Substancje

pomocnicze

w technologii

tabletek

1

Substancje pomocnicze

substancje pozbawione (w stosowanych ilościach)

własnego działania farmakologicznego

każde inne substancje niż substancje czynne

(lecznicze), stanowiące komponent postaci leku, z

uwzględnieniem składników użytych podczas procesu

wytwarzania, a niekoniecznie obecnych w produkcie

gotowym

2

Substancja pomocnicza

Jej dodanie jest niezbędne dla:

nadania substancji leczniczej właściwej postaci

zwiększenia jej trwałości, poprawy wyglądu lub

smaku oraz

zmienienia jej właściwości farmakokinetycznych

3

Substancja pomocnicza

Powinna zapewniać:

stabilność chemiczną, brak interakcji z substancją

leczniczą i pozostałymi składnikami

niską podatność i zmienność właściwości w zależności

od urządzeń i rodzaju operacji technologicznych

stosowanych w procesie produkcyjnym

bezpieczeństwo i skuteczność farmaceutyku zarówno

podczas stosowania, jak i przechowywania

4

Wymagania stawiane

substancjom pomocniczym

Brak własnego działania farmakologicznego oraz właściwości toksycznych.

Brak działania uczulającego oraz drażniącego w miejscu podania.

Powinny one odpowiadać takim normom czystości jakie obowiązują substancje lecznicze.

Powinny mieć jednakowy i ściśle określony skład chemiczny oraz właściwości fizyczne.

Powinny odpowiadać wysokim wymaganiom pod względem trwałości.

Nie powinny stanowić pożywki dla drobnoustrojów.

Nie powinny wywierać ujemnego wpływu na uwalnianie i resorpcję substancji leczniczej.

5

Substancje pomocnicze

Wypełniające (fillers)

Wiążące (lepiszcza) (binders)

Rozsadzające (disintegrants)

Poślizgowe (glidants)

Smarujące (lubricants)

Antyadhezyjne (antiadherents)

Powlekające (coatings)

Wpływające na zapach, smak, kolor

6

Substancje pomocnicze

Wpływające na charakterystykę procesu wytwarzania

Wypełniające

Wiążące (lepiszcza)

Rozsadzające

Poślizgowe, smarujące, antyadhezyjne

7

Substancje pomocnicze

Wpływające na charakterystykę produktu (właściwości farmakologiczne)

Rozsadzające

Powierzchniowo czynne

Wpływające na zapach, smak, kolor

Utrzymujące pH

8

Surowce wypełniające

służą jako uzupełnianie masy granulatu /

mieszanki gdy zbyt mała ilość substancji czynnej

uniemożliwia sporządzenie granulatu / tabletek, a

także do zrównoważenia i skompensowania

właściwości substancji leczniczej, która może

utrudniać proces formowania postaci leku

surowce rozpuszczalne w wodzie są wskazane w

przypadkach gdy substancja czynna bardzo słabo

lub słabo rozpuszcza się w wodzie (w celu

ominięcia problemów biodostępności)

nie mogą powodować niezgodności z substancją

czynną

surowce wypełniające

rozpuszczalne w wodzie nierozpuszczalne w wodzie

cukry alkohole cukrowe

Laktoza

Dekstroza

Glukoza

Sacharoza

Sorbitol

Mannitol

Ksylitol

polimery cukrowe sole nieorganiczne

Celuloza

CaHPO4 x 2H2O

CaHPO4

CaCO3

Surowce wypełniające

10

laktoza jednowodna i

dekstroza

dobra rozpuszczalność w wodzie

dobra sypkość i właściwości tabletkujące

przyjemny / słodkawy smak dobre w połączeniach z MCC

preferowane dla tabletek do żucia, musujących

powodują niezgodność chemiczną w wysokich temp. z substancjami zawierającymi grupy aminowe oraz z silnymi utleniaczami

11

sorbitol, mannitol

dobre właściwości (zsypujące – sorbitol)

i tabletkujące (sorbitol, mannitol)

właściwości higroskopijne

klejenie do stempli (> 40 %)

pogarszają ścieralność

wpływają na spadek twardości tabletek

tworzą chelaty z jonami metali – mogą powodować zmiany zabarwienia

12

celuloza

mikrokrystaliczna (MCC)

dobre właściwości zsypujące i tabletkujące

działanie rozsadzające

surowiec dobry do bezpośredniego tabletkowania i

granulacji

właściwości higroskopijne

13

celuloza mikrokrystaliczna

(MCC)

drobna MCClepsza twardość tabletekgorsza sypkość

wolniejszy rozpadlepsza ścieralność

grubsze ziarno MCCniższa twardość tableteklepsza sypkość

szybszy rozpadgorsza ścieralność

duża gęstość

nasypowa MCC

dobra twardość tableteklepsza sypkość

szybszy czas rozpadudobra ścieralność

niska zawartość

wilgoci w MCC

niższa twardość tableteklepsza sypkość

dobry rozpadumiarkowana ścieralność

14

CaHPO4

bardzo dobra sypkość (duża gęstość nasypowa)

dobre właściwości tabletkujące

synergizm działania w połączeniach z MCC

możliwe niezgodności chemiczne

15

Surowce wiążące

stosowane do uzyskania spójności masy

formulacji, umożliwiającej uzyskanie formy

leku

pozwalają na uzyskanie / uformowanie

granulatu z surowców sypkich

mogą być stosowane w postaci roztworów lub

w postaci sypkiej

16

Substancje wiążące w

postaci roztworów

surowiec rekomendowana stężenie roztworu

kleiki skrobiowe 10 %

kleiki żelatynowy 10 – 20 %

roztwór glukozy 25 – 50 %

roztwór etylocelulozy 5 %

roztwór PVP różne stężenia (szeroki zakres)

