3. REAKCJE SUBSTYTUCJI A. Kołodziejczyk 2007. 12. W reakcji metanu z chlorem w obecności światła lub w podwyższonej temperaturze tworzą się produkty, w których atom (atomy) wodoru zostają zastąpione przez atom (atomy) chloru. Powstają chloroalkany i wydziela się przy tym chlorowodór:

CH4

Cl2/hν lub ∆

nadmiarCH3Cl + CH2Cl2 + CHCl3 + CCl4 + HCl

Sądząc po liczbie produktów reakcja jest skomplikowana. Pojawiają się pytania dlaczego powstaje mieszanina produktów, z ilu etapów składa się reakcja i jaka jest kolejność przemian prowadzących od substratów do produktów. Jakie znaczenie dla tej reakcji ma światło lub ciepło? Pytania te dotyczą mechanizmu reakcji. Odpowiedź na nie otrzymuje się na podstawie kojarzenia wniosków wynikających z obserwacji eksperymentów. Poznanie mechanizmów reakcji ułatwia zrozumienie chemii organicznej. Badając reakcję chlorowania metanu można zauważyć, że:

- metan i chlor nie reagują z sobą w ciemności; - do reakcji w ciemności dochodzi, ale po ogrzaniu reagentów powyżej 250oC; - reakcja biegnie również w temperaturze pokojowej pod wpływem światła UV; - obecność nawet małej ilości tlenu zmniejsza na chwilę szybkość reakcji,

jednak po pewnym czasie wraca do poprzedniej szybkości; - czas spowolnienia szybkości reakcji (okres inhibicji) zależy od ilości dodanego tlenu. Obserwacje te ułatwiają zaproponowanie mechanizmu reakcji, a przyjęty mechanizm nie może być w sprzeczności z żadną z cech reakcji. Zarówno inicjowanie reakcji przez światło lub podwyższoną temperaturę oraz inhibitujące działanie tlenu sugerują, że jest to reakcja rodnikowa. Zaczyna się ona od homolitycznego rozpadu wiązania w jednym z reagentów:

A Bhν

lub ∆A. + B.

W wyniku homolizy dochodzi do rozpadu wiązania, w wyniku którego powstają fragmenty (atomy lub grupy atomów) zawierające niesparowany elektron. Takie fragmenty nazywane są rodnikami. Jeżeli niesparowany elektron przypisany jest do atomu węgla to mamy do czynienia z karborodnikiem. Znana jest również heteroliza, czyli taki rozpad wiązania, w wyniku którego para elektronów tworząca wiązanie pozostaje przy jednym z fragmentów. Ten fragment nosi nazwę anionu (jest obdarzony ładunkiem ujemnym), a drugi fragment z ładunkiem dodatnim nazywany jest kationem.

A B A+ + :B- Fragmenty heterolizy, w których ładunki znajdują się przy atomach węgla nazywane są odpowiednio karboanionem i karbokationem.

1

Każde wiązanie ma określoną specyficzną siłę i do jego zerwania potrzebna jest energia. Im większa energia wiązania, tym większej potrzeba energii do jego rozerwania. Minimalna energia potrzebna do rozerwania wiązania nazywa się energią dysocjacji. Może ona być dostarczona w postaci ciepła (odpowiednio wysokiej temperatury reakcji), promieniowania (np. UV) lub w inny sposób.

A Benergia

dysocjacjiA. + B.

Energia dysocjacji (homolizy) wybranych wiązań A−B → A. + B. Tabela 3.1. wiązanie ∆Ho

[kcal/mol] wiązanie ∆Ho

[kcal/mol] wiązanie ∆Ho

[kcal/mol] H−H 104 (CH3) 3C−I 50 H3C−CH3 88 H−F 136 H2C=CH−H 108 CH3H2C−CH3 85 H−Cl 103 H2C=CH−Cl 88 (CH3)2HC−CH3 84 H−Br 88 H2C=CHH2C−H 87 (CH3)3C−CH3 81 H−I 71 H2C=CHH2C−Cl 69 H2C=CH−H 97 Cl−Cl 58 Br−Br 46 I−I 36 NC−H 130 HCC−H 125 H2C=CHH2C−CH3 74

H

112 HC

H2

85 OHCH3C

86

CH3CH2

72 CH3

102 OH

112

CH2 Cl

70 Cl

97 Br

82

H3C−H 104 Et−H 98 i-Pr−H 95 H3C−Cl 84 Et−Cl 81 i-Pr−Cl 80 H3C−Br 70 Et−Br 68 i-Pr−Br 68 H3C−I 56 Et−I 53 t-Bu−H 91 H3C−OH 91 Et−OH 91 t-Bu−Cl 79 H3C−NH2 80 t-Bu−Br 65 H2N−H 103 HO−H 119 HO−OH 51 H3CO−H 102 H3CS−H 88 EtO−H 103 H3CH2CO−CH3 81 O

CH3CH3C

77

Mechanizm reakcji rodnikowych Reakcje rodnikowe zaczynają się od utworzenia rodnika. Rodniki powstają najczęściej pod wpływem podwyższonej temperatury, światła lub substancji rodnikotwórczych, np. nadtlenków. W obecności tych czynników najsłabsze wiązanie w jednym z reagentów ulega homolizie i tworzą się rodniki. Ten etap reakcji nazywa się inicjacją (rozpoczęciem). W reakcji chloru z metanem najsłabszym wiązaniem jest wiązanie Cl−Cl (58 kcal/mol), podczas gdy C− H w metanie wynosi 104 kcal/mol.

2

Powstające rodniki chloru reagują z drugim z substratów generując rodniki metylowe oraz chlorowodór. Rodniki metylowe łatwo reagują z chlorem tworząc chlorek metylu i kolejny rodnik chlorkowy.

+ CH4Cl. .CH3 + HCl

Cl2 + .CH3 Cl. + ClCH3

Cl. + CH4.CH3 + HCl

Cl2 + .CH3 Cl. + ClCH3 itd

rodnik metylowy

chlorek metylu .CH3

Cl. Cl.+ Cl2.CH3+ H3CCH3 etan

.CH3Cl. + ClCH3

Cl2 2 Cl.hν

lub ∆

chlorek metylu

propagacja terminacjainicjacja

Rodnik chlorkowy może wejść w reakcję z następną cząsteczką metanu i tak krok po kroku w łańcuchu przemian tworzy się wiele cząsteczek chlorku metylu. Ten etap reakcji nazywa się propagacją (rozwijaniem reakcji), a cała reakcja określana jest łańcuchową, ponieważ z jednego rodnika wytworzonego na początku w etapie inicjacji powstaje łańcuch cząsteczek CH3Cl. Takich pojedynczych łańcuchów w każdej reakcji jest wiele. Każdy łańcuch może rozwijać się aż do wyczerpania substratów lub zostaje przerwany na skutek zderzenia dwóch rodników, albo też przez wytracenie energii, np. poprzez zderzenie rodnika ze ścianką naczynia. Etap zakończenia łańcucha nazywany jest terminacją. Inne łańcuchy mogą być rozwijane dalej, są również inicjowane inne łańcuchy. Reakcja nie zatrzymuje się na etapie monochlorowania. W miarę wzrostu stężenia CH3Cl również ten związek staje się konkurencyjnym substratem w wychwytywaniu rodników chlorkowych i następuje wymiana atomu wodoru na chlor. W ten sposób tworzy się chlorek metylenu (CH2Cl2), który z kolei po dalszym chlorowaniu ulega przekształceniu w chloroform (CHCl3), a następnie powstaje tetrachlorek węgla. Tak więc produktem chlorowania metanu jest mieszanina chlorometanów, o różnym stopniu wysycenia chlorem, zależnym przede wszystkim od nadmiaru jednego z reagentów:

CH4

Cl2

hν lub ∆ ClCH3

Cl2

hν lub ∆Cl2CH2

Cl2

hν lub ∆CHCl3

Cl2

hν lub ∆CCl4

metan chlorek metylu chlorek metylenu chloroform tetrachlorek węgla Nadmiar użytego w reakcji metanu zapewnia dużą wydajność chlorku metylu, a nadmiar chloru prowadzi do tetrachlorku węgla. W reakcji, w której użyto 1 mol chloru na 1 mol metanu powstaje mieszanina składająca się z 37% CH3Cl, 41% CH2Cl2, 19% CHCl3 i 3% CCl4. Chloroform otrzymuje się w reakcji haloformowania acetonu. Reakcja halogenowania alkanów jest silnie egzotermiczna – na każdym etapie wydziela się po około 100 kJ/mol. Bez odprowadzania ciepła może dojść do przegrzania, prowadzącego do gwałtownego przebiegu reakcji z wydzieleniem węgla:

CH4 + 2 Cl2 → C + 4 HCl Podczas chlorowania etanu tworzy się mieszanina zawierająca głównie monochloro-, 1,1-dichloro- i 1,1,1-trichloroetan. Cl2

CH3CH3 → CH3CH2Cl + CH3CHCl2 + CH3CCl3 + .... 300oC etan chloroetan 1,1-dichloroetan 1,1,1-trichloroetan

3

Taki przebieg reakcji spowodowany jest osłabieniem wiązania C−H po przyłączeniu atomu chloru.

