Alkaloidy jęz. arabski: al-kali Jęz. grecki eidos zasadazcho.ch.pw.edu.pl/dyd_tech609.pdf"hemia...
Transcript of Alkaloidy jęz. arabski: al-kali Jęz. grecki eidos zasadazcho.ch.pw.edu.pl/dyd_tech609.pdf"hemia...
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW1
Alkaloidyjęz. arabski: al-kali = potażJęz. grecki eidos = zasada
związki (pow. 10 tyś.!) pochodzenia naturalnego (znane są również przykłady syntetyczne) w niewielkim stopniu spokrewnionych ze sobą (problemy jednoznacznej definicji)
Cechy wspólne alkaloidów:
np.: Atropa belladonna - atropina
Substancje stałe (nieliczne są cieczami) – postać soli z popularnymi kwasami, jabłkowym, cytrynowym, szczawiowym, bursztynowym chinowym, tropowym (kwasy specyficznymi dla danej zasady) Większość jest nierozpuszczalna w wodzie (ale łatwo rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych )
Aminokwasy, białka, kwasy nukleinowe nie są alkaloidami !
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW2
Alkaloidy wstęp
Z fizjologicznego punktu widzenia alkaloidy są „odpadami produkcyjnymi” niebiorącymi czynnego udziału w metabolizmie komórki.
ale
produkcja alkaloidów wymaga dużego wkładu energii alkaloidy zawierają azot - pierwiastek trudny do pozyskania ze środowiska
…dar albo przekleństwo dla ssaka naczelnego – człowieka…
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW3
Alkaloidy – związki, które wykazują wyraźne działanie fizjologiczne na organizmy zwierząt i ludzi
Lp Kategoria ALKALOID Działanie i zastosowanie1
Środki lecznicze
ATROPINAERGOTAMINA
KOFEINA, LOBELINAMORFINA, PAPAWERYNA
REZERPINA, GERMINAKOLCHICYNA, WINBLASTYNA
EFEDRYNAKOKAINACHININAKODEINA
PILOKARPINA
Preparaty rozkurczoweŚrodek powodujący skurcze mięśni
Środki pobudzająceŚrodki przeciwbólowe
LekI p/nadciśnieniuLeki przeciwnowotworowe
Lek zwężający naczynia i podwyższający ciśnienieŚrodek miejsowo-znieczulający
Lek przeciwmalarycznyLek przeciwkaszlowy
Stosowana w leczeniu jaskry, Silny środek napotny
2 Środki halucynogenne
MORFINA, MESKALINAKOKAINA, MUSKARYNA
3
Trucizny
NIKOTYNA, KONIINA,TUBOKURARYNA, STRYCHNINA,
AKONITYNAPIRETRYNA Środek do zwalczania owadów
:
poznano budowę ok. 6500 alkaloidówponad 100 znalazło zastosowanie w medycynie
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW4
Alkaloidy
• odczynnik Mayera (jodortęcian potasowy; jodek potasowo-rtęciowy) wytrąca z alkaloidami osady barwy kremowej lub białej o ogólnej strukturze [(HnAlkaloid)n+ ]2(HgI4
2-)n
• odczynnik Dragendorffa (jodobizmutan(III) potasowy; jodek potasowo-bizmutowy) – z roztworów alkaloidów wytrąca pomarańczowe lub czerwone osady o ogólnej strukturze [HnAlkaloid]n+ (BiI4-)n
• odczynnik Wagnera (roztwór jodu w wodnym roztworze jodku potasu) – osady są jasnokawowe do ciemnobrunatnych, kłaczkowate o ogólnej strukturze: [KnAlkaloid]n+ (I3
-)n
• kwas pikrynowy (2,4,6-trinitrofenol ; nasycony na zimno roztwór wodny) – osady z alkaloidami są krystaliczne lub bezpostaciowe o barwie żółtej
• odczynnik Sonnenscheina (kwas molibdenianofosforowy, H3[P(Mo3O10)4] · xH2O ) – bardzo czuły odczynnik do wykrywania alkaloidów, strącający bezpostaciowe, jasno żółte albo brunatno-żółte osady, które po pewnym czasie przybierają barwę błękitną albo zieloną
• odczynnik Scheiblera (kwas wolframianofosforowy) – czułość reakcji z wieloma alkaloidami jest wyjątkowo wysoka, osady są kłaczkowate, początkowo dość objętościowe
• kwas chloroplatynowy – daje z większością alkaloidów osady o barwie od jasnożółtej do pomarańczowej
Wykrywanie – ulegają strąceniu z metalami ciężkimi :
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW5
Alkaloidy
Obecnie stosuje się jonity…
Wydzielanie
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW6
Alkaloidy – podział…
Klasyfikacja zależna od przyjętego kryterium:
Budowy strukturalnej alkaloidów
Źródła pozyskiwania alkaloidów z materiału naturalnegoa) alkaloidy Amarylis b) alkaloidy Cynchona c) Alkaloidy Papaverum,
d) alkaloidy Claviceps purpurea (sporyszu) e) alkaloidy Ephedraf) alkaloidy Lythraceae g) alkaloidy Thylophora h) Alkaloidy Ipomoea
itd........
