Statystyczne metody dowodzenia biorównoważności

Wojciech Jawień <mfjawien@cyf-kr.edu.pl>

http://farm.cm-uj.krakow.pl/dyd/przem

Zakład Farmakokinetyki i Farmacji FizycznejCollegium Medicum UJ, p. 323

Statystyczne metody dowodzenia biorównoważności

Ogólna teoria testów statystycznych Test Schuirmanna Układy eksperymentalne Typy biorównoważności

Ogólna teoria testów statystycznych

Hipotezy

Hipoteza – wypowiedź o rozkładzie zmiennej losowej parametryczna (mówi o wartościach

parametrów rozkładu) nieparametryczna

Hipoteza parametryczna prosta złożona

Hipotezy - przykłady

AUC nie ma rozkładu normalnego. Wartość oczekiwana tmax wynosi 2h.

Odchylenie standardowe Cmax nie przekracza 3 mg/l.

2max tE 2max

tlub:

9max CV albo: 3max

C

Cel testowania

Zadaniem testu jest obalenie hipotezy zerowej (H0) na rzecz hipotezy alterna-tywnej (H1).

Obalenie hipotezy polega na wykazaniu, że gdyby była ona prawdziwa, to uzyskanie takich wyników pomiarów jak otrzymane byłoby bardzo mało prawdopodobne.

Weryfikacja

Na podstawie wyniku eksperymentu (pró-by) obliczamy tzw. statystykę testową T.

W oparciu o H0, ew. inne, niejawne założe-nia i (nieraz głęboką) wiedzę statystyczną konstruujemy dla T obszar krytyczny K.

Jeśli T znajdzie się w tym obszarze, H0 od-rzucamy i twierdzimy, że prawdziwa jest H1

W przeciwnym razie słuszność hipotez H0 lub H1 pozostaje nierozstrzygnięta.

Błędy

Błąd I rodzaju – odrzucenie słusznej hipotezy. Prawdopodobieństwo tego błędu oznaczamy i nazywamy poziomem istotności.

Z reguły =0,05, czyli 5%.

0HKTP

Błędy

Błąd II rodzaju – niepowodzenie obalenia H0, mimo że prawdziwa jest H1

Prawdopodobieństwo błędu II rodzaju oznaczamy . Nie jest ono zwykle równe 1- (i na ogół trudno je obliczyć).

Prawdopodobieństwo udanej weryfikacji nazywa się mocą testu, jest ona równa 1-.

1HKTP

Przykład – test t-Studenta

Czy dieta (np. sok grejpfrutowy) wpływa na DB? Y – wielkość będąca miarą DB.

Przeformułowanie problemu:

BA YEYEH :0

BA YEYEH :1

BA YYD 0:0: 10 DEHvsDEH

test t-Studenta (cd)

Wykonujemy eksperyment i wyznaczamy dla każdego osobnika Di.

Wyznaczamy estymaty (oszacowania) wartości oczekiwanej i odchylenia standardowego zmiennej losowej D

n

iiDD

1

1

ˆ2

1ˆ

n

D

D

n

ii

test t-Studenta (cd)

Odchylenie standardowe średniej jest razy mniejsze:

Jeśli D ma rozkład normalny to statystyka

ma rozkład zwany r. t-Studenta z n-1 stopniami swobody.

DND ,0~

n

D

tˆˆ

nDD nDD ˆˆ

test t-Studenta (cd)

ttP4 3 2 1 0 1 2 3 4

0

0.1

0.2

0.3

0.4

StudentGauss

t

Test t-Studenta – moc

W przedstawionym teście H0 była hipotezą prostą, a jej alternatywa – hipotezą złożoną.

Weźmy jeden ze składników alternatywy: 0: 11 DEh

Test t-Studenta – moc

Wtedy a rozkład zmiennej t jest nieco inny (nazy-wa się niecentralnym rozkładem t ).

Ze wzrostem maleje ,a więc zwiększa się moc testu

,~ 1ND

4 3 2 1 0 1 2 3 40

0.1

0.2

0.3

0.4

t -StudentaNiecentralny t 0.2Niecentralny t 1.0Niecentralny t 2.0

D1

Test t-Studenta – moc

Moc zwiększa się ze wzrostem liczebności próby.

Dokładne określenie mocy testu nie jest możliwe, gdyż nie znamy dokładnie potrzebnych parametrów.

Przyjęło się dążyć do takich warunków, w których szacowana moc wynosi 80%.

Test Schuirmanna

W badaniu biorównoważności chcemy wykazać, że dostępność biologiczna obu preparatów jest jednakowa.

