szerokim plateau, będąca istotą teorii autoregulacji [Lassen,

1959] jest jednak coraz częściej kwestionowana. Należy pamiętać, że tzw.

krzywa Lassena powstała w oparciu o dane z pojedynczych,

nieuwzględniających zmian w czasie pomiarów. Pochodziły one z bardzo

niejednolitej grupy badanej, składającej się ze zdrowych ochotników, oraz

chorych na różne jednostki chorobowe, w tym przyjmujących leki, o których


5

wiadomo, że wpływają na przepływ mózgowy [Panerai, 2008]. W 1983 roku

Heistad i Kontos dokonali re-analizy krzywej Lassena, wykazując spadek CBF

o 2 do 7% na każde 10 mmHg spadku BP oraz wzrost CBF o 7% na każde 10

mmHg wzrostu BP, kwestionując tym samym stałość CBF w zakresie

autoregulacji. Ta nieco zapomniana praca niestety również była oparta o dane

pochodzące z niejednolitej grupy badanej, tj. od osób zdrowych, oraz od

chorych przyjmujących leki [Heistad & Kontos, 1983]. W 2010 Lucas i wsp.

wykazali, po raz pierwszy na jednolitej grupie zdrowych ochotników, że zmiana

BP o 10 mmHg wywołuje zmianę przepływu o 8,2%, przy czym charakter tej

zależności jest zbliżony do liniowego. Warto podkreślić, iż modelowe prace

matematyczne wykazują, że istnienie idealnej autoregulacji (tj. płaskiego

plateau CBF pomiędzy 60 mmHg a 150 mmHg) wymagałoby dużo większych

oddziaływań w obrębie sprzężeń zwrotnych (ang. feedback gains) niż te, które

występują w układach biologicznych [Ursino, 1995; Panerai, 1996].

Szybka odpowiedź na zmiany wytrącające układ z równowagi (tj. powrót

do plateau w zakresie aktywnej autoregulacji wg. koncepcji Lassena) określana

jest mianem dynamicznej autoregulacji, i została wprowadzona w 1989 roku

przez Aaslida i wsp. Wydajność dynamicznej autoregulacji mierzy się

najczęściej w oparciu o liniowe modele typu wejście - wyjście (ang. input –

output), oceniające zależność pomiędzy BP i CBF. Do najczęściej używanych

należą: wskaźnik autoregulacji (ang. Autoregulation Index, ARI) oraz

transformata operatorowa (ang. Transfer Function Analysis, TFA) [Panerai,

2008]. Wieloośrodkowe badania wykazały, że poszczególne metody oceny

dynamicznej autoregulacji nie dają porównywalnych wyników, a różnice między

poszczególnymi ośrodkami pozostają znaczące [Tzeng, 2012; den Abeelen,

2014]. W ostatnich latach ukazały się publikacje wskazujące na istotną rolę

pojemności minutowej serca [Ogoh, 2010], odruchu z baroreceptorów [Tzeng,

2010] oraz odpowiedzi drobnych naczyń tętniczych mózgu na niezależne od BP

zmiany CBF [Frydrychowski, 2011a] w regulacji ukrwienia mózgu. Ponadto,

Tzeng i wsp. (2014a) wykazali, że zmiany właściwości elastycznych naczyń

(tzw. model Windkessel) mogą tłumaczyć ok. 50% zmian CBF w odpowiedzi na

zmiany BP, w sposób całkowicie niezależny od mechanizmów autoregulacji.

Staje się jasne, że regulacja CBF jest bardzo skomplikowanym mechanizmem


6

i wymaga zastosowania zarówno nowych metod badawczych, jak i narzędzi

analitycznych [Tzeng, 2014b; Willie, 2014].

Nowo opracowana przez nasz zespół metoda - NIR/T-BSS umożliwia

równoczesny, nieinwazyjny pomiar dwóch istotnych parametrów dotyczących

hemodynamiki mózgu, tj. szerokości przestrzeni podpajęczynówkowej (sas-TQ)

i amplitudy tętnienia naczyń podpajęczynówkowych powierzchni mózgu (cc-TQ)

u ludzi [Frydrychowski, 2002]. Szerokość przestrzeni podpajęczynówkowej jest

markerem zmian objętości w obrębie czaszki, a tym samym odzwierciedla

zmiany ciśnienia śródczaszkowego (ICP), tzn. wzrost ICP powoduje

zmniejszenie przestrzeni podpajęczynówkowej wskutek przesunięcia płynu

mózgowo-rdzeniowego z mózgu do rdzenia kręgowego [Greitz, 1993;

Linninger, 2005]. Amplituda tętnienia naczyń podpajęczynówkowych pozwala

na ocenę stanu funkcjonalnego tych naczyń, na który wpływa wiele czynników,

np.: regulacja miogenna, neurogenna i metaboliczna, BP, szybkość przepływu

krwi przez naczynia, czy też ICP. Amplituda tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych wzrasta pod wpływem takich czynników jak:

hiperkapnia, acetazolamid, hipoksja, papaweryna czy wstrząsy elektryczne

(powodują rozszerzenie naczyń) [Frydrychowski, 2002, 2009, 2011a,b],

natomiast maleje w odpowiedzi na wzrost BP wywołanego np. przez pracę

statyczną (ang. handgrip test) [Wszedybyl-Winklewska, 2012]. Warto

podkreślić, że metoda NIR-T/BSS została od podstaw stworzona przez zespół

naukowców z GUMed i Politechniki Gdańskiej, pod kierunkiem prof. Andrzeja

Frydrychowskiego, i stanowi oryginalną polską myśl techniczną. W

przeciwieństwie do spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS), NIR-T/BSS nie

ocenia zawartości utlenowanej hemoglobiny, tylko wykorzystuje przestrzeń

podpajęczynówkową jako dukt optyczny przez który „wędruje” rozproszona

wiązka promieniowania podczerwonego, odbijając się pomiędzy wewnętrzną

powierzchnia czaszki a powierzchnią mózgu. W porównaniu do NIRS, metoda

charakteryzuje się bardzo wysoką rozdzielczością czasową, częstość

próbkowania wynosi 70 Hz.

W pierwszej z publikacji wchodzących w skład osiągnięcia naukowego

[praca 4.1] opisano wpływ utrudnionego odpływu żylnego na krążenie

mózgowe. Badanie przeprowadzono u zdrowych ochotników w dwóch grupach


7

doświadczalnych: w pochyleniu do przodu o 45O (grupa 1) oraz w pochyleniu

do tyłu o 45O (grupa 2). Przy pochyleniu do przodu mózg przesuwa się w

kierunku czołowym na skutek grawitacji, zmniejszając szerokość przestrzeni

podpajęczynówkowej w okolicy czołowej, podczas gdy przy pochyleniu do tyłu

mózg przesuwa się w stronę potyliczną, zwiększając szerokość przestrzeni

podpajęczynówkowej w okolicy czołowej. Prawidłowość ta została

potwierdzona badaniem MRI, które wykazało również ekwiwalentność wyników

uzyskanych metodami MRI i NIR-T/BSS [Frydrychowski, 2012]. Zaciśnięcie żył

szyjnych spowodowało w obydwu grupach wzrost szybkości przepływu krwi

(CBFV) w tętnicy przedniej mózgu. Jednakże wzrost amplitudy tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych wystąpił tylko w grupie 2. Wynikało to