Szlaku biosyntetycznego prowadzącego o powstawania alkaloidów –podział najnowszy
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW7
Alkaloidy – podział wg szlaku biosyntetycznego
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW8
Alkaloidy – przegląd ważniejszych grup
ALKALOIDY NIE ZAWIERAJĄCE AZOTU W PIERŚCIENIU HETEROCYKLICZNYM
Najbardziej znane przykłady:
Efedryna (ephedra – przęśl, aconitum - tojad, taxus - cis)Fenyloetyloamina (PEA) (ephedra – gorzkie migdały, jest wytwarzany przez ludzki organizm w stanach pobudzenia emocjonalnego) Meskalina (kaktusy – Lophophora williamsii, pejotl)Kapsaicyna ( owoce pieprzowca – np. capsicum annuum)Demekolcyna (zimowit – colchicum autumnale)Akatoina (carduus acanthoides)
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW9
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym
Działanie :
• Przyśpiesza akcję serca• Rozszerza oskrzela• Pobudzające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)• Zwiększa przepływ krwi tętniczej Stosowana w leczeniu astmy oskrzelowej Obecnie występuje w preparatach leczniczych takich jak: Tussipect, Proasthmin, Allergoasthmin)
„nieczysto zażywania jako środek dopingujący i ECA ; może powodować uzależnienie
Występuje w przęśli (Ephedra equisetina, E. sinica) cisie (Taxus baccata)Najczęściej dostępna w formie chlorowodorku i siarczanu (w produkcji przodują Chiny (13 mln $/rok!)Budowa zbliżona do tzw. Katecholoamin
Stymulanty – leki pobudzające
EphedrineCoffeineAspirin
Związek handlowy
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW10
Alkaloidy – efedryna , otrzymywanie
metoda stereoselektywna
wada – duża ilość eteru
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW11
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym
Syntetyczny analog efedryny(2R)-deoksynorefedryna
środek psychostymulujący (analeptyk) nie daje typowego zespołu abstynencyjnego, ale wywołuje silną tolerancję objawy uboczne : suchość w ustach, zmiany ciśnienia tętniczego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
nadmierne poty, trudności w oddawaniu moczu, bóle głowy, brak łaknienia, bezsenność; w większych dawkach wywołuje euforię, nerwowość, niepokój, zaburzenie procesów myślowych, zaburzenie akcji serca, śpiączkę, drgawki i w końcu śmierć ( w USA więcej zgonów wywołuje amfetamina niż heroina i kokaina)
występujący w roślinie kath (Catha Edulis) Skutki używania katyny podobne do amfetaminy
naturalny analog
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW12
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym
PEA- naturalny analog amfetaminy
hormon miłości Występuje w mózgu – przypuszcza się, że pełni rolę neuroprzekaźnika „euforia biegacza”
