499Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8

PRACE KAZUISTYCZNE

Kardiologiczne interakcje karbamazepinyz atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.Opis przypadku ostrego zatrucia mieszanegokarbamazepin¹ i kwetiapin¹

Cardiologic interaction carbamazepine with atypicalneuroleptics. Acute mixed carbamazepineand quetiapine intoxication - case report

1Klinika Toksykologii i Chorób �rodowiskowychUniwersytet Jagielloñski Collegium Medicumw Krakowiep.o. Kierownika Kliniki: Dr n. med. Piotr Hydzik

2I Klinika Kardiologii i Nadci�nienia TêtniczegoUniwersytet Jagielloñski Collegium Medicum,Szpital Uniwersytecki w KrakowieKierownik:Prof. dr hab. med. Kalina Kawecka-Jaszcz

Dodatkowe s³owa kluczowe:zatruciekarbamazepinakwetiapinakardiotoksyczno�æ

Additional key words:intoxicationcarbamazepinequetiapinecardiotoxicity

Adres do korespondencji:Dr n. med. Piotr HydzikKlinika Toksykologii i Chorób �rodowiskowychUJ CM31-353 Kraków, ul. Sniadeckich 5tel./fax: (12) 424-89-00-02e-mail: piodzik@poczta.onet.pl

Piotr HYDZIK1

Barbara BALICKA-�LUSARCZYK1

Marek JASTRZÊBSKI2

WstêpJednoczesne stosowanie leków normo-

tymicznych (karbamazepina, kwas walpro-inowy) z atypowymi lekami przeciwpsycho-tycznymi - ALPP (amisulprid, aripiprazol,klozapina, kwetiapina, olanzapina, risperi-don, sertindol, zyprazydon) w chorobie dwu-biegunowej oraz zaburzeniach psychotycz-nych, mia³o na celu zwiêkszenie efektyw-no�ci leczenia oraz zmniejszenie dzia³añubocznych typowych neuroleptyków [5,19,24,25]. Leki te wykazuj¹ szerszy profil dzia-³ania psychotropowego w porównaniu z neu-roleptykami I generacji, s¹ bezpieczniejszew odniesieniu do uk³adu pozapiramidowe-go (istotnie rzadziej wywo³uj¹ z³o�liwy ze-spó³ neuroleptyczny), w mniejszym zakre-sie wywo³uj¹ objawy cholinolityczne, niedo-ci�nienie [6,8,10].

Kwetiapina: Food and Drug Administra-tion rekomenduje kwetiapine do leczenia

W leczeniu psychiatrycznym mie-szanych zaburzeñ dwubiegunowych ipsychotycznych stosowana jest poli-farmakoterapia opieraj¹ca siê o jedno-czesne stosowanie leków normoty-micznych (stabilizuj¹cych nastrój) orazleków przeciwpsychotycznych. Wpierwszym przypadku najczê�ciej sto-suje siê karbamazepinê, w drugim czo-³owe miejsce zdobywaj¹ II generacji(atypowe) neuroleptyki m. in. kwetia-pina. Skojarzone leczenie w znacznejliczbie przypadków zapobiega nawro-tom epizodów manii i depresji, norma-lizuje zaburzenia nastroju, emocji. Jed-nak ze stosowaniem takiej farmakote-rapii istniej ryzyko wyst¹pienia interak-cji i co za tym idzie dzia³añ niepo¿¹da-nych. Jeszcze wiêksze ryzyko nios¹ zasob¹ mieszane zatrucia lekowe z u¿y-ciem wymienionych grup leków. W pra-cy przedstawiamy ostre zatrucie kar-bamazepin¹ i kwetiapin¹ powik³anedzia³aniem kardiotoksycznym w posta-ci wyst¹pienia zaburzeñ rytmu i prze-wodnictwa. Zaburzenia rytmu ust¹pi³ysamoistnie po wyprowadzeniu z zatru-cia.

The treatment of bipolar disordersis based on the concomitant use of themood stabilizers and antipsychotics.In the first case carbamazepine is fre-quently used, in the second case se-cond-generation (atypical) neurolep-tics like quetiapine. This drug combi-nation in a significant number of ca-ses prevent recurrence of mania anddepression, normalizes mood andemotion and improves lifestyle. Howe-ver, this treatment is related to incre-ased interactions and risk of the sideeffects. Even greater risks involve mi-xed drug intoxications with these gro-ups of drugs. In this paper we presentacute poisoning with carbamazepineand quetiapine complicated cardioto-xic effects in the form of arrhythmiasand conduction disorders of the heart.This symptoms disappeared sponta-neously after resolution of the poiso-ning.