najprawdopodobniej z efektu opisywanego w modelu Windkessel [Bateman,

2008a,b]. W odpowiedzi na zwiększony opór żylny, tętniczki

podpajęczynówkowe usiłują się rozszerzyć. Nie było to jednak możliwe w grupie

1, ponieważ wzrost ICP w połączeniu z fizycznym zwężeniem przestrzeni

podpajęczynówkowej w skutek pochylenia do przodu, spowodował spadek

podatności tejże przestrzeni. Natomiast w grupie 2, gdzie przestrzeń

podpajęczynówkowa pozostała wystarczająco szeroka, naczynia

podpajęczynówkowe rozszerzyły się, co było widoczne jako wzrost amplitudy

ich tętnienia. W warunkach fizjologicznych energia zmagazynowana w formie

ciśnienia tętna zostaje przekazana do płynu mózgowo-rdzeniowego, powodując

jego krążenie, i przesunięcie się w fazie skurczu do rdzenia kręgowego [Greitz,

1993; Linninger, 2005]. W warunkach utrudnionego odpływu żylnego, energia

ta nie może zostać przekazana, co powoduje wzrost amplitudy tętnienia

drobnych naczyń. W konsekwencji następuje bezpośrednie przełożenie

obwodowego ciśnienia tętna na amplitudę tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych (korelacja r=-0,74; P<0,01). Przepływ pulsacyjny w

naczyniach mózgowych jest znanym czynnikiem ryzyka zdarzeń naczyniowo-

mózgowych [Baumbach, 1996; Hirata, 2006; Henskens, 2008]. Według mojej

najlepszej wiedzy praca [4.1] jest pierwszą, która pokazuje potencjalny

mechanizm zmian zachodzących w mikrokrążeniu tętniczym mózgu oraz

opisuje relacje pomiędzy BP i amplitudą tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych pod wpływem zastoju żylnego.


8

Fizjologicznym stanem, w którym występuje zjawisko opisane modelem

Windkessel w krążeniu mózgowym jest bezdech. Klinicznie takie bezdechy

obserwujemy podczas snu. Stanowią one potencjalne zagrożenie rozwojem

choroby nadciśnieniowej, czy też, na skutek chwilowego znacznego wzrostu BP

i CBF mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych

[4.2]. Praca przeglądowa [4.2] stanowi niejako wstęp do następnych trzech prac

eksperymentalnych [4.3, 4.4 i 4.5]. Opisano w niej rolę układu współczulnego

oraz hiperkapnii w regulacji CBF, a także wzajemne oddziaływania pomiędzy

układem współczulnym a hyperkapnią. Zrozumienie tych zależności jest

kluczowe dla właściwej interpretacji wyników uzyskanych w trakcie bezdechów

eksperymentalnych [prace 4.3 i 4.4] oraz aktywacji współczulnej [praca 4.5].

Hiperkapnia powoduje rozszerzenie naczyń mózgowych [Kontos, 1978;

Narayanan, 2008], zwiększa CBF [Kagstrom, 1983; Vostrup, 1984; Brian, 1998;

Domoki, 2008], zmniejsza opór przepływu w tętnicach podpajęczynówkowych

[Narayanan, 2008; Domoki, 2008] i powoduje wzrost ich amplitudy tętnienia

[Frydrychowski, 2002, 2011a,b]. Rozszerzenie naczyń mózgowych i

zwiększony CBF prowadzą do wzrostu objętości krwi w mózgu [Frydrychowski,

2013] i wzrostu ICP [Avezaat, 1980; Jennum & Børgesen, 1989]. Wydaje się,

że układ współczulny nie wpływa na ograniczenie naczynio-rozszerzającego

działania hiperkapnii, natomiast hiperkapnia może osłabiać działanie układu

współczulnego [4.2].

W trakcie maksymalnie długiego bezdechu u zdrowych,

niewytrenowanych ochotników następują dynamiczne zmiany BP, ICP,

amplitudy tętnienia naczyń podpajęczynówkowych i CBF [Wszedybyl-

Winklewska, 2015]. W celu opisania dynamiki zależności pomiędzy oscylacjami

BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych zaproponowałem zastosowanie

analizy falkowej dla częstotliwości 0,5 – 5.0 Hz, żeby przeanalizować wpływ

serca na w/w zależność [4.3]. Unikalna cecha analizy falkowej polega na

możliwości równoczesnej oceny zależności pomiędzy sygnałami w czasie i dla

określonych częstotliwości [Latka, 2005]. W pracy [4.3] po raz pierwszy

zastosowano analizę falkową do oceny bardzo szybkich zmian zależności

pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych. Było to

możliwe dzięki zastosowaniu 10 sekundowych okien czasowych,


9

odpowiadających 10-12 cyklom pracy serca. Wykazano, że 10 sekundowe okna

czasowe dają porównywalną dokładność analizy z 70 sekundowymi oknami

czasowymi. W praktyce oznacza to, że analizę falkową można stosować do

oceny wpływu serca na bardzo szybkie zmiany zależności pomiędzy wybranymi

sygnałami zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i w warunkach

klinicznych [4.3]. Praca spotkała się ze sporym zainteresowaniem

międzynarodowym. Między innymi, po jej opublikowaniu, została nawiązana

współpraca z prof. Anetą Stefanovską z Instytutu Fizyki Uniwersytetu w

Lancaster w Wielkiej Brytanii. Współpraca ta będzie obejmowała wspólne prace

badawcze. Prof. Aneta Stefanovska jest światowym liderem w rozwoju metod

analizy sygnałów biologicznych w oparciu o analizę falkową.

Stosując analizę falkową ocenialiśmy dwa parametry spójności

sygnałów: koherencję i fazę. Faza była wysoka w trakcie całego bezdechu, co

jest charakterystyczne dla zależności pomiędzy BP a sygnałami rejestrującymi

CBF lub jego pochodne na częstotliwości powyżej ~0.07 Hz [Latka, 2005].

Natomiast koherencja obniżyła się, przy czym spadek był nieznaczny, ale

istotny statystycznie. Zatem spójność sygnałów BP i tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych obniżyła się na częstotliwości serca, co świadczy o

spadku udziału serca w generowaniu oscylacji tych sygnałów. Wydaje się, że

możliwe są dwa wytłumaczenia fizjologiczne uzyskanych wyników. Bezdech

powoduje równoczesną aktywację układu współczulnego i przywspółczulnego

[Foster & Sheel, 2005; Paton, 2005]. Wzrost aktywności układu

przywspółczulnego może prowadzić do zmniejszenia wpływu serca na

zależność pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych.

Alternatywnie, hipoksja, hiperkapnia i aktywacja układu współczulnego

związana z bezdechem powoduje zmiany właściwości naczyń w układzie

krążenia, opisywane modelem Windkessel [Tzeng, 2014]. W zakresie

hemodynamiki mózgu dochodzi do tego opisywany wcześniej mechanizm

wzrostu ciśnienia i zastoju żylnego. Zmiany te, również mogą powodować

względny spadek wpływu serca na zależność pomiędzy oscylacjami BP i

tętnienia naczyń podpajęczynówkowych.


10

W celu lepszego poznania mechanizmu wpływu serca na zależność

pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych

zaplanowałem badania opisane w pracach [4.4 i 4.5].

