Zespół antyfosfolipidowy

a choroby nerek

Maria MajdanKatedra i Klinika Reumatologii

i Układowych Chorób Tkanki ŁącznejUniwersytet Medyczny

Lublin

APS ma wiele twarzy

Wiele obrazów klinicznychMuzeum Azji

w San Francisko

Hughes GRV.: Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br. Med.J., 1983, 1088-1089

Kryteria klasyfikacyjne jawnego zespołu antyfosfolipidowego

1998 r [ Sapporo], 2005r modyfikacja [Sydney]Kryteria kliniczneZakrzepica naczyńPowikłania ciążyKryteria laboratoryjnePrzeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgMPrzeciwciała przeciwko β2 - glikoproteinie1Antykoagulant toczniowyJawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać,

gdy spełnione jest, co najmniej jedno kryterium kliniczne i jedno laboratoryjne

Objawy kliniczne uwzględnione w kryteriach klasyfikacyjnych APS nie obejmują zajęcia nerek

Już w pierwszych opisach choroby Hughes sygnalizował, że w przebiegu choroby dochodzi do zajęcia nerek

Kliniczne manifestacje ZAFPoronienia nawykoweMałopłytkowośćNiedokrwistość hemolitycznaNadciśnienie płucneCiężkie nadciśnienie tętniczeZespół RaynaudaManifestacje neurologiczne (padaczka, migrena, parapareza)Manifestacje kardiologiczne (zawał, wady zastawkowe)Manifestacje skórne (livedo reticularis,

owrzodzenia podudzi)

Objawy towarzyszące aPL(nie ujęte w zmodyfikowanych kryteriach)

Zmiany zastawkowe towarzyszące aPL

Plamica siatkowata towarzysząca aPL

Nefropatia towarzysząca aPL

Małopłytkowość towarzysząca aPL

Objawy te powinny być odnotowywane w klinicznym opisie chorych z APS

Składowe unaczynienia nerek

Tętnice nerkoweTętnice segmentalneMiędzypłatoweŁukowateMiędzypłacikoweDoprowadzające kłębuszkówWłośniczki kłębuszkoweTętniczki odprowadzające nefronówNerkowy układ żylny

ZAJĘCIE NEREK W PIERWOTNYM ZESPOLE ANTYFOSFOLIPIDOWYM( Fakhuri i wsp. Am. J. Kid. Dis., 2003)

Zwężenie, zakrzepica tętnic nerkowychZawały nerkiZakrzepica żył nerkowych ( rzadko)Nefropatia APS

Kłębuszkowe zapalenia nerek (FSGS, błoniaste, submikroskopowe, mezangialne, pauci immune)

Zmiany morfologiczne w nerkach w przebiegu APS- nefropatia APS

Zmiany histopatologiczne w nerkach u chorych na APS nie różnią się od tych obserwowanych w innych procesach zakrzepowych Nefropatia naczyniowa APS (choroba powodująca zamknięcie naczynia - vaso occlusive disease) 3 główne zmiany morfologiczne: mikroangiopatię zakrzepową TMA - thrombotic microangiopathy hiperplazję włóknistą błony środkowej FIH - fibrous intimal hyperplasia zanik niedokrwienny kory nerki FCA - focal subcortical atrophy

TMA - w przebiegu APS – zmiany ostre

następstwo zakrzepicy rozwijającej się w drobnych naczyniach nerek najczęstsza oraz najbardziej charakterystyczną zmiana towarzyszącą nefropatii APS

zmiany histopatologiczne są podobne do obserwowanych w chorobach mających podobne podłoże patogenetyczne: zespole hemolityczno - mocznicowym, nadciśnieniu złośliwym, plamicy zakrzepowej małopłytkowej czy mikroangiopatii indukowanej przez leki (MAPS)

TMA - w przebiegu APS

niezapalne zamykanie światła naczyń przez wewnątrznaczyniowe, zlokalizowane pod endotelium lub w obrębie medii nagromadzenie fragmentów komórek, leukocytów, eozynochłonnego włóknikowego materiału,

wewnątrznaczyniowymi złogami włóknika, bez obecności komórek zapalnych, kompleksów immunologicznych

zmiany przewlekłe przebiegają z zanikiem komórek nerkowych, włóknieniem, bliznowaceniem