zwiększa wydzielanie neuroprzekaźników z gr. katecholamin (adrenaliny, dopaminy i noradrenaliny)
oddziaływanie farmakologiczne przejawia się pobudzeniem psychomotorycznym i zmniejszeniem łaknienia
Stymuluje psychoaktywnie, podnosi poziom serotoniny, która wpływa na nastrój i uczucie głodu (lek wspomagający leczenie otyłości i przeciwdepresyjny
Syntetyczne analogi PEA
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW13
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym
Stosowana w czasie II wojny światowej
„Najbardziej niebezpieczny narkotyk Ameryki” silnie uzależnia i wyniszcza organizm działanie psychotropowe zbliżone do amfetaminy („speed”, „flush”) szybko uzależnia i bardzo trudny do odstawienia (efekty odstawienia fizycznego
oraz psychicznego są trudne do zniesienia: totalne zejście (brak dopaminy powoduje irytację, bezsenność, zagubienie, drżenia, drgawki, niepokój, paranoję, samobójcze lub wręcz mordercze myśli)
”meta robi z mózgu sito” - bardzo toksyczna („brzydsza siostra amfetaminy”) –duże dawki powodują chwilowe uwolnienie ogromnych ilości serotoniny i dopaminy prowadzi do zniszczenienia komórek wytwarzających neuroprzekaźniki
zażywający mają metamfetaminowy uśmiech – zaciśnięte szczeki, poczerniałe zepsute zęby (narkotyk hamuje wydzielanie śliny)
Pervitin
MethIceSpeedHighcrystal
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQ0gJPJh1nz_OZ4Ca0HL3TFQUqDj9o0DQIjX6J0bKtbo9BK0HBR
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQhNSSsJf7HmsFaNqKDGW-3781pSMBbmqjrAx4HELgVCp4eKIZ-gAhttps://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQhNSSsJf7HmsFaNqKDGW-3781pSMBbmqjrAx4HELgVCp4eKIZ-gA
14
Alkaloidy – w depresji łac. depressio – „głębokość”, deprimere – „przygniatać
DEPRESJA - pojęcie stosowane w terminologii psychiatrycznej, odnoszące się do zespołów objawów depresyjnych występujących w przebiegu chorób afektywnych (określanych także jako zaburzenia nastroju).
Objawy depresji: obniżenie nastroju, smutek, przygnębienie, niską samoocena, poczucie winy, pesymizm, myśli samobójcze, niezdolność przeżywania przyjemności (anhedonia), obniżenie napędu psychoruchowego (spowolnienie), zaburzenie rytmu dobowego (bezsenność lub nadmierna senność) zmniejszenie (rzadziej wzmożenie) apetytu
1). Nieselektywne regulatory neuroprzekaźników (noradrenaliny, serotoniny, GABA, acetylocholiny, dopaminy)
2). Inhibitory MAO (odwracalne i nieodwracalne)
3). Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) , wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
4). Czteropierścieniowe nowoczesne leki modelujące przewodnictwo serotoniny i noradrenaliny.
