© Copyright by $taś

V1 - 1 -

Trzustka

TRZUSTKA

Wewnątrzwydzielnicza część trzustkiZaburzenia rozwojowe

Pancreas divisumTrzustka pierścieniowataHeterotopie

Zapalenia trzustkiOstre zapalenie trzustkiPrzewlekłe zapalenie trzustki

Torbiele trzustkiNowotwory zewnątrzwydzielniczej części trzustki

Nowotwory torbielowateRak trzustkiInne nowotwory

Wewnątrzwydzielnicza część trzustkiCukrzycaNowotwory

InsulinomaGastrinomaVipomaGlukagonomaSomatostatinoma

WW ee ww nnąą tt rr zz ww yy dd zz ii ee ll nn ii cc zz aa cc zzęę śśćć tt rr zz uu ss tt kk ii

Zaburzenia rozwojowe

Pancreas divisum

o Przyczyną powstania tego zaburzenia rozwojowego trzustki jest całkowite rozdzielenie systemu przewodowegotrzustki, w makroskopowo niezmienionym gruczole, w związku z czym dodatkowy przewód Santoriniego drenujewiększą część gruczołu.

Trzustka pierścieniowata

o Wada ta wynika z nieprawidłowej rotacji zawiązka brzusznego trzustki.o Może występować pojedynczo lub w połączeniu z innymi wadami przewodu pokarmowego.o Jednym z czynników predysponujących jest zespół Downa.o Ponieważ miąższ trzustki otacza dwunastnicę, toczące się w nim zmiany patologiczne mogą doprowadzać do

zamknięcia światła jelita.o Stan ten sprzyja powstawaniu zapalenia trzustki.

Heterotopie

o Ogniska heterotopicznej tkanki trzustkowej są często spotykaną anomalią rozwojową.o Najczęstsze lokalizacje to dwunastnica, żołądek, jelito cienkie, uchyłek Meckela, uchyłki żołądkowe i jelitowe,

pęcherzyk i drogi żółciowe, śledziona, sieć i powłoki brzucha.o Histologicznie miąższ zawiera zarówno komórki zrazikowe i przewodowe, natomiast ilość komórek dokrewnych

jest zmienna.o W obszarach heterotopicznej trzustki mogą toczyć się takie same procesy patologiczne jak w prawidłowym

gruczole, zarówno zapalenia jak i nowotwory.

© Copyright by $taś

V1 - 2 -

Zapalenia trzustki

Ostre zapalenie trzustki

· Pancreatis acuta· To częste schorzenie i jego częstość wykazuje tendencje rosnącą, szczególnie u chorych z AIDS

· To zapalna choroba trzustki, spowodowana przez wewnątrztrzustkowe uczynnienie enzymów trzustkowych isamotrawienie miąższu.

o Kluczowym zjawiskiem w patogenezie ozt jest wewnątrztrzustkowe uczynnienie trypsyny, która potem aktywujepozostałe enzymy

§ Fosfolipaza Aà silne działanie cytolityczne; prawdopodobnie odpowiedzialna za uszkodzenie płuc§ Elastazaà powoduje zniszczenie elementów sprężystych ścian naczyń trzustkià krwotoki§ Trypsyna

· Aktywuje układ dopełniacza i system kininà powoduje DIC, wstrząs, niewydolność nerek· Aktywuje kallikreinęà zaburzenia sercowo-naczyniowe

o Ciężkość OZT zależy od równowagi między aktywnością uwolnionych enzymów proteolitycznych i czynnikówantyproteolitycznych (α2-makroglobulina, α1-antytrypsyna)

o Morfologicznym wykładnikiem OZT jest ogniskowa martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowej śródtrzustkowej,okołotrzustkowej, tkanki tłuszczowej jamy brzusznej, a nawet tkanki podskórnej

o W jamie otrzewnej obecny jest z reguły mętny, surowiczy, brązowawy płyn, z kulkami tłuszczu

· Podstawowe zmiany morfologiczne w OZT:o Zwiększona przepuszczalność naczyń powoduje obrzęko Martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowejo Ostra reakcja zapalnao Proteolityczna destrukcja miąższu trzustkio Destrukcja ściany naczyń powoduje śródmiąższowe wylewy krwi

· Czynniki etiologiczneo częste (90%)

§ choroby dróg żółciowych (głównie kamica żółciowa)· powoduje to niedrożność przewodu trzustkowego

§ alkoholizm· alkohol zmienia przepuszczalnośc ścian przewodów trzustkowych· przejściowo stymuluje wzrost wydzielania trzustkowego· powoduje precypitacje białek w świetle przewodzików· wywiera bezpośredni wpływ toksyczny na miąższ trzustki

§ idiopatyczne§ po ERCP

o Pozostałe (10%)§ przeszkody w odpływie soku trzustkowego (inne niż kamica)

· Nowotwory, pasożyty, ciała obce,§ Leki§ Urazy§ Hiperlipoproteinemia§ Infekcje§ Ostre niedokrwienie trzustki (wstrząs, zapalenie naczyń w SLE, guzkowe zapalenie tętnic

· Patogenezao Nie do końca poznana

o 3 grupy przyczyn§ Zamknięcie przewodów

· W wyniku np. kamicy żółciowej, skurczu zwieracza Oddiego, czy pod wpływem alkoholu· zamknięcie przewodów trzustkowych (niezależnie od przyczyny) prowadzi do wzrostu

ciśnienia w systemie przewodowym i nagromadzenia wydzieliny bogatej w enzymy.o Lipaza uszkadza tkankę tłuszczową i inicjuje miejscowy stan zapalny.o Zwiększona przepuszczalność naczyń prowadzi do obrzęku, który przyczynia się do

niedokrwienia miąższu i w konsekwencji powoduje uszkodzenie komórekzrazikowych

© Copyright by $taś

V1 - 3 -

§ Uszkodzenie komórki zrazikowej· Wynik infekcji, urazu, leków· Uwalnienie proenzymów i hydrolaz