Liczne zakrzepy w obrębie kłębuszka u chorego na pierwotny APS (barwienie srebrem) TMA

Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

Analiza immunohistochemiczna: złogi fibrynogenu w zakrzepach kłębuszkowych (periodic acid-Shiff

stained)

TMA2

Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS) - APS nephropathy Clin.Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

Hiperplazja włóknista błony środkowej tętnicy międzypłatowej u chorego na TRU z obecnymi

przeciwciałami antyfosfolipidowymi ale bez rozpoznanego APS (elastic-van Gieson) FIH

3

Zanik niedokrwienny kory nerki u chorego na APS skojarzony z SLE

FCA (silver methenamine )

4

Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36,131-140

Kłębuszkowa choroba nerek w APS

W przebiegu pierwotnego APS opisywano współwystępowanie ze zmianami naczyniowymi będącymi następstwem zakrzepicy :

- glomerulopatii błoniastej (najczęściej), - glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, - ogniskowo segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS), - mezangialnego rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych - rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek bez złogów immunologicznych

Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367

Fakhouri F., Noël L.H., Zuber J. et al.: The expanding spectrum of renal diseases associated with antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 1205-1211.

Jak często nefropatia towarzyszy APS?

• częstość występowania nefropatii APS jest trudna do oceny

• przez długi okres manifestować się tylko

umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, niewielkimi zmianami w moczu i dlatego nie jest rozpoznawana we wczesnej fazie (ograniczenia w wykonywaniu biopsji nerki w APS)

• w okresie zaawansowanych zmian w kolejnych stadiach przewlekłej choroby nerek trudno jest na podstawie tylko obrazu klinicznego ustalić co było pierwotną przyczyną zmian nerkowych

Jak często nefropatia towarzyszy APS? Moss K.E., Isenberg A.: Comparison of renal disease severity and outcome in patients

with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus ( SLE) and SLE alone. Rheumatology, 2001, 40, 863-867

Zmiany w nerkach w przebiegu pAPS i sAPS występują odpowiednio u 30% i 68% chorych

Nefropatia APS może również występować u chorych na toczeń układowy z obecnością aPL oraz u chorych na CAPS

Jak często nefropatia towarzyszy APS?

wydaje się, że częstość występowania nefropatii związanej z APS jest wyraźnie niedoszacowana,

można przypuszczać że część chorych leczonych nerkozastępczo u których nieznana jest pierwotna przyczyna niewydolności nerek (a takich jest około 10-20%) a którzy mają podwyższone miana przeciwciał aPL mogła wcześniej chorować na nefropatię związaną z APS przebiegającym bez objawów pozanerkowych, która mogła doprowadzić u nich do schyłkowej niewydolności nerek

(dr S.V.Seshan, New York, USA)

Jak nefropatia APS ewoluuje do przewlekłej niewydolności nerek ?

Zajęcie tętniczek łukowatych, międzypłatowych, lub głównych tętnic nerkowych daje:

• zespół niedokrwienia miąższu nerek klinicznie manifestujący się nadciśnieniem tętniczym, często ciężkim,

• postępującą utratą funkcji nerek w wyniku przewlekłego niedokrwienia, krwotoków wewnątrznerkowych, martwicy kory nerki bądź zawałów nerki

• nasilenie objawów jest wtórne do rozległości zmian i obszaru zamkniętych naczyń

• klinicznie niewydolność nerek może przebiegać w różnym tempie od ostrego procesu, nawet gwałtownie postępującego po stosunkowo wolne, nieme klinicznie stopniowe pogarszanie się funkcji nerek

Zespoły mikroangiopatyczne skojarzone z obecnością aPL (MAPS)

Zmiany o charakterze TMA są obserwowane w wydzielonej ostatnio podgrupie APS określanego jako mikroangiopatyczny APS (MAPS)

Cechy TMA i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych

Objawy chorobowe mogą pojawiać się po zadziałaniu podobnych, choć nie identycznych czynników rozpoczynających rozwój choroby (infekcje, leki, przyczyny położnicze, nowotwory)