W propanie atomy wodoru są nierównocenne z powodu różnicy energii wiązania C−H, dla atomów wodorów 1o wynosi ona 98 kcal/mol, podczas gdy dla 2o 95 kcal/mol. Ta niewielka zdawałoby się różnica znacząco zwiększa szybkość wymiany atomu H 2o na atom Cl. Podczas chlorowania propanu 1-chloropropan powstaje z mniejszą wydajnością niż 2-chloropropan, pomimo tego, że stężenie atomów wodoru 1o jest 3 razy większe (6 atomów H 1o i 2 atomy 2o.

ClCH3CH2CH3

Cl2

hν CH3CH2CH2Cl + CH3CHCH3 + HCl

propan 1-chloropropan (45%) 2-chloropropan (55%) Podobnie wygląda chlorowanie butanu; wydajność 2-chlorobutanu jest jeszcze większa ponieważ udział drugorzędowych atomów wodoru jest większy niż w propanie:

ClClCH3(CH2)2CH3

Cl2

hνCH3CH2CH2CH2 + CH3CHCH2CH3 + HCl

n-butan 1-chlorobutan (28%) 2-chlorobutan (72%)

Różnica reaktywności atomów H 1o i 3o jest jeszcze większa (∆Ho odpowiednio 98 i 91 kcal/mol) i dlatego w mieszaninie produktów monochlorowania tert-butylu jest aż 36% 2-chloro-2-metylopropanu, pomimo 9-krotnej przewagi 1o atomów wodoru w substracie:

CH3 CH2Cl CH3

Cl

CH3CHCH3

Cl2

hν CH3CHCH3 CH3CCH3 + HCl+tert-butan 1-chloro-2-metylopropan

(chlorek izobutylu)2-chloro-2-metylopropan (chlorek tert-butylu)(64%) (36%)

Brom jest znacznie mniej reaktywny niż chlor, dlatego też bromowanie alkanów biegnie z mniejsza szybkością, a przez to z większą selektywnością niż chlorowanie:

CH3CH2CH3

Br2

hνCH3CH2CH2Br + CH3CHCH3 + HBr

Br

propan 1-bromopropan (3%) 2-bromopropan (97%)

BrBrCH3(CH2)2CH3

Br2

hνCH3CH2CH2CH2 + CH3CHCH2CH3 + HBr

n-butan 1-bromobutan (2%) 2-bromobutan (98%)

CH3 CH2Br CH3

Br

CH3CHCH3

Br2

hνCH3CHCH3 CH3CCH3 + HBr+

tert-butan 1-bromo-2-metylopropan (bromek izobutylu) (0,1%)

2-bromo-2-metylopropan (bromek tert-butylu) (99,9%)

Jak wynika z zamieszczonych poniżej wykresów zmiany energii w reakcjach chlorowania i bromowania metanu, reakcja bromowania wymaga znacznie większej energii aktywacji, a więc będzie wolniejsza niż chlorowanie w tej samej temperaturze. Z tego powodu reakcja staje selektywniejsza, gdyż rodniki bromu będą statystycznie częściej wybierać najbardziej reaktywne miejsca, czyli w wzrastającej kolejności aktywności atomy wodoru przy atomach węgla 1o, 2o i 3o.

4

Zmiany energii w procesie halogenowania metanu Wykres 3.1.

chlorowanie bromowanie Rodnik chloru potrzebuje niewielkiej energii aktywacji do wyrwania atomu wodoru z cząsteczki węglowodoru, żeby utworzyć rodnik alkilowy; w przypadku metanu jest to jedynie 4 kcal/mol. Natomiast energia aktywacji metanu do reakcji z rodnikiem bromu i utworzenie takiego samego rodnika metylowego jest kilkakrotnie większa, wynosi bowiem 18 kcal/mol. W reakcjach z węglowodorami, w których znajdują się atomy wodoru różnej rzędowości rodnik chloru obdarzony wysoką energią może oderwać prawie równie łatwo atom wodoru 1o czy 2o, natomiast dla mniej aktywnego rodnika .Br znacznie łatwiejsze jest oderwanie atom wodoru o wyższej rzędowości. Z rzędowością rodników związana jest także ich trwałość: wraz ze wzrostem rzędowości rodników rośnie ich trwałość. Prawie wszystkie rodniki obdarzone są wysoką energią, a przez to są bardzo reaktywne. Jednak reszty alkilowe związane z atomem węgla posiadającym niesparowany elektron stabilizują go poprzez rozłożenie tej energii w przestrzeni. Im więcej reszt alkilowych związanych z rodnikowym atomem węgla (wyższa jego rzędowość) tym rodnik jest stabilniejszy. Względna trwałość rodników węglowych: R3C. > R2HC. > RH2C. > H3C. Szybkość wymiany wodoru na halogen w reakcjach substytucji rodnikowej zależy od trwałości tworzącego się przejściowo rodnika alkilowego. Im trwalszy rodnik, tym szybciej (łatwiej) się tworzy, po czym może ulegać dalszym przemianom. Z wykresu 2. widać, że rodnik izopropylowy (2o) będzie się tworzył trudniej (wolniej) niż 3o tert-butylowy, ponieważ do jego utworzenia potrzebna jest większa energia aktywacji. Energia przemian bromowania propanu i tert-butanu Wykres 3.2.

alogenowanie cykloalkanów

yklopropan w reakcji z chlorem także tworzy rodnik cyklopropylowy, który łatwo przekształca

H Csię w znacznie trwalszy (stabilizowany mezomerycznie) rodnik allilowy, a ten w dalszej reakcji z

5

chlorem zostaje przechodzi w chlorek 1-propylu. Równocześnie, chociaż z mniejszą wydajnością rodnik cyklopropylowy tworzy z chlorem chlorek cyklopropylu:

H

HH

H

H

H

H

HH

H

H

H

HH

H

H

Cl+ Cl2.

Cl2

CH2=CH-CH2 CH2-CH=CH2

Cl2

Cl-CH2-CH=CH2

rodnikcyklopropylowy

rodnikallilowy

chlorocyklopropan

(3-chloroprop-1-en) chlorek allilu

..

Cyklopropan jest pod wpływem bromu w obecności AlBr3 przekształcany w 1,3-dibromopropan, a katalityczne wodorowanie zarówno cyklopropanu, jak i cyklobutanu prowadzi do rozerwania pierścieni i utworzenia odpowiednich alkanów:

H

HH

H

H

H

+ Br2

AlBr3

BrCH2CH2CH2Br

1,3-dibromopropanH2/Ni

80oC CH3CH2CH3 n-propan cyklobutan n-butan

H2/Ni

200oCCH3CH2CH2CH3

Wyższe cykloalkany reagują z halogenami podobnie jak alkany – ulegają halogenowaniu w reakcji substytucji rodnikowej:

Cl BrCl2

hν lub ∆

Br2

hν lub ∆ cyklopentan chlorocyklopentan cykloheksan bromocykloheksan (nadmiar) (nadmiar) Mogą się tworzyć polihalogenoalkany. Nadmiar węglowodorów zmniejsza ich wydajność. Alkilocykloalkany tworzą z halogenami mieszaninę izomerycznych monopochodnych:

CH3Cl

CH3CH2Cl CH3

Cl

CH3ClCl2

hν lub ∆+ + +

- HCl

metylocyklopentan chlorometylocyklopentan1-chloro-1-metylocyklopentan

1-chloro-2-metylocyklopentan

izomery cis i trans1-chloro-3-metylocyklopentan

izomery cis i trans

I Z O M E R I A

Izomerami nazywane są związki chemiczne posiadające taki sam wzór sumaryczny, różniące się jednak konstytucją (budową, tj. rozmieszczeniem atomów i wiązań w cząsteczce) lub ułożeniem atomów w przestrzeni.