typy leków przeciw depresyjnych
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcT1qsiUFSLDyGcPTg_U_NSz_rSpq-SKCSdevzpEaCl2172Sz5CfvQ
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW15
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym
powoduje rozkurcz oskrzeli w przypadku odwracalnego ich zwężenia i poprawę wentylacji płuc
lek stosowany w doraźnym i przewlekłym leczeniu astmy oskrzelowej, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (stosowany w postaci aerozolu dozowanego, inhalatora proszkowego, tabletek, syropu lub iniekcji)
najpopularniejszy antydepresant Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
Wspomaga rzucanie palenia (Zyban)
Stosowany w próbnych terapiach leczenia ADHD nie powoduje przyrostu masy ciała ani dysfunkcji seksualnych Nie uzależnia
nieselektywny, nieodwracalny inhibitor monoaminooksydazy (IMAO), środek przeciwdepresyjny (stosowany w leczeniu zamkniętym)
groźne interakcje z innymi lekami oraz niektórymi pokarmami (wymaga stosowania diety ubogiej w tyraminę)
Przykłady leków
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW16
Alkaloidy – nie zawierające at. N w pierścieniu heterocyklicznym - podsumowanie
Pochodne 2-fenyloetyloaminy pod kątem działania dzieli się na:Stymulatory – np. amfetamina, metamfetamina, efedryna, MDPVleki odchudzające – np. fentermina, fenfluramina leki działające na układ oddechowy – np. efedryna, salbutamolleki przeciwdepresyjne – np. bupropinon, fenelzynaepatogeny – np. MDA, MDMA, 5-MAPBpsychodeliki – np. meskalina, 2C (Aleksander Shulgin)
wytwarzana przez lophophora willimsii (peyot) kaktus najdłużej znany ludzkości psychodelik większe dawki powodują paraliż i śmierć przyjmowana wielokrotnie, nawet w małych dawkach, prowadzi do uzależnienia,
zmiany osobowości i objawów schizofreniio Witkacy (Stanisław Ignacy Witkiewicz)…
półsyntetyczna substancja psychoaktywna działająca empatogenne, euforycznne i psychodeliczne
kontrowersyjna psychoterapia Aleksandra Shulgina…
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW17
Alkaloidy – grupy pirolidyny
Nie mylić z rycyną! Silna trucizna:
(LD 50) dla człowieka wynosi: w postaci aerozolu – ok. 3 μg / 1 kg masy ciała, aparentalnie - ok. 0,1 μg/kg
w nasionach rącznika – Semen Ricini, ok. 1% Składnik oleju rycynowego • Produkcja 270 - 360 tyś. / rok• od czasów starożytnych środek przeczyszczający• składnik maści (owrzodzenia skóry, oparzenia, zapalenia
spojówek); np. Xenaderm (maść)
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTLy-J4coZeyzGyAxcdJpjB8dHoB1-6Q2uxV6lXm0nENlspnyvC
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW18
Alkaloidy – grupy pirolidyny
w tytoniu (Nicotiana tabacum, N. rustica), (oprócz 10 innych alk.) Zawartość w liściach tytoniu ok. 2% (ale w N. rustica, w rosyjskiej
machorce dochodzi do 8%); zawartość nikotyny w dymie papierosowym rzędu 0,2–1 mg/papieros
Nikotynę otrzymuje się przez poddanie destylacji z parą wodną liści tytoniu, w alkalicznym roztworze;
• nikotyna ma zapach tytoniu• dobrze rozpuszczalna w wodzie• na powietrzu szybko brunatnieje w wyniku utlenienia
silna neurotoksyna – dawka LD50 to ok. 1–1,5 mg/kg masy ciała stosuje się w mieszankach z innymi związkami jako środek owadobójczy (en. (+) jest 8x słabszy) Silny agonista receptorów N-acetylocholinowych; w niskich dawkach (1–3 mg) wykazuje działanie
stymulujące (pobudza układ nerwowy, podwyższa ciśnienie tętnicze, wzmaga wydzielanie adrenaliny, przyspiesza akcje serca); w większych dawkach powoduje trwałe zablokowanie działania UN - wiąże się trwale z receptorami nikotynowymi w komórkach nerwowych zaburzając ich metabolizm
Nikotyna działa na wiele różnych sposobów - wiąże się trwale i blokuje działanie kilkudziesięciu różnego rodzaju enzymów
