PODSTAWY LECZENIA SYSTEMOWEGO

CHEMIOTERAPIA

• Niemiecki chemik Paul Ehrlich- stworzenie pojęcia “chemioterapia”

• Pierwotnie chemioterapia odnosiła się do terapii opartej o stosowanie leków lub substancji chemiocznych

• od połowy lat ‘50 ubiegłego wieku, pojęcie chemioterapia dotyczy wyłącznie leków stosowanych w leczeniu nowotworów

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

• 1943 – Podczas II wojny światowej, u żołnierzy eksponowanych na działanie gazu musztardowego (iperyt azotowy) During World War II obserwowano cechy uszkodzenia szpiku kostnego

• Bazując na tych obserwacjach, Alfred Gilman i Louis Goodman z Yale wykorzystali iperyt azotowy do indukcji remisji białaczek u myszy

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

1948 - Sidney Farber wykazał, że aminopteryna, antagonistę kwasu foliowego, opracowany przez Y. Subbarao może indukować remisję w ostrej białaczce limfoblastycznej W późniejszym okresie opracowano bezpieczniejszego antagonistę kwasu foliowego - metotreksat

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

1950- Aktynomycyna D została opracowana jako antybiotyk, ale okazała się za bardzo toksyczna. Jednocześnie wykazano wyraźną aktywnosć przeciwnowotworową

1951 – Hitchings i Elion wyizolowali 6-tioguaninę oraz 6-merkaptopurynę, które hamowoały metabolizm puryn. Leki te są wykorzystywany w leczeniu onkologicznym i jako immunosupresanty

• 1970’ - “złoty wiek” w onkologii klinicznej. Opracowanie skutecznych terapii skojarzonych.

• Nowe klasy leków - antracykliny, platyny.

• Wyleczenia w przypadku niektórych typów nowotworów (chłoniaki, białaczki, nowotwory zarodkowe jąder).

• Wyraźne odpowiedzi w niektórych nowotworach (rak piersi, żołądka, drobnokomórkowy rak płuca)

• Skuteczne leczenie uzupełniające u chorych na raka piersi z grupy wysokiego ryzyka

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

Cele chemioterapii

• nowotwory hematologiczne, zarodkowe, leczenie okołooperacyjne WYLECZENIE

• leczenie choroby przewlekłej, wydłużenie przeżycia, poprawa jakości życia

KONTROLA

• redukcja objawów PALIACJA

Rodzaje chemioterapii

1. Samodzielna chemioterapia

• Podstawowa strategia terapeutyczna

• Jednolekowa lub skojarzona

• Nowotwory hematologiczne

• np. ABVD, BEACOPP w chłoniaku Hodgkina

2. Chemioterapia adjuwantowa

• Skojarzenie z chirurgią lub radioterapią.

• W zaawansowanych nowotworach

Rodzaje chemioterapii

3. Chemioterapia neoadjuwantowa

• Podana przed zabiegiem operacyjnym

• Redukcja wymiarów I zaawansowania zmian nowotworowych

• np. rak piersi.

4. Jednoczasowa chemioterapia

• jednocześnie z radioterapią

• radiouczulacz

• np. nowotwory głowy i szyi, rak płuca, rak odbytnicy

Chemiowrażliwość nowotworów

Wysoka Pośrednia Niska

Chłoniaki Rak piersi Rak głowy i szyi

Białaczki Rak jelita grubego Rak żołądka

Drobnokomórkowy rak płuca

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Rak trzustki

Rak jądra Rak przełyku

CYKL KOMÓRKOWY I LEKI G1 – L- Asparginaza S – Metotreksat 6-Merkaptopuryna 5-Fluorouracyl Mitomycyna C Nitrozomocznik Doksorubicyna G2 – Bleomycyna Etopozyd, Topotekan Daunorubicyna M – Winkrystyna Winblastyna Paklitaksel, Docetaksel Kabazytaksel

Tumor regrowth after

premature Cessation of

Therapy.