Rozróżniane są izomery konstytucyjne i stereoizomery.

6

związki o takim samym wzorze sumarycznym

I Z O M E R Y KONSTYTUCYJNE

różnią sięrodzajem wiązań irozmieszczeniematomów w cząsteczce

S T E R E O I Z O M E R Y

ENANANCJOMERY DIASTEREOIZOMERY

mają się dosiebie jak odbicia lustrzane

stereoizomery, którenie są odbiciamilustrzanymi

I Z O M E R Y

Izomery konstytucyjne Różnica w konstytucji cząsteczki (jej budowie) wynikająca z innej kolejności atomów ją tworzącą czy innych (inaczej rozmieszczonych wiązań) jest przyczyną istnienia izomerów konstytucyjnych. Przykładem może być prosty (normalny) i rozgałęziony łańcuch węglowy lub usytuowanie wiązań wielokrotnych. Istnieją trzy izomery pentanu, wszystkie mają ten sam wzór sumaryczny C5H12:

CH3CHCH2CH3

CH3

CH3

CH3(CH2)3CH3

pentan (n-pentan) 2-metylobutan (izopentan) 2,2-dimetylopropan (neopentan)

CH3CCH3

CH3 Węglowodór o wzorze sumarycznym C5H10 może być cyklicznym węglowodorem nasyconym: cyklopentanem, metylocyklobutanem lub dimetylocyklopropanem (we wzorach kreska oznacza grupę metylową).

cyklopentan metylocyklobutan dimetylocyklopropan

Może być również jednym z wielu izomerów alkenów (węglowodorów zawierających 1 podwójne wiązanie C=C):

pent-1-en 2-metylobut-1-en 2-metylobut-2-en pent-2-en 3-metylobut-1-en Równie dobrze znane są izomery konstytucyjne chlorowcopochodnych, alkoholi i innych związków. Zadanie: Narysuj i nazwij izomery związku o wzorze sumarycznym C6H13Br. Stereoizomery Tego typu izomery mają nie tylko taki sam wzór sumaryczny, ale również identyczną konstytucję, czyli rozmieszczenie atomów i wiązań w cząsteczce, różnią się natomiast przestrzennym (sterycznym) ułożeniem atomów. Różnice w przestrzennym ułożeniu atomów występują w cząsteczkach zawierających cztery różne podstawniki przy tym samym atomie (np. atomie węgla) lub w innych przypadkach, kiedy cząsteczka pozbawiona jest niektórych elementów symetrii.

7

1-bromo-1-chloroetan ma cztery różne podstawniki przy C1 (brom, chlor, metyl i wodór) dlatego może występować w postaci dwóch streoizomerów, które w typowych warunkach mają identyczne właściwości fizyczne (np. tw., tt. czy gęstość), takie same właściwości chemiczne (reaktywność), identyczną wartość bezwzględną skręcalności właściwej [α], ale o przeciwnych znakach, różnią się również reaktywnością w stosunku do innych stereoizomerów.

Br

HCH3

Cl

Br

ClCH3

HC C

stereoizomery

1-bromo-1-chloroetanu

Stereoizomeria jest ważną częścią chemii organicznej ponieważ wiele związków biologicznie czynnych jest stereoizomerami. Właściwości biologiczne stereoizomerów mogą być różne, ponieważ w organizmie oddziałują z innymi stereoizomerami. Stereoizomerami są cukry, niektóre alkohole, aminy, większość aminokwasów oraz tworzone z nich peptydy czy białka. Ciała czynne żywego organizmu (enzymy, hormony, receptory) są zbudowane z białek, a więc jako stereoizomery inaczej będą reagować ze stereoizomerycznymi substratami. Z tego powodu odczuwamy inny smak dwóch różnych stereoizomerów tego samego aminokwasu (reakcja z białkowymi kubkami smakowymi), inaczej też będą oddziaływać na organizm stereoizomeryczne substancje lecznicze. Dramatycznym przykładem takich różnic jest tragedia spowodowana thalidomidem, lekiem uspakajającym i przeciwbólowym wprowadzonym do użytku w II połowie XX w. Kobiety ciężarne przyjmujące ten lek rodziły dzieci bez kończyn lub z kończynami bardzo zdeformowanymi. Lek okazał się czynnikiem teratogennym. Badania wykazały, że był on mieszaniną dwóch stereoizomerów, przy jeden z nich wykazywał oczekiwane właściwości lecznicze a drugi, niespodziewany w otrzymywanym produkcie był teratogenem.

NN

O

O

H

O

O

HN

N

O

O

H

O

O

H

* *

(S)-(-)-thalidomid (R)-(+)-thalidomid teratogen lek Do syntezy użyto właściwego substratu, a podczas badań klinicznych i przedklinicznych nie stwierdzono żadnych niepożądanych działań preparatu. Skąd się więc wziął drugi izomer w preparacie leczniczym? Otóż drugi stereoizomer pojawił się w znaczących ilościach dopiero podczas produkcji leku na dużą skalę. Większa skala wymagała przedłużenia czasu reakcji, co spowodowało, że drugi izomer tworzący się w wyniku tzw. racemizacji pojawił się w większym stężeniu. W tym czasie nikt nie znał zależności stopnia racemizacji od czasu reakcji i nie spodziewano się takich komplikacji w wyniku zwiększenia skali syntezy. Właściwa konfiguracja substratów ma istotne znaczenie w reakcjach biochemicznych, ponieważ hormony, enzymy i inne ciała czynne są stereoizomerami, i tylko odpowiednia konfiguracja substratów zapewnia powodzenie przemian. Substraty o innej konfiguracji nie będą brały udziału w reakcji, lub co gorsze mogą wywołać niepożądane, szkodliwe działanie. Prostą ilustracją wymaganej konfiguracji (kształtu) cząsteczek jest zabawka dla małych dzieci, której elementy o różnych kształtach (kule, sześciany, ostrosłupy itp.) należy

8

włożyć do pojemnika przez specjalne otwory (Rys. 3.1). Tylko te przedmioty uda się włożyć do pojemnika, które pasują kształtem do otworu. Podobnie, tylko ten związek będzie substratem enzymu, którego kształty pasują do rozmieszczonych odpowiednio miejsc reaktywnych enzymu.

Rys. 3.1 Do reakcji pomiędzy receptorem, a substancją aktywną dochodzi w przypadku zgodności sterycznej Sposoby rozróżniania stereoizomerów Związki organiczne, w których atom węgla związany jest z dwoma (lub więcej) takimi samymi podstawnikami (atomami lub grupami atomów) będą identyczne po każdorazowej zamianie podstawników w przestrzeni.

Ich odbicia lustrzane są też identycznymi związkami

H

HCH3

H

H

HCH3

H

H

HCH3

Cl

H

ClCH3

HC C C C

etan chloroetan W przypadku, kiedy atom węgla (lub inny) jest związany z czteroma różnymi podstawnikami, każda pojedyncza zamiana dwóch podstawników w przestrzeni prowadzi do utworzenia drugiego steroizomeru, który jest odbiciem lustrzanym pierwszego stereoizomeru. lustro ↓

Br

HCH3

Cl

Br

ClCH3

HC C

(R)-1-bromo-1-chloroetan (S)-1-bromo-1-chloroetan Powyższe dwa stereoizomery (odbicia lustrzane) nie da się nałożyć na siebie, tzn. tak żeby jedna cząsteczka miała pod sobą te same podstawniki drugiej cząsteczki. W życiu spotykamy się nie tylko ze stereoizomerycznymi substancjami, ale również z przedmiotami o podobnych właściwościach. Dwa buty czy dwie rękawiczki tej samej pary też nie można nałożyć na siebie (nie da się też nałożyć lewej rękawicy na prawą rękę). Podobnie jest ze stopami i dłońmi. Właśnie od greckiej nazwy dłoni – cheir pochodzi nazwa tego typu przedmiotów i związków chemicznych – chiralne.