19
Alkaloidy – grupy pirolidyny
odkryta w latach 70’ XXw (struktura oznaczona w 1992) alkaloid wydzielany przez żabę z. drzewołaz trójbarwny stosowana przez Indian do przygotowywania zatrutych strzał działanie przeciwbólowe niemal 200 razy silniejsze niż morfina
NCl
CHOP
O
CO2Me(CF3CH2O)2
N Cl
NHCO2(CH2)2TMS
N Cl
NH
O CF3
Br
Br
N
Cl
N
HBr
O
F3C
N Cl
CO2Me
N Cl
CO2Me
N Cl
NH
O CF3
N
Cl
N
H
O
F3C
N Cl
CO2H
N
ClHN
H
KHMDS,
18-crown-6/MeCN
THF, -78 oC, 1h
89%
toluen, 190 oC
24h
95%
LiOH, THF
23 oC, 5h,
100%
1. (PhO)2P=ON3
toluen, 85 oC, 2h
2. TMSCH2CH2OH
85 oC, 12h,
95%
1. TBAF, THF, 55 oC, 4h
2. (CF3CO)2O, TEA, DCM
23 oC, 30min
80%
Br2, Et4NBr
-78 oC, DCM, 30min
96%
KOt-Bu, THF
-78 oC, 18h,
75%
Bu3SnH, AIBN
benzen, tw, 1.5h,95%
MeONa, MeOH
23 oC, 2h
96%
Epipedobates tricolor
Org. Lett 2001, 3, 3009https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcR-wN8AoPVTZRhM6eHnf7tDNdW5_PjHJ--UgtmcgdXWkNK3YPUG
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW20
Alkaloidy – grupy piperydyny
występujący w nasionach i liściach szczywołu plamistego (cykuty)
w temperaturze pokojowej to bezbarwna oleista ciecz słabo rozpuszczalna w wodzie charakterystyczny "mysi" zapach silna trucizna podobna w działaniu do nikotyny (dawka śmiertelna dla
człowieka wynosi 0,5-1,0 g) Wywołuje porażenie ośrodka oddechowego wchłania się przez skórę i błony śluzowe pierwszy alkaloid otrzymany syntetycznie
„Śmierć Sokratesa” Jacques-Louis David
Conium maculatum
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcR-wN8AoPVTZRhM6eHnf7tDNdW5_PjHJ--UgtmcgdXWkNK3YPUGhttps://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcR-wN8AoPVTZRhM6eHnf7tDNdW5_PjHJ--UgtmcgdXWkNK3YPUG
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW22
Alkaloidy – grupy piperydyny
występujący w pieprzu czarnym (Piperis nigri); odkryta w 1819 ostro-gorzki smak rozpuszczalna w rozp. organicznych wzmaga wydzielanie soków prowadzone są badania nad wykorzystaniem piperydyny w
leczeniu bielactwa wykazuje działanie antydepresyjne (wzrost neurotransmisji
serotoniny i dopaminy) nadzieja dla otyłych ! w roku 2012 opublikowano wyniki badań
wskazujące, że piperyna może blokować tworzenie się nowych kom. tłuszczowych i obniżać poziom tłuszczu w krwiobiegu
Ui-Hyun Park, Hong-Suk Jeong, Eun-Young Jo, Taesun Park, Seung Kew Yoon, Eun-Joo Kim, Ji-Cheon Jeong, Soo-Jong Um. Piperine, a Component of Black Pepper, Inhibits Adipogenesis by Antagonizing PPARγ Activity in 3T3-L1 Cells. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012; 60 (15): 3853
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW23
Alkaloidy – grupy piperydyny, syntetyk
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW26
Alkaloidy – grupy chinoliny
w korze drzewa chinowego (ok. 5 - 10%) (Ameryka Pd, Andy –w Europie od 1632 w temp. pokojowej biała, krystaliczna substancja o intensywnie gorzkim smaku
tt 177 °C (bezwodna), 57 °C ( hydrat) nierozpuszczalna w wodzie (rozpuszczalna: olej, benzyna, etanol) szybko wchłaniana i szybko wydalana z organizmu; maks. stężenie w ciągu 1-3
godzin; okres półtrwania wynosi 11-18 godzin od przyjęcia trucizna protoplazmatyczna, działa porażająco na enzymy oksydoredukcyjne
(działania niepożądane Lek przeciwmalaryczny w postaci chlorowodorku, drażetki 50, 300 mg– działa
zapobiegawczo, niszczy pasożyty (kuracja 4 tyg.) niewielkie dawki poprawiają trawienie i mają właściwości przeciwgorączkowe,
przeciwzapalne i przeciwbólowe dawki : USA 83 ppm (mg/Kg), EU 100 ppm
(R)-[(2S,4S,5R)-5-etenylo-1-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylo](6-metoksychinolin-4-ylo)metanol
Malaria (zimnica) jedna z trzech najważniejszych (obok AIDS i gruźlicy)chorób zakaźnych w świecie.