§ Defekt wewnątrzkomórkowego transportu proenzymów· Wynik działania alkoholu, zaburzeń metabolicznych czy zamknięcia przewodów· W prawidłowej komórce enzymy trawienne (transportowane w ziarnach zymogenu) i

lizosomalne hydrolazy są transportowane oddzielnie po zsyntetyzowaniu ich w retikulumendoplazmatycznym i „spakowaniu” w aparacie Golgi’ego. è èPo uszkodzeniu komórkiacinarnej proenzymy są uwalniane do przedziału śródkomórkowego zawierającegohydrolazy lizosomalne, co powoduje uczynnienie enzymów trawiennych

· Postacie,o ostre śródmiąższowe zapalenie

§ lżejsza postać§ zmiany są ograniczone do obrzęku zrębu gruczołu i ogniskowej martwicy enzymatycznej tkanki

tłuszczowej.

o Postać martwiczo-krwotoczna§ Ciężka postać§ trzustka makroskopowo jest pstra à pola ciemnoczerwonych wylewów krwawych są przemieszane z

obszarami martwicy tkanki tłuszczowej.§ zmiany martwicze obejmują zraziki, przewody i wysepki Langerhansa.§ Rozległe ogniska martwicy tkanki tłuszczowej ulegają nacieczeniu przez neutrofile à potem często

infekcja tych miejsc§ Wczesnym zjawiskiem jest odkładanie soli wapnia w obszarach martwicy.

· Diagnostyka laboratoryjna OZTo wzrost poziomu amylazy w surowicy.

§ Jest to objaw bardzo charakterystyczny, ale nieswoisty, gdyż występuje również w pękniętym wrzodziedwunastnicy, wgłobieniu jelita, zgorzelinowym zapaleniu pęcherzyka żółciowego, pęknięciu tętniakaaorty i w zakrzepicy tętnicy krezkowej.

§ Poziom amylazy wzrasta w ciągu pierwszych 12 godzin, a wraca do normy po 48-72 godzinach.

o Podwyższony poziom lipazy w surowicy§ utrzymuje się po spadku amylazy do 7-10 dnia.

o Białko C-reaktywne w surowicy§ To też swoisty marker

o Hiperkalcemia§ U części chorych§ jako wyraz odkładania się wapnia w obszarach martwicy§ to objaw rokowniczo niekorzystny.

o żółtaczka, hiperglikemia i glikozuria§ u połowy chorych

· Powikłania ozto Wczesne (w pierwszym tygodniu)à one są przyczynami śmierci

§ posocznica§ Niewydolność wielonarządowa

· Występuje głównie w ciągu pierwszego tygodnia· Zapaść sercowo-naczyniowa (wstrząs)

o W wyniku krwotokó§, wysięków do przestrzeni zaotrzewnowej lub zawału mięśniasercowego

· Powikłania płucneo hipoksja, niedodma, płyn w opłucnej, lub ARDS

· Niewydolność nereko Bo spadek CTK lub ostra martwica cewek nerkowych

§ DIC

o Późne (w drugim tygodniu)§ pozapalna torbiel rzekoma.§ ropień trzustki§ krwawienia z wrzodów żołądka§ encefalopatia trzustkowa§ przetoki trzustkowo-okrężnicze

© Copyright by $taś

V1 - 4 -

Przewlekłe zapalenie trzustki

· Pancreatitis chronica· Charakteryzuje się obecnością cech przewlekłego zapalenia, postępującym zanikiem wewnątrzwydzielniczego miąższu

trzustki, nieodwracalnym włóknieniem i destrukcją aparatu wysypkowego

· Stany prowadzące do PZTo Głównie alkoholizmo Choroby dróg żółciowycho Hiperkalcemiao Hiperlipidemia

· PZT nie jest jednolitą jednostką chorobową, ale grupa co najmniej dwóch chorób:o 95% przypadków stanowi przewlekłe wapniejące zapalenie trzustki

§ Może być następstwem nadużywania alkoholu, hiperkalcemii, zaburzeń w odżywianiu i defektówgenetycznych

§ Obraz morfologiczny charakteryzuje się nierównomiernym rozmieszczeniem zmian, różnym nasileniemzapalenia w obrębie poszczególnych zrazików, zwężeniami i poszerzeniami światła przewodów izanikiem bądź rozrostem nabłonka przewodów i obecnością w ich świetle kamieni

§ Patogeneza – mechanizmy· Powstawanie czopów białkowych w świetle przewodów ulegających wtórnie wapnieniu· Niedobór litostatyny (która opóźnia tworzenie się jadra krystalizacji i wzrost kryształów)· Uszkodzenie błony podstawnej à przesiękanie płynu pozakomórkowego à wzrost poziomu

białek i stężenia soli wapnia w soku trzustkowym

o 5% - zapalnie obstrukcyjne§ efekt zamknięcia przewodu Wirsunga przez powoli rosnący nowotwór, pozapalne włóknienie,

wrodzone zwężenie§ Morfologicznie zmiany są rozmieszczone równomiernie w obrębie gruczołu, nabłonek przewodów nie

wykazuje zmian patologicznych, a w świetle przewodów nie stwierdza się obecności kamieni aniprecypitatów białkowych

· Poalkoholowe PZTo Nadużywanie alkoholu powoduje zwiększoną koncentrację białek w wydzielinie trzustkowej, co powoduje ich

precypitację i tworzenie czopów w świetle przewodów.§ Z czasem ulegają one wapnieniu i tworzą kamienie uszkadzające nabłonek przewodów.§ Następnie rozwija się okołoprzewodowe zapalenie i włóknienie, powodujące odcinkowe zwężenia

przewodów na przemian z poszerzeniami oraz zanik zrazików.

· Rodzinne PZTo jest schorzeniem o podłożu genetycznym, dziedziczonym autosomalnie dominująco z 80% penetracją,

występującym z równą częstością u obu płci.o Pierwsze objawy choroby pojawiają się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.o Klinicznie i morfologicznie nie różni się ono od innych typów pzt.o Kluczowym zdarzeniem jest punktowa mutacja genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7,

kodującego kationowy trypsynogen, powodująca podstawienie argininy do histydyny.§ Rzadsza mutacja N21I powoduje, że objawy choroby pojawiają się później, a przebieg jej jest lżejszy.