Hipoteza alternatywna powinna więc stwierdzać:

a hipotezę zerową mielibyśmy taką:

RT YEYEH :1

RT YEYEH :0

Niestety, tak skonstruowany test ma moc równą 0, więc nigdy nie udałoby się udowodnić równoważności, nawet gdyby jako postać badaną i referencyjną podano ten sam preparat!

Musimy zadowolić się żądaniem, aby różnica DB nie przekraczała pewnej, z góry założonej wartości ().

Tak jak poprzednio, będziemy badać wartość oczekiwaną różnicy :

Hipotezy przyjmują następującą postać:

Obie hipotezy są hipotezami złożonymi

RT YYD

DEHvsDEH :: 10

Test Schuirmanna

Weryfikacja: obliczamy dwie statystyki:

oraz

Hipotezę zerową należy odrzucić, gdy jednocześnie

D

Dt

1

D

Dt

2

tttt 21 i

Test Schuirmanna

Określenie dopuszczalnej tolerancji (jak również sprecyzowanie, jaką wielkość Y należy poddać badaniu) należy do instytucji nadzorujących rejestrację leków (FDA,EMEA).

Zwykle , wtedy: AUCY ln223,025,1ln 223,08,0ln

Test Schuirmanna

W praktyce test Schuirmanna sprowadza się do sprawdzenia, czy przedział ufności dla , ale wzięty na nietypowym poziomie ufności 1-2 całkowicie zawiera się w przedziale

DE

,ˆ,ˆ DD tDtD

,

Test Schuirmanna

Mimo używania we wzorach nominalnej wartości (równej niemal zawsze 0,05), poziom istotności testu jest często o wiele niższy. Powoduje to również małą moc testu.

Znane są testy osiągające nominalny poziom istotności, ale ich użyteczność w badaniu biorównoważności jest jak dotąd przedmiotem sporów.

Obszar krytyczny

D

D

tD

D

ˆ

tD

D

ˆ

Układy eksperymentalne

Układy eksperymentalne

Wynik pomiaru zależy nie tylko od preparatu leku, ale także od: cech osobniczych czynników przypadkowych

efekt stały (wpływ preparatu)

efekty losowe

osobnikpreposobnikprep PY ..,

.prepP ,osobnik EE osobnik 0

Układ równoległy

W układzie równoległym (całkowicie zrandomizowanym) każdy osobnik otrzymuje tylko jedną,losowo wybraną postać leku.

W układzie tym niemożliwe jest rozdzie-lenie wpływu zmienności między-osobniczej od wewnątrzosobniczej.

Układ krzyżowy

W celu ustalenia wielkości wpływu zmienności międzyosobniczej (i jej wyeliminowania) stosuje się bardziej skomplikowane plany eksperymentu.

Doświadczenie krzyżowe 2x2: każdy osobnik otrzymuje obydwie postaci leku (z przerwą na „wymycie”). Sekwencja dla każdego osobnika ustalana jest losowo.

Układ krzyżowy

Niestety, układ krzyżowy wprowadza nowy element do modelu zależności: wpływ etapu wpływ przeniesienia (carryover)

sekwencjaosobnik

preppoprzetapprep

sekwencjaosobnikprep

CEP

Y

,

...

,.,

Układ krzyżowy

W układzie 2x2 nie da się rozdzielić wpływu przeniesienia i etapu. Dzięki stosowaniu „wymywania” można jednak zwykle założyć zerowy wpływ przenie-sienia.

sekwencjaosobnik

etapprepsekwencjaosobnikprep EPY

,

.,.,

Układ krzyżowy – separacja

2,,2,,2

12,

1,,1,,21

1,

osobnikTosobnikRosobnik

osobnikRosobnikTosobnik

YYd

YYd

TRosobnik

RTosobnik

PPEEdE

PPEEdE

2121

2,

2121

1,

RTosobnikosobnik PPddE 2,1,

Układ krzyżowy – separacja

Odejmując średnie d dla obu sekwencji otrzymujemy estymator wielkości PT-PR.

W podobny sposób można wyznaczyć estymator odchylenia standardowego dla tej wielkości, co wystarczy do przeprowadzenia testu Schuirmanna

Całe postępowanie odbywa się przy zastosowaniu analizy wariancji (ANOVA)

Typy biorównoważności

Typy biorównoważności

średnia populacyjna (początek leczenia)

przepisywalność (prescribability)

indywidualna (kontynuacja leczenia) przestawialność (switchability)

Typy biorównoważności

średnia (A)

populacyjna (P) i indywidualna (I)

22ATRATR DEDE

IP

RR

TR

DEDE 2

2

Typy biorównoważności

P

TR

TTTRTRDE 2

222

2

I

WR

DWRWTTRDE 2

2222

2

2D określa korelację między T i R

Literatura

Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.)

Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002.

S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

Literatura

Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm

D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987).

S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003.

...