zarówno fazy depresyjnej jak i maniakalnejzaburzeñ dwubiegunowych, zaburzeñ de-presyjnych, schizofrenii. Dzia³anie kwetiapi-ny odbywa siê g³ównie poprzez dzia³anieantagonistyczne w stosunku do receptoraserotoninowego (5-HT2), a w mniejszymzakresie do receptora dopaminowego D2. Wprzypadkach nadu¿ycia dzia³anie kwetiapi-ny poszerza siê o dzia³anie antymuskary-nowe, antyhistaminowe (H1) i antyadrener-giczne (alfa1). Kwetiapina jest pozbawionadzia³ania cholinergicznego i na receptorybenzodiazepinowe. Objawy niepo¿¹dane wpostaci senno�ci, ortostatycznej hipotensjimo¿na t³umaczyæ dzia³aniem antagonistycz-nym kwetiapiny w stosunku do receptorówH1 i alpha1. Dzia³anie antypsychotycznekwetiapiny odbywa siê poprzez jej antago-nizm do receptorów D2 uk³adu mezolimbicz-nego oraz 5-HT2A kory czo³owej. Antago-nizm leku w stosunku do receptorów D2 ³a-godzi objawy pozytywne, podczas gdy an-

500 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 P. Hydzik i wsp.

tagonizm w stosunku do receptorów 5-HT2A³agodzi objawy negatywne zaburzeñ psy-chotycznych. Powinowactwo kwetiapiny doposzczególnych neuroreceptorów przedsta-wiono w tabeli I [25].

Objêto�æ dystrybucji 10 ± 4 L/kg orazzdolno�æ wi¹zania z bia³kami krwi 83% kwe-tiapiny uniemo¿liwiaj¹ jej pozaustrojow¹ eli-minacjê. Czas t1/2 wynosi 6 godzin [1,22].G³ównym metabolizmem kwetiapiny s¹ re-akcje sulfoutleniania przez cytochrom P4503A4 (CYP3A4) zachodz¹ce w w¹trobie.Metabolity powstaj¹ce s¹ nieaktywne. Kwe-tiapina podlega tak¿e reakcjom II fazy(sprzêgania), hydroksylacji oraz dealkilacjiproduktami których s¹ co prawda aktywnemetabolity, lecz wytwarzane w bardzo ma-³ych stê¿eniach.

G³ówne objawy toksyczno�ci to sen-no�æ, tachykardia i hipotensja [35,36]. Leknale¿y stosowaæ z uwag¹ i to w mniejszychdawkach przy jednoczesnym przyjmowaniuinhibitorów CYP3A4 erytromycyna, flukona-zol, itrakonazol, ketokonazol. Na odwrót, lekiindukuj¹ce ten izoenzym (karbamazepina,fenytoina) mog¹ obni¿aæ poziom kwetiapi-ny w krwi i z tego powodu nale¿y stosowaæwiêksze dawki leku. Tiorydazyna obni¿a kli-rens kwetiapiny.

Ograniczaj¹c siê do dzia³añ kardiotok-sycznych, kwetiapina wykazuje wyra�neo�rodkowe i obwodowe dzia³anie cholinoli-tyczne. Objawy uboczne ze strony uk³adusercowo-naczyniowego i powik³ania przystosowaniu kwetiapiny przedstawiono w ta-beli II [19,20].

Karbamazepina: Food and Drug Admi-nistration zaaprobowa³a karbamazepinê wleczeniu zaburzeñ dwubiegunowych, ostrejmani lub mieszanych zaburzeñ maniakal-no-depresyjnych, padaczce, neuralgii jêzy-kowo-gard³owej oraz trójdzielnej. Poza re-komendacj¹ FDA karbamazepinê stosujesiê w leczeniu zaburzeñ psychotycznych.

Farmakodynamika: karbamazepina in-dukuje w³asny metabolizm w trakcie stoso-wania. Indukcja metabolizmu pojawia siê po3-5 tygodniach od pocz¹tku stosowanialeku. Karbamazepina w 98% metabolizujesiê w w¹trobie. Stwierdzono 4 g³ówne szla-ki metabolizmu w¹trobowego: epoksydacja(45%), hydroksylacja (25%), bezpo�redniaN-glukuronizacja (15%), podstawienie gru-py sulfurowej do 6 cz³onowego pier�cienia(20%) [7,27]. Zidentyfikowano ok. 7 meta-bolitów, lecz najwa¿niejszy metabolit 10,11-epksyd karbamazepiny (CBZE) powstaje wtrakcie epoksydacji. CBZE powstaje przyudziale izoenzymu cytochromu P450 3A4(oraz w niewielkim stopniu 2C8). Wykazujesilniejsze dzia³anie przeciwpadaczkoweoraz toksyczne od samej karbamazepiny.Eliminacja metabolitów zachodzi znacznieszybciej w przypadku indukcji enzymów za-chodz¹cej podczas przewlek³ego stosowa-nia karbamazepiny.