W publikacji [4.4] opisano wpływ maksymalnie długiego bezdechu

wykonywanego przez zawodników nurkujących na bezdechu (ang. apnoea

divers) na wybrane parametry hemodynamiczne mózgu oraz zależność

pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych. Średni

czas bezdechu wynosił 225,7±72.6 s [4.4] i był 2,5 razy dłuższy od bezdechu

wykonywanego przez zdrowych, ale niewytrenowanych ochotników

[Wszedybyl-Winklewska, 2015]. Bezdech u wytrenowanych nurków składa się

z dwóch faz: tzw. fazy swobodnej (ang. easy-going phase) i fazy mimowolnych

ruchów mięśni oddechowych (ang. struggle phase). Zgodnie z oczekiwaniami

bezdech spowodował wzrost BP, CBF, ICP i amplitudy tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych. Zaskakujące było to, że wzrost ICP i amplitudy tętnienia

naczyń podpajęczynówkowych był niemal identyczny z zaobserwowanym u

niewytrenowanych ochotników. Może to wskazywać na znacznie lepsze

mechanizmy kompensacyjne u wytrenowanych nurków. Przy czym wzrost

amplitudy tętnienia naczyń podpajęczynówkowych występował tylko w fazie

swobodnej, a w fazie mimowolnych ruchów mięśni oddechowych nastąpiła

stabilizacja amplitudy tętnienia. Stabilizację amplitudy tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych można tłumaczyć dwojako. Hipoksja, hiperkapnia,

wzrost BP i CBF mogły doprowadzić do maksymalnego rozszerzenia naczyń

podpajęczynówkowych tj. do stanu, w którym przestają reagować na dalsze

zwiększanie ciśnienia i przepływu (całkowita utrata autoregulacji rozumianej wg.

koncepcji Lassena). Jednakże, stabilizację amplitudy tętnienia można też

tłumaczyć inaczej. Długi bezdech, i związana z nim hipoksja powoduje

niezwykle silną aktywację współczulną [Heusser, 2009]. Wpływ aktywacji

układu współczulnego na regulację CBF jest przedmiotem kontrowersji. Tym

niemniej coraz więcej badaczy skłania się ku opinii, że układ współczulny

stabilizuje CBF w okresach znacznie zwiększonego BP i CBF. Poglądy na temat

roli układu współczulnego w regulacji CBF opisałem w pracy przeglądowej [4.2].

Jeśli przyjmiemy, że układ współczulny odgrywa aktywną rolę w regulacji CBF,

to stabilizacja amplitudy tętnienia naczyń podpajęczynówkowych może być


11

wyrazem aktywnego działania neurogennego, którego celem jest stabilizacja

przepływu i ochrona naczyń przed uszkodzeniem. Analiza falkowa wykazała

brak zmian wpływu serca w okresie bezdechu na zależność pomiędzy

oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych. Wynik taki wydaje się

potwierdzać, że układ współczulny aktywnie uczestniczy w mechanizmach

mających na celu zachowanie odpowiedniego zaopatrzenia mózgu w

utlenowaną krew [4.4]. Praca [4.4] została wykonana we współpracy z prof.

Żeljko Dujicem z Zakładu Fizjologii Integratywnej Uniwersytetu w Splicie w

Chorwacji. Prof. Zeljko Dujic jest znanym światowym liderem specjalizującym

się w badaniach nurków, a w szczególności zawodników nurkujących na

bezdechu (ang. apnoea divers). Praca [4.4] powstała w ramach grantu Unii

Europejskiej: Marie Curie Initial Training Networks (FP7-PEOPLE-2010-ITN),

numer grantu REA264816.

W ostatniej z prac [4.5] opisano wpływ aktywacji współczulnej na

zależność pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych.

Badanie przeprowadzono na grupie zdrowych, niewytrenowanych ochotników.

Aktywację układu współczulnego uzyskano poprzez wykonanie dwóch

powszechnie stosowanych do tego celu testów: pracy statycznej (ang. handgrip

test; HGT) i zanurzenia ręki do zimnej wody (ang. cold test; CT). Warto

pamiętać, iż testy te nieco się różnią, w odniesieniu do aktywacji różnych

struktur centralnego układu nerwowego powiązanych z układem współczulnym

[Gustin, 2011; Macey, 2012; von Hehn, 2012]. Stosując HGT i CT unikamy ko-

stymulacji układu współczulnego i przywspółczulnego charakterystycznej dla

bezdechu [Winklewski, 2013]. W celu wykonania HGT najpierw poproszono

ochotników o maksymalne ściśnięcie elektronicznego dynamometru. Sam test

polegał na utrzymaniu stałego uścisku dynamometru z siłą równą 30% siły

maksymalnej przez dwie minuty. CT polegał na włożeniu ręki, aż do nadgarstka,

do zimnej wody (4OC) również na dwie minuty. Rękę ochotnika wkładała do

wody osoba przeprowadzająca doświadczenie, żeby uniknąć wykonywania

pracy mięśniowej przez badanego.

Zarówno HG jak i CT wywołały wzrost BP i HR. Dodatkowo w trakcie

HGT zaobserwowano przyspieszenie oddechu oraz zwiększoną wentylację

minutową. Pomimo tych zmian wpływ serca i oddechu na zależność pomiędzy


12

oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych nie zmienił się.

Wydaje się, że stabilizacja wpływu serca i oddechu na zależność pomiędzy

oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych może stanowić

dodatkowy czynnik zabezpieczający dopływ tlenu do mózgu w warunkach

stresu. Może to być też czynnik chroniący naczynia mózgowe przed

uszkodzeniem w trakcie nagłych wzrostów BP.

Wydaje się, że wpływ układu współczulnego w odniesieniu do kontroli

CBF może być dwufazowy. Czas odpowiedzi naczyń podpajęczynówkowych na

zmiany BP mierzony jest w sekundach [Wszedybyl-Winklewska, 2011, 2012,

2015], co sugeruje, że centralne mechanizmy kontroli CBF są szybsze od

obwodowych [4.2, Macey, 2014]. Bezdech wykonywany przez

niewytrenowanych ochotników powoduje zmniejszenie wpływu serca na

zależność pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych

[4.3]. Zatem możemy zaryzykować twierdzenie, że tak długo jak centralne

mechanizmy kontrolne pozostają wydolne, wpływ serca na zależność pomiędzy

oscylacjami BP i tętnienia naczyń podpajęczynówkowych pozostaje niezmienny

[4.5] lub też jest pod kontrolą układu przywspółczulnego, w celu optymalizacji

podaży i zużycia tlenu w sercu w trakcie bezdechu [4.3]. Natomiast w

warunkach ekstremalnej hipoksji i bardzo silnej aktywacji układu

współczulnego, wpływ serca na zależność pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia

naczyń podpajęczynówkowych relatywnie wzrasta (nie maleje), nawet kosztem

ryzyka zaburzenia stosunku dopływu tlenu do serca do jego zużycia [4.4].

W pracy [4.5] wykazano również różny wpływ HGT i CT na szerokość

przestrzeni podpajęczynówkowej, będącej markerem zmian ICP. Zmiany te były

zgodne ze wcześniejszym piśmiennictwem, i wydają się wskazywać, że wpływ

układu współczulnego na ICP i objętość krwi w mózgu może zależeć od tego,

które z centralnych struktur mózgu odpowiedzialnych za aktywność układu

współczulnego zostają pobudzone [4.5]. Praca [4.5] powstała w ramach grantu

Unii Europejskiej: Marie Curie Initial Training Networks (FP7-PEOPLE-2010-

ITN), numer grantu REA264816.