9

Rys. 3.2. Ręce są „chiralne”; nie można nałożyć na siebie lewej i prawej ręki (czy też ich odbić lustrzanych) Stereoizomery, które są do siebie jak odbicia lustrzane nazywane są enancjomerami. (R)-1-bromo-1-chloroetan i (S)-1-bromo-1-chloroetan są enancjomerami. Enancjomery należą do stereoizomerów. Atom węgla związany z czteroma różnymi podstawnikami jest nie tylko atomem chiralnym, ale również centrum chiralnym, jako że dzięki niemu cząsteczka nabiera właściwości związanych z chiralnością. Litery (R) i (L) pisane w nawiasach, kursywą to jeden ze sposobów różnicowania enancjomerów na piśmie. Określają one konfigurację absolutną enancjomerów. Ustala się ją w oparciu o reguły pierwszeństwa wg Cahna, Ingolda i Preloga.

Reguły pierwszeństwa wg Cahna, Ingolda i Preloga 1. W celu przypisania centrum chiralnemu odpowiedniej konfiguracji (literek R lub S) należy podstawniki uszeregować wg ważności (starszeństwa), tj wg wartości liczby atomowej atomu związanego z chiralnym atomem węgla od 1 (dla atomu o najwyższej liczbie atomowej) poprzez 2 i 3 do 4 (dla atomu o najniższej liczbie atomowej). Jeżeli atomy są izotopami tego samego pierwiastka o kolejności decyduje liczba masowa.

Br

HCH3

Cl

HD

C C

Cl T

1

2

3

4

1

23

4* *

Cl-CH -CH

12

3

4

123

4

**

2. Jeżeli atomy związane z centrum chiralnym są takie same o ważności podstawników decydują atomy z drugiego szeregu, ewentualnie trzeciego lub dalszych; tak żeby można było wyznaczyć starszeństwo – dla różnych podstawników musi ono zaistnieć. Przykład:

H

Cl

H

3-chloro-2-metylopentanCH3-CH-C 2-CH3

H3CCH3-CH-C Cl-CH3

H3C

2,3-dichloro-4-metylopentan

Powyższym pochodnym pentanu łatwo przypisać starszeństwo atomom wodoru i chloru, odpowiednio 1 i 4. Natomiast pozycje pozostałych podstawników (etylu i izopropylu) zależą od tego jakie i ile jest atomów w drugim rzędzie. W 3-chloro-2-metylopentanie izopropyl ma 2 atomy C i dlatego otrzymuje drugą pozycję (2) przed etylem (3), który w drugim szeregu ma tylko jeden atom węgla. Natomiast w przypadku drugiego związku kolejność na drugiej i trzeciej pozycji ulega odwróceniu ponieważ w grupie etylowej w drugim rzędzie atomów w odniesieniu do centrum chiralnego znajduje się chlor. Jeden atom o większej liczbie atomowej jest ważniejszy od dwóch, a nawet trzech atomów o mniejszych liczbach atomowych. 3. W związkach zawierających wiązania wielokrotne oba atomy powiązane w ten sposób liczy się odpowiednio podwójnie lub potrójnie:

10

O O

O

N

NN

NC jest równoważne z C

C

C jest równoważne z CC

C

Przykłady:

H

O

OHH

H

O

HO

O

HOH

HC

C

CH2OH1

2

3

4 *

pierwszeństwo podstawników

OH

1 2 3 4

HC równoważne C

C

C

aldehyd glicerynowy

Br

C

1 2

34

1 2 3 4

Cl

1

2

3

4

1

2

3

4

CH3 CH3

H H

H

HHH

H

H

H-C-CH=CH2

H

pierwszeństwo podstawników

Br HC C

C

CCH2 C C CH3C

3-bromo-4-metylo-pent-1-en

Po ustaleniu pierwszeństwa podstawników ustawia się cząsteczkę w ten sposób, żeby najmłodszy podstawnik (oznaczony liczbą 4) znalazł się najdalej od obserwatora. Bardzo często tym podstawnikiem jest atom wodoru. Następnie zakreślamy krąg od podstawnika najstarszego 1 do trzeciego 3 poprzez podstawnik 2; podstawnik 4 jest ignorowany. Jeżeli ruch po zakreślanym kręgu jest zgodny z kierunkiem wskazówek zegara to ten enancjomer jest określany jako (R) – rectus (łac. prawy), a jeżeli przeciwnie do ruchu wskazówek zegara to mamy do czynienia z enancjomerem (S) – sinister (łac. lewy).

Br

HCH3

Cl

Br

CH3

HC C

obserwator

(R)-1-bromo-1-chloroetan (S)-1-bromo-1-chloroetan W literaturze można spotkać różne sposoby (reguły) określania konfiguracji enancjomerów, ale wszystkie prowadzą do tych samych ustaleń. Znana jest reguła kciuka (J. McMurry Chemia organiczna), reguła kierownicy samochodu i inne. Konfiguracja określona za pomocą symboli (R) i (S) nazywana jest konfiguracja absolutną, ponieważ odpowiada ona rzeczywistej konfiguracji związków organicznych. Znana jest również konfiguracja względna, gdyż została ona wyznaczona względem jakiegoś związku przyjętego za wzorzec. Przykład: określić konfigurację absolutną obu enancjomerów 2-bromobutanu.

BrCH3-CH2-CH-CH3

w tak zapisanym wzorze nie można ustalić konfiguracji, ponieważ nie wiadomojak podstawniki są ułożone przestrzennie

Narysujmy więc wzory enancjomerów 2-bromobutanu, tak żeby widać było przestrzenne ułożenie podstawników, ponumerujmy podstawniki wg starszeństwa i umieśćmy najmłodsze najdalej od siebie:

11

BrCH3

CH2CH3

H CH3Br

CH2CH3

H

C C

1

2

3 4 1

2

34

(R)-2-bromobutan (S)-2-bromobutan Powyższy sposób przedstawienia przestrzennej budowy związków organicznych nazywa się projekcją Newmana. Wzór jest tak zapisywany, jakby obserwator patrzył na cząsteczkę wzdłuż wiązania atomu C z najmłodszym podstawnikiem, tzn. oznaczonym cyfrą 4. Istnieją jeszcze inne sposoby przestrzennego zapisu cząsteczek chiralnych, pośród nich projekcja Fischera. Cząsteczkę ustawia się tak, żeby najdłuższy łańcuch węglowy znalazł się w jednej płaszczyźnie. Następnie robi się jego pionowy (od góry kartki papieru w dół) rzut na papier (tablicę czy ekran). W każdym centrum chiralnym wiązania pionowe oznaczają wiązania znajdujące się pod płaszczyzną kartki, a wiązania boczne nad płaszczyzną. Nawet jeżeli tego rozróżnienia nie widać na przedstawionym wzorze (projekcji) to należy o tym pamiętać – wiązania poziome są nad płaszczyzną, a pionowe pod płaszczyzną.