Mo¿liwo�æ indukowania przez karbama-zepinê wielu izoform cytochromu P450(3A4, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6) wp³ywa na ry-zyko wystêpowania niekorzystnych interak-cji z innymi równocze�nie stosowanymi le-kami, których metabolizm ulega przy�pie-szeniu, a w konsekwencji uzyskuj¹ onemniejsze stê¿enie w krwi i mniejsz¹ skutecz-

no�æ terapeutyczn¹ [35,36]. Przyk³ademtakiej interakcji jest skojarzone leczeniekarbamazepin¹ i kwetiapin¹. W przypadkukwetiapiny jej metabolizm znacznie obni¿asiê co istotnie mo¿e zmniejszaæ jej w³a�ci-wo�ci terapeutyczne i byæ przyczyn¹ sto-sowania wy¿szych dawek. Na odwrót sto-sowanie wraz z karbamazepin¹ leków ha-muj¹cych aktywno�æ lizoform cytochromu3A4, a wiêc zmieniaj¹cych jej metabolizmprowadzi do zmiany proporcji stê¿eñ kar-bamazepiny i aktywnego metabolitu (epok-sydu) i w istotny sposób wp³ywa na wyst¹-pienie efektów toksycznych. Z interakcjamitego typu spotykamy siê przy jednoczesnymstosowaniu karbamazepiny z cymetydyn¹,antybiotykami makrolidowymi (erytromycy-n¹, klaritromycyn¹), lekami przeciwgrzybicz-nymi (ketokonazol, itrakonazolem, flukoko-nazolem), metronidazolem, werapamilem,diltiazepem, lekami przeciwwirusowymi (lo-pinawir, rytonawir, nelfinawir), a tak¿e zespo¿yciem soku grejpfrutowego [12,13].

Opis przypadkuKobieta lat 63 przyjêta do Oddzia³u Toksykologii z

rozpoznaniem ostrego mieszanego zatrucia karbama-zepin¹ (przyjê³a preparat Amizepin a 200 mg w ³¹cznejdawce 2800 mg.), kwetiapin¹ (Ketrel tabletki a 25 mg -brak danych co do ilo�ci spo¿ytych tabletek) oraz chlor-protixenem (nieokre�lona liczba tabletek). W wywiadzieod 30 lat leczona psychiatrycznie z powodu zaburzeñdepresyjnych. Dwukrotnie hospitalizowana psychiatrycz-

nie, ostatni raz 20 lat temu. Od tego czasu w regularnymleczeniu ambulatoryjnym, wymienione leki przyjmowa³aregularnie. Czas od spo¿ycia leków do przyjêcia do od-dzia³u oko³o 6-7 godzin. W chwili przyjêcia pacjenta sen-na, spowolnia³a psychoruchowo w logicznym kontakcies³ownym, z niewielk¹ hipotensj¹ 100/60 mmHg, wydol-na oddechowo. W badaniach toksykologicznych poziomkarbamazepiny 23,22 mg/l. (poziom terapeutyczny 3 -12 mg/l). W badaniu moczu nie stwierdzono �ladów ben-zodiazepin i chlorprotixenu. Poziom kwetiapiny niezna-ny z uwagi na brak mo¿liwo�ci wykonania badania. Wbadaniach laboratoryjnych niewielka anemizacja (Ht33%, RBC 3.3 mln/µl, Hb 10,5 g/dl), bez zaburzeñ elek-trolitowych. W zapisie EKG znaczna bradykardia zato-kowa 27/min., z zastêpczymi pobudzeniami z ³¹czaprzedsionkowo-komorowego, nieprzewiedzionymiwstecznie do przedsionków - rycina 1. Nie stwierdzonozaburzeñ przewodnictwa przedsionkowo-komorowegooraz wewn¹trzkomorowego. Zaburzenia w zapisie EKGutrzymywa³y siê w seryjnych zapisach EKG do 3 dniapobytu, w którym nast¹pi³a pe³na normalizacja zapisuEKG.

Z uwagi na towarzysz¹ce bradykardii niskie warto-�ci CTK pacjentka otrzyma³a dora�nie 0.5 mg Atropinydo¿ylnie po której nast¹pi³ niewielki wzrost czêstotliwo-�ci rytmu serca. Hipotensja uleg³a w ci¹gu kilku godzinwyrównaniu wlewami p³ynów izotonicznych, a w dalszejobserwacji odnotowano tendencjê do wzrostu warto�ciCTK wymagaj¹cych wdro¿enia leczenia hipotensyjne-go. W 3 dobie pobytu u pacjentki obserwowano ograni-czenie kontaktu s³ownego, spowolnienie psychorucho-we, spl¹tanie, brak orientacji auto i allopsychicznej. Wy-st¹pi³ atak drgawek toniczno-klonicznych z mimowolnymoddaniem moczu i stolca. Od rodziny pacjentki uzupe³-niono wywiad o ponad 10 letnie nadu¿ywanie alkoholu.

