DANIELA WOJTOWICZ

CÁTEDRA II FARMACOLOGÍA 2

UBA

Objetivos

• Comprender la evaluación de riesgo cardiovascular como pilar para indicación de tratamiento hipolipemiante.

• Conocer los principales fármacos hipolipemiantes y su evidencia. Estudio PROVE-IT.

• Reconocer efectos adversos de fármacos hipolipemiantes.

ESTATINAS

NIACINA

- PCSK9

FIBRATOS

EZETIMIBE

Circulation 2011; 123: 2292-2333.

Nat Rev Nephrol 2018; 14 (12): 727-749.

Caso clínico • Juan Pedro tiene 64 años, es hipertenso hace 10 años y hace 3 años

además le diagnosticaron diabetes.

• Se internó hace 4 días por un IAM que requirió revascularización del cual se recupera sin complicaciones.

• Usted está planificando su alta:

• ¿Qué medicaciones consideraría a la hora de externarlo?

• ¿Qué consideraciones tendría en cuenta?

Caso clínico

• Medicación actual: • Enalapril 10 mg/día

• Metformina 850 mg cada 12 hs

• TA 125/60 mmHg

• Peso 68 kg, talla 1.66 mts. BMI 24.7 kg/m2

• Laboratorio: • Col T 190 mg/dl; LDL-C 110 mg/dl; HDL-C 45 mg/dl; TAG 180mg/dl

• Cr 1.1 mg/dl (ClCr 70 ml/min)

Valoración del riesgo cardiovascular

Enfermedad cardiovascular aterosclerótica:

• Sindrome coronario agudo

• Antecedente IAM

• Antecedente angina estable o inestable

• Antecedente stroke / AIT

• Antecedente enfermedad arterial periférica

FACTORES DE RIESGO

HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PREMATURA

HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

SINDROME METABÓLICO

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS

MENOPAUSIA PRECOZ / PREECLAMPSIA

FACTOR RACIAL

BIOMARCADORES LIPÍDICOS ALTERADOS

M < 65 a

H < 55 a

LDL-C 160-189 mg/dl No LDL-C 190-219 mg/dl

- Aumento perímetro cintura

- TAG elevados - TA elevada

- Glucosa elevada

- HLD-C bajo

FACTORES DE RIESGO

HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PREMATURA

HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

SINDROME METABÓLICO

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS

MENOPAUSIA PRECOZ / PREECLAMPSIA

FACTOR RACIAL

BIOMARCADORES LIPÍDICOS ALTERADOS

- TAG persistentemente ≥ 175

mg/dl

- PCR ≥ 2 mg/l

- Lp (a) ≥ 50 mg/dl

- apo B ≥ 130 mg/dl

- ITB < 0.9

ClCr 15-59 ml/min

No diálisis ni Tx

http://www.cvriskcalculator.com/

Según guías de la AHA/ACC 2013

Estrategias

LDL = ?

VS.

Lancet 1994; 344: 1383-1389.

• Diseño: • Estudio randomizado, controlado, doble ciego

• Multicéntrico: • 8 países, 349 instituciones • Entre noviembre 2000 y diciembre 2001

POBLACIÓN

INTERVENCIÓN

COMPARADOR

OUTCOME

• Criterios inclusión: • ≥ 18 años • hospitalizados por evento coronario agudo en los 10 días previos • estables clínicamente • niveles de col-T ≤ 240 mg/dl, o ≤ 200 mg/dl si recibían hipolipemiantes previamente

• Criterios exclusión: • expectativa de vida < 2 años • tratamiento previo con estatinas a dosis de 80 mg/día o imposibilidad de suspender

fibrato/niacina • tratamiento con fármacos inhibidores de CYP P-450 • enfermedad hepática, renal o aumento de CPK • prolongación de QT • angioplastia percutánea dentro de los 6 meses previos, bypass coronario dentro de 2

meses previos o en plan de bypass coronario

P : POBLACIÓN

IAM con o sin supraST, o angina inestable de alto

riesgo

• Randomización, 2 ramas:

• Atorvastatina 80 mg/día (I)

• Pravastatina 40 mg/día (C)

I : INTERVENCIÓN C : COMPARADOR

• Outcome primario:

• Muerte por cualquier causa

• IAM o angina inestable que requiere hospitalización

• Stroke

• Cirugía de revascularización (bypass o ATC)

• Outcome secundario:

• Riesgo de muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal o revascularización

• Riesgo de muerte por enfermedad coronaria o IAM no fatal

• Riesgo individual de cada componente de outcome primario

O : OUTCOME

N = 4162 pacientes En su mayoría hombres de raza blanca. Comorbilidades: - DBT ≈ 18%

- HTA ≈ 50%

- TBQ ≈ 37%

- IAM previo ≈ 18%

- cirugía de revascularización previa: - ATC ≈ 15%

- bypass ≈ 11%

1/4 de los pacientes tenían tratamiento previo con estatinas. Nivel basal de lípidos: - Col T 180 mg/dl - LDL 106 mg/dl - HDL 38 mg/dl

“Siempre más, never stop”

¿Prevención primaria?

• Menos evidencia

• Sólo en casos puntuales:

• adultos entre 40 y 75 años con DBT

• hipercolesterolemia severa (LDL ≥ 190 mg/dl)

• En adultos entre 40 y 75 años sin DBT, evaluar RCV • Si RCV ≥ 20%, iniciar estatina

AHA/ACC 2018 Guideline on the Management of Cholesterol Blood

Recomendaciones Guía 2018 AHA/ACC de Manejo de Colesterol

• Recomendar hábitos de vida saludable a todos los pacientes independientemente de la edad.

• En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), reducir LDL-C con estatinas de alta intensidad o la máxima dosis tolerada.