Chorzy na rodzinne zapalenie trzustki częściej chorują na raka trzustki.

· Tropikalne PZTo Południowe Indie, Indonezjao Związane z dietą ubogotłuszczową i ubogobiałkową oraz toksynami

· Idiopatyczne PZTo Wokół przewodów średniego kalibru gromadzą się nacieki zapalne złożone z limfocytów B i nielicznych T,

plazmocytów, makrofagów i czasem neutrofili.o Powodują one destrukcję nabłonka przewodów i okołoprzewodowe włóknienie.o Przypomina to pierwotne cholangitis sclerosans i autoimmunologiczne zapalenie ślinianek.o Obliteracja przewodów doprowadza do zaniku części wydzielniczej.o Nie obserwuje się zwapniałych kamieni, ognisk martwicy i pseudotorbieli jak w alkoholowym pzt.

· Powikłania PZTo Torbiele rzekomeo Odcinkowa niedrożność systemu przewodowegoo Zespołu złego wchłanianiao Biegunki tłuszczoweo Wtórna cukrzyca

© Copyright by $taś

V1 - 5 -

Torbiele trzustki· Najczęstsze są torbiele rzekome,

o stanowią 75% zmian torbielowatych trzustki.o Są one następstwem nagromadzenia płynu w jamie pozapalnej, pomartwiczej lub pokrwotocznej, dlatego też

najczęściej są powikłaniem zapalenia trzustki.o Mogą też być efektem urazu brzucha z bezpośrednim uszkodzeniem miąższu trzustki i krwotokiem.o Są na ogół pojedyncze, średnicy od 5 do 10 cm.o Lokalizują się wśród tkanki gruczołowej, częściej jednak przy trzustce, szczególnie w okolicy ogona.o Ściana torbieli jest zbudowana z tkanki włóknistej i ziarninowej zawierającej nacieki zapalne, wylewy krwawe,

hemosyderynę, złogi wapnia i kryształy cholesterolu.o Zawartość stanowią masy martwicze lub płyn bogaty w enzymy trzustkowe.

· Prawdziwe torbiele trzustki,o w przeciwieństwie do rzekomych, posiadają wyściółkę z nienowotworowego nabłonka gruczołowego.o Są wrodzone i towarzyszą torbielom innych narządów, jak wątroba i nerki.o W części przypadków są elementem zespołu von Hippel-Lindau’a.

· Torbiel limfoepitelialna trzustki,o podobna do torbieli bocznej szyi,o jest wyścielona przez nabłonek wielowarstwowy płaski, z obfitymi naciekami limfatycznymi w ścianie, z

tworzeniem grudek chłonnych.

Nowotwory zewnątrzwydzielniczej części trzustki

Nowotwory torbielowate

· 5-15% torbieli trzustki ma charakter nowotworowy.· Część z nich jak cystadenoma serosum są prawie zawsze łagodne, inne jak nowotwory śluzowe torbielowate mogą

być łagodne, o granicznej złośliwości lub złośliwe.

· Nowotwory surowicze torbielowate (cystadenoma serosum microcysticum, macrocysticum, oligocysticum)o Są prawie zawsze łagodne, zajmują częściej głowę trzustki.o Objawiają się niecharakterystycznymi dolegliwościami brzusznymi, bólem, żółtaczką, utratą wagi. W części

przypadków można wybadać guz w nadbrzuszu.o To guzy dobrze odgraniczone, okrągłe, różnej wielkości (średnio 11 cm), zbudowane z licznych małych

torbielek. Na przekroju mają „gąbczasty” charakter z centralną gwiazdkowatą blizną i ogniskowymizwapnieniami

· Nowotwory śluzowe torbielowate.o posiadają zbitą włóknistą ścianę wyścieloną przez walcowaty nabłonek wydzielający śluz.o Ponieważ gruczolakotorbielaki śluzowe są nowotworami potencjalnie złośliwymi, to dla całej tej grupy stosuje

się termin „mucinous cystic neoplasms” (MCN).· Objawy kliniczne są niecharakterystyczne (podobne do tych przy nowotworach

surowiczych)

o Wyróżnia się tutaj:§ Gruczolakotorbielaki (łagodne)

· nabłonek nie wykazuje cech dysplazji

§ Guzy o złośliwości granicznej· nabłonek wykazuje cechy dysplazji znacznego stopnia,

§ Gruczolakotorbielakoraki śluzowe· Tutaj dodatkowo cechy atypii i naciekanie podścieliska· Rokowanie lepsze, aniżeli w raku przewodowym trzustki.

· Lity rzekomobrodawkowaty guz trzustki (papillary cystic tumor)o Rośnie w postaci torbielowatej i litejo Dobrze odgraniczony lub nawet otorebkowany.

o Bardzo rzadkio Typowy dla młodych kobiet.o Zmiany torbielowate w jego obrębie są wtórne do krwotoków i martwicy.o Charakteryzuje się powolnym wzrostem, nadaje do radykalnej resekcji i dobrze rokuje.

© Copyright by $taś

V1 - 6 -

Rak trzustki

· To nowotwór o rosnącej częstości i umieralności.· Jest obciążony wysoką śmiertelnością.

o Większość chorych umiera w ciągu kilku miesięcy od rozpoznania.o Choroba w momencie postawienia diagnozy jest z reguły tak zaawansowana, że tylko 10-30% chorych może

być poddanych operacji metodą Whipple’a.

· Rak trzustki jest chorobą ludzi starszych.· Rodzinny rak trzustki stanowi 5-10% przypadków tego raka (możliwe skojarzenie z rodzinnym zapaleniem trzustki, zespołem

Lyncha II, zespołem Gardnera, czy zespołem znamion dysplastycznych)..

· U 80% chorych z rakiem trzustki występuje cukrzyca.o Jest ona skutkiem rakao A jej powodem jest prawdopodobnie AMF (amylin releasing factor) , czyli substancja stymulująca wydzielanie

amyliny§ podwyższony poziom amyliny w surowicy, która działa antagonistycznie do insuliny i powoduje

oporność na insulinę

· 85-95% raków przewodowych trzustki wykazuje punktową mutację genu K-raso Zjawisko to jest wysoce swoiste dla raka trzustki, a związane jest z inicjacją procesu nowotworowego.o Ponad 70% raków trzustki wykazuje mutację genu supresorowego p53.

