Kazuistyka/Case report

Cukrzyca typu HNF1A MODY u 14-letniejdziewczynki z otyłością

Diabetes mellitus type HNF1A MODY in 14-year-old obese girl

Katarzyna Jakubek-Kipa 1, Lucyna Lisowicz 1, Tomasz Klupa 2,Artur Mazur 1,*1Wydział Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, Rzeszów, Polska2 Pracownia Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry Chorób Metabolicznych UniwersytetuJagiellońskiego, Kraków, Polska

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 4 9 – 4 5 2

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 21.06.2014

Zaakceptowano: 05.08.2014

Dostępne online: 15.08.2014

Słowa kluczowe:� cukrzyca� MODY� otyłość

Keywords:� Diabetes� MODY� Obesity

a b s t r a c t

Introduction: The newest techniques of molecular biology enable the diagnostics of

monogenic diabetes, and such techniques in many cases may lead to verification of

diagnoses in the whole family and change the type of treatment. Case report: We report

a 14-year-old girl admitted to our Department owing to hyperglycemia and obesity.

In this girl, the following were observed: the long-term symptoms of the disease

without developing ketoacidosis, a small daily insulin requirement, and family history of

diabetes. According those information and molecular biology studies diabetes mellitus

type MODY was diagnosed and verified the type of diabetes in her mother's too. Conclu-

sions: Atypical, mild clinical course of diabetes in children and adolescents, without

tendency to ketoacidosis, diabetes diagnosed before 6th month, family history for diabe-

tes ought to suggest the monogenic diabetes.

© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All

rights reserved.

Dostępne online www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Wstęp

Cukrzyca typu MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) togrupa rzadkich i uwarunkowanych genetycznie, dziedziczo-nych autosomalnie dominująco defektów komórek b wysptrzustkowych [1]. Charakteryzują się one wczesnymi łagodnym początkiem zwykle u osób młodych (przed25. rokiem życia, szczupłych), bez kwasicy ketonowej

* Adres do korespondencji: Wydział Medyczny Uniwersytetu RzeszowsTel.: +48 604 527 78.

Adres email: drmazur@poczta.onet.pl (A. Mazur).http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.08.0010031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban

oraz zachowaną endogenną produkcją insuliny [1–3].W przeciwieństwie do typu 1, który zawsze wymaga przy-jmowania insuliny, chorzy z MODY często mogą przyjmo-wać doustne leki hipoglikemizujące. MODY odpowiada za<2% wszystkich przypadków cukrzycy [1]. Szacuje się jed-nak, że może stanowić aż do 10% wszystkich form cukrzycyu dzieci [6].

Po raz pierwszy opisano tę postać cukrzycy w 1960 roku,a w połowie lat 70. ubiegłego wieku przyjęto ją nazywać

kiego, ul. Warszawska 26a, 35-025 Rzeszów, Polska.

& Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

Tabela I – Klasyfikacja cukrzycy MODY według Małeckiego i wsp. [7]Table I – Classification of MODY diabetes based on Malecki et al. [7]

Podtyp cukrzycy Poprzednianazwa

gen Funkcja białka częstość

GCK MODY MODY 2 Glukokinaza Enzym 20–50%HNF1A MODY MODY 3 HNF1 homeoboks A Czynnik transkrypcyjny 20–50%HNF4A MODY MODY 1 Hepatocytowy czynnik jądrowy 4 Czynnik transkrypcyjny ok. 5%HNF1B MODY MODY 5 HNF1 homeoboks B Czynnik transkrypcyjny ok. 5%PDX1 MODY MODY 4 Trzustkowy i dwunastniczy homeoboks 1 Czynnik transkrypcyjny <1%NEUROD1 MODY MODY 6 Czynnik neurogennego różnicowania 1 Czynnik transkrypcyjny <1%

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 4 9 – 4 5 2450

MODY. W 1992 roku odkryto pierwszy gen, którego mutacjeodpowiadały za rozwój cukrzycy typu MODY. Był to gen GCK(glucokinase [hexokinase 4] gen) położony na chromosomie 7.,kodujący glukokinazę. Kolejne lata przyniosły odkrycianowych mutacji, które identyfikowano jako następne posta-cie MODY [1–3]. Podział cukrzycy typu MODY przedstawionow tabeli I.

Coraz szersza dostępność technik biologii molekularnejumożliwia diagnostykę i rozpoznanie cukrzycy monogeno-wej, co w wielu przypadkach może prowadzić do weryfikacjiuprzednich rozpoznań w całej rodzinie [4].