Prace wchodzące w skład osiągnięcia naukowego [4.1-4.5] posiadają

wielostronne znaczenie aplikacyjne. We wszystkich pracach doświadczalnych


13

stosowano unikalną metodykę opartą o urządzenie NIR-T/BSS. Ponieważ

metoda ta jest całkowicie nieinwazyjna, uzyskaliśmy możliwość oceny zmian

wewnątrzczaszkowych bez naruszania struktur kostnych czaszki, a tym samym

tam panujących warunków. Według mojej najlepszej wiedzy po raz pierwszy

opisano zmiany zależności pomiędzy BP a amplitudą tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych w różnych modelach doświadczalnych u zdrowych

ludzi. Prace te zatem stanowią wkład w światowy rozwój nauki w zakresie

regulacji CBF. Wypracowano zaawansowane metody analizy matematycznej

do oceny zależności pomiędzy oscylacjami BP i tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych. Zarówno metoda NIR-T/BSS jak i analizy

matematyczne opisane w pracach [4.3, 4.4 i 4.5] są już stosowane w badaniach

chorych z pourazowym wzrostem ICP, u chorych cierpiących z powodu

bezdechów nocnych oraz z udarami mózgu. Wyniki badań pochodzące od ludzi

zdrowych stanowią punkt odniesienia do analizy danych uzyskanych w różnych

stanach patologicznych. Prace wchodzące w skład osiągnięcia naukowego

[4.1-4.5] są istotnym elementem w rozwoju metody NIR-T/BSS w kierunku jej

klinicznego zastosowania.

Bibliografia

Aaslid R, Lindegaard KF, Sorteberg W, Nornes H. Cerebral autoregulation dynamics in human.

Stroke. 1989;20:45–52.

Avezaat CJ, van Eijndhoven JH, Wyper DJ. Effects of hypercapnia and arterial hypotension and

hypertension on cerebrospinal fluid pulse pressure and intracranial volume-pressure

relationships. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1980;43:222-34.

Bateman GA, Levi CR, Schofield P, Wang Y, Lovett EC. The venous manifestations of pulse

wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia.

Neuroradiology. 2008a:50:491–7.

Bateman GA. Arterial inflow and venous outflow in idiopathic intracranial hypertension

associated with venous outflow stenoses. J Clin Neurosci. 2008b:15:402–8.

Baumbach GL Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles. Hypertension.

1996;27:159–67.

Brian JE J r. Carbon dioxide and the cerebral circulation. Anesthesiology. 1998;88:1365–1386.


14

Domoki F, Zimmermann A, Tóth-Szuki V, Busija DW, Bari F. Acetazolamide induces

indomethacin and ischaemia sensitive pial arteriolar vasodilation in the piglet. Acta Paediatr.

2008; 97:280–284 .

Foster GE, Sheel AW. The human diving response, its function, and its control. Scand J Med

Sci Sports. 2005;15:3-12.

Paton JF, Boscan P, Pickering AE, Nalivaiko E. The yin and yang of cardiac autonomic control:

vago-sympathetic interactions revisited. Brain Res Brain Res Rev. 2005;49:555-65.

Frydrychowski AF, Gumiński W, Rojewski M, Kaczmarek J, Juzwa W. Technical foundations for

noninvasive assessment of changes in the width of the subarachnoid space with near-infrared

transillumination-backscattering sounding (NIR-TBSS). IEEE Trans Biomed Eng. 2002;49:887-

904.

Frydrychowski AF, Pankiewicz P, Sowinski P, Krzyzowski J. Cerebrovascular pulsation and

width of subarachnoid space during electroconvulsive therapy. J ECT 2009;25:99–105.

Frydrychowski AF, Wszedybyl-Winklewska M, Bandurski T, Winklewski PJ. Flow-induced

changes in pial artery compliance registered with a non-invasive method in rabbits. Microvasc

Res. 2011a;82:156–162.

Frydrychowski AF, Wszedybyl-Winklewska M, Guminski W, Lass P, Bandurski T, Winklewski

PJ. Effects of acute hypercapnia on the amplitude of cerebrovascular pulsation in humans

registered with a non-invasive method. Microvasc Res. 2011b;83:229–236.

Frydrychowski AF, Szarmach A, Czaplewski B, Winklewski PJ. Subarachnoid space: new tricks

by an old dog. PLoS One. 2012;7:e37529.

Greitz D, Franck A, Nordell B. On the pulsatile nature of intracranial and spinal CSF-circulation

demonstrated by MR imaging. Acta Radiol. 1993;34:321–8.

Gustin SM, Peck CC, Wilcox SL, Nash PG, Murray GM, Henderson LA. Different pain, different

brain: thalamic anatomy in neuropathic and non-neuropathic chronic pain syndromes. J

Neurosci. 2011;31:5956-64.

Heistad DD, Kontos HA. Cerebral circulation. In: She-herd JT, Abboud FM, eds. Handbook of

Physiology, Section 2: The Cardiovascular System Volume III, Peripheral Circulation and Organ

Blood Flow, Part 1. Washington, DC: American Physiological Society; 1983:137–182.

Hirata K, Yaginuma T, O’Rourke MF, Kawakami M. Age-related changes in carotid artery flow

and pressure pulses: possible implications for cerebral microvascular disease. Stroke.

2006;37:2552–6.

Henskens LH, Kroon AA, van Oostenbrugge RJ, Gronenschild EH, Fuss-Lejeune MM, Hofman

PA, Lodder J, de Leeuw PW. Increased aortic pulse wave velocity is associated with silent

cerebral small-vessel disease in hypertensive patients. Hypertension. 2008;52:1120-6.


15

Heusser K, Dzamonja G, Tank J, Palada I, Valic Z, Bakovic D, Obad A, Ivancev V, Breskovic T,

Diedrich A, Joyner MJ, Luft FC, Jordan J, Dujic Z. Cardiovascular regulation during apnea in

elite divers. Hypertension. 2009;53:719-24.

Jennum P, Børgesen SE. Intracranial pressure and obstructive sleep apnea. Chest.

1989;95:279–283.

Kontos HA, Wei EP, Navari RM, Levasseur JE, Rosenblum WI, Patterson JL Jr . Responses of

cerebral arteries and arterioles to acute hypotension and hypertension . Am J Physiol. 1978;

234:H371–H383 .

Latka M, Turalska M, Glaubic-Latka M, Kolodziej W, Latka D, West BJ. Phase dynamics in

cerebral autoregulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289:H2272-9.

Lassen NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev. 1959;39:183–

238.

Linninger AA, Tsakiris C, Zhu DC, Xenos M, Roycewicz P, Danziger Z, Penn R. Pulsatile

cerebrospinal fluid dynamics in the human brain. IEEE Trans Biomed Eng. 2005;52:557–565.

Lucas SJ, Tzeng YC, Galvin SD, Thomas KN, Ogoh S, Ainslie PN. Influence of changes in blood

pressure on cerebral perfusion and oxygenation. Hypertension. 2010;55:698-705.