Tabela IPowinowactwo kwetiapiny do receptorów.Quetiapine affinity for multiple neurotransmitter receptors.

arotpecerjazdoR 2D A2TH5 C2TH5 1aflA 2aflA 1H 1M

anipaitewK + + 0 + + + 0

uinezcelwhcynawosotshcaine¿êtsweina³aizdentotsi-"+",aina³aizdogentotsikarb-"0"

Tabela IIDzia³ania uboczne kwetiapiny.Side effects of the quetiapine.

einezskêiwZa³aicysam

ñezrubazokyzyRikradopsog

jewonadowolgêw

ainezrubaZenzcilobatem ainotopiH eina³aizD

enzcytilonilohceine¿u³dyWcTQupêtsdo

anipaitewK - - - + + ±

;)ainawopêtsywowtsñeibodopodwarpazcanzo+wókanzabzcil(ejupêtsywwajbo+ejupêtsyweinwajbo)-(;ynolatsuacñokodeinmeikelzkez¹iwz,okdazrejupêtsywwajbo±

]12,02,81[aksñe¿æe³p uzcruksotsêzcicTQeine¿u³dywenawysipojeic�êzc"setniopededasrot"

]12,02[keiwyzsrats .¿.r06>

]33[a³aicagawaksin gk05-04

¹nipezamabrakaipareta³kelwezrp

aiparetilop

¹nipezamabrakainezcelodainazaksw ênipezamabrakhcyc¹jumjyzrpbósoujeic�êzc]33[ogenleizdjórt.niiglaruenudowopz

kereniybort¹wainezrohcsec¹jeintsi³ópsw

ogewokotaza³zêwajcknufsydawowajbozeb]43,33,41,11,5,4,3,2[

mynzcytueparetyzrptewanac¹jupêtsywiwrkwynipezamabrakeimoizop

ijcnatsbusdoainein¿elazuæ�oncebohcynwytkaohcysp ynipezaidozneb,lohokla

Tabela IIIGrupy ryzyka wyst¹pienia zaburzeñ rytmu i przewodnictwa podczas leczenia karbamazepin¹.The risk groups of the arrhythmias and conduction disturbances during carbamazepine treatment.

501Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8

Zaburzenia �wiadomo�ci oraz napad drgawek by³y wy-nikiem pojawienia siê alkoholowego zespo³u odstawie-nia. Po w³¹czeniu do leczenia benzodiazepin, neurolep-tyku uzyskano poprawê stanu pacjentki z ca³kowitymust¹pieniem objawów abstynencyjnych. W badaniu KTg³owy nie stwierdzono w mózgowiu zmian patologicz-nych. Dalszy problem kliniczny stanowi³y utrzymuj¹cesiê wahania warto�ci CTK (maksymalnie 190/120mmHg) wymagaj¹ce modyfikacji leczenia hipotensyjne-go w tym czasowego podawania nitrogliceryny we wle-wie do¿ylnym. W badaniu echokardiograficznym rozpo-znano przerost lewej komory miê�nia sercowego, mier-ne pogrubienie �cian lewej komory, prawid³ow¹ kurczli-wo�æ lewej komory. Wykryto obecno�æ ma³ej fali zwrot-nej przez zastawkê mitraln¹ - I st., przy braku zmian mor-fologicznych samej zastawki. Po ocenie psychiatrycz-nej pacjentka w 9 dobie pobytu zosta³a wypisana z od-dzia³u.

OmówienieZatrucia kwetiapin¹ s¹ stosunkowo czê-

sto spotykane i maja ³agodny przebieg. Po-wa¿ne nastêpstwa zatruæ ³¹cznie ze zgo-nem s¹ rzadkie lecz zdarzaj¹ siê w przy-padku zatruæ wielolekowych. Zatrucia kwe-tiapin¹ objawiaj¹ siê g³ównie depresj¹o�rodkowego uk³adu nerwowego (OUN)oraz efektami dzia³ania cholinolitycznego wpostaci tachykardii zatokowej, wyd³u¿eniaodstêpu QTc. Nie raportowano do tej porywyst¹pienia czêstoskurczu komorowegoró¿nokszta³tnego (torsade de pointes)[9,12,13,15,17,22, 23,26]. £agodne zatru-cia kwetiapin¹ objawiaj¹ siê wyst¹pieniemsenno�ci, zawrotami g³owy hipotensj¹ pro-wadz¹c¹ do ortostatycznych omdleñ orazodruchowej tachykardii zatokowej. Objawysercowo-naczyniowe wynikaj¹ z blokadyalfa1 receptorów [9,17,26]. W ciê¿szychzatruciach efekt depresyjnego dzia³ania naOUN narasta. Mog¹ wyst¹piæ napady drga-wek, mioklonie (miê�ni okolicy czo³owej ipow³ok brzusznych). Depresji OUN towarzy-szy narastaj¹ca niewydolno�æ oddechowa.Pomimo ¿e lek ma s³abe dzia³anie muska-rynowe, po spo¿yciu du¿ej dawki pojawia

siê blokada cholinergiczna z wzmo¿onymiobjawami cholinolitycznymi w postaci zato-kowej tachykardii, wyd³u¿onego QTc, zazwy-czaj bez komorowych zaburzeñ rytmu, re-tencji moczu. Znacz¹c¹ hipotensjê i tachy-kardiê raportowano po nadu¿yciu kwetiapi-ny w ³¹cznej dawce 3 - 24 g. W sporadycz-nych przypadkach w zapisie EKG opisywa-no zaburzenia przewodnictwa o typie blokuprzedsionkowo-komorowego I stopnia orazbloku lewej odnogi pêczka Hisa.