• En pacientes con ECVA de alto riesgo, utilizar un nivel objetivo de LDL-C de 70 mg/dl para considerar agregar tratamiento con fármacos no-estatinas.

• En pacientes con hipercolesterolemia primaria severa (LDL-C ≥190 mg/dl), iniciar tratamiento con estatinas de alta intensidad sin calcular RCV a 10 años.

• En pacientes de 40-79 años:

• Si tienen DBT y LDL-C ≥70 mg/dl, iniciar tratamiento con estatinas de moderada intensidad sin calcular el RCV a 10 años.

• Si están siendo evaluados para prevención primaria, debatir acerca de riesgo/beneficio.

• Si NO tienen DBT, tienen un LDL-C ≥70 mg/dl y su RCV a 10 años es ≥ 7.5%, iniciar una estatina de moderada intensidad si la discusión riesgo-beneficio favorece el inicio de farmacoterapia.

• Si NO tienen DBT y su RCV a 10 años está entre 7.5 y 19.9%, evaluar los factores de riesgo para definir si inicia terapia con estatinas.

Recomendaciones Guía 2018 AHA/ACC

Fármacos hipolipemiantes

FÁRMACO LDL-C HDL-C TAG

ESTATINAS

EZETIMIBE

INH. PCSK9

COLESTIRAMINA

NIACINA

FIBRATOS

PCSK9: PROPROTEÍNA CONVERTASA SUBTILISINA KEXINA TIPO 9

¿?

Katzung BG. Farmacología Básica y Clínica. 12° Ed: Mc Graw Hill, 2012.

ESTATINAS

ALTA INTENSIDAD MODERADA INTENSIDAD BAJA INTENSIDAD

% DESCENSO DE LDL ≥ 50% 30-49% < 30%

ESTATINA Y DOSIS (MG) ATORVASTATINA 40-80

ROSUVASTATINA 20-40

ATORVASTATINA 10-20 ROSUVASTATINA 5-10 SIMVASTATINA 20-40 PRAVASTATINA 40-80

LOVASTATINA 40-80

FLUVASTATINA 80

PITAVASTATINA 1-4

SIMVASTATINA 10

PRAVASTATINA 10-20

LOVASTATINA 20

FLUVASTATINA 20-40

Traducido de AHA/ACC 2018 Guideline on the Management of Cholesterol Blood

CCJM 2005; 72 (11): 990-1001.

Toxicidad

- EFECTOS ADVERSOS RAROS Y DOSIS DEPENDIENTE

- NO ESTÁ INDICADO EL MONITOREO DE RUTINA

- INDICACIONES PRECISAS DE SUSPENSIÓN

Toxicidad

Efectos pleiotrópicos

Florez JA. Farmacología Humana. 5° Ed: Elsevier Masson, 2008.

¿Y si con esto no alcanza?

EZETIMIBE Estudio IMPROVE-IT (NEJM 2015):

• 18144 pacientes con internación reciente por SCA y valor de LDL-C en 50 - 100/125 mg/dL.

• 39 países, entre 2005 y 2010.

• 2 grupos:

• Simvastatina (40 mg) + placebo

• Simvastatina (40 mg) + Ezetimibe

• Outcome 1rio: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, angina inestable, revascularización coronaria o stroke no fatal.

NEJM 2015; 372: 2387-97.

NIACINA Estudio IAM-HIGH (NEJM 2011):

• 3414 pacientes con ECV, HDL-C bajo, hipertrigliceridemia y LDL-C < 180 mg/dL.

• Canadá y EEUU

• 2 grupos:

• Simvastatina (40 u 80 mg) + placebo

• Simvastatina (40 u 80 mg) + Niacina • (+/- ezetimibe para mantener LDL-C menos de 80 mg/dl)

• Outcome 1rio: muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal, internación por sme coronario agudo, stroke, revascularización.

NEJM 2011; 365 (24): 2255-2267.

HDL-C

SIMVASTATINA SOLO ↑ 9.8%

SIMVASTATINA + NIACINA ↑ 25%

“Que el árbol no impida ver el bosque”

Sequoia, Yosemite National Park

INHIBIDORES DE PCSK9

ALIROCUMAB - EVOLOCUMAB

PCSK9: PROPROTEÍNA CONVERTASA SUBTILISINA KEXINA TIPO 9

Estudio FOURIER (NEJM 2017):

• 27564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y LDL-C ≥

70 mg/dL, en tratamiento con estatinas.

• 49 países, entre 2013 y 2015

• 2 grupos:

• Evolocumab

• Placebo

• Outcome 1rio: evento cardiovascular mayor (muerte de causa CV, IAM, stroke, angina inestable con internación, revascularización coronaria).

INHIBIDORES DE PCSK9

NEJM 2017; 376: 1713-22.

EVOLOCUMAB

AMGEN = RAFFO

PRÓXIMAMENTE EN SU FARMACIA FAVORITA!

ALIROCUMAB

SANOFI

$42.000 POR MES

TRIGLICÉRIDOS FIBRATOS

USO = SÓLO ANTE RIESGO DE PANCREATITIS

TRIGLICÉRIDOS

HASTA AHORA…

NEJM 2010; 362: 1563-74.

LO NUEVO…

NEJM 2019; 380: 11-22.

CONCLUSIONES • Las estatinas son el pilar del tratamiento farmacológico hipolipemiante.

• Sus efectos adversos son raros y dosis dependiente, y el beneficio que conllevan sobrepasa los riesgos de efectos adversos leves.

• En prevención secundaria, son las únicas que demostraron disminuir la mortalidad.

• En prevención primaria, su indicación es más reducida.

• La terapia combinada tiene sus indicaciones precisas.

• Los fármacos que descienden los triglicéridos tienen un uso limitado.

Mail: daniela_wcz@yahoo.com.ar