synteza DNA

ANTYMETABOLITY

DNA

TRANSKRYPCJA DUPLIKACJA DNA

Mitosis

LEKI ALKILUJĄCE

INHIBITORY WRZECIONA

INHIBITORY TOPOIZOMERAZY

ANTYBIOTYKI

PODSTAWY CHEMIOTERAPII

6-MERKAPTOPURYNA

6-THIOGUANINA

METOTREKSAT

5-FLUOROURACYL

HYDROKSYMOCZNIK

CYTARABINA

SYNTEZA PURYN SYNTEZA PIRYMIDYN

RYBONUKLEOTYDY

DEZOKSYRYBONUKLEOTYDY

DNA

RNA

BIAŁKA

MICROTUBULE ENZYMY

L-ASPARAGINAZA

ALKALOIDY BARWINKA

TAKSANY

LEKI ALKILUJĄCE

ANTYBIOTYKI

ETOPOZYD

PODSTAWY CHEMIOTERAPII

ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA WEWNĄTRZKOMÓRKOWA

ATP

PGP170 ATP

LEK

LEK

BŁONA KOMÓRKOWA

CHEMIOOPORNOŚĆ

skuteczność

Different mechanisms of action Compatible side effects

Different mechanisms of resistance

PODSTAWY CHEMIOTERAPII

zapalenie błony śluzowej

nudności/wymioty

biegunka

zapalenie pęcherza

bezpłodność

bóle mięśni

neuropatia

Łysienie Zwłóknienie płuc Kardiotoksyczność Odczyny miejscowe Niewydolność nerek Mielosupresja Zapalenie żył

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CHEMIOTERAPII

ZALETY KOJARZENIA CYTOSTATYKÓW • wyższy odsetek odpowiedzi

• dłuższe remisje

• mniejsze ryzyko chemiooporności

• ale…

LECZENIE SKOJARZONE

ZAŁOŻENIA KOJARZENIA

CYTOSTATYKÓW

aktywne w monoterapii

odmienne mechanizmy działania

odmienne działania niepożądane ograniczające dawkę

stosowane w optymalny sposób

stosowane w odpowiednich odstępach czasowych

odmienne mechanizmy oporności

DROGI STOSOWANIA CHEMIOTERAPII

• DOŻYLNA

• DOUSTNA – ANTYMETABOLITY

– LEKI ALKILUJĄCE

– INHIBITORY WRZECIONA PODZIAŁOWEGO

• DOOTRZEWNOWA

• DOGUZOWA – CHEMOEMBOLIZACJA TACE (TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION)

HIPEC HYPERTHERMIC

INTRA-PERITONEAL CHEMOTHERAPY

CHEMOEMBOLIZACJA

Case Example 1: Chemoembolization of

Hepatocellular Carcinoma

This 60 year-old cirrhotic female has a 3 cm mass in

the posterior right segment of the liver diagnosed on

pre-procedure CT scan (1a arrow). She was referred

for chemoembolization. The arteriogram demonstrates

the targeted mass (1b arrow). Follow-up imaging

demonstrates complete tumor necrosis (1c arrow).

The patient went on to liver transplant 6 months later.

HORMONOTERAPIA

ROZWÓJ SKUTECZNYCH TERAPII W LECZENIU ZAAWANSOWANEGO HR+ RAKA PIERSI

25

Owarie- ktomia 2,3

* Niewielka poprawa skuteczności w porównaniu do niskiej dawki fulwestrantu. 1. http://www.advancedbreastcancercommunity.org/treatment/drugs.htm; 2. Beatson CT. Lancet. 1896;2:104-107; 3. Beatson CT. Lancet. 1896;2:162-165; 4. Cohen MH, et al. Oncologist. 2001;6:4-11; 5. Faslodex [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2011.

SERM4 • Tamoksyfen • Toremifen

AIs4

• Anastrozol • Letrozol • Eksemestan

ERDs5 • Fulwestrant

ERDs5 • Wysoka dawka Fulwestrant*

1896 1977 1990s 2002 2010

Blokowanie mechanizmów

odpowiedzialnych za

hormonooporność

2012 LECZENIE HORMONALNE

CHEMIOTERAPIA 1990s 1980s 2000s

Inne1

• Kapecytabina • Gemcitabina • Ixabepilon • Eribulina • Nab-paclitaxel

Taksany1

• Paclitaxel • Docetaxel

Antracykliny1

• Doksorubicyna • Epirubicina

ER ER

E

PJW

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

E

TAMx FULW.