BrH BrH HBr HBr

CH3

C

C2H5

CH3

C

C2H5

CH3

C

C2H5

CH3

C

C2H5 2-bromobutan w projekcji Fischera Pojedyncza (lub nieparzysta) zamiana podstawników w projekcji Fischera, np. atomu Br z atomem H powoduje zmianę konfiguracji z (R) na (S) lub z (S) na (R). Parzysta zamiana podstawników w projekcji Fischera, np. atomu Br z atomem H i następnie Br z CH3 zachowuje pierwotną konfigurację. W celu przypisania konfiguracji absolutnej należy przejść z projekcji Fischera do Newmana. W projekcji Newmana najmłodszy podstawnik (w tym przypadku H) powinien znajdować się za atomem C, czyli pod płaszczyzną kartki. Jeżeli go zamienimy, np. z grupą metylową nastąpi zmiana konfiguracji. W celu zachowania konfiguracji należy dokonać jeszcze jednej zamiany podstawników, np. bromu z grupą etylową:

pojedyncza zamiana podstawników CH3Br

CH2CH3

BrH BrCH3 CH3BrC

CH3

C

C2H5

HC

C2H5

C

C2H5

powoduje zmianę konfiguracji parzysta zamiana podstawników zachowuje wyjściową konfigurację

(S)-2-bromobutan Ten sposób określania konfiguracji absolutnej na podstawie projekcji Fischera jest dość czasochłonny, wymaga bowiem dwukrotnej zamiany podstawników, jeżeli najmłodszy podstawnik znajduje się nad płaszczyzną kartki. Prościej jest oznaczyć konfiguracje bez zamian podstawników i tylko zamienić otrzymany wynik na przeciwny, tzn. (R) na (S) lub (S) na (R):

określoną niezgodnie z zasadami konfigurację (S), należy odwrócić – otrzymuje się wówczas prawidłową konfigurację (R) (R)-2-bromobutan

H1

2

34H

1

2

34

CC

1

2

31

2

3

4

4

HBrBrCH3

2H5

HCH3

C

2H5

C

12

Projekcję Fischera wprowadzono wcześniej niż Newmana i była przeznaczona głównie dla związków zawierających kilka grup funkcyjnych; dlatego obowiązywała w niej jeszcze jedna reguła: rzut cząsteczki na płaszczyznę należy tak wykonać, że najbardziej utleniony atom węgla znajdował się u góry. W cząsteczce kwasu mlekowego w projekcie Fischera grupę karboksylowę należy umieścić u góry. Dla oznaczenia konfiguracji absolutnej nie ma znaczenia, gdzie znajduje się grupa karboksylowa, byleby wszystkie podstawniki miały określone usytuowanie przestrzenne. Wymóg zapisania najbardziej utlenionej grupy u góry wzoru potrzebny jest do przypisania konfiguracji względnej D lub L.

CH3

OHHCOOHOH

CH3

H

CH3

HOH COOHCH3

OH

HCOOH

C C

1 2

3

4

COOHC C

1

2

3

4

kwas: D-mlekowy ≡ kwas (R)-mlekowy L-mlekowy ≡ (S)-mlekowy Konfiguracja względna określana literami D lub L oznacza położenie grupy funkcyjnej (w kwasie mlekowym -OH) po prawej (D) lub po lewej (L) stronie chiralnego atomu węgla, we wzorze prawidłowo zapisanym wg reguł projekcji Fischera. Konfiguracja nazywa się względną, ponieważ odnosi się do konfiguracji względem aldehydu glicerynowego – CH2CH(OH)CHO – przyjętego za związek modelowy. Konfiguracja cząsteczek zawierających dwa centra chiralne Określanie konfiguracji cząsteczek zawierających dwa lub więcej chiralnych atomów węgla polega na przypisaniu konfiguracji kolejno poszczególnym centrom chiralnym. Zadanie: Oznaczyć konfigurację względną 2,3-dibromobutanu – CH3CHBrCHBrCH3. Pierwszą czynnością jest zapisanie wzoru przestrzennie, np. za pomocą projekcji Fischera. Zgodnie z regułami otrzymujemy wzory czterech stereoizomerów:

H

Br

Br

H

Br

H

H

Br

H

H

Br

Br

Br

Br

H

H

CH3

C

CCH3

CH3

C

CCH3

CH3

C

C

CH3

CH3

C

CCH3

1

2

34

1

2

34

1

2

34

1

2

34

*

*

*

*

*

*

*

*

2,3-dibromobutanustereoizomery

a b c d

W 2,3-dibromobutanie są dwa centra chiralne: atomy C2 i C3. We wszystkich wzorach najmłodsze podstawniki – atomy H są zapisane poziomo, czyli znajdują się nad płaszczyzną kartki, dlatego stosując uproszczoną procedurę należy po oznaczeniu konfiguracji kolejno dla C2 i C3 przyjąć konfigurację odwrotną jako rzeczywistą.

H

Br

Br

H

H

Br

Br Br

H

H

Br

Br

H

H

Br

CH3

C

C

CH3

2*

CH3

C

C

3

3*

konfiguracjaC2 dla konfiguracja

C3 dla

3

C

C

CH3

2*

CH3

C

C

3

3*

konfiguracjaC2 dla konfiguracja

C3 dla: (R)a: (R)a

: (S)b: (S)b

HCH

1

2

3

4

1

2

3

4

CH

CH

1

2

3

4

1 2

3

4

(2R,3R)-2,3-dibromobutan (2S,3S)-2,3-dibromobutan

13

H

H

Br

Br

H

H

Br

Br

Br

Br

H

H

Br

Br

H

H

3

C

C

CH3

2*

CH3

C

C

3

3*

konfiguracjaC2 dla konfiguracja

C3 dla

CH3

C

C

CH3

2*

CH3

C

C

3

3*

konfiguracjaC2 dla konfiguracja

C3 dla: (R)c: (S)c

: (S)d: (R)d

CH

CH

1

2

3

4

1 2

3

4

CH

1

2

3

4

12

3

4

(2R,3S)-2,3-dibromobutan (2S,3R)-2,3-dibromobutan Stereoizomery a i b czyli (2R,3R)-2,3-dibromobutan oraz (2S,3S)-2,3-dibromobutan są enancjomerami (mają się do siebie jak odbicia lustrzane): a b a c b d

H

Br

Br

H

Br

H

H

Br

CH3

C

C

CH3

*

CH3

C

C

CH3

**

*H

H

Br

Br

Br

Br

H

H

H

Br

Br

HBr

H

H

Br

CH3

C

C

CH3

CH3

C

C

CH3

*

*

*

*

CH3

C

C

CH3

*

CH3

C

C

CH3

**

*

Stereoizomery parami „a i c”, „a i d”, „b i c” oraz „b i d” są diastereoizomerami (stereoizomerami nie będącymi do siebie jak odbicia lustrzane). Stereoizomery c i d pomimo, że posiadają po dwa centra chiralne, z uwagi na płaszczyznę symetrii przechodzącą pomiędzy C2 i C3, są cząsteczkami achiralnymi, a w związku z tym optycznie nieczynnymi (nie skręcają płaszczyzny światła spolaryzowanego). Ich odbicia lustrzane da się na siebie nałożyć. Stereoizomery zawierające centra chiralne oraz płaszczyznę symetrii nazywane mezo.

H

H

Br

Br

Br

Br

H

H

CH3

C

C

CH3

CH3

C

C

CH3

*

*

*

*

(2R,3S)-2,3-dibromobutan (2S,3R)-2,3-dibromobutan W rzeczywistości jest to jeden i ten sam związek mezo-dibromobutan. Płaszczyzna symetrii dzieli stereoizomer na pół jest, jak zwierciadło, w którym odbijają się obie połowy związku.

Enancjomery

1. Chiralność cząsteczki jest warunkiem koniecznym i wystarczającym do zaistnienia enancjomerów;

2. Obecność chiralnego atomu węgla nie jest warunkiem koniecznym ani wystarczającym do wystąpienia enancjomerów;

3. Liczba enencjomerów zależy od liczby centrów asymetrii w cząsteczce. Maksymalna liczba stereoizomerów LS = 2n, gdzie n oznacza liczbę chiralnych atomów.

Stereochemia związków cyklicznych Stereoizomerię związków cyklicznych warto rozpatrywać na przykładzie cyklopentanu, którego pierścień uważa się za płaski. Stereoizomeria wystąpi w przypadku podstawienia cyklopentanu z

14

co najmniej dwoma podstawnikami. 1,2-Dimetylocykloheksan występuje w formie dwóch enancjomerów (R,R) i (S,S), które są zarazem izomerami trans, oraz w formie mezo (cis):

H H

Me Me

H Me

Me H

Me H

H Me1 2

345

121 2a b c

trans trans cis

enancjomery 1,2-dimetylocyklopentanu

mezo-dimetylocyklopentan

Atomy węgla C1 i C2 są chiralne. Dla streoizomeru a konfigurację można oznaczyć w następujący sposób:

H Me

Me H

H Me

Me H1 21

23

4

1

2

3

4konfiguracja C1dla izomeru (R)

konfiguracja C2dla izomeru (R)

a a

(R,R)-1,2-dimetylocyklopentan Izomer b ma konfigurację (S,S), a c jest związkiem mezo (R,S) i (S,R), ponieważ ma płaszczyznę symetrii. Podobne zależności występują dla 1,3-dipodstawionych pochodnych cyklopentanu. Identycznie postępuje się przy określaniu konfiguracji stereoizomerów pochodnych cyklopropanu i cyklobutanu. Cząsteczka cykloheksanu nie jest co prawda płaska, ale dla oznaczania kofiguracji występujących w niej poszczególnych chiralnych atomów węgla można rysować ją w postaci płaskiej.