Kagstrom E, Smith ML, Siesjo BK. Cerebral circulatory responses to hypercapnia and hypoxia

in the recovery period following complete and incomplete cerebral ischemia in the rat. Acta

Physiol Scand. 1983;118:281–291.

Macey PM, Wu P, Kumar R, Ogren JA, Richardson HL, Woo MA, Harper RM. Differential

responses of the insular cortex gyri to autonomic challenges. Auton Neurosci. 2012;168:72-81.

Macey PM, Kumar R, Ogren JA, Woo MA, Harper RM. Global brain blood oxygen level

responses to autonomic challenges in obstructive sleep apnea. PLoS One. 2014;9:e105261.

Meel-van den Abeelen AS, Simpson DM, Wang LJ, Slump CH, Zhang R, Tarumi T, Rickards

CA, Payne S, Mitsis GD, Kostoglou K, Marmarelis V, Shin D, Tzeng YC, Ainslie PN, Gommer

E, Müller M, Dorado AC, Smielewski P, Yelicich B, Puppo C, Liu X, Czosnyka M, Wang CY,

Novak V, Panerai RB, Claassen JA. Between-centre variability in transfer function analysis, a

widely used method for linear quantification of the dynamic pressure-flow relation: the CARNet

study. Med Eng Phys. 2014;36:620-7.

Narayanan N, Leffl er CW, Daley ML. Infl uence of hypercapnic vasodilation on cerebrovascular

autoregulation and pial arteriolar bed resistance in piglets . J Appl Physiol. 2008;105:152–157.

Ogoh S, Tzeng YC, Lucas SJ, Galvin SD, Ainslie PN. Influence of baroreflex-mediated

tachycardia on the regulation of dynamic cerebral perfusion during acute hypotension in

humans. J Physiol. 2010;588:365–371.

Panerai RB, Kelsall AW, Rennie JM, Evans DH. Analysis of cerebral blood flow autoregulation

in neonates. IEEE Trans Biomed Eng. 1996;43:779–788.


16

Panerai RB. Cerebral autoregulation: from models to clinical applications. Cardiovasc Eng.

2008;8:42-59.

Tzeng YC, Lucas SJ, Atkinson G, Willie CK, Ainslie PN. Fundamental relationships between

arterial baroreflex sensitivity and dynamic cerebral autoregulation in humans. J Appl Physiol.

2010;108:1162–1168.

Tzeng YC, Ainslie PN, Cooke WH, Peebles KC, Willie CK, MacRae BA, Smirl JD, Horsman HM,

Rickards CA. Assessment of cerebral autoregulation: the quandary of quantification. Am J

Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303:H658-71.

Tzeng YC, MacRae BA, Ainslie PN, Chan GS. Fundamental relationships between blood

pressure and cerebral blood flow in humans. J Appl Physiol. 2014;117:1037-48.

Tzeng YC, Ainslie PN. Blood pressure regulation IX: cerebral autoregulation under blood

pressure challenges. Eur J Appl Physiol. 2014b;114:545-59.

Ursino M, Iezzi M, Stocchetti N. Intracranial pressure dynamics in patients with acute brain

damage: a critical analysis with the aid of a mathematical model. IEEE Trans Biomed Eng.

1995;42:529–540.

von Hehn CA, Baron R, Woolf CJ. Deconstructing the neuropathic pain phenotype to reveal

neural mechanisms. Neuron. 2012;73:638-52.

Vorstrup S, Henriksen L, Paulson OB. Effect of acetazolamide on cerebral blood flow and

cerebral metabolic rate for oxygen . J Clin Invest. 1984;74:1634–1639.

Willie CK, Tzeng YC, Fisher JA, Ainslie PN. Integrative regulation of human brain blood flow. J

Physiol. 2014;592:841-59.

Winklewski PJ, Kot J, Frydrychowski AF, Nuckowska MK, Tkachenko Y. Effects of diving and

oxygen on autonomic nervous system and cerebral blood flow. Diving Hyperb Med.

2013;43:148-56.

Wszedybyl-Winklewska M, Frydrychowski AF, Winklewski PJ. Assessing changes in pial artery

resistance and subarachnoid space width using a non-invasive method in healthy humans

during the handgrip test. Acta Neurobiol Exp. 2012;72:80-8.

Wszedybyl-Winklewska M, Wolf J, Swierblewska E, Kunicka K, Gruszecki M, Guminski W,

Winklewski PJ, Frydrychowski AF, Bieniaszewski L, Narkiewicz K. Pial artery and subarachnoid

width response to apnea in normal humans. J Hypertens. 2015;

DOI:10.1097/HJH.0000000000000613.

5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych

Dorobek naukowy (szczegółowo w załączniku nr 3)


17

Łączna liczba publikacji pełnotekstowych w czasopismach znajdujących się w

bazie Journal Citation Reports (JRC) (z wyłączeniem prac z cyklu

habilitacyjnego): 19 (w tym pierwszy autor w 4 pracach, drugi autor w 3 pracach,

autor korespondencyjny w 10 pracach), suma IF 50,265; MNiSW 435.

w tym:

- przed doktoratem 4 publikacji o IF 4,576; MNiSW 0.

- po doktoracie 14 publikacji (w tym pierwszy autor w 3 pracach, drugi autor w

3 pracach, autor korespondencyjny w 10 pracach) o IF 43,677; MNiSW 410.

Cykl habilitacyjny: 5 publikacji (w tym pierwszy autor w 4 pracach, drugi autor w 1

pracy, autor korespondencyjny w 5 pracach), IF 13,929; MNiSW 160.

Sumaryczna liczba publikacji pełnotekstowych w czasopismach znajdujących

się w bazie JRC (z pracami z cyklu habilitacyjnego):

24 (w tym pierwszy autor w 8 pracach, drugi autor w 4 pracach, autor

korespondencyjny w 15 pracach), IF 64,194, MNiSW 595.

Łączna liczba streszczeń zjazdowych 37 (29 przed uzyskaniem stopnia doktora, 8 po

uzyskaniu stopnia doktora): 15 na konferencjach zagranicznych i 22 na konferencjach

krajowych.

Prace były cytowane 91 razy, a wyłączając autocytowania 47 razy. Indeks Hirscha

wynosi 6 (dane z Web of Science z dnia 16.08.2015).

Przebieg pracy naukowej przed uzyskaniem stopnia doktora:

Działalność naukową rozpocząłem stosunkowo wcześnie, na czwartym roku studiów

w Studenckim Kole Naukowym (SKN) przy Klinice Nadciśnienia Tętniczego i

Diabetologii ówczesnej Akademii Medycznej w Gdańsku (AMG). Opiekunem SKN był

dr (obecnie prof.) Krzysztof Narkiewicz. Kierownikiem Kliniki była prof. Barbara Krupa-

Wojciechowska. Wiodącym tematem badań, w których wówczas uczestniczyłem, była

ocena genetycznych aspektów nadciśnienia tętniczego. Z tamtego okresu pochodzi

publikacja:


18

Narkiewicz K, Bieniaszewski L, Szczęch R, Gąsecki D, Winklewski P, Zając M, Winnicki M, Rynkiewicz

A, Krupa-Wojciechowska B. Twin similarity in ambulatory blood pressure profile. J Ambulat Monit. 1996;

9:59-68. IF 0; MNiSW 0.