· Typy raków trzustki

o Rak gruczołowy z nabłonka przewodów trzustkowychà Adenocarcinoma ductale

§ Stanowi 80-90% nowotworów złośliwych trzustki stanowi§ Głównie lokalizuje się w głowie trzustki.

§ Rodzaje:

· To głównie raki gruczołowe (adenocarcinoma) o wysokim, pośrednim, bądź niskim stopniuzróżnicowania.

o Dominuje różnicowanie cewkowe, natomiast brodawkowate jest bardzo rzadkie.

· Około 10% przypadków stanowiąo raki anaplastyczne olbrzymiokomórkowe (carcinoma gigantocellulare),o mieszane gruczołowo-płaskonabłonkowe (carcinoma adenoplanoepitheliale)o śluzotwórcze (carcinoma mucinosum, gelatinosum).

§ Makroskopowo· są to guzy twarde, o niewyraźnych granicach.· Cechą charakterystyczną raka trzustki jest desmoplazja - tworzenie zbitego, włóknistego

podścieliska zawierającego kolagen typu I i V (rzadko typ III) i fibronektynę.

§ Już we wczesnej fazie rozwoju rak trzustki nacieka okołotrzustkową tkankę tłuszczową oraz przestrzenieokołonerwowe.

· Około 50% raków głowy trzustki powoduje żółtaczkę spowodowana naciekaniem przewodużółciowego wspólnego.

· Raki głowy trzustki naciekają tkankę tłuszczową zaotrzewnową otaczającą naczyniakrezkowe i splot nerwowy.

· W rakach trzonu i ogona naciekanie miejscowe jest bardziej zaawansowane i obejmujeśledzionę, żołądek, lewe nadnercze, jelito grube i otrzewną.

· Rozsiew odległy zachodzi najpierw drogami limfatycznymi, (głównie węzły chłonne, potempłuca i opłucna), później drogą krwionośną do wątroby, płuc, nadnerczy, nerek, kości,mózgu i skóry.

§ Przerzuty wg częstości· wątroba· płuca· nadnercza· nerki· kości

© Copyright by $taś

V1 - 7 -

o Raki z komórek zrazikowych trzustki (carcinoma acinocellulare)

§ występują bardzo rzadko, głównie w 5-7 dekadzie życia.§ Ze względu na uwalnianie do krwi lipazy u części chorych pojawia się eozynofilia we krwi, martwica

tkanki podskórnej i polyartralgia.

§ Wyróżnia się 4 typy histologiczne tego raka:· acinarny,· lity,· gruczołowy· beleczkowy.

§ Raki te przerzutują do okolicznych węzłów chłonnych, wątroby i płuc.§ Rokowanie jest podobne jak w rakach przewodowych trzustki.

o Rak drobnokomórkowy§ podobny jak w płucach, wykazujący poronną czynność neuroendokrynną.

· Może być skojarzony z ektopowym wydzielaniem ACTH lub hiperkalcemią.· Wymaga różnicowania z pierwotnym trzustkowym PNET (primitive neuroectodermal tumor).· Wymaga też wykluczenia ewentualnego przerzutu z płuc.

· Objawy kliniczne raka trzustkio późne i niecharakterystyczne.o Ból w nadbrzuszu, określany często bardzo silny, tępy, lub tzw. półpasiec rzekomy, spowodowany naciekaniem

nerwów, złe samopoczucie, depresja, utrata wagi, brak apetytu, osłabienie pojawiają się w zaawansowanychstadiach choroby.

o U 10% chorych występuje objaw Trousseau, thrombophlebitis migrans, spowodowany wydzielaniem przezkomórki raka PAF (platelet-activating factor) i prokoagulantów.

· Diagnostyka:o badanie w surowicy chorych takich markerów raka trzustki, jak CA19-9 i CEA, DU-PAN 2, M1, MUC1, jednak ze

względu na niską specyficzność żaden z nich nie nadaje się do rutynowego stosowania.

· Leczenieo Leczenie raka trzustki jest operacyjne i zależy od wielkości guza i jego lokalizacji (dystalna pankreatektomia lub

operacja Whipple’a).

Inne nowotwory

· Nowotwory nienabłonkowe są bardzo rzadkieà jak już to najczęściej leiomyosarcoma· Pierwotne chłoniaki trzustki są rzadkie, w przeciwieństwie do wtórnego zajęcia narządu przez proces nowotworowy

o Węzły chłonne zaotrzewnowe są zlokalizowane w bezpośrednim sąsiedztwie trzustki, a nawet mogą być w niąwtopione, co powoduje że procesy patologiczne toczące się pierwotnie w węzłach chłonnych z łatwościąszerzą się na trzustkę

· Trzustka może być również siedliskiem nowotworów przerzutowych, najczęściej:o raka sutka,o płuca (głównie anaplastycznego

drobnokomórkowego),o nerkio czerniaka skóry

© Copyright by $taś

V1 - 8 -

WW ee ww nnąą tt rr zz ww yy dd zz ii ee ll nn ii cc zz aa cc zzęę śśćć tt rr zz uu ss tt kk ii

Cukrzyca

· Diabetes mellitus· Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, których objawem jest hiperglikemia, wynikająca z niedoboru insuliny lub

oporności narządów docelowych na insulinę

· Typy cukrzycy

o Cukrzyca typu 1 (młodzieńcza, insulinozależna)

§ Etiologia· Podłoże immunologiczne

o U niektórych chorych stwierdza się obok DMI inne schorzenia o podłożuimmunologicznym (choroba Gravesa, Hashimoto, Addisona, anemia złośliwa)

· Idiopatyczna· Czynniki genetyczne (infekcje wirusowe i związki chemiczne)

o Choroba wykazuje związek z antygenami zgodności tkankowej (HLA-DR/DQ)