Prezentujemy przypadek 14-letniej dziewczynki przyjętejdo naszego oddziału z powodu hiperglikemii i otyłości.Z uwagi na długotrwałe objawy choroby bez rozwoju kwa-sicy ketonowej, małe dobowe zapotrzebowanie na insulinę,wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy,wysunięto podejrzenie cukrzycy typu MODY. Diagnostykamolekularna pozwoliła na rozpoznanie u dziewczynkicukrzycy typu HNF1A MODY oraz weryfikację rozpoznaniatypu cukrzycy u jej matki.

Chociaż u dzieci i młodzieży zdecydowanie przeważacukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym, a takżecoraz częściej w tej grupie wiekowej przybywa cukrzycytypu 2, to można jednak wyróżnić przypadki cukrzycyo odmiennym przebiegu, kiedy należy podejrzewać wystą-pienie cukrzycy dziedziczonej monogenowo – w tymcukrzycę typu MODY [1, 3–7]. Różnice w przebiegu klinicz-nym różnych typów cukrzycy przedstawiono w tabeli II.

Cukrzyca typu MODY dziedziczona jest autosomalniedominująco i związana jest z mutacjami genów, którychekspresja ma miejsce w komórkach b (beta) trzustki, copowoduje zaburzenia w wydzielaniu przez nie insuliny.Choroba występuje równie często u kobiet, jak u mężczyzn

Tabela II – Różnice w występowaniu objawów klinicznych w rTable II – The differences in occurrence of the clinical signs in the d

Cecha lub objawy Cukrzyca typu 1

Wiek w chwili wykrycia <20 lat

Powstawanie objawów nagłe

Masa ciała niedobór

Wielomocz bardzo często

Wzmożone pragnienie bardzo często

Osłabienie bardzo często

Ubytek masy ciała bardzo często

Nadmierne łaknienie często

Kwasica ketonowa często

Zmiany skórne rzadko

[5]. Prawdopodobieństwo odziedziczenia przez potomstwo,jeżeli u jednego z rodziców występuje ta mutacja, wynosi 50%zarówno u potomków płci męskiej, jak i żeńskiej [5]. Jedynympewnym sposobem rozpoznania jest wykrycie mutacjiw jednym z genów odpowiadających za rozwój tej postacicukrzycy. Mutacja może być jedną z licznych uprzednioopisanych lub zostać stwierdzona po raz pierwszy [1]. Diag-nostyka molekularna MODY w Polsce dostępna jest w ramachbadań naukowych prowadzonych w akademickich ośrodkachreferencyjnych w Krakowie i Łodzi. Te dwa ośrodki wniosłyteż olbrzymi wkład w poznawanie nowych typów cukrzycyMODY na świecie.

Cukrzyca typu HNF1A MODY (dawniej MODY III)

Jest to najczęstsza postać MODY związana z mutacją genudla czynnika transkrypcyjnego HNF1A (alfa). Czynnik tenreguluje rozwój i procesy metaboliczne w trzustce, wątrobie,nerkach i jelitach, w tym proliferację komórek b, wytwarzaniei wydzielanie insuliny. W tej postaci typowo stwierdza sięznaczne upośledzenie odpowiedzi na bodziec hiperglike-miczny w testach obciążeniowych [7–10]. Glikemia na czczou wielu chorych jest prawidłowa nawet przez kilka lat odrozpoznania, a do hiperglikemii typowej dla cukrzycy docho-dzi po posiłkach. Rzadkim elementem obrazu klinicznego sązaburzenia rozwojowe nerek lub wady układu moczowo--płciowego [1]. Cukrzyca ta ma charakter postępujący, cowiąże się z pogłębieniem defektu wydzielania insuliny.Pacjenci mogą być początkowo leczeni za pomocą diety,następnie lekami doustnymi, po kilkunastu latach mniejwięcej jedna trzecia pacjentów wymaga insulinoterapii [8–10].HNF1A MODY charakteryzuje się bardzo dobrą wrażliwością

óżnych typach cukrzycyifferent types of diabetes mellitus

Cukrzyca MODY Cukrzyca typu 2

<25. rż. >40 latpowolne powolnenajczęściej brak otyłości zwykle otyłośćrzadko lub wcale rzadko lub wcalerzadko lub wcale rzadko lub wcalerzadko rzadko lub wcalerzadko w około 10% przypadkównie występuje dość częstonie występuje rzadkobrak często

Tabela III – Badania laboratoryjne dziewczynki w oddziale szpitalnymTable III – Laboratory studies of a girl in a hospital department