Reaktywność halogenoalkanów Reaktywność halogenoalkanów wynika z rozkładu ładunków elektrycznych w ich cząsteczkach, czyli efektu polaryzacji i polaryzowalności wiązań.

X

HX

H

C C

Nu:B

M

A

δ+ δ-

..

δ+C C

δ-

..

......:

:

Cząsteczka, w której są tak rozłożone ładunki jest podatna na atak różnych odczynników. Kwasy Lewisa A (AlCl3, FeBr3) będą atakować miejsce obdarzone ładunkiem ujemnym, czyli halogen (X), nukleofil Nu: ma powinowactwo do dodatnio naładowanego atomu węgla, zaś zasada B: będzie odrywać proton z C2. Metal (M) odda elektron dodatnio naładowanemu atomowi C, tworząc z nim związki metaloorganiczne -C-M lub -C-M-X, o budowie zależnej od wartościowości metalu. Z metalami grupy I (Li, Na, K) halogen zostanie odłączony, a z metalami grupy II (Mg, Zn, Cd) metal zajmie położenie pomiędzy atomami C i X.

Substytucja nukleofilowa SN Substytucja nukleofilowa polega na reakcji nukleofilu (Nu) ze związkiem organicznym zawierającym łatwo odchodzącą elektroujemną grupę (np. halogen), w wyniku której następuje wymiana grupy odchodzącej na nukleofil. Nukleofilami są atomy lub grupy atomów obdarzone

15

ładunkiem ujemnym lub dysponujące wolną parą elektronów; wykazują one powinowactwo do dodatnio naładowanego atomu C. W tabeli 3.2 podane są najczęściej spotykane nukleofile i ich produkty reakcji z bromkiem metylu. Reakcje bromku metylu z wybranymi nukleofilami Tabela 3.2.

CH3–Br + Nu:- → CH3–Nu + Br-

Nukleofil Produkt Wzór Nazwa Wzór Nazwa

H:- anion wodorkowy CH4 metan CH3S- anion metylosulfidowy CH3SCH3 sulfid dimetylowy HS- anion hydrosulfidowy HSCH3 metanotiol CN- anion cyjankowy N≡CCH3 acetonitryl I- anion jodkowy ICH3 jodek metylu HO- anion wodorotlenkowy HOCH3 metanol H3CO- anion metanolanowy CH3OCH3 eter dimetylowy N=N=N- anion azydkowy N=N=NCH3 azydometan Cl- anion chlorkowy ClCH3 chlorek metylu CH3COO- anion octanowy CH3COOCH3 octan metylu H3N: amoniak H3N+CH3 Br- bromek metyloamoniowy (CH3)3N: trimetyloamina (CH3)4N+Br- bromek tetrametyloamoniowy Kinetyka reakcji substytucji nukleofilowej (SN) Szybkość reakcji SN zależy zarówno od warunków reakcji, jak i od właściwości nukleofila oraz budowy reagenta organicznego. Poniżej podany jest szereg reaktywności najpopularniejszych odczynników nukleofilowych w reakcji z bromkiem metylu:

CH3–Br + Nu:- → CH3–Nu + Br- względna szybkość 1 700 103 1,6.104 2,5.104 105 1,25.105

Nu: HOH NH3 Cl- HO- CH3O- I - NC- HS-

→ mniej reaktywne bardziej reaktywne Zwykle odczynniki nukleofilowe, jako grupy obdarzone ładunkiem ujemnym są zasadowe, czyli wykazują powinowactwo do protonu. Nukleofilowość nie zawsze pokrywa się z zasadowością, np. jon HO- jest silną zasadą, ale średniej mocy nukleofilem, natomiast HS- jest bardzo silnym nukleofilem, chociaż znacznie słabszą zasadą. Na szybkość reakcji SN duży wpływ mają właściwości grupy odchodzącej. Najbardziej reaktywną grupą odchodzącą jest anion tosylanowy (p-toluenosulfonowy), a bardzo trudno podstawić anion fluorkowy.

16

Względna reaktywność grup odchodzących w reakcjach SN: zasadowość (pK zasady askoniugowanej) 35 16 15,7 4,8 3,2 -7 -9 -9,5 -6,5 względna szybkość ∼0 1 2.102 104 3.104 6.104 6447448 grupa odchodząca NH2

-, RO-, HO- AcO- F- Cl- Br- I - TosO- → mniej reaktywne bardziej reaktywne Aniony silnych kwasów (słabe zasady) są dobrymi grupami odchodzącym, aniony słabszych kwasów (silne zasady) są gorszymi grupami odchodzącymi.

CH3 SO3

- p-toluenosulfonian(tosylan)

Kinetyka hydrolizy halogenków alkilowych w środowisku zasadowym zależy od rzędowości halogenku. Halogenki metylu i 1o ulegają hydrolizie i reakcji z innymi nukleofilami wg kinetyki drugiego rzędu (SN2), podczas gdy halogenki 3o wchodzą w reakcję z tymi samymi odczynnikami zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu (SN1).

CH3–Br + OH- → CH3–OH + Br- szybkość reakcji V = k[CH3Br].[ OH- ] jest zależna od stężenia obu reagentów. Reakcje substytucji nukleofilowej, których szybkość jest zależna od stężenia obu reagentów nazywana jest substytucją nukleofilową dwucząsteczkową i oznacza się ją symbolem SN2.

(CH3)3C–Br + OH- → (CH3) 3C–OH + Br- szybkość reakcji V = k[(CH3)3C–Br] jest zależna jedynie od stężenia halogenku alkilu. Reakcje substytucji nukleofilowej, których szybkość jest zależna od stężenia jednego z reagentów nazywana jest substytucją nukleofilową jednocząsteczkową i oznacza się ją symbolem SN1.

R e a k c j e SN2 Inwersja konfiguracji Zauważono, że w trakcie reakcji biegnących mechanizmem SN2 dochodzi do zmiany konfiguracji; zjawisko to zostało nazwane inwersją konfiguracji:

Cl

H

Me

H

H

OH

Me

H+ :OH- + :Cl-

SN2

I etap

II etap

cis-(1R,3S)-1-chloro tan trans-(1S,3S)-1-hydroksy-3-metylocyklopentan -3-metylocyklopen Inwersji konfiguracji zaczyna się na etapie stanu przejściowego w pierwszym etapie reakcji. W wyniku ataku odczynnika nukleofilowego (I etap) od przeciwnej strony cząsteczki w stosunku do grupy odchodzącej (z tej samej strony nie może ze względów zarówno objętościowych jak i elektrostatycznych) tworzy się przejściowo addukt zawierający pięciokoordynacyjny atom węgla.

17

Me

HH

OH

Cl δ-

δ-

δ+

grupa odchodząca

nukleofil przyłącza się z przeciwnej strony grupy odchodzącej

Rys. 3.4. Stan przejściowy reakcji SN2 Następnie (II etap) zostaje zerwane wiązanie z grupą odchodzącą, a nowy podstawnik zajmuje pozycję po przeciwnej stronie cząsteczki niż grupa, która została podstawiona.