IA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

MECHANIZMY HORMONOOPORNOŚCI

• RECEPTOR ESTROGENOWY – rak piersi, rak jajnika, rak endometrium – leki

• blokery ER – tamoksyfen, fulwestrant • blokery sytezy estrogenu – inhibitory aromatazy • supresja funkcji jajników – antagoniści/agoniści GnRH

• RECEPTOR ANDROGENOWY – rak prostaty, rak piersi – leki

• kastracja farmakologiczna – antagoniści/agoniści GnRH • blokery receptora AR – flutamid, bikalutamid, enzalutamid • bloker syntezy androgenów – abirateron

• RECEPTOR PROGESTERONOWY – swoiste leki w fazie rozwoju – progestageny

OPORNOOŚĆ NA LECZENIE HORMONALNE W ZAAWANSOWANYM RAKU PIERSI HR+

• Definicja oporności na leczenie hormonalne:

– Pierwotna oporność: progresja w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia1

– Wtórna oporność: początkowa odpowiedź z progresją po ≥6 mies. 1

• Około 50% chorych nie odpowiada na 1. linię hormonoterapii2

• U większości chorych reagujących na leczenie hormonalne dojdzie ostatecznie do progresji

1. Bachelot T, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;100(suppl 1):Abstract S1-S6; 2. Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(3):307-317.

HORMONOOPORNOŚĆ – MECHANIZMY ZALEŻNE OD PACJENTA

ER ER

E

PJW

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

E

TAMx FULW.

IA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

ZABURZENIA METABOLIZMU TAMOKSYFENU – NP.

ZAHAMOWANIE FUNKCJI CYP2D6

OTYŁOŚĆ AKTYWNOŚĆ IA ZWIĄZANA

Z ILOŚCIĄ TKANKI TŁUSZCZOWEJ

CROSS-TALK ER-HER2 PRZYKŁAD INTERAKCJI POMIĘDZY RECEPTORAMI

PJW

ER ER

E

PJW

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

E

TAMx

IA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

RAS PI3K

MAPK AKT

ER ER ER

E

TAMx

IA

NADEKSPRESJA HER2

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

HER2, EGFR, IGF1-R

MAPK AKT

RAS PI3K

CoA AP-1 TFs

CoA CoA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

TGF, IGF1

MAPK

PJW

ER ER

TGF, IGF1

ER ER

MAPK AKT

RAS PI3K

CoA AP-1 TFs

CoA CoA

CoA Src

TAMx

E

IA

RAS PI3K

AKT MAPK

HER2, EGFR, IGF1-R

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

ER

ER ER

MAPK AKT

RAS PI3K

CoA AP-1 TFs

CoA CoA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

TGF, IGF1

HER2, EGFR, IGF1-R

TAMx

IA

E MAPK AKT

RAS PI3K

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

TRASTUZUMAB

LAPATYNIB

NADEKSPRESJA HER2

PJW

ER

ER

ER ER

MAPK AKT

RAS PI3K

CoA AP-1 TFs

CoA CoA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

TGF, IGF1

HER2, EGFR, IGF1-R

TAMx

IA

E MAPK AKT

RAS PI3K

TRASTUZUMAB

LAPATYNIB

PJW

OPORNOŚĆ WTÓRNA ZALEŻNA OD MTOR

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

E

TAMx

IA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

CoA AP-1 TFs

ER ER CoA ER CoA

E

TAMx

IA

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PJW

MAPK AKT

RAS PI3K

CoA AP-1 TFs

CoA CoA

RAS PI3K

AKT MAPK

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE

PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ

mTOR mTOR

TGF, IGF1 INSULINA…

UKŁAD HORMONALNY MĘŻCZYZNY

PODWZGÓRZE

PRZYSADKA

GONADOLIBERYNY

LH, FSH

TESTOSTERON UJEMNE SPRZĘŻENIE ZWROTNE

• ANALOGI •ANTAGNONISTA GONADOLIBERYNY

ANTYANDROGENY

HORMONOZALEŻNOŚĆ RGK

HORMONOZALEŻNOŚĆ RGK

PRZEŻYCIE PROLIFERACJA ANGIOGENEZA PRZERZUTOWANIE

HORMONOTERAPIA RGK

ANTYANDROGENY FLUTAMID BIKALUTAMID

aLHRH

OPORNOŚĆ NA KASTRACJĘ HORMONALNE STRATEGIE TERAPEUTYCZNE

ANTYANDROGENY FLUTAMID BIKALUTAMID

aLHRH

AUTOKRYNOWA PRODUKCJA

ANDROGENÓW

PRZEŻYCIE PROLIFERACJA ANGIOGENEZA PRZERZUTOWANIE

ENZALUTAMID (MDV 3100)