Glukoza na czczo(mg/dl)

Glukoza poposiłkowa(mg/dl)

Insulina na czczo(N: 2–25 mIU/ml)

C-peptyd na czczo(N: 0,78–5,19 ng/ml)

HbA1C(N: 4,9–5,8%)

Przeciwciałaanty GAD

(N: 0–10 IU/ml)

101 254 7,7 1,65 7,3 1,2

Ryc. 1 – Rodowód genetyczny pacjentkiFig. 1 – Family lineage of patient

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 4 9 – 4 5 2 451

na pochodne sulfonylomocznika, powinny być one zatemstosowane jako leki z wyboru w tej sytuacji [8–10].

Opis przypadku

Dziewczynka 14-letnia została skierowana do oddziałuz powodu stwierdzonej ambulatoryjnie hiperglikemii.W wywiadzie bez wzmożonego pragnienia, wielomoczu orazutraty masy ciała. Wywiad rodzinny obciążony: cukrzycętypu MODY III stwierdzono u matki, ciotki oraz dwóchkuzynek dziewczynki. Matka dziewczynki leczona insuliną(przed weryfikacją rozpoznania jako cukrzyca typu I, poweryfikacji rozpoznania z uwagi na zaawansowanie choroby– jako MODY III). Dziewczynka pozostawała pod kontroląporadni diabetologicznej dla dzieci od lutego 2009 roku.Początkowo wdrożono postępowanie dietetyczne orazzmianę stylu życia. Przez 3 kolejne lata wdrożone postępo-wanie pozwoliło utrzymać normoglikemię, po tym czasieponownie stwierdzono często występujące wysokie poziomyglikemii oraz znaczny wzrost masy ciała. Rozpoznanocukrzycę. Dziewczynkę skierowano do oddziału celemposzerzenia diagnostyki oraz edukacji cukrzycowej.

Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym stwierdzono:otyłość – masa ciała 67,5 kg (90–97 c), wzrost – 159 cm (10–25c), BMI – 26,7 kg/m2 (95–97 pct). Dziewczynka miesiączkującaod pół roku, z cechami dojrzewania P – IV, M – IV, A – IVwedług Tannera. W badaniach biochemicznych obserwowanookresową hiperglikemię (max. 254 mg/dl), bez cukromoczu,acetonurii, kwasicy metabolicznej, podwyższony odsetekhemoglobiny glikowanej (7,3%). Stężenie insuliny endogennej(7,7 mIU/ml) oraz C-peptydu (1,65 ng/ml) prawidłowe. Poziomyhormonów tarczycy w granicach normy, przeciwciała prze-ciwko fosfatazie tyrozynowej oraz dekarboksylazie kwasuglutaminowego ujemne (Tab. III). W badaniu USG uwidocz-niono prawidłowy obraz tarczycy oraz narządów jamy brzusz-nej. W leczeniu początkowo zastosowano insulinę analogowąw pompie infuzyjnej, a następnie z uwagi na brak typowychcech cukrzycy typu I oraz dodatni wywiad rodzinny wysuniętopodejrzenie cukrzycy typu MODY i zdecydowano o włączeniudo leczenia pochodnych sulfonylomocznika. Rodowód gene-tyczny dziewczynki przedstawiono na rycinie 1. W wynikuzastosowanego leczenia uzyskano prawidłowy dobowy profilglikemii. Ustalono również termin badania genetycznego.Badanie genetyczne w kierunku cukrzycy MODY wykonanow Pracowni Biologii Molekularnej i Genetyki MedycznejKatedry Biochemii Klinicznej Collegium Medium UniwersytetuJagiellońskiego. Wykazało ono, że: pacjentka jest heterozygotądla mutacji S225fdel C w genie HNF1A. Mutacja ta powodujedelecję cytozyny w pozycji 675 łańcucha nukleotydowego, cowiedzie do zmiany ramki odczytu łańcucha peptydowegoczynnika transkrypcyjnego (hepatocyte nuclear factor 1). Wynik

potwierdza rozpoznanie cukrzycy typu MODY HNF1A spowo-dowanej mutacją genu HNF1A. Od momentu rozpoznaniadziewczynka jest stale leczona pochodnymi sulfonylomocz-nika z zadowalającym efektem.