XCNu

-C X+ + -

C XNu Nu

-

W stanie przejściowym trzy podstawniki na atomie węgla w centrum reakcji zostają stłoczone w jednej płaszczyźnie. Zatem nie mogą one być objętościowo duże. Najłatwiej stłoczyć atomy H lub podstawniki przy 1o atomie węgla, dlatego tylko pochodne metanu i zawierające 1o grupy alkilowe ulegają łatwo tej reakcji. SN2 dla pochodnych 2o zachodzi wolno, a 3o praktycznie tak nie reagują. Względna szybkość reakcji halogenków alkilowych w reakcji SN2 względna szybkość ∼0 10-5 0,02 1 30 reakcji SN2 dla R-X alkil (R) (CH3)3C- (CH3)3CCH2- (CH3)CH- Et- Me- rzędowość 3o neopentyl (1o) 2o 1o → mniej reaktywne bardziej reaktywne W powyższym szeregu wątpliwości może budzić jedynie prawie zerowa szybkość reakcji halogenku neopentylu, który jest przecież halogenkiem 1o. Otóż duża objętość grupy tert-butylowej związanej z atomem węgla stanowiącym centrum reakcji uniemożliwia atak odczynnika nukleofilowego od strony grupy tert-butylowej, a innej możliwości nie ma.

H

H

HC

H HH

C H

H

HC

H HH

C

H HH

CH H

HC

H

HH

CH

HH

CH

H

HC

metyl- etyl- izopropyl- neopentyl- tert-butyl

C XC X

CC X

C XC XNu Nu Nu

Nu

Nu

Rys. 3.5. Wraz ze wzrostem zatłoczenia wokół centrum reakcji zmniejsza się możliwość dostępu cząsteczki nukleofilowej do atomu węgla związanego z grupą odchodzącą

18

Inwersję konfiguracji towarzyszącą reakcji SN2 można obserwować mierząc skręcalność właściwą substratów i produktów. W trakcie hydrolizy (R)-(-)-2-bromooktanu powstaje 2-oktanol. Reakcja biegnie wg mechanizmu SN2, co wynika z kinetyki: v = k[OktBr].[HO-]. Enancjomery 2-oktanolu mają tę samą tt. i tw., to samo widmo NMR i IR w środowisku achiralnym, różnią się natomiast znakiem skręcalności właściwej [α]. Wartość [α] wynosi -9,9o i 9,9o, odpowiednio dla enancjomerów (R) i (S).

C6H13

CH3

BrHC6H13

CH3

HOHNaOH

SN2

(R)-2-bromooktan ([α] = -34,6o) (S)-oktan-2-ol ([α] = 9,9o) Tworzenie się z (R)-(-)-2-bromooktanu enancjomeru (S)-(+)-2-oktanolu jest dowodem istnienia zjawiska inwersji konfiguracji. Wpływ rozpuszczalnika na reakcję SN2 Środowisko, najczęściej rozpuszczalnik, ma ogromny wpływ na większość reakcji, również na reakcję SN2. Reakcję utrudniają rozpuszczalniki protyczne, czyli takie, które posiadają ruchliwe protony, np. woda, alkohole czy aminy. Solwatują (osłaniają) one cząsteczki nukleofila, utrudniając mu tym samym zbliżenie się miejsca reaktywnego w cząsteczce R-X.

H OR

H

H

H :Nu

OR

OR

RO

Nukleofil solwatowany przez cząsteczki protycznego rozpuszczalnika jest nie tylko mniej aktywny, ale i większy, przez co trudniej mu podejść do drugiego reagenta. Z tego samego powodu nukleofile o większych rozmiarach (w parach HS- i HO- lub Br- i F-) są aktywniejsze w reakcjach SN2, ponieważ im mniejszy promień jonu tym silniej jest on solwatowany przez cząsteczki protycznego rozpuszczalnika. Natomiast polarne rozpuszczalniki aprotyczne ułatwiają reakcje SN2 zwiększając jego aktywność, ponieważ solwatują one kation, a nie anion (nukleofil), przez co taki „nagi” anion jest bardziej ruchliwy (aktywny), ma mniejsze rozmiary, czyli łatwiej mu dostać się do miejsca reaktywnego cząsteczki organicznej.

O

CH3 CH3

OCH3

CH3

OCH3

CH3

OCH3

CH3

OCH3

CH3

CH3CH3

O

K

:

:

:

:..

S

S

S S

S

..

S

+

Rys. 3.6. Cząsteczki aprotycznego rozpuszczalnika polarnego solwatują kation przez co „nagi” nukleofil (towarzyszący anion) jest bardziej reaktywny Do rozpuszczalników aprotycznych należą: acetonitryl (CH3CN), dimetyloformamid [(CH3)2NCHO, DMF], sulfotlenek dimetylu [(CH3)2SO, DMSO] czy heksametylofosforotriamid {[(CH3)2N]3PO, HMPA}. Ten ostatni okazał się być kancerogenny i teratogenny, więc należy go stosować z odpowiednią ostrożnością. Wysoka polarność rozpuszczalników jest potrzebna do rozpuszczenia polarnych reagentów. Z poniższego diagramu widać jak zwiększa się szybkość reakcji SN2 w aprotycznych rozpuszczalnikach polarnych na przykładzie reakcji.

19

rozpuszczalnik n-Bu−Br + N3

- → n-BuN3 + Br- rozpuszczalnik: CH3OH HOH DMSO DMF CH3CN HMPA względna reaktywność 1 7 1300 2800 5000 2.105 Wartości stałej dielektrycznej popularnych rozpuszczalników Tabela 3.3.

Rozpuszczalnik Wzór Stała dielektryczna

woda HOH 80 kwas mrówkowy HCOOH 59 dimetylosulfotlenek (DMSO) CH3SOCH3 49 dimetyloformamid (DMF) HCON(CH3)2 37 acetonitryl CH3CN 36 metanol CH3OH 33 heksametylofosforotriamid (HMPT) [(CH3)2N]3PO 30 etanol CH3CH2OH 24 aceton CH3COCH3 21 kwas octowy CH3COOH 6

Podsumowanie zależności w reakcjach SN2

Reakcję SN2 ułatwia:

• brak zawady przestrzennej reagenta organicznego; • duża reaktywność odczynnika nukleofilowego; • podatność grupy opuszczającej na odłączenie się od atomu C; • wysoka polarność rozpuszczalników aprotycznych

R e a k c j e SN1

Szybkość reakcji typu SN1 nie zależy od stężenia odczynnika nukleofilowego, biegnie zatem ona zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu:

V = k.[RX] Przykładem takiej reakcji jest hydroliza bromku t-butylu w wodzie:

(CH3)3C-Br + HOH → (CH3)3C-OH + HBr Różnice w kinetyce reakcji hydrolizy bromku n-butylu i t-butylu wynikają z odmiennego mechanizmu obu reakcji. Jak wiadomo halogenki t-butylowe z uwagi na dużą objętość 3o grupy alkilowej są odporne na atak nukleofilowy, natomiast znacznie łatwiej niż halogenki 1o ulegają dysocjacji z utworzeniem karbokationu. Karbokation w reakcji z cząsteczką wody zostaje szybko przekształcony w alkohol: - Br

- HOH (CH3)3C-Br → (CH3)3C+ → (CH3)3C-OH + H+

wolno szybko Karbokationy 3o są trwalsze niż 2o, a te z kolei przewyższają trwałością kationy 1o. Z tego powodu karbokationy 3o tworzą się najłatwiej. Halogenki 1o nie ulegają reakcjom SN1, a 2o tylko częściowo. Ponieważ jednak dysocjacja wiązania C−X nawet dla halogenków 3o wymaga

20

dużej energii aktywacji (Rys. 3.6) oderwanie się jonu halogenkowego jest procesem wolnym i w reakcjach SN1 stanowi najwolniejszy etap reakcji; decyduje on o szybkości całej reakcji! Szybkość powstawanie kabokationu zależy w danych warunkach tylko od stężenia halogenku alkilu, tym samym od jego stężenia zależy szybkość całej reakcji. HOH

t-BuCl → t-BuOH

energiapotencjalna

tert-BuCl+ 2 HOH

TS(1)

tert-Bu+ + Cl-+ 2 HOH

TS(2)

TS(3)

tert-BuOH2+

+ HOH tert-BuOH + +H3O + Cl-

etap 1 etap 2 etap 3

Eakt(1)

Eakt(2)

Eakt(3)

+wolno szybko

+

Rys. 3.7. Diagram zmiany energii w reakcji SN1. Energia aktywacji pierwszego etapu reakcji, czyli tworzenia karbokationu jest znacznie większa niż energia aktywacji reakcji pomiędzy karbokationem i wodą Szybkość reakcji wieloetapowej jest zależna od najwolniejszego etapu reakcji. Ten najwolniejszy etap reakcji decyduje o szybkości całej reakcji, podobnie jak najwęższa zwężka w wielokomorowej klepsydrze decyduje o szybkości przesypującego się piasku :

Mechanizm reakcji hydrolizy bromku t-butylu jest następujący:

CH3

CH3

CH3

Br

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

OH

H

CH3

CH3

CH3

OHC CBr- + C C- H+

bromek t-butylu HO t-butanol....