· Czynniki środowiskowe (???)o wirusy z grupy Coxsackie typu B, świnki, odry, cytomegalii, różyczki, mononukleozy

zakaźnejo wpływ produktów mleka krowiego podawanych dziecku przed ukończeniem 4-go

miesiącem życia

§ Dochodzi tutaj do ciężkiego niedoboru insuliny wskutek immunologicznego uszkodzenia komórek βtrzustki (gdy zniszczenie 70-90% komórek β) przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko:

o komórkom wysepek trzustkowych§ przeciwciała cytoplazmatyczne przeciwko komórkom β - ICCA§ przeciwciała powierzchowne przeciwko komórkom β - ICSA

o insulinie - IAAo dekarboksylazie kwasu glutaminowego - GADA

§ przeciwciała te mogą być wykorzystywane do identyfikacji chorych zDM1 ujawniającą się w wieku dorosłym (LADA) u których konieczne jestróżnicowanie z DM2

§ Morfologia trzustki w DM1· W części przypadków cukrzycy typu 1, o szybkim przebiegu, stwierdza się zmniejszenie ilości i

rozmiarów wysepek.· Morfologicznym wykładnikiem jest tzw. insulitis

o To nacieki komórkowe w wysepkach, składające się głównie z limfocytów T CD8, zróżną ilością limfocytów T CD4 i makrofagów.

· We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 ultrastrukturalnie stwierdza się degranulację komórek b.· Początkowo „pstrokaty” wygląd zmian, aż do bardzo późnego etapy, w związku z

obecnością płatów zawierających nacieczone wyspy, które widać w sąsiedztwieniezmienionych płatów

· Proces destrukcyjny jest swoiście ograniczony do komórek beta, zaś komórki wydzielająceglukagon i inne hormony pozostają nienaruszone

§ W tej postaci cukrzycy destrukcja komórek β może zachodzić:o gwałtownie (głównie u dzieci),o przewlekle (raczej u dorosłych)

o Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna)§ Cechuje się:

· zaburzeniami wydzielania insuliny przez komórki β· względnym niedoborem insuliny

o Poziom insuliny we krwi może być prawidłowy lub nawet podwyższony, jednakwydzielanie insuliny jest nieprawidłowe i niewystarczające do skompensowaniainsulinooporności.

· obniżoną odpowiedzią tkanek obwodowych na insulinę, tzw. insulinoopornością.

§ Morfologia trzustki w DM2· stwierdza się nieznaczną redukcję masy wysepek,· w przypadkach o długotrwałym przebiegu- złogi amyloidu w wysepkach, tworzonego z

cząsteczek amyliny.· U noworodków matek chorych na cukrzycę dochodzi do zwiększenia wielkości i ilości

wysepek w odpowiedzi na hiperglikemię w życiu płodowym.

© Copyright by $taś

V1 - 9 -

§ Większość chorych to ludzie otyli, szczególnie z tzw. brzusznym typem otyłości.

§ Redukcja masy ciała i farmakologiczne leczenie hiperglikemii zmniejsza insulinooporność, jednakrzadko prowadzi do pełnej normalizacji.

§ Kwasica ketonowa, która jest zjawiskiem typowym w przebiegu cukrzycy typu 1 rzadko pojawia się wcukrzycy typu 2, z reguły w związku ze stresem lub infekcją.

§ Częstość tego typu cukrzycy rośnie:· z wiekiem,· przy braku aktywności fizycznej,· u kobiet, które chorowały na cukrzycę ciążową,· u osób z nadciśnieniem i dyslipidemią.

§ Patogeneza:· nie jest w pełni wyjaśniona…· udział czynników genetycznych jest tu zdecydowanie ważniejszy aniżeli w typie 1

o U bliźniąt jednojajowych skumulowane ryzyko wystąpienia u obu osobników wynosi60-80%

o Nie stwierdza się natomiast związku z genami HLA.· rozważa się również wpływ amyliny

· produkowana jest ona przez komórki β i wydzielana razem zinsuliną w odpowiedzi na zmiany stężenia glukozy.

· U chorych z typem 2 amylina odkłada się w sinusoidach, wpostaci złogów amyloidu

o Inne typy cukrzycy§ Genetycznie uwarunkowany defekt funkcji komórek β (cukrzyca MODY typ 1, 2, 3)

o Tutaj defekt pojedynczego genu dziedziczony w sposób ADo Najczęstsze typy

§ MODY 2· defekt glukokinazy (GCK)· łagodna hiperglikemia od urodzenia, stablna i dobrze

kontrolowana dietą· rzadkie powikłania

§ MODY 3· Defekt:

o wątrobowego czynnika jądrowego 1 alfa (HNF1-alfa)(najczęstsza przyczyna MODY)

o czynnika transskrypsyjnego-1 (TCF-1)

· cukrzyca ujawnia się w wieku młodzieńczym· częste powikłania

§ Genetycznie uwarunkowany defekt funkcji insuliny§ Choroby zewnąrzwydzielniczego miąższu trzustki (zapalenia, nowotwory, mukowscydoza,

hemochromatoza)§ Choroby układu dokrewnego (akromegalia, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy,

pheochromocytoma, glucagonoma, somatostatinoma)§ Polekowa (glukokortykoidy, horony tarczycowe, dolantyna, α-interferon)§ Poinfekcyjna (wrodzona różyczka, cytomegalia)§ Rzadkie postacie cukrzycy mediowanej immunologicznie§ Inne zespoły o podłożu genetycznym, mogące przebiegać z cukrzycą (zespół Downa, Klinefeltera,

Turnera, Prader-Willi, ataksja Friedricha, pląsawica Huntingtona, porfiria)

o Cukrzyca ciążowa

· Powikłania cukrzycy są konsekwencją zaburzeń metabolicznych, głównie hiperglikemii.o Ale również i inne czynniki winne być brane pod uwagę:

o zaburzenia hemodynamiczne,o zaburzona reaktywność ścian naczyń,o zmiany w metabolizmie tlenku azotu czy prostaglandyn.