17

PVP

dobrze rozpuszczalny w wodzie(gorącej i zimnej)

zastosowanie w tabletkowaniu bezpośrednim (DC), typ. K-90

zastosowanie w mokrej granulacji w postaci roztworu lub dodany bezpośrednio do pozostałych surowców, typ K-25, K-30

poprawia uwalnianie słabo rozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych

18

Surowce rozsadzające

mają za zadanie spowodować możliwie szybki

rozpad tabletki na drobne cząstki w chwili

zetknięcia się jej z wodą

rozpad przebiega dwu stopniowo: najpierw do

granulek, następnie do proszku

rozpad przyspiesza rozpuszczanie substancji

czynnej z tabletki a następnie jej wchłanianie

19

Surowce rozsadzające

surowce rozsadzające

mechanizm działania

wchłanianie wody

mechanizm działania

wchłanianie wody + pęcznienie

na bazie celulozy

Kroskarmeloza

na bazie powidonu

mechanizm działania

pęcznienie

na bazie skrobi

Skrobi glikolan sodowyKrospovidon

20

Substancje poślizgowe

właściwe poślizgowe – wpływają na sypkość granulatu,

ułatwiają zsypywanie się granulatów z leja nasypowego

i lepsze, bardziej równomierne wypełnienie matryc

talk, skrobia, krzemionka koloidalna, stearynian magnezu,

stearynian wapnia, laurylosiarczan sodowy

21

Substancje poślizgowe /

poprawiające sypkość

surowiec rekomendowana ilość

talk 5 %

skrobia kukurydziana 5 – 10 %

Aerosil 1 – 3 % (optymalnie ~ 1 %)

Cab-O-Sil (kwas krzemowy koloidalny) 0,1 – 0,5 %

Syloid 0,1 – 0,5 %

22

Substancje poślizgowe /

smarujące

smarujące – zmniejszają tarcie pomiędzy granulkami podczas

zgniatania i tarcie pomiędzy tabletką a ścianą matrycy (ułatwiając

przez to wypchnięcie tabletki z matrycy)

talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia

23

Substancje poślizgowe /

smarujące

surowiec rekomendowana ilość

magnezu stearynian 0,3 – 2 %

wapnia stearynian 0,5 – 2%

kwas stearynowy 1 – 3 %

24

Substancje poślizgowe

antyadhezyjne – zapobiegają przyklejaniu się masy tabletkowej

do ścian matrycy i powierzchni stempli

talk, stearynian magnezu, parafina

25

Substancje poślizgowe /

antyadhezyjne

surowiec rekomendowana ilość

talk 1 – 5 %

skrobia kukurydziana 3 – 10 %

laurylosiarczan sodu < 1 %

26

Substancje powlekające

Polisacharydy:

Pochodne celulozy, np: karmeloza sodowa, (karboksymetyloceluloza sodu - NaCMC); metyloceluloza (MC); hydroksypropyloceluloza (HPC); hydroksypropylometyloceluloza (HPMC);

Inne: guma guar – złożona z jednostek galaktozy i mannozy; karrageny – liniowe polisacharydy złożone z D-galaktozy i 3,6-dehydro-D-galaktozy; guma Karaya –częściowo arylowany kompleks polisacharydowy; guma arabska – kompleks polisacharydowy zawierający L-arabinozę, L-ramnozę, D-galaktozę i sole D-glukuronianusodu; różne rodzaje skrobi – rozpuszczalne i z wiązaniami poprzecznymi; alginian sodu – sól sodowa kopolimeru kwasu mannurowego i guluronowego; chitozan –deacylowana chityna;

27

Substancje powlekające

Substancje niebędące polisacharydami, np.:

żelatyna; – alkohol poliwinylowy (PVA); – kwas

poliakrylowy (PAA); – polioksyetylenoglikole – Makrogole; –

powidon (PVP)

nierozpuszczalne w wodzie: etyloceluloza (EC);

octanomaślan celulozy (CAB); szelak; metakrylany; kwas

poli-L-mlekowy (PLA); kopolimery kwasu poli-D, L-

mlekowego i glikolowego (PLA / PG); estry

polioksyetylenoglikoli; zeinę; octanoftalan celulozy (CAP);

ftalany hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP);

octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy

(HPMCAS); octanoftalan poliwinylu

28