Na IV roku studiów przebywałem pół roku we Włoszech (II semestr studiów na

Wydziale Lekarskim Uniwersytetu w Neapolu) w ramach stypendium TEMPUS. W

latach 1993 – 1994 pełniłem funkcję sekretarza Studenckiego Towarzystwa

Naukowego. Na piątym i szóstym roku studiów kontynuowałem pracę naukową w SKN

przy Katedrze i Zakładzie Fizjologii AMG, byłem przewodniczącym Studenckiego Koła

Fizjologicznego oraz kierownikiem studenckiego projektu badawczego A-18 „Ocena

tonicznego wpływu angiotensyny II w układzie krążenia u szczura”. Opiekunem SKN

był dr (obecnie dr hab.) Tomasz Wierzba. Kierownikiem Katedry był prof. Witold Juzwa.

Następnie zostałem zatrudniony w Katedrze i Zakładzie Fizjologii AMG jako asystent.

Rezultatem pracy w Katedrze i Zakładzie Fizjologii był cykl publikacji poświęconych

ocenie farmakodynamiki analogów bradykininy:

Prahl A, Derdowska I, Winklewski P, Wierzba TH, Juzwa W, Lammek B. Conformationally restricted in

the C-terminal part of the molecule antagonist of bradykinin, acylated with a bulky substituent on its N-

terminus. Pol J Chem. 1996;70;378-381. IF 0,492; MNiSW 0.

Prahl A, Wierzba T, Winklewski P, Musiał P, Juzwa W, Lammek B. Antagonists of bradykinin modified

with conformationally restricted dipeptide fragment. Pol J Chem. 1997;71:929-935. IF 0,468; MNiSW 0.

Prahl A, Wierzba T, Winklewski P, Wszędybył M, Cherek M, Juzwa W, Lammek B. Influence of C-

terminal modifications of bradykinin antagonists of their activity. Collect Czech Chem Commun.

1997;62:1940-1946. IF 0,550; MNiSW 0.

W drugim roku pracy w Katedrze i Zakładzie Fizjologii wyjechałem na trzymiesięczne

stypendium TEMPUS do Padwy we Włoszech. W Zakładzie Medycyny Klinicznej i

Doświadczalnej Kliniki Chorób Wewnętrznych Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w

Padwie uczestniczyłem w badaniach prowadzonych pod kierunkiem prof. Adrea

Semplicini dotyczących wpływu angiotensyny II i insuliny na zmiany stężenia jonów

wapnia (Ca 2+) w komórkach fibroblastów. Efektem tych badań była publikacja:

Ceolotto G, Pessina AC, Iori E, Monari A, Trevisan R, Winklewski P, Semplicini A. Modulatory effect of

insulin on release of calcium from human fibroblasts by angiotensin II. J Hypertens. 1998;16:487-93. IF

3,066; MNiSW 0.


19

W 1998 roku ze względów finansowych zrezygnowałem z pracy w ówczesnej Akademii

Medycznej (AMG), obecnie Gdańskim Uniwersytecie Medycznym (GUMed), i

rozpocząłem pracę w przemyśle, początkowo urządzeń medycznych, a następnie

farmaceutycznym (badań klinicznych). Nie zrezygnowałem jednak z działalności

naukowej. W latach 2001-2008 na wolontariacie prowadziłem badania w Zakładzie

Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Wieku Rozwojowego Warszawskiego

Uniwersytetu Medycznego (WUM). Rozwinąłem w tym Zakładzie opanowaną we

Włoszech metodykę oznaczania Ca2+ wewnątrzkomórkowego, a następnie w 2008

roku na I Wydziale Lekarskim WUM obroniłem pracę doktorską. Kierownikiem Zakładu

była prof. Maria Wąsik, a promotorem mojej pracy doktorskiej dr hab. (obecnie prof.)

Urszula Demkow. Rezultatem prac prowadzonych w ramach doktoratu są następujące

publikacje (ukazały się częściowo po obronie pracy doktorskiej):

Demkow U, Winklewski P, Potapinska O, Popko K, Lipinska A, Wasik M. The influence of insulin on

calcium ion concentration during transduction of signals into neutrophils. J Physiol Pharmacol. 2008;59

Suppl 6:219-29. IF 2,631; MNiSW 32.

Demkow U, Winklewski P, Potapinska O, Popko K, Lipinska A, Wasik M. Kinetics of calcium ion

concentration accompanying transduction of signals into neutrophils from diabetic patients and its

modification by insulin. J Physiol Pharmacol. 2009;60 Suppl 5:37-40. IF 1,489; MNiSW 24.

Demkow U, Winklewski P, Ciepiela O, Popko K, Lipińska A, Kucharska A, Michalska B, Wąsik M.

Modulatory effect of insulin on T cell receptor mediated calcium signaling is blunted in long lasting type

1 diabetes mellitus. Pharmacol Rep. 2012;64:150-6. IF 1,965; MNiSW 25.

Przebieg pracy naukowej po uzyskaniu stopnia doktora:

Po obronieniu pracy doktorskiej wyjechałem do Holandii, gdzie w Leiden pracowałem

w dziale badań i rozwoju firmy Astellas Pharma. Wynikiem tej pracy jest na razie tylko

doniesienie zjazdowe podsumowujące badanie I fazy farmakokinetyki, tolerancji i

bezpieczeństwa farmakoterapii roztworem solifenacyny u dzieci:

Bosman B, Tannenbaum S, Winklewski P, Den Adel, Newgreen D, Baka-Ostrowska M. A multicenter,

open-label, single-dose study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of solifenacin

succinate suspension in pediatric subjects from 5 to less than 18 years of age with neurogenic detrusor

overactivity (NDO). Neurourology and Urodynamics. 2013;32:932-933. 43rd Annual Meeting of the

International-Continence-Society (ICS), Barcelona, Spain. Meeting Abstract: 296


20

Pełne publikacje ukażą się po zakończeniu badań III fazy i złożeniu dokumentów

rejestracyjnych do instytucji regulacyjnych (EMEA, FDA, etc.).

W 2011 roku nawiązałem współpracę z dr hab. (obecnie prof.) Andrzejem

Frydrychowskim, a następnie w 2012 roku zostałem zatrudniony w Zakładzie Fizjologii

Człowieka GUMed. Badania prowadzone w Zakładzie, w których uczestniczyłem lub

uczestniczę, można podzielić na kilka grup tematycznych (nie licząc tematyki będącej

przedmiotem osiągnięcia naukowego):

1. Wpływ wybranych procedur doświadczalnych na szerokość przestrzeni

podpajęczynówkowej oraz amplitudę tętnienia naczyń podpajęczynówkowych z

zastosowaniem metody NIR-T/BSS,

2. Wpływ bezdechu, hipoksji i hiperkapnii u osób zdrowych oraz u chorych z

obturacyjnymi bezdechami nocnymi na wybrane parametry hemodynamiczne

krążenia mózgowego (we współpracy z zespołem prof. Krzysztofa Narkiewicza

z Katedry i Kliniki Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUMed),

3. Interakcje pomiędzy układem autonomicznym a układem immunologicznym

(we współpracy z prof. Urszulą Demkow z Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej i

Immunologii Wieku Rozwojowego WUM i prof. Markiem Radkowskim z Zakładu

Immunopatologii Chorób Zakaźnych WUM),

4. Wpływ tlenu i karbogenu (mieszanina 95% O2, 5% CO2) na centralny układ

nerwowy (we współpracy z dr. Jackiem Kotem z Kliniki Medycyny

Hiperbarycznej i Ratownictwa Morskiego GUMed),

5. Wpływ zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej na wybrane parametry

hemodynamiczne krążenia mózgowego (we współpracy z dr Arkadiuszem

Szarmachem z II Zakładu Radiologii GUMed).