· W patogenezie rozważa się udział dwóch mechanizmów:o szlak przemian glukoza - reduktaza aldozy – sorbitol - fruktoza

§ Zbyt wysokie stężenie glukozy powoduje że zwiększone jej ilości (przekształcona do sorbitolu)gromadzą się w komórkach (w tych w których do transportu glukozy nie jest potrzebna insulina) àpowoduje to duży wzrost osmolarności

© Copyright by $taś

V1 - 10 -

§ Rola reduktazy aldozy w metabolizowaniu glukozy do sorbitolu w tkankach niewymagających insuliny(nerwy, soczewka, nerki, naczynia krwionośne) do transportu glukozy

§ Nagromadzenie sorbirolu w soczewce oka, pericytach i nerwach powoduje zwiększenieśródkomórkowej osmolarności è napływ wody do komórki è obniżenie stężenia mioinozytolu èosmotyczne uszkodzenie komórki.

· Mechanizm ten jest prawdopodobnie odpowiedzialny za powstawanie cukrzycowejneuropatii i retinopatii,

o proces nieenzymatycznej glikacji§ Proces ten zachodzi we wszystkich białkach eksponowanych na glukozę.§ Stopień glikacji jest bezpośrednio związany z poziomem glukozy we krwi.§ Z tego względu test hemoglobinowy (badanie poziomu glikozylowanej hemoglobiny HbA1c) jest

istotnym wskaźnikiem pozwalającym kontrolować postępy w leczeniu cukrzycy.· Poziom HbA1c utrzymywany poniżej 8,5% (wartość optymalna wynosi 7,5%) u chorych z

mikroalbuminurią zapobiega przekształceniu się jej w białkomocz

§ Wczesne produkty glikacji kolagenu oraz białek zrębu i ściany naczyń ulegają w miarę upływu czasuserii chemicznych przekształceń , w efekcie czego powstają nieodwracalne końcowe produktyglikacji (AGE), które ulegają kumulacji, np. w ścianie naczyń.

· W dużych naczyniach wiązanie przez AGE lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) przyczynia siędo powstawania miażdżycy.

· W ścianie kapilar białka surowicy wiążą się z glikowaną błoną podstawną, co w części jestodpowiedzialne z zjawisko mikroangiopatii cukrzycowej.

· Białka związane z AGE są oporne na trawienie proteolityczne, co sprzyja odkładaniu białekw tkankach.

· AGE wiążą się z receptorami różnych komórek (komórki śródbłonka, monocyty, makrofagi,limfocyty), co z kolei powoduje migrację monocytów, uwalnianie cytokin i czynników wzrostumakrofagów, wzrost przepuszczalności śródbłonka oraz zwiększenie syntezy substancjipozakomórkowej przez fibroblasty i komórki mięśni gładkich

POWIKŁANIA

§ Układ sercowo-naczyniowy.o Cukrzyca przyspiesza i nasila miażdżycę.

§ Najczęstsza przyczyna śmierci cukrzyków to zawał serca spowodowany miażdżycą naczyńwieńcowych.

§ Zgorzel kończyn dolnych związana z zaburzeniami ukrwienia jest 100 razy częstsza u cukrzyków niż wogólnej populacji.

o Zmiany szkliste ściany tętniczek (arteriolosclerosis hyalinea)

§ Mikroangiopatia cukrzycowao oznacza rozlane pogrubienie błon podstawnych.

§ w błonie podstawnej stwierdza się koncentrycznie ułożone warstwy substancji szklistej, główniekolagenu typu IV.

o Jest ona najwyraźniej widoczna w kapilarach skóry, mięśni szkieletowych, siatkówce, kłębkach nerkowych irdzeniu nerek.

§ Dotyczy również struktur nienaczyniowych (cewki nerkowe, torebka Bowmana, nerwy obwodowe iłożysko)

o Mikroangiopatia leży u podłoża nefropatii cukrzycowej i niektórych postaci neuropatii.

§ Nerkao Najpoważniejsze zmiany rozwijają się w obrębie kłębków nerkowych.

§ Błona podstawna kapilar kłębka ulega rozlanemu pogrubieniu na całej długości.

§ Rozlane stwardnienie kłębków nerkowych (glomerulosclerosis diffusa)· polega na rozlanym zwiększeniu ilości martrix mezangium z nieznaczną proliferacją komórek

mezangium i pogrubieniem błon podstawnych.· Występuje u większości chorych na cukrzycę po około 10 latach trwania choroby.· W miarę postępu choroby rozwija się zespół nerczycowy.

§ Guzkowe stwardnienie kłębków nerkowych (glomerulosclerosis nodularis, zespół Kimmelstiela-Wilsona)· polega na obecności kulistych, szklistych, laminarnych tworów w mezangium kłębka.· Początkowo zajmują one obwodowe części kłębka i są otoczone przez pętle kapilar.· W miarę postępu choroby guzki powiększają się, uciskają kapilary, co doprowadza do

obliteracji kłębka.· Zmiany guzkowe są patognomoniczne dla cukrzycy i występują u 15-30% chorych

§ W konsekwencji zmian naczyniowych i kłębkowych dochodzi do niedokrwienia nerek, zaniku cewek iwłóknienie śródmiąższowego è niewydolność nerek

© Copyright by $taś

V1 - 11 -

§ Zaawansowane zmiany kłębkowe są związane z niedokrwieniem cewek. Jako wyraz mikroangiopatiiwystępuje rozlane pogrubienie błon podstawnych cewek nerkowych. U chorych z nieleczonąglikozurią dochodzi do resorpcji glukozy i spichrzania jej jako glikogenu w nabłonku cewek (komórkiArmaniego-Epsteina), co nie upośledza jednak ich funkcji.

o W tętnicach nerkowych stwierdza się nasiloną miażdżycę.§ Tętniczki wykazują szkliste zmiany stwardnieniowe, zarówno w tętniczce doprowadzającej (zmiana

nieswoista dla cukrzycy) jak i w odprowadzającej, co jest swoiste dla cukrzycy.

o Ostre i przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek§ U cukrzyków występuje częściej i z większym nasileniem aniżeli w populacji.§ Ciężkim powikłaniem tego zapalenia jest martwica brodawek nerkowych.

o We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 filtracja kłębkowa jest zwiększona, towarzyszy jej mikroalbuminuria, anastępnie jawny białkomocz..