40-45% ludności Ziemi żyje na terenach zagrożonych malarią
300-500 mln. zachorowań rocznie (2 mln śmiertelnych)
R*CO2H
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTIdVpl4OT0IsWOwXUZI6F1-U_G-TP6YEgyr9jhyXr-wP0pcR1ODQ
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW27
Alkaloidy – synteza chininy Pierwsze próby syntezy w 1944 – Amerykanie: Woodward i Doering Synteza trudna (niealternatywna dla przemysłowej produkcji przez izolację z kory chinowca)
G.Stork, D. Niu, A. Fujimoto, E. R. Koft, J. M. Balkovec, J. R. Tata, G.R. Dake J.Am. Chem,. Soc. 2001, 123, 3239
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW28
Alkaloidy – strategie w terapii malarii
„problem z leczeniem”
Arechin – tabletki 0,25 glek pierwotniakobójczy, znosi ostry atak malarii, pełzaka czerwonki, lamblii jelitowej; działa także przeciwzapalnie.
Lariam – racemat: (S,R) + (R,S); przyjmowany doustnie przeciwko malarii (profilaktycznie i leczniczo;stosowany w połączeniu z chininą)
Jomaa, H et al.: "Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs" Science 1999 , 285, 1573–6
Antybiotyk Inhibuje enzymy E.coli
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW29
Alkaloidy – synteza analogów chininy
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW30
Alkaloidy – grupy izochinoliny
Wydzielana z kurrary (spośród ok. 70 alkaloidów) Obecnie otrzymywana syntetycznie Poraża mięśnie poprzecznie prążkowane; LD50 23 μg/kg Antagonista receptorów N2 nikotynowych Stosowana w chirurgii do zwiotczania mięśni szkieletowych
Obecnie zastępowany przez stabilniejszą pochodną atrakurium
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTIdVpl4OT0IsWOwXUZI6F1-U_G-TP6YEgyr9jhyXr-wP0pcR1ODQ
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW31
Alkaloidy – grupy izochinoliny
Zsyntezowany 1974, dopuszczony do badań na ludziach w 1979 możliwych 10! Izomerów
Od 1995 Cisatracurium (Glaxo Wellcome Inc.) Środek blokuje przewodnictwo nerwowo-mięśniowe - zwiotczenie mięśni szkieletowych; Stosowany podczas intubacji dotchawiczej podczas zabiegów operacyjnych Metabolizowany w organizmie po 35 min.
w opium do 0.1%
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW32
Pankuronium Lek zwiotczający, w formie roztworu soli pankuronium: bromku
pankuroniowego 2002 – „afera łowców skór” W USA stosowany przy wykonywaniu wyroków śmierci
Alkaloidy – analog strukturalny
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW33
Alkaloidy – opium…Opium crudum, Laudanum, Meconium
zawiera około 20 alkaloidów (głównie poch. izochinoliny oraz poch. Fenantrenu)
Skład: Morfina 10-14% Narkotyna 3-8% Kodeina do 4% Papaweryna do 1%
wykorzystywane w medycynie jako źródło morfiny i innych alkaloidów (papaweryny, tebainy)
silne działanie przeciwbólowe, spazmolityczne, przeciwkaszlowe (dawniej Laudanum – nalewka alk.