Ad 1. Wpływ wybranych procedur doświadczalnych na szerokość przestrzeni

podpajęczynówkowej oraz amplitudę tętnienia naczyń podpajęczynówkowych z

zastosowaniem metody NIR-T/BSS.

Frydrychowski AF, Wszedybyl-Winklewska M, Bandurski T, Winklewski PJ. Flow-induced changes in

pial artery compliance registered with a non-invasive method in rabbits. Microvasc Res. 2011;82:156-

62. IF 2,828; MNiSW 30.


21

Wszedybyl-Winklewska M, Frydrychowski AF, Michalska BM, Winklewski PJ. Effects of the Valsalva

maneuver on pial artery pulsation and subarachnoid width in healthy adults. Microvasc Res.

2011;82:369-73. IF 2,828; MNiSW 27.

Frydrychowski AF, Wszedybyl-Winklewska M, Guminski W, Przyborska A, Kaczmarek J, Winklewski

PJ. Use of Near Infrared Transillumination / Back Scattering Sounding (NIR-T/BSS) to assess effects of

elevated intracranial pressure on width of subarachnoid space and cerebrovascular pulsation in animals.

Acta Neurobiol Exp. 2011;71:313-21. IF 2,110; MNiSW 15.

Wszedybyl-Winklewska M, Frydrychowski AF, Winklewski PJ. Assessing changes in pial artery

resistance and subarachnoid space width using a non-invasive method in healthy humans during the

handgrip test. Acta Neurobiol Exp. 2012;72:80-8. IF 1,977; MNiSW 15.

Frydrychowski AF, Wszedybyl-Winklewska M, Guminski W, Lass P, Bandurski T, Winklewski PJ.

Effects of acute hypercapnia on the amplitude of cerebrovascular pulsation in humans registered with a

non-invasive method. Microvasc Res. 2012;83:229-36. IF 2,929; MNiSW 30.

Badania te miały na celu wykazanie, iż odpowiedzi parametrów mierzonych przez NIR-

T/BSS (szerokość przestrzeni podpajęczynówkowej i amplituda tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych) na wybrane próby fizjologiczne u ludzi czy procedur

doświadczalnych u zwierząt są zgodne z istniejącym stanem wiedzy i powtarzalne.

Ten cykl prac można już uznać za zakończony ze względu na to, że zamierzony cel

został osiągnięty, i NIR-T/BSS zaczyna być testowany w warunkach klinicznych.

Dalsze doświadczenia z zakresu fizjologii będą miały na celu odkrycia naukowe, i będą

prowadzone w międzynarodowych zespołach, między innymi z prof. Dujicem z

Chorwacji (światowy lider w zakresie fizjologii nurkowania), prof. Ansliem z Kanady

(światowy lider w zakresie fizjologii krążenia mózgowego) i prof. Stefanowską z

Wielkiej Brytanii (światowy lider w zakresie rozwoju metod analizy sygnałów, twórca

teorii systemów nieautonomicznych zależnych od czasu, ang. Theory of Chronotaxic

Systems).

Ad. 2 Wpływ bezdechu, hipoksji i hiperkapnii u osób zdrowych oraz u chorych z

obturacyjnymi bezdechami nocnymi na wybrane parametry hemodynamiczne krążenia

mózgowego (we współpracy z zespołem prof. Krzysztofa Narkiewicza z Katedry i

Kliniki Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii GUMed).

Wszedybyl-Winklewska M, Wolf J, Swierblewska E, Kunicka K, Gruszecki M, Guminski W, Winklewski

PJ, Frydrychowski AF, Bieniaszewski L, Narkiewicz K. Pial artery and subarachnoid width response to

apnea in normal humans. J Hypertens. 2015; 33:1811-8. IF 4,720; MNiSW 40.


22

Wolf J, Drozdowski J, Czechowicz K, Winklewski PJ, Jassem E, Kara T, Somers VK and Narkiewicz

K. Effect of beta-blocker therapy on heart rate response in patients with hypertension and newly

diagnosed untreated obstructive sleep apnea syndrome. Int J Cardiol. 2015; Przyjęta do druku. IF 4,036;

MNiSW 35.

Pierwsza z prac opisuje wpływ bezdechu na zmiany ciśnienia środczaszkowego u

osób zdrowych. Postuluje się również bezpośredni wpływ odruchu z baroreceptorów

na zmiany amplitudy tętnienia naczyń podpajęczynówkowych. Zakończono badania

hipoksji w dwóch modelach doświadczalnych (indukowanej przerywanym bezdechem

oraz mieszanką oddechową o obniżonej zawartości tlenu) na zdrowych ochotnikach.

Dane te są obecnie opracowywane. Druga z prac opisuje wpływ antagonistów

receptora β (β-blokerów) na przyspieszenia i zwolnienia częstości akcji serca u

chorych z bezdechami nocnymi. Wykazano, że β-blokery działają hamująco na

przyspieszenia akcji serca, natomiast nie powodują pogłębienia bradykardii w

przypadku zwolnień akcji serca. Zostały rozpoczęte badania wpływu bezdechu, oraz

aktywacji współczulnej na wybrane parametry hemodynamiki mózgu u chorych z

obturacyjnymi bezdechami nocnymi. Hemodynamika mózgu jest silnie zaburzona u

tych chorych. Przewiduje się wspólne występowanie o granty.

Ad. 3 Interakcje pomiędzy układem autonomicznym a układem immunologicznym (we

współpracy z prof. Urszulą Demkow z Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej i

Immunologii Wieku Rozwojowego WUM i prof. Markiem Radkowskim z Zakładu

Immunopatologii Chorób Zakaźnych WUM).

Winklewski PJ, Radkowski M, Demkow U. Cross-talk between the inflammatory response, sympathetic

activation and pulmonary infection in the ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2014;11:213. IF 4,902;

MNiSW 35.

Winklewski PJ, Radkowski M, Demkow U. Relevance of Immune-Sympathetic Nervous System

Interplay for the Development of Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2015; Przyjęta do druku. IF 2,012;

MNiSW 25.

Winklewski PJ, Radkowski M, Wszedybyl-Winklewska M, Demkow U. Brain inflammation and

hypertension: the chicken or the egg. J Neuroinflammation. 2015;12:85. IF 5,408; MNiSW 35.

Istnieje szereg powiązań pomiędzy układem autonomicznym i układem

immunologicznym. Powyższe prace przeglądowe i rozdział książki opisują znaczenie

tych zależności w przebiegu udaru niedokrwiennego i nadciśnienia tętniczego.

Pierwsza praca dotyczy udaru mózgu, gdzie odczyn zapalny jest skutkiem powstania


23

ogniska niedokrwiennego. W ostatniej pracy zaproponowałem mechanizm

„przeniesienia” przewlekłego stanu zapalnego organizmu (np. wskutek otyłości) na

odczyn zapalny struktur mózgu odpowiedzialnych za aktywność układu

współczulnego, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Ta

ostatnia praca w ciągu pierwszych dwóch tygodni od opublikowania miała ponad 1200

odsłon i została oznaczona przez pismo jako „highly accessed”. Wszystkie prace

wskazują na to, że mózg może być nie tylko „ofiarą” zmian chorobowych w organizmie,

ale również ich czynnikiem sprawczym.