OCTAN ABIRATERONU

ANGIOGENEZA

51

HIF-1α

HIF-2α

HIF-1α

HIF-2α

OH

OH

HIF-1α

HIF-2α

OH

OH Ub Ub Ub

Ub Ub Ub

PROTEASOM

VHL

HIF-1α

HIF-2α

HYDROLAZA

PROLINOWA

DEGRADACJA HIF

HYDROKSYLACJA HIF

HIF-1α

HIF-2α

HIF-1α

HIF-2α

OH

OH

HIF-1α

HIF-2α

OH

OH

PROTEASOM

VHL

HYDROLAZA

PROLINOWA

BRAK

DEGRADACJI HIF HYDROKSYLACJA HIF

PRAWIDŁOWY VHL

ZMUTOWANY VHL

ANGIOGENEZA

VEGF, PDGF, Ang2,

FLT1, bFGF, TGFβ

HIF1α i HIF2 α

HIF1α HIF2α

PROLIFERACJA CCD1, TGFα

ODRÓŻNICOWANIE (CECHY KOMÓREK MACIERZYSTYCH)

Oct4 INWAZJA

I PRZERZUTOWANIE CXCR4, MMP2, PAI-1

↓APOPTOZA BNIP3

GLIKOLIZA PGK, LDHA

GLUT-1

Mutacja VHL

HIF-1 HIF-2α

HIPOKSJA JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI

HIF-2β

HIF-1α

HIF-1β

EGF

PDGF

VEGF

HIPOKSJA

HIF-2 HIF-1α

GLUT-1

Mutacja VHL

JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI

PRZERZUTY ODLEGŁE

BEVACIZUMAB

ZAHAMOWANIE ANGIOGENEZY

IMMUNOSUPRESJI

PI3K

Akt

RAS

RAF

MEK ERK

mTOR

ANGIOGENEZA

VEGFR PDGFR

KINAZA TYROZYNOWA

KOMÓRKA ŚRÓDBŁONKA/ PERICYT

VEGF PDGF bFGF

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE

Adapted from Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137.

RECEPTORY RODZINY HER

Receptors are able to homo- and heterodimerise

HER1/EGFR poddomena I

poddomena II

(dimeryzacja) poddomena III

poddomena IV

HER4 HER2 HER3

EGFR, epidermal growth factor receptor; HER, human epidermal growth factor

Figure adapted from: 1. Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475; Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137;

2. Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287.

HER2 tworzy dimery z każdym receptorem z rodziny HER

HER2 HER1, 3, 4

Adapted from Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:54–65.

DIMERY HER2 PRZEŻYCIE I PROLIFERACJA

HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER2:HER3 HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4

Homodimery Heterodimery

+ +

+

+

+ + + +

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Aktywność sygnalizacyjna Najsilniejszy I najczęstszy dimer HER2 w raku piersi

+

Figure adapted from: 1. Agus DB, et al. Cancer Cell 2002; 2:127–137; 2. Hughes JB, et al. Mol Cancer Ther 2009; 8:1885–1892;

3. Baselga J. Cancer Cell 2002; 2:93–95; 4. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 5. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336.

PERTUZUMAB

HER2 HER1, 3, 4

Pertuzumab

Figure adapted from: 1. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 2. Junttila TT, et al. Cancer Cell 2010; 15:429–440; 3. Nahta R, et al. Cancer Res 2004; 64:2343–2346; 4. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336;

5. Fields C, et al. AACR 2010. Abstract 5607.

PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB

HER2 HER1, 3, 4 Trastuzumab Pertuzumab

PRZECIWCIAŁA ANTY-EGFR

BEZPOŚREDNI MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ ANTY-EGFR

RAS

RAF

MEK

ERK

EGFR

RAS

RAF

MEK

ERK

KRASmut

PRZEŻYCIE PROLIFRACJA PRZERZUTOWANIE ANGIOGENEZA

Podklasa IgG 1 2 3 4

Aktywacja dopełniacza ++ + +++ 0

Cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC)

+++ niskie +++ +

PODKLASY PRZECIWCIAŁ A POTENCJAŁ CYTOTOKSYCZNY

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE INDUKOWANE PRZEZ CETUKSYMAB

KOMÓRKA NK

FcγR FasL

FasR

KOMÓRKA DENDRYTYCZNA

STYMULACJA ANTYGENOWO-

SWOISTEJ ODPOWIEDZI

IMMUNOLOGICZNEJ LIMFOCYTY Tc, Th

MHC1

LIM Tc (CD8+)

EGFR

PERFORYNY GRANZYMY

EGFR

IMMUNOTERAPIA

HISTORIA IMMUNOTERAPII

69

• 1894 – Wilam B Coley, New York –