silne właściwości narkotyczne !! (uzależnienie psychiczne nawet w ciągu kilku dni, uzależnienie fizyczne po czasie systematycznego zażywania
Opioidy należą do najbardziej uzależniających substancji znanych
człowiekowi
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRcJLyKKjSKsymiEd3MvAIm5XTwp3iGPRVBv8Skc9UKccKpqHiB
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW34
Alkaloidy – grupy izochinoliny
Składnik opium nazwa międzynarodowa: papaverini hydrochloridum, nazwa handlowa
(w Polsce): Papaverinum hydrochloricum; postać: ampułki chlorowodorku papaweryny 40 mg w 2 ml
działanie spazmolityczne (rozkurczające) na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych
skutki uboczne przy większych dawkach: wywołuje zwiotczenie mięśni w obrębie całego ciała, senność, apatię, euforię, depresję oddechową
stosowana w stanach skurczowych przewodu pokarmowego, kolce wątrobowej, skurczach macicy, kamicy pęcherza żółciowego, stanach zapalnych i skurczowych dróg żółciowych
1-(3,4-dimetoksybenzylo)-6,7-dimetoksyizochinolina
łac. Papaver – mak
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcT4KHJlJKwaYyvP1zjTYrWU9IVf1D8NiqimELpTxw1VXeq_JkO0NA
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW36
Alkaloidy – grupy izochinoliny
Występuje w opium (do 10%) hamuje skurcze mięśni gładkich działanie przeciwkaszlowe, jednocześnie pobudzające ośrodek oddechowy słabe działanie spazmolityczne Nie ma właściwości narkotycznych
O
O
CO2H
HCHO O
O
OO
TTFA O
O
OO
I
N
O
O
O OH
HCl KI
N
O
O
O
OO
O
O
I Al-Hg
MeOH
N
O
O
O
OO
O
Otemp.
Lyman C. Craig J. Am. Chem. Soc., 1933, 55 (7), 2854 Dong-Ung Lee Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23(11), 1548
37
Alkaloidy – grupy fenantrenu
wyodrębniona w 1804 r., totalna synteza w 1954 r. gorzka w smaku, w postaci białego proszku, słabo rozpuszczalna w wodzie działa przeciwbólowo, przeciwkaszlowo, przeciwbiegunkowo, ale również
depresyjnie na ośrodkowy UN (zalicza się do depresentów) dawka śmiertelna 200 mg; w przypadku nadwrażliwości – 60 mg krótki okres półtrwania dawki stosowana przy leczeniu bólu w okresie okołooperacyjnym, zwalczaniu bólu
pourazowego, nowotworowego, zawałowego; w leczeniu przewlekłych bólów nowotworowych
do iniekcji podskórnych i domięśniowych używany jest chlorowodorek morfiny (w tabletkach jest siarczan morfiny)
fenantren
działa narkotyczne! (odurzająco) - kilkunastokrotne użycie morfiny prowadzi do uzależnienia fizycznego (uzależnienie psychiczne pojawia się szybciej)powtarzanie dawek powoduje tolerancję na lek (nawet do 2–3 g/dzień)objawem zażywania są silnie zwężone źrenicemoże działać euforycznie długotrwałe zażywanie powoduje zmianę osobowości, utratę potrzeby stosowania się do norm moralnych, zanik uczuć wyższych, niewrażliwość na doznania osób bliskichniszczy błony śluzowe przewodu pokarmowego = utrudnia przyswajanie pokarmów = wyniszczanie organizmu = śmierć!https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQT1Yszy2sEoV8ZlTXb1dEmIRNZ9nkN1RwcWWFzn41sVo3gw2rt
Morfeuszgrecki bóg snu
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW38
działa depresyjnie na OUN Znosi odczuwanie bólu stosowany jest fosforan kodeiny wchłaniany z przewodu pokarmowego stosowana w leczeniu zespołów bólowych po urazach, zabiegach chirurgicznych, operacyjnych, silnych
bólach kostno-stawowych, po ekstrakcji zęba oraz bólach nowotworowych; dopuszczalna dawka 30 mg.