Z obserwacji klinicznych zatruæ kwetia-pin¹ wynika, ¿e jej dzia³anie na poziome re-ceptorowym ulega istotnej zmianie ze wzro-stem dzia³ania antymuskarynowego, anty-histaminowego (H1) i antyadrenergicznego(alfa1). Sprzyja to powstawaniu niekorzyst-nych zaburzeñ ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego wymagaj¹cych ci¹g³ego mo-nitorowania, zw³aszcza u pacjentów z obec-nymi obci¹¿eniami kardiologicznymi i przyj-muj¹cymi leki nasercowe, hipotensyjne.

Efekt toksyczny karbamazepiny wynikaz w³a�ciwo�ci cholinolitycznych, blokadykana³ów sodowych, depresji OUN oraz de-presji miê�nia sercowego. Zatrucia karba-mazepin¹ s¹ czêste w praktyce toksykolo-gicznej. W ³agodnych zatruciach mo¿nastwierdziæ oczopl¹s, ataksjê, hiperrefleksjê,depresjê OUN, dystoniê, zatokow¹ tachykar-diê oraz mniej nasilone objawy cholinolitycz-ne w postaci poszerzenia �renic, stanu deli-ryjnego/�pi¹czki, zniesienia perystaltyki je-lit. Do�æ czêsto pojawiaj¹ siê objawy w po-staci nudno�ci i wymiotów, rzadziej objawyhepatotoksyczno�ci i zespo³u nieadekwat-nego wydzielania ADH (hiponatremia). Wciê¿kich zatruciach dochodzi do rozwojuskrajnego pobudzenia psychoruchowego,�pi¹czki, drgawek i niewydolno�ci oddecho-wej. Przy przed³u¿aj¹cym siê zatruciu mo¿epojawiæ siê rabdomioliza i niewydolno�ænerek. Fatalne w skutkach zatrucia u doro-s³ych opisuje siê ju¿ przy nadu¿yciu 3,2 gkarbamazepiny Zatrucia po spo¿yciu >40 g

karbamazepiny wymagaj¹ pobytu i leczeniaw ramach intensywnej terapii. Po nadu¿y-ciu >60 g karbamazepiny pojawiaj¹ siê za-burzenia kurczliwo�ci miê�nia sercowego,cechy obrzêku p³uc, hipotensji. zaburzeniarytmu miê�nia sercowego. Kieruj¹c siê mo¿-liwo�ci¹ oceny poziomu karbamazepiny wkrwi zatrucia lekkie i �rednie wystêpuj¹ przypoziome karbamazepiny poni¿ej 30 µg/ml,podczas gdy zatrucia ciê¿kie obserwuje siêprzy poziomie karbamazepiny powy¿ej 40µg/ml. [29]. Zaburzenia przewodnictwamog¹ doprowadziæ do pe³noobjawowegobloku przedsionkowo-komorowego[1,16,18,31,32]. Analizy retrospektywneostrych zatruæ karbamazepin¹ wykaza³ymo¿liwo�æ wystêpowania arytmii u pacjen-tów z poziomem leku < 40 µg/ml [23]. Kar-bamazepina mo¿e hamowaæ zarówno prze-wodnictwo przedsionkowo-komorowe jakautomatyzm komór. Bradyarytmie i blokiprzedsionkowo-komorowe mog¹ wystêpo-waæ ju¿ przy poziomach karbamazepiny te-rapeutycznych lub subtoksycznych. Najczê-�ciej opisywano te zaburzenia o starszychkobiet. Kasarskis et al, opisali przemijaj¹cyblok AV i SA z zastêpczym rytmem wêz³o-wym oraz asystoli¹ w przebiegu zatruciakarbamazepin¹. W przypadku stosowaniakarbamazepiny nale¿y braæ pod uwagêzwiêkszone ryzyko wyst¹pienia zaburzeñrytmu i przewodnictwa u pacjentów z ju¿rozpoznan¹ wcze�niej chorob¹ niedo-krwienn¹ miê�nia sercowego, zaburzenia-mi przewodnictwa miê�nia sercowego w wy-wiadzie lub stwierdzanymi w zapisie EKG.