MAPS

Podobne objawy kliniczne (ciężka trombocytopenia, anemia hemolityczna, ostra niewydolność nerek)

Nie stwierdza się niedrożności dużych naczyń

Do tej podgrupy można również zaliczyć plamicę małopłytkową (TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i położniczy zespół HELLP

Pacjenci z katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (CAPS - zespół Ashersona), którzy nie mają niedrożności dużych naczyń również mogą być zaliczeni do podgrupy chorych na MAPS

W podgrupie chorych na MAPS zajęcie nerek występuje bardzo często

Ma ono klinicznie na ogół cechy kliniczne ostrej lub podostrej niewydolności nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem, krwinkomoczem

Jednoznaczne potwierdzenie, że zmiany w nerkach maja charakter mikroangiopatii zakrzepowej można uzyskać tylko za pomocą biopsji nerki

Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin.

Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367

Opracowanie na podstawie przeszukania danych z bazy komputerowej piśmiennictwa na temat APS do 2005 roku Zestawiono objawy kliniczne kojarzone z zajęciem nerek w przebiegu APS Na podstawie analizy 12 opracowań podzielono zespoły kliniczne zajęcia nerek w APS na 6 grup i określono badania diagnostyczne najbardziej przydatne do postawienia rozpoznania

1. Zajęcie tętnic nerkowych

klinicznie manifestujące się nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem filtracji kłębuszkowej (GFR) może przebiegać jako zwężenie proksymalnej bądź dystalnej części tętnicy nerkowej najbardziej przydatne badania diagnostyczne w tej postaci choroby to angiografia wykonana metodą rezonansu magnetycznego, badania ultrasonograficzne skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe może doprowadzić do cofania się zmian i znacznego złagodzenia nadciśnienia tętniczego towarzyszącego zwężeniu

2. Nadciśnienie tętnicze

objawy kliniczne: nadciśnienie i obniżenie GFR,

manifestacja morfologiczna: miażdżyca tętnic, FIH, włókniste i włóknisto-komórkowe zamykanie ściany tętnic. badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego

3. Nefropatia APS

objawy kliniczne: nadciśnienie, białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR;

objawy morfologiczne ogniskowe lub rozlane zmiany mikroangiopatyczne obejmujące całe unaczynienie nerek łącznie z kłębuszkami

badania diagnostyczne: biopsja nerki

4. Zakrzepica żył nerkowych

objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz,

zmiany morfologiczne: zakrzepica

badania diagnostyczne: badanie ultrasonograficzne metodą Dopplera, tomografia komputerowa, venografia nerkowa

5. Schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki

objawy kliniczne: pogorszenie GFR;

objawy morfologiczne - zakrzepica,

badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego.

6. APS i nefropatia toczniowa

objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR, morfologicznie: ogniskowe lub rozlane zmiany o charakterze mikroangiopatii. rozpoznanie : biopsja nerki

Wtórny APS w toczniu a nefropatia toczniowa

• Wtórny APS (sAPS) – najczęściej skojarzony z toczniem układowym, rzadziej z reumatoidalnym zapaleniem stawów, twardziną układową, zespołem Sjögrena. •Zajęcie nerek w tych schorzeniach może należeć do obrazu klinicznego choroby podstawowej

• W jakim stopniu aktywność nefropatii jest uzależniona od współistniejącego APS, bądź występowania u chorego wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych nie jest jasne •Na wiele pytań dotyczących nefropatii towarzyszących APS oraz podwyższonemu stężeniu przeciwciał antyfosfolipidowych nie ma jednoznacznych odpowiedzi

Czy wysokie miana przeciwciał aPL mają związek z poważniejszym przebiegiem nefropatii w

toczniu, innych układowych chorobach tkanki łącznej ?