wykazuje słabe działanie narkotyczne (bardziej stymulująca niż depresyjna) jest wykorzystywana do otrzymywania innych opioidów, m.in. kodeiny,
buprenorfiny, etorfiny, naloksonu
Alkaloidy – grupy fenantrenu Pochodne morfiny
składnik wielu leków złożonych (z aspiryną, ibuprofenem, paracetamolem, kofeiną)
39
Alkaloidy – alkaloidy opium cd., modyfikacje morfiny
półsyntetyczny lek otrzymany w 1960 r („historia przypadku”) działa ok. 1000-80000 razy mocniej przeciwbólowo od morfiny bardzo toksyczna dla ludzi (kropla podana na skórę człowieka może spowodować
śmierć wskutek depresji oddechowej w ciągu kilku minut) stosowana w weterynarii w postaci chlorowodorku jako środek usypiający duże
zwierzęta (konie, słonie)
ma działanie uspokajające i przeciwbólowe (ok. 8–10 razy silniejsza od morfiny) została opisana i opatentowana w 1932 w USA Silnie uzależnia –najdrastyczniejszy narkotyk świata -od 2010 „hit” narkomanii
w Rosji – „krokodyl” !!!! – „podróbka” heroiny
Objawy zażywania• narkotyk nie całkowicie rozpuszcza się we krwi → odkłada się w żyłach →
zapalenie żył, zakrzepy i zatory → śmierć
• narkotyk zombii - wstrzykiwany w formie nieoczyszczonej →gangrena → gnijące rany → odpadanie mięśni od kości, gnicie uszu, ust, nosa → konieczność amputacji
• czas życia przyjmującego narkotyk – 2-3 lata
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSxSfN0szhzkHYgxI3S-NzFXNTvbvigMkKQGt1D2qw0_2c6AmJF
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSxSfN0szhzkHYgxI3S-NzFXNTvbvigMkKQGt1D2qw0_2c6AmJF
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW40
Alkaloidy – walka z morfinizmem – ogólnie narkomanią
„najprostszy chemicznie” lek opoidowy działa przeciwbólowo (kilkakrotnie silniej od morfiny)-efekt do 4-8 h używany jest w formie chlorowodorku podawany jest doustnie (syrop), dzienna dawka 60 - 100 mg substytut w terapii odwykowej opiatów (głównie heroiny)-eliminuje objawy
odstawienia i obniża chęć zażywania opioidów
Opioidy należą do najbardziej uzależniających substancji znanych człowiekowi
Zależnie od środka, częstotliwości i metody podania uzależnienie psychiczne może pojawić się w krótkim okresie, nawet na przestrzeni kilku dni.
Zależność fizyczna pojawia się zwykle po dłuższym i regularnym przyjmowaniu, ale słabe objawy abstynenckie mogą pojawić się nawet po tygodniu przyjmowania silnych opioidów (morfina, kodeina, heroina).
Charakterystycznym jest, że uzależnieniu towarzyszy rozwój tolerancji na lek i konieczność zwiększenia dawek do osiągnięcia pożądanego efektu.
ale - mimo słabszego działania uzależniającego powoduje znacznie dłuższe objawy odstawienne
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW41
Alkaloidy – synteza metadonu
Zsyntezowany w 1937 r. w Niemczech podczas II wojny światowejpatent na syntezę wygasł w USA w latach 90. XX w
"Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW42
Alkaloidy – walka z morfinizmem – ogólnie narkomanią
Używany w leczeniu ostrych zatruć narkotycznymi (głównie w lecznictwie zamkniętym.)
Silny antagonista receptorów opoidowych (znosi ośrodkowe i obwodowe działanie opioidów)
nie działa przeciwbólowo, nie powoduje depresji ośrodka oddechowego nawet długie, regularne podawanie nie prowadzi do uzależnienia (czas
półtrwania: 1-1,5 h) doustnie słabo wchłaniany
Półsyntetyczny lek opidowy przeciwbólowy i znieczulający w mniejszym stopniu wywołuje objawy euforyczne ma słabsze działanie kurczące na mięśnie gładkie i mniejszą tendencję do
wywoływania uzależnienia Przyjmowana w formie tabletek podjęzykowych, plastrów lub syropu; dawka
dzienna 12 mg do 16 mg W Polsce terapia buprenofiną nie jest wykonywana – terapia za droga
Pochodna ratująca życide !
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQT1Yszy2sEoV8ZlTXb1dEmIRNZ9nkN1RwcWWFzn41sVo3gw2rt