Przedstawiony przypadek zatrucia mie-szanego karbamazepin¹ i kwetiapin¹ doty-czy³ 63 letniej kobiety przewlekle leczonejwy¿ej wymienionymi lekami i jednocze�nienadu¿ywaj¹cej alkoholu. W wywiadzie brakinformacji co do schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego. G³ównym miejscem metabo-lizmu wymienionych leków jest w¹troba, azw³aszcza jej uk³ad cytochromalny, któregoposzczególne izoformy metabolizuj¹ wymie-nione ksenobiotyki. Przewlek³e stosowaniei nadu¿ywanie wymienionych ksenobioty-ków wp³ywa na indukcje wielu izoform en-zymów cytochromalnych. W �wietle przed-stawionych danych dotycz¹cych metaboli-zmu karbamazepiny, indukcja lizoformuCYP 3A4 zwiêksza metabolizm w kierunkupowstawania bardziej toksycznego metabo-litu karbamazepiny epoksydu, a jednocze-�nie zwiêksza metabolizm kwetiapiny. Takainterakcja teoretycznie powinna zmniejszyætoksyczno�æ kwetiapiny, która nie metabo-lizuje do aktywnych metabolitów [34]. Z dru-giej strony posiadamy dane o szerszym od-dzia³ywaniu kwetiapiny na pozosta³e recep-tory (dzia³anie antymuskarynowe, antyhista-minowe i antyalfa1) w przypadkach jej nad-u¿ycia lub zatrucia. To oddzia³ywanie, mo¿esprzyjaæ podobnym efektom toksycznym namiesieñ serca, a zw³aszcza jego uk³ad bod�-co - przewodz¹cy jak opisywane w przypad-ku zatruæ sam¹ karbamazepin¹. Karbama-zepina nie jest traktowana jako lek przeciw-arytmiczny, jednak jej efekt elektrofizjolo-giczny przypomina efekt leków zaliczanychdo I grupy leków antyarytmicznych wg kla-syfikacji Vaughana-Williamsa. W grupie tejmieszcz¹ siê leki wp³ywaj¹ce na funkcjono-wanie kana³ów sodowych podzielone na

Rycina 112-odprowadzeniowe EKG 63-letniej kobiety w trakcie zatrucia karbamazepin¹ i kwetiapin¹. Znacznabradykardia zatokowa (27/min) z zastêpczymi pobudzeniami z ³¹cza przedsionkowo-komorowego,nieprzewiedzionym wstecznie do przedsionków - daj¹ca obraz bigeminii o bardzo d³ugim czasie sprzê¿enia.Twelve-lead ECG of a 63-years-old woman during acute poisoning with carbamazepine and quetiapine. Pronouncedsinus bradycardia of 27 bpm with junctional escape beats resulting in a bigeminal pattern with very long couplingintervals.

502 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 P. Hydzik i wsp.

podgrupy: 1A (zwolnienie fazy 0, wyd³u¿e-nie repolaryzacji), 1B (zwolnienie fazy 0,skrócenie repolaryzacji), 1C (wybitne zwol-nienie fazy 0, zwolnienie przewodzenia). Uzdrowych ludzi efekt oddzia³ywania leków Igrupy ma wp³ywaæ na depolaryzacje i repo-laryzacje komór (QRS, JT, oraz komorowerytmy spontaniczne). W pracach [20,21] opi-sywano mieszane dzia³ania karbamazepi-ny. Dzia³anie na QRS, JT, QT przypominadzia³anie leków grupy 1B, podczas gdy dzia-³anie na wêze³ zatokowy, wêze³ przedsion-kowo-komorowy oraz w³ókna Hisa-Purkinie-go przypomina dzia³anie leków z grupy 1A i1C. Karbamazepina wyd³u¿a potencja³ czyn-no�ciowy, co manifestuje siê wyd³u¿eniemodstêpu QTc, mo¿e powodowaæ czêstoskur-cze komorowe typu �torsade de pointes�.Mimo cholinolitycznego dzia³ania karbama-zepiny oraz kwetiapiny, u przedstawionejchorej obserwowano znaczn¹ bradykardiêzatokow¹ z zastêpczymi pobudzeniami wê-z³owymi. Najpewniej chronotropowo ujem-ne dzia³anie wynika³o ze z³o¿onego wp³ywukarbamazepiny na kana³y jonowe (zw³asz-cza sodowe), podobne do leków antyaryt-micznych klasy Ia. Upo�ledzenie funkcjiwêz³a zatokowego przez karbamazepinêobserwowali inni [2,3,11,33]. Kliniczny efektdzia³ania karbamazepiny jest bardziej zale¿-ny od jej poziomu w krwi ni¿ od stosowanejdawki i ma on charakter bardziej indywidu-alny [20,21]. Efekt kliniczny nie tylko kore-luje z wy¿szym poziomem karbamazepinyw krwi, lecz tak¿e poziomem jej bardziej tok-sycznego metabolitu (epoksydu). Jednak wzakresie stê¿eñ terapeutycznych karbama-zepiny w krwi, poziom tego metabolitu jestbardzo niski [20,21]. Karbamazepina wp³y-wa na funkcjonowanie uk³adu bod�co - prze-wodz¹cego miê�nia sercowego praktyczniena ka¿dym jego poziomie, pocz¹wszy odwêz³a zatokowego, a koñcz¹c na w³óknachHisa - Purkiniego [2,3,4]. Dzia³anie karba-mazepiny na uk³ad bod�co - przewodz¹cymiê�nia sercowego, zw³aszcza w zakresieindukowania bradyarytmii nie jest do koñcawyja�niony. Wiêkszo�æ obserwacji klinicz-nych wskazuje na zwiêkszon¹ indywidual-n¹ podatno�æ i wra¿liwo�æ na dzia³anie kar-bamazepiny. Badania elektrofizjologiczne ipróby prowokacyjne wskazuj¹ na istnieniew tych przypadkach utajonych zaburzeñ wzakresie wêz³a zatokowego [4,5,14,20,21,33]. Wiêkszo�æ stwierdzanych zaburzeñjest przej�ciowa i ustêpuje po odstawieniuleku. W oparciu o dane z pi�miennictwa wtabeli III umieszczono grupy ryzyka pacjen-tów bardziej podatnych na wyst¹pienie za-burzeñ rytmu i przewodnictwa w czasie le-czenia jak i zatrucia karbamazepin¹.