Wspólnie prowadzone badania koncentrują się wokół znaczenia układu renina-

angiotensyna-aldosteron w wybranych subpopulacjach komórek immunologicznych u

dzieci z zaburzeniami układu autonomicznego i immunologicznego (np. w przebiegu

autyzmu, lub padaczek dziecięcych). Przewiduje się wspólne występowanie o granty.

Ad. 4 Wpływ tlenu i karbogenu (mieszanina 95% O2 i 5% CO2) na centralny układ

nerwowy (we współpracy z dr Jackiem Kotem z Kliniki Medycyny Hiperbarycznej i

Ratownictwa Morskiego GUMed).

Winklewski PJ, Kot J, Frydrychowski AF, Nuckowska MK, Tkachenko Y. Effects of diving and oxygen

on autonomic nervous system and cerebral blood flow. Diving Hyperb Med. 2013;43:148-56. IF 0,607;

MNiSW 15.

Kot J. Winklewski PJ. Sićko Z. Tkachenko Y. Effect of oxygen on neuronal excitability measured by

critical flicker fusion frequency is dose-dependent. J Exp Clin Neuropsychol. 2015; 37:276-284. IF 2,083;

MNiSW 25.

Wpływ tlenu na centralny układ nerwowy i hemodynamikę mózgu jest złożony. Wolne

rodniki tlenowe uczestniczą w procesie uczenia się i zapamiętywania, ale uważa się,

że mogą być również przyczyną szeregu zmian patologicznych np. w chorobie

Alzheimera. Pierwsza z powyższych prac stanowi podsumowanie stanu wiedzy

dotyczącego wpływu tlenu na krążenie mózgowe. Druga praca opisuje wpływ różnych

dawek tlenu na uwagę i szybkość reakcji na bodziec zewnętrzny. Obydwie prace

powstały w ramach grantu Unii Europejskiej: Marie Curie Initial Training Networks

(FP7-PEOPLE-2010-ITN), numer grantu REA264816.

Aplikuję obecnie o grant NCN: OPUS 9, nr grantu 289453, jako kierownik projektu:

„Wpływ tlenu, dwutlenku węgla i karbogenu na szerokość przestrzeni

podpajęczynówkowej, amplitudę tętnienia naczyń podpajęczynówkowych oraz


24

zależność pomiędzy oscylacjami ciśnienia tętniczego i tętnienia naczyń

podpajęczynówkowych u ludzi.” Grant, jeśli zostanie przyznany, będzie wykonywany

wspólnie z prof. Stefanowską z Wielkiej Brytanii (światowy lider w zakresie rozwoju

metod analizy sygnałów, twórca teorii systemów nieautonomicznych zależnych od

czasu, ang. Theory of Chronotaxic Systems).

Ad. 5 Wpływ zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej na wybrane parametry

hemodynamiczne krążenia mózgowego (we współpracy z dr Arkadiuszem

Szarmachem z II Zakładu Radiologii GUMed).

Frydrychowski AF, Szarmach A, Czaplewski B, Winklewski PJ. Subarachnoid space: new tricks by an

old dog. PLoS One. 2012;7:e37529. IF 3,730; MNiSW 40.

Frydrychowski AF, Winklewski PJ, Szarmach A, Halena G, Bandurski T. Near-infrared transillumination

back scattering sounding--new method to assess brain microcirculation in patients with chronic carotid

artery stenosis. PLoS One. 2013;8:e61936. IF 3,534; MNiSW 40.

Pierwsza z publikacji stanowi porównanie pomiarów szerokości przestrzeni

podpajęczynówkowej metodami NIR-T/BSS i MRI. Wykazano ekwiwalentność obydwu

metod. Następnym etapem będzie ocena, czy opisana ekwiwalentność ma miejsce

również w przypadku stanów przebiegających ze zmianą szerokości przestrzeni

podpajęczynówkowej, np. u chorych z guzami mózgu. Kolejna praca ma charakter

metodyczny. Zastosowanie NIR-T/BSS pozwoliło w trakcie testu z acetazolamidem na

wyszczególnienie wśród chorych z przewlekłym zwężeniem jednej tętnicy szyjnej

podgrup o różnych parametrach hemodynamicznych mierzonych perfuzyjną

tomografią komputerową. Badania będą kontynuowane w obrębie grupy chorych ze

zwężeniem tętnicy szyjnej oraz niskim przepływem mózgowych i niską objętością krwi

w mózgu. Planuje się ocenę wpływu wczesnych i późnych efektów zabiegów

chirurgicznych w odniesieniu do zwężenia tętnicy szyjnej na parametry perfuzji mózgu.

Przewiduje się wspólne występowanie o granty.

Działalność w roli recenzenta:

W latach 2011-2015 byłem recenzentem w następujących pismach:

Journal of Physiology – 1 recenzja

Journal of Neurotrauma – 1 recenzja


25

PLoS One – 1 recenzja

Journal of Applied Physiology – 1 recenzja

Journal of Physiology and Biochemistry – 5 recenzji

Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology – 1 recenzja

Blood Pressure – 2 recenzje

International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease – 1 recenzja

Austin Journal of Sleep Disorders – 3 recenzje

Ponadto, jestem członkiem Editorial Board Austin Journal of Sleep Disorders.

Nagrody i wyróżnienia:

2012 Zespołowa nagroda naukowa I stopnia Rektora Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego za

osiągnięcia naukowe w 2011 roku – za badania autoregulacji mózgu nieurazową metodą NIRT w bliskiej

podczerwieni


badania homeostazy wewnątrzczaszkowej metodą transluminacji w bliskiej podczerwieni


nieinwazyjne badania zaburzeń homeostazy wewnątrzczaszkowej

6. Działalność dydaktyczna, organizacyjna i popularyzatorska:

Prowadzę zajęcia ze studentami I roku pielęgniarstwa, położnictwa i elektro-radiologii.

Zakład Fizjologii Człowieka powstał niedawno, i od początku pracy w Zakładzie

intensywnie uczestniczyłem w jego rozwoju. Obecnie jestem odpowiedzialny za

przygotowanie materiałów dydaktycznych do zajęć z English Division, które zostaną

otwarte w ramach Wydziału począwszy od października 2015.

Wykłady popularyzujące naukę:

2014 Metody oceny autoregulacji przepływu mózgowego ze szczególnym uwzględnieniem analizy

falkowej. Hard Heart group, Instytut Fizyki Teoretycznej i Astrofizyki, Uniwersytet Gdański, Gdańsk

2014 Effect of apnea on relationship between blood pressure and pial artery pulsation oscillations at

human cardiac frequency. Applied Mathematics in Biosciences, Physics and Engineering, Centrum

Zastosowań Matematyki, Politechnika Gdańska, Gdańsk

Dr n. med. Pawel Winklewski · subarachnoid width and pial artery pulsation in elite breath-hold...

Documents

Transcript of Dr n. med. Pawel Winklewski · subarachnoid width and pial artery pulsation in elite breath-hold...