Produktem pośrednim w procesie hydrolizy 3o halogenku alkilowego jest płaski karbokation – hybrydyzacja atomu C sp2. Cząsteczka wody może przyłączyć się do niego z jednej lub z drugiej strony. Wobec czego powstaje mieszanina enancjomerów (R) i (S), często w stosunku 1:1, niezależnie od tego jaką konfigurację miał substrat. Zjawisko towarzyszące reakcji, w której z jednego enancjomeru tworzy się mieszanina enancjomerów (R) i (S) nazywa się racemizacją, a mieszanina 50% enancjomeru (R) i 50% (S) nazywa się racematem. Racemat jest optycznie nieczynny; zwykle różni się temperaturą topnienia i innymi właściwościami fizycznymi od enancjomerów.

21

C X

C

X

+

-

Nu- -

dysocjacja-

Nu

CCNu Nu

chiralnysubstrat

Nu-

+

inwersja konfiguracji płaski karbokation retencja konfiguracji

Rys 3.8. Powstawanie przejściowo płaskiego karbokationu w reakcji SN1 prowadzi do racemizacji Tylko te halogenki alkilowe, które są zdolne utworzyć płaski karbokation mogą reagować wg mechanizmu SN1. Są znane halogenki niepodatne reakcje SN1 ani na SN2. Należą do nich 3o pochodne cykliczne, np. 1-bromobicyklo[2,2,2]oktan, który jako 3o jest nieaktywny w reakcjach SN2, a ponieważ nie może utworzyć płaskiego karbokationu nie reaguje zgodnie z mechanizmem SN1:

Br

Br

Zdarza się jednak, że w reakcjach SN1 racemizacja nie jest całkowita, dochodzi tylko do częściowej inwersji konfiguracji. Jest ona spowodowana atakiem odczynnika nukleofilowego zanim nastąpi całkowite oddysocjowanie anionu. Nukleofil w takim przypadku atakuje tworzący się karbokation z przeciwnej strony do odchodzącego anionu, podobnie jak w trakcie reakcji SN2. Opuszczający anion utrudnia nukleofilowi zbliżenie się do karbokationu z tej samej strony. W reakcji hydrolizy (R)-6-chloro-2,6-dimetylooktanu obserwuje się 20% inwersję konfiguracji.

C2H5CH3

(CH3)2CH(CH2)3

Cl

C2H5CH3

(CH3)2CH(CH2)3

OH

C2H5CH3

(CH2)3CH(CH3)2

OH

CHOHEtOH/

C

C

- HCl40% (R)

60% (S)

(R)-6-chloro-2,6-dimetylooktan

2,6-dimetylooktan-6-ol

Rys. 3.9. Hydroliza (R)-6-chloro-2,6-dimetylooktanu prowadzi do produktu częściowo zracemizowanego. Dodatek etanolu ułatwia rozpuszczenie substratu

22

RR'

R''OH

R

R''

R'

HO

HHO

H

R

R''

R'HO

H.. ..

.... .. ..

RR'

R''OH

RR'

R''OH

RR'

R''ClC

C

HOH

EtOHC C

CC

para jonowa solwatowany karbokation

+

ClCl

produkt inwersji konfiguracji

produkt retencjikonfiguracji

+ +-

-

+

+ +

Wpływ rozpuszczalnika na reakcję SN1 Rozpuszczalnik ma duży wpływ na szybkość reakcji SN1. Może on ułatwiać dysocjację halogenku alkilowego i stabilizować karbokation. Wpływa więc na pierwszy etap reakcji, tj. stan przejściowy. Rozpuszczalniki polarne, przede wszystkim protyczne solwatując jony sprzyjają reakcjom SN1. Do tego typu rozpuszczalników należą alkohole, kwas mrówkowy i woda. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem dla SN1 jest woda, jednak wiele substratów organicznych nie rozpuszcza się w niej. Dodatek rozpuszczalników organicznych ułatwia rozpuszczanie reagentów organicznych, ale zwykle obniża szybkość reakcji.

.. ..

H HO

....H H

O H

HO..:

H

HO..

:

H

HO.. :

H

HO..

:

C

Rys. 3.9. Cząsteczki polarnego rozpuszczalnika stabilizują karbokation poprzez jego solwatację Wpływ grupy odchodzącej

Podobnie jak w reakcjach SN2 reaktywność substratu zależy od właściwości grupy odchodzącej. Podobny jest też szereg reaktywności, najbardziej aktywne są tosylany:

HOH ≈ Cl-< Br- < I- < < TosO- Wpływ budowy substratu

Struktury reszty organicznej stabilizujące karbokation ułatwiają reakcje SN1. Wzrost rzędowości karbokationu wpływa na jego trwałość, dlatego trzeciorzędowe pochodne najłatwiej ulegają reakcjom SN1, 2o trudniej, a 1o są w tego typu reakcjach nieaktywne. Duży wpływ na stabilizację karbokationu ma mezomeria, szczególnie obecność podwójnego wiązania w położeniu β, tzw. układ allilowy. Ułatwienie reakcji SN1 obserwuje się nie tylko dla halogenków allilowych (1o czy 2o), ale również dla benzylowych.

CH2CC

CH2H2

HC

CH2H

stabilizacja kationu allilowego

23

H

H

H

H

H

H

H

HC C C C

++

+ +

stabilizacja kationu benzylowego Wiązania C-X w halogenkach allilowych i benzylowych są osłabione w porównaniu do wiązania, np. w halogenku etylu:

CH3CH2−Cl CH2=CH−CH2−Cl CH2−Cl

energia wiązania [kJ/mol] 338 289 293 C−X [kcal/mol] 81 69 70 Obie grupy związków są również bardzo reaktywne w reakcjach biegnących mechanizmem SN2, tak więc szybkość reakcji substytucji nukleofilowej halogenków allilowych czy benzylowych jest sumą szybkości obu reakcji – SN1 i SN2. Jest to przyczyną wysokiej reaktywności tych związków. Wpływ nukleofilu

Nukleofil ma niewielki wpływ na szybkość reakcji SN1, ponieważ nie bierze udziału w najwolniejszym etapie reakcji. Po utworzeniu karbokationu jego reakcja z nukleofilem biegnie szybko i nie wpływa na sumaryczną szybkość reakcji. Halogenowodory (HCl, HBr lub HI) reagują z taką samą szybkością z t-butanolem:

(CH3)3C-OH + HX (CH3)3C-X + HOH

t-butanol halogenek t-butylu (X: Cl, Br lub I)

Porównanie reakcji biegnących mechanizmem SN1 i SN2 Substratami reakcji SN1 są związki organiczne tworzące stabilne karbokationy, np. halogenki 3o, allilowe czy benzylowe; Reakcję SN1 ułatwiają protyczne rozpuszczalniki polarne (solwatują aniony i kationy); Odczynniki nukleofilowe nie wpływają na szybkość reakcji SN1; Solwoliza halogenków alkilowych jest przykładem reakcji biegnącej wg kinetyki SN1. Nawet jeżeli substratem nie jest halogenek 3o to stężenie rozpuszczalnika użytego w dużym nadmiarze jest w trakcie reakcji stałe i jego wpływ na szybkość reakcji zawiera się w stałej szybkości:

v = k[RX] Szybkość reakcji maleje wraz ze wzrostem rzędowości: CH3-X < RCH2-X << R2CH-X Substraty reakcji SN2 nie mogą mieć zawad sterycznych; Reakcję SN2 ułatwiają polarne rozpuszczalniki aprotyczne, a podwyższenie stężenia odczynnika nukleofilowego zwiększa szybkość reakcji; Efekt grupy odchodzącej jest taki sam w obu reakcjach: R-OTos > R-I > R-Br > R-Cl >> R-F

24