PodsumowanieW przypadku ostrych zatruæ karbama-

zepin¹ jak i zatruæ mieszanych (karbama-

zepina i atypowe neuroleptyki) nale¿y spo-dziewaæ siê wiêkszego efektu kardiotok-sycznego oraz wzajemnych interakcji po-miêdzy lekami. Dlatego przed zleceniemterapii uzasadnione jest przeprowadzenieoceny ryzyka wyst¹pienia efektu kardiotok-sycznego (EKG, badanie Holtera, badanieelektrofizjologiczne) oraz mo¿liwych wza-jemnych interakcji lekowych. Natomiastprzypadki ostrych zatruæ mieszanych wyma-gaj¹ monitorowania stanu kr¹¿enia i szyb-kiego reagowania na stwierdzane patologieze strony uk³adu sercowo - naczyniowego.

Pi�miennictwo1. Apfelbaum J.D., Carabati E.M., Kerns W.P.: Car-

diovascular effects of carbamazepine toxicity. AnnEmerg. Med. 1995, 25, 631.

2. Beermann B., Edhag O., Vallin H.: Case report.Advanced heart block aggravated by carba-mazepine. Br. Heart J. 1975, 37, 668.

3. Beermann B., Edhag O.: Depressive effects ofcarbamazepine on idioventricular rhythm in man. Br.Med. J. 197, 1, 171.

4. Benassi E., Bo G.P., Cocito L. et al.: Carba-mazepine and cardiac conduction disturbances. Ann.Neurol. 1987, 22, 280.

5. Bertilsson L., Tomson T.: Clinical pharmacokinet-ics and pharmacological effects of carbamazepineand carbamazepine 10, 11-epoxide. Clin. Pharma-cokinet. 1986, 11, 177.

6. Calabrese J.R., Keck P.E. Jr, Macfadden W. et al.:A randomized, double-blind, placebo-controlled trialof quetiapine in the treatment of bipolar I or II de-pression. Am. J. Psychiatry 2005, 162, 1351.

7. Faigle J.W., Feldmann K.F., Baltzer V.: Anticonvul-sant effect of carbamazepine: an attempt to distin-guish between the potency of the parent drug andits epoxide metabolite.

8. Fountoulakis K.N., Vieta E., Sanchez-Moreno J.et al.: Treatment guidelines for bipolar disorders: acritical review. J. Affect Disord. 2005, 86, 1.

9. Gajwani P., Pozuelo L., Tesar G.E.: QT interval pro-longation associated with quetiapine (Seroquel) over-dose. Psychosomatics 2000, 41, 63.

10. Gartlehner G., Hansen R.A., Carey T.S. et al.: Dis-continuation rates for selective serotonin reuptakeinhibitors and other second-generation antidepres-sants in outpatients with major depressive disorder:a systematic review and meta-analysis. Int. Clin.Psychopharmacol. 2005, 20, 59.

11. Hamilton D.V.: Case report: carmazepine and heartblock. Lancet 1978, 1, 1365.

12. Hendrickson R.G., Morocco A.P.: QuetiapineCross-Reactivity Among Three Tricyclic Antidepres-sant Immunoassays. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2003,41, 105.

13. Hendrickson R.G., Morocco A.P., Greenberg M.I.:False positive urine immunoassay for tricyclic anti-depressants following quetiapine (Seroquel(R)) over-dose (abstract). Clin. Toxicol. 200, 39, 490.