§ Stopniowo dochodzi do spadku filtracji i po około 5 latach trwania choroby rozwija się niewydolnośćnerek.

o W niewłaściwie leczonych przypadkach cukrzycy typu 2 również pojawia się białkomocz, ale zmiany nieprzybierają takiego nasilenia jak w typie 1.

§ Zmiany oczneo mogą być przyczyną ślepotyo przybierają postać retinopatii cukrzycowej, zaćmy i jaskry.

§ Częstość retinopatii cukrzycowej rośnie wraz z czasem trwania choroby.· Po 15-20 latach dotyczy ona około 60% chorych.· Ściana kapilar wykazuje cechy mikroangiopatii.· Dochodzi do degeneracji pericytów i tworzenia mikrotętniaków siatkówki.· Ściana naczynia w obrębie tętniaka ma zwiększoną przepuszczalność, co powoduje

ogniskowy wysięk surowiczy i krwotoki oraz wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z następowąniedrożnością naczynia.

· W naczyniach pozbawionych śródbłonka i pericytów, które wyglądają jak cewy złożonetylko z błony podstawnej, dochodzi do upośledzenia przepływu.

· Pociąga to za sobą niedokrwienie siatkówki, ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe o wyglądziekłaczków waty oraz tzw. scotomata będące skutkiem degeneracji włókien nerwowych ikomórek zwojowych.

· Tętniczki szkliwieją w związku ze zwiększoną przepuszczalnością śródbłonka, przesiękaniemosocza i pogrubieniem błony podstawnej.

· Dochodzi również do stopniowego powiększania się kalibru naczyń żylnych siatkówki.

§ Rzadszym powikłaniem cukrzycy jest retinopatia proliferacyjna z neowaskularyzacją i fibroplazją, któramoże prowadzić do odklejenia się siatkówki.

o Centralny i obwodowy układ nerwowy.§ Najczęstszą postacią jest obwodowa, symetryczna neuropatia kończyn dolnych, upośledzająca

funkcję przede wszystkim czuciowa, rzadziej ruchową.

§ Objawy kliniczne cukrzycyo Cukrzyca typu 1

§ objawia się z reguły około 20 roku życia zwiększonym apetytem, pragnieniem i zwiększonymwydalaniem moczu (polyuria, polydypsia, polyphagia).

§ Chorzy, pomimo zwiększonego apetytu, chudną, odczuwają osłabienie mięśni, są szczególnie podatnina epizody hipoglikemii i kwasicę ketonową

· Kwasica ketonowao Przy braku insuliny dochodzi do nadmiernej stymulacji lipolizy, co prowadzi do

nadprodukcji WKT, które następnie są przekształcane w wątrobie do ciałketonowych

§ Typowa dla DM1, choć może być (ale rzadko) też w DM2

o Cukrzyca typu II§ Chorzy są starsi (powyżej 40 roku życia), często otyli (80%).§ Choroba może objawiać się zwiększonym pragnieniem i zwiększonym wydalaniem moczu,

niewyjaśnionym osłabieniem i utratą wagi.§ W tej postaci zaburzenia metaboliczne nie tak głębokie jak w typie 1 i łatwiej poddają się leczeniu.§ Chorzy mogą wpaść w śpiączkę hiperosmolarną (nie-ketonową)

· To ciężki stan hiperosmolarności bez ketozyo Brak kwasicy ketonowej bo resztkowe wydzielanie insuliny skutecznie hamuje liolizę i

ketogenezę· Typowa dla DM2

© Copyright by $taś

V1 - 12 -

· Hiperosmolarność powoduje śpiączkę, ponieważ dochodzi do odwodnienia komórekmózgowych

· Śpiączka pojawia się zwykle, gdy osmolarność osocza osiąga 340 mOsm/l (norma 280-295)· Śmiertelność 10x większa niż w śpiączce ketonowej

o W obu postaciach cukrzycy po długim okresie trwania choroby rozwijają się skutki miażdżycy, tj.§ zawały mięśnia sercowego,§ centralnego systemu nerwowego,§ zgorzel kończyn dolnych§ niewydolność nerek.

o Szczególnie częste są:§ infekcje skóry,§ gruźlica,§ zapalenie płuc,§ odmiedniczkowe zapalenie nerek.

o Do zgonu częściej doprowadzają powikłania cukrzycy typu 1,§ najczęstszą przyczyną zgonu jest zawał mięśnia sercowego i niewydolność nerek.

Nowotwory§ Określa się je mianem „wyspiaków”§ Część nowotworów nie wykazuje czynności hormonalnej.§ W obrębie tego samego guza mogą występować układy mieszane.

§ Większość wyspiaków lokalizuje się w trzonie i ogonie trzustki, tj. tam, gdzie w warunkach fizjologicznych występujenajwiększa koncentracja wysepek.

§ Złośliwe wyspiaki przerzutują do okolicznych węzłów chłonnych i wątroby.o Przerzuty pozawątrobowe są rzadkie.

§ Wielkość guza nie wykazuje związku z czynności hormonalną, jakkolwiek guzy powodujące zespoły hormonalne mająśrednicę ponad 5 mm. Nieczynne hormonalnie guzy objawiają się albo przez swoje rozmiary, albo inwazję otoczenia czyprzerzuty.

§ Obraz histologiczny nie ma związku ze stanem czynnościowego, ani z typem wydzielanego hormonu, z wyjątkiem:o amyloidu w zrębie sugerującego insulinomao struktur gruczołowych z ciałkami piaszczkowatymi w somatostatinoma.

§ Kryteria złośliwości to przede wszystkim inwazja otoczenia, przerzuty lub wysoki stopień atypii jąder komórkowych. Cechysugerujące złośliwość w wysoko zróżnicowanych wyspiakach to wielkość guza, wysoka aktywność mitotyczna, indeksproliferacyjny Ki-67, martwice, mikroinwazja naczyń i nerwów.

o Około połowa wyspiaków wykazuje aneuploidię, co jednak nie jest jednoznacznym kryterium złośliwości, ale wprzypadkach złośliwych koreluje z agresywnością przebiegu.