Sugeruje się, że istnieje związek pomiędzy obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) u chorych na SLE a progresją nefropatii toczniowej (LN)Nadciśnienie tętnicze i upośledzenie filtracji są częstymi objawami nefropatii towarzyszącej SAPS u chorych na SLENefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym ( APS nephropathy) w toczniu może współistnieć z cechami kłębuszkowego zapalenia nerek

Chorzy u których stwierdzano podwyższone mianaprzeciwciał antyfosfolipidowych przy rozpoznaniu choroby nerek

w długotrwałej obserwacji mieli istotnie gorsze parametry nerkowe w porównaniu do tych bez podwyższonego miana przeciwciał antyfosfolipidowych (C.Ponticelli)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Cystatyna C (mg/dl)

-20

0

20

40

60

80

100

120

140

aCL-

IgM

(MPL

)

Zależność pomiędzy mianem przeciwciał antykardiolipinowymi w klasie IgM a stężeniem cystatyny C

u chorych na TRUz wtórnym zespołem antyfosfolipidowym; p=0,001, r=0, 58

Średnia ±Błąd std ±1,96*Błąd std

1 3

stadium PChN

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

aCL-

IgM

(MPL

)

Porównanie miana przeciwciał antykardiolipinowych

w klasie IgM w 1 i 3 stadium przewlekłej

choroby nerek u chorych na TRU p =0.02

Badania własneD.Suszek, M.Majdan,

Badania własneD.Suszek, M.Majdan

Wykazano, że z podwyższone miano przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM, przeciwciał przeciwko ß2 glikoproteinie I w klasie IgM oraz obecność antykoagulanta toczniowego łączy się upośledzeniem filtracji kłębuszkowej u chorych na toczeń rumieniowaty układowy Zależności między wzrostem miana poszczególnych przeciwciał antyfosfolipidowych a spadkiem filtracji kłębuszkowej były najwyraźniej widoczne w grupie chorych na toczeń rumieniowaty układowy przebiegający z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym

Our study suggests the relationship between kidney involvement and the positivity for

some aPL in patients with SSc. Positivity for IgG aCL and IgG a-B2GPI in patients with SSc without secondary antiphospholipid syndrome seems to be connected with

decrease of glomerular filtration

Terapia zespołu antyfosfolipidowego przebiegającego z zajęciem nerek

Dla ustalenia właściwej terapii APS z zajęciem nerek optymalne byłoby wykonanie biopsji nerki, co jest utrudnione ze względu na towarzyszącą trombocytopenię i stosowane leczenie antykoagulacyjne

Terapia jest zdeterminowana tym, czy mamy do czynienia z pAPS czy sAPS w przebiegu różnych układowych chorób tkanki łącznej

Jeżeli rodzaj zapalenia nerek w przebiegu SLE jest sklasyfikowany według klasyfikacji WHO toczniowego zapalenia nerek, terapia powinna być dostosowana do zalecanej dla danej klasy zmian steroidoterapii i/ lub immunosupresji

Jeżeli obraz morfologiczny wskazuje na obecność w kłębuszkach zakrzepów, hiperplazji włóknistej intimy z/ lub bez zmian proliferacyjnych chory powinien otrzymywać poprzez całe życie leczenie przeciwkrzepliwe

w uzupełnieniu do terapii immunosupresyjnej

W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym tylko ze zmianami zakrzepowymi w dużych naczyniach nerkowych zaleca się przewlekłe kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego

Czy i kiedy kwalifikować do przeszczepu (nerki) chorych na APS i przewlekłą chorobę nerek oraz jak

ich leczyć po przeszczepie?

każdy przypadek musi być traktowany indywidualnie istnieją przekonujące dane z piśmiennictwa, że przeszczepienie nerki u chorego na APS wiąże się z:

- wyraźnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy naczyń nerkowych, - z niewydolnością graftu - z ryzykiem rozwoju uogólnionej zakrzepicy

Skuteczna antykoagulacja po przeszczepieniu nerki może ocalić

funkcję nerki przeszczepionej u chorych na APS

ale wczesna utrata przeszczepu oraz

ryzyko masywnych krwawień są dwoma zasadniczymi zagrożeniami

czyhającymi na tych chorych Vaidya S.: Management of end stage renalVaidya S.: Management of end stage renal

disease patients with antiphospholipid antibody syndrome.disease patients with antiphospholipid antibody syndrome.

Transplant Proc., 2005, 37, 650-651Transplant Proc., 2005, 37, 650-651

Dziękuję