14. Hewetson K.A., Ritch A.E.S., Watson R.D.S.: Sicksinus syndrome aggravated by carbamazepinetherapy for epilepsy. Postgrad. Med. J. 1986, 62, 497.

15. Hirsch S.R., Link C.G.G., Goldstein J.M.: A newatypical antipsychotic drug. Br. J. Psychiatry 1996,168, 45.

16. Hojer J., Malmlund H.O., Berg A.: Clinical featuresin 28 consecutive cases of laboratory confirmedmassive poisoning with carbamazepine alone. Clin.Toxicol. 1993, 31, 449.

17. Hustey F.M.: Acute quetiapine poisoning. J. Emerg.Med. 1999, 17, 995.

18. Kasarskis E.J., Kuo C.S., Berger R. et al.:

Carbamazepine-induced cardiac dysfunction. Char-acterization of two distinct clinical syndromes. Arch.Intern. Med. 1992, 152, 186.

19. Keck P.E. Jr: Bipolar depression: a new role for atypi-cal antipsychotics? Bipolar Disord. 2005, 7, 34.

20. Kenneback G., Bergfeldt L., Vallin H. et al.:Electrophysiologic effects and clinical hazards ofcarbamazepine treatment for neurologic disorders inpatients with abnormalities of the cardiac conduc-tion system. Am. Heart J. 1991, 121, 1421.

21. Kenneback G., Bergfeldtb L., Tomsonc T. et al.:Carbamazepine induced bradycardia - a problem ingeneral or only in susceptible patients? A 24-h long-term electrocardiogram study Epilepsy Research.1992,13, 141.

22. King D.J., Link C.G.G., Kowalcyk B.: A compari-son of bd and tid dose regimens of quetiapine(Seroquel) in the treatment of schizophrenia.Psychopharmacol. 1998, 137, 139.

23. Larsen G., Caravati M.: Electrocardiographic effectsof carbamazepine toxicity (abstract). Vet Hum Toxicol.199, 33, 367.

24. Lublin H., Eberhard J., Levander S.: Currenttherapy issues and unmet clinical needs in the treat-ment of schizophrenia: a review of the new genera-tion antipsychotics. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005,20, 183.

25. Miyamoto S., Duncan G.E., Marx C.E. et al.: Treat-ments for schizophrenia: a critical review of pharma-cology and mechanism of action of antipsychoticdrugs. Mol. Psychiatry 2005, 10, 79.

26. Pollak P.T., Zbuk K.: Quetiapine fumarate ovedose:clinical and pharmacokinetic lessons from extremeconditions. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 68, 92.

27. Pynnonen S., Sillanpaa M., Frey H.: Carba-mazepine and 10,11-epoxy carbamazepine levels inchildren. Proc. Eur. Soc. Toxicol. 1977, 18, 192-194.

28. Rettenbacher M.A.: Disturbance of glucose and li-pid metabolism during treatment with new generationantipsychotics. Curr. Opin. Psychiatry. 2005, 18, 175.

29. Soderstrom J., Murray L., Little M. et al.: Toxicol-ogy case of the month: Carbamazepine overdose.Emerg. Med. J. 2006, 23, 869.

30. Stöllberger C., Huber J.O., Finsterer J.: Antipsy-chotic drugs and QT prolongation. Int. Clin.Psychopharmacol. 2005, 20, 243.

31. Stremski E.S., Brady W.B., Prasad K.: Pediatriccarbamazepine intoxication. Ann Emerg Med. 1995,25, 624.

32. Sullivan J.B. Jr: Acute carbamazepine toxicity re-sulting from overdose. Neurology 1982, 32, 328.

33. Takayanagi K., Yamaguchi H., Hayashi T. et al.:Carbamazepine-induced bradycardia tachycardia syn-drome with pharmacological analysis and concurrentECG monitoring. J. Electrocardiol. 1990, 23, 85.

34. Tohen M., Greil W., Calabrese J.R. et al.: Olan-zapine versus lithium in the maintenance treatmentof bipolar disorder: a 12-month, randomized, dou-ble-blind, controlled clinical trial. Am. J. Psychiatry.2005, 162, 1281.

35. Tomson T., Svensson J.O., Hilton-Brown P.: Re-lationship of intraindividual dose to plasma concen-tration of carbamazepine: indication of dose-depend-ent induction of metabolism. Ther. Drug Monit.1989,11, 533.

36. Urichuk L., Prior T.I., Dursun S. et al.: Metabolismof atypical antipsychotics: involvement of cytochromep450 enzymes and relevance for drug-drug interac-tions. Curr. Drug Metab. 2008, 9, 410.

37. Vieta E., Goikolea J.M.: Atypical antipsychotics:newer options for mania and maintenance therapy.Bipolar. Disord. 2005, 7, 21.

38. Yatham L.N., Goldstein J.M., Vieta E. et al.: Atypi-cal antipsychotics in bipolar depression: a poten-tial mechanisms of action. J. Clin. Psychiatry. 2005,66, 40.