Insulinoma

§ Jest to najczęstszy wyspiak trzustki, występujący w każdym wieku, najczęściej w 4-5 dekadzie życia

§ 99% przypadków jest zlokalizowanych w trzustce i w 90% są to guzy pojedyncze i łagodne.§ Poniżej 10% insulinoma kojarzy się z zepołem MEN typu 1.

§ W obrazie klinicznymi insulinoma manifestuje się triadą Whipple’a składającą się z:o osłabienia, męczliwości, drgawek, hipoglikemii na czczo i po wysiłku,o poziomem glukozy na czczo poniżej 50mg%o ustępowaniem tych objawów po dożylnym podaniu glukozy.

§ Ze względu na powtarzające się epizody hipoglikemii u chorych w miarę postępu choroby dochodzi do obniżeniazdolności intelektualnych i zmian charakterologicznych.

§ Leczeniem z wyboru jest resekcja części trzustki z guzem.§ Rokowanie w przypadku guzów niezłośliwych jest bardzo dobre.

Gastrinoma

· Jest to drugi co do częstości wyspiak trzustki· 80-85% guzów lokalizuje się w trzustce (głównie w głowie), a około 20% w błonie śluzowej bliższej części dwunastnicy,

rzadziej części odźwiernikowej żołądkao Guzy zlokalizowane w dwunastnicy są małe (poniżej 1 cm), bardzo aktywne wydzielniczo, przez co są

wykrywane wcześniej niż gastrinoma w trzustce.

© Copyright by $taś

V1 - 13 -

o Dwunastnicze gastrinoma przerzutują we wczesnej fazie rozwoju, w związku z czym przerzuty w węzłachosiągają większe rozmiary niż guz pierwotny.

· Biologia tych nowotworów jest zróżnicowanao guzy pojedyncze są w 70% złośliwe,o mnogie w ponad 90% przypadków,o natomiast kojarzące się z zespołem MEN (10-15% kojarzy się z zespołem MEN) poniżej 50%.

· w przypadkach złośliwych przerzutują drogami limfatycznymi do węzłów chłonnych i z krwią do wątroby.

· Guzy z komórek G powodują zespół Zollingera-Ellisona (ZES), będący efektem nadmiernego wydzielania gastryny.o ZES manifestuje się chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy (w 1/3 przypadków owrzodzenia lokalizują się

ponadto w przełyku, zaopuszkowej części dwunastnicy, jelicie cienkim) oraz biegunkami tłuszczowymi.o Poziom gastryny jest stale podniesiony.o U połowy chorych występuje ponadto hiperkalcemia spowodowana gruczolakiem przytarczyc.

· Leczenie gastrinoma polega na usunięciu narządu docelowego dla gastryny, tj. żołądka.o Zgon głównie z powodu niewydolności wątroby.

Vipoma

§ Komórki D1 wydzielające VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) są w trzustce nieliczne i występują zarówno w wysepkachjak i w obrębie pęcherzyków wydzielniczych. (Poza trzustką hormon ten jest produkowany w zwojach sympatycznych irdzeniu nadnerczy).

§ 90-95% guzów lokalizuje się w trzustce i w 100% są to guzy pojedyncze.§ 80% to nowotwory złośliwe.

§ Vipoma powoduje powstawanie zespołu WDHA (Vernera-Morrisona).o Za powstawanie objawów jest odpowiedzialny głownie VIP, ale również prostaglandyny i neurotensyna.o Zespół występuje częściej u kobiet.o Jego objawy to:

§ wodniste biegunki do 6 l na dobę,§ znaczna hipokaliemia poniżej 2,2 mEq/l,§ u około połowy chorych hipo- lub achlorhydria,§ hiperkalcemia u 60% chorych§ u 45% chorych hiperglikemia.

Glukagonoma

§ Jest nowotworem rzadkim, z reguły występuje u kobiet po menopauzie.§ Pojedyncze i osiągają duże rozmiary (4-10 cm).

§ Często są złośliwe (60%), ale nawet w przypadkach nie leczonych wykazują powolny wzrost.

§ Wyróżnia się na dwa typy glukagonomao Guzy skojarzone z zespołem glukagonoma są pojedyncze, duże, często złośliwe.o Glukagonoma nie związane z zespołem są małe, przeważnie łagodne, mogą być mnogie,

§ Zespół glucagonomao występuje prawie wyłącznie u dorosłych kobiet i jest bezpośrednim wynikiem nadmiaru glukagonu.o Składa się z:

§ nieprawidłowego testu tolerancji glukozy,§ normochromicznej anemii,§ zmian skórnych typu erythema necrolyticum migrans,

· Zmiany skórne zajmują nogi, krocze i pachwiny.§ bolesnego zaczerwienionego języka,§ stomatitis angularis,§ znacznej utraty wagi,§ depresji,§ zakrzepicy żył głębokich§ zwiększonej tendencji do infekcji.

o Faza początkowa ma charakter rumienia, na podłożu którego powstają pęcherze, które szerzą się obwodowo igoją w ciągu 7-14 dni bez pozostawienia blizny.

© Copyright by $taś

V1 - 14 -

Somatostatinoma

§ Guzy z komórek delta są pozornie guzami nieczynnymi, ponieważ somatostatyna jest hormonem o funkcji inhibitorawydzielania trzustkowego.

§ U chorych stwierdza się cukrzycę, kamicę żółciową, biegunki tłuszczowe, hipochlorhydrię i anemię.§ Są to nowotwory bardzo rzadkie, osiągają duże rozmiary.§ Lokalizują się w głowie trzustki, niektóre w ścianie dwunastnicy.

§ Guzy z komórek PP są bardzo rzadkie, wiele z nich jest skojarzonych z zespołem MEN 1.

§ W trzustce mogą również rozwijać się karcinoidy, takie jak w przewodzie pokarmowym.o Ich źródłem są komórki Kultschitsky'ego produkujące serotoninę. Niektóre z nich mogą powodować objawy

zespołu rakowiaka