Podsumowanie

Cukrzyca została w grudniu 2006 roku uznana przez Orga-nizację Narodów Zjednoczonych (ONZ) za epidemię XXIwieku. Obecnie liczba chorych na cukrzycę osiągnęła poziomznacznie przekraczający niedawne jeszcze przewidywania.W 2001 roku na świecie wynosiła ona 366 mln, w Polsceponad 2,5 mln. Problem ten dotyczy również dziecii młodzieży. Rokrocznie na cukrzycę typu I zapada około80 000 dzieci. Nic nie wskazuje, aby ta tendencja uległazatrzymaniu. Jako społeczeństwo stajemy się coraz bardziejotyli, a epidemia cukrzycy jest konsekwencją epidemii oty-łości [1–7]. Do niedawna rozpoznanie cukrzycy u pacjentóww wieku rozwojowym kojarzyło się głównie z cukrzycą insu-linozależną, obecnie coraz częściej rozpoznaje są inne typycukrzycy. Przyczynił się do tego rozwój badań immunologicz-nych i genetycznych, a tym samym możliwa stała sięweryfikacja wcześniejszych rozpoznań typu choroby. Obecnieszacuje się, że dziedziczone autosomalnie dominująco posta-cie choroby mogą stanowić aż do 10% wszystkich formcukrzycy u dzieci [2, 6, 7]. Cukrzyca typu 1 nie sprawiaz reguły trudności diagnostycznych. Kliniczny obraz cukrzycmonogenowych nie jest jednoznaczny. Większość pacjentówchorujących na jedną z form cukrzyc MODY początkowobłędnie klasyfikowana jest jako cukrzyca typu 1 lub typu 2 [7–9].Osoba, u której rozpoznano cukrzycę monogenową, powinnawykazywać zarówno objawy nietypowe dla cukrzycy typu 1 i 2,

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 4 9 – 4 5 2452

jak i objawy swoiste dla podtypu genetycznego cukrzycymonogenowej. Podczas gdy w przypadku cukrzycy typu 1 i 2nie istnieje pojedynczy test potwierdzający rozpoznanie, tow ponad 80% przypadków cukrzyc monogenowych możliwajest diagnostyka molekularna za pomocą badania DNA [3–5].Nietypowy, łagodny przebieg kliniczny cukrzycy u dziecii młodzieży, długotrwałe objawy bez rozwoju kwasicy ketono-wej, małe zapotrzebowanie na insulinę, obciążony występowa-niem cukrzycy wywiad rodzinny powinny nasuwać podejrze-nie cukrzycy monogenowej [7].

Wkład autorów/Authors' contributions

KK – koncepcja pracy zebranie danych, akceptacja ostatecz-nej wersji, przygotowanie literatury. LL – zebranie danych.TK – zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. AM –

koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecz-nej wersji, przygotowanie literatury.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] American Diabetes Association. Diagnosis andclassification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2007;30:S66–S73.

[2] Murphy R, Ellard S. Clinical implications of a moleculargenetic classification of monogenic beta-cell diabetes. NatClin Pract Endocrinol Metab 2008;4:200–213.

[3] Frayling TM, Lindgren CM, Chevre JC, Menzel S, Wishart M,Benmezroua Y, et al. A genome-wide scan in familieswith maturity-onset diabetes of the young: evidencefor further genetic heterogeneity. Diabetes 2003;52:872–881.

[4] Wang H, Antinozzi PA. Molecular targets of a human HNF1amutation responsible for pancreatic b-cell dysfunction.EMBO J 2000;19:4257–4264.

[5] Małecki M, Młynarski W. Monogenic diabetes: implicationsfor therapy of rare types of disease. Diabetes Obesity andMetabolism 2008;10:607–616.

[6] Małecki M, Klupa T. Rzadkie formy cukrzycy u dzieci imłodzieży. Przeg Lek 2006;3:20–28.

[7] Małecki M. Cukrzyca MODY: różnorodność obrazuklinicznego uwarunkowana genetycznie a praktykakliniczna. Pol Arch Med Wewn 2001;105:351–355.

[8] Borowiec M, Zmysłowska A, Młynarski W. Algorytmpostępowania diagnostyczno-terapeutycznego wcukrzycach monogenowych u dzieci. Standardy Medyczne2010;7:399–406.

[9] Borowiec M, Zmysłowska A, Młynarski W. Wytycznedotyczące diagnostyki i leczenia cukrzyc monogenowych udzieci – rekomendacje ISPAD 2009 a praktyka kliniczna.Przeg Ped 2009;39(4). 252–250.

[10] Hattersley A, Bruining J, Shield J, Njolstad P, Donaghue KC.The diagnosis and management of monogenic diabetesin children and adolescents. Pediatr Diabetes 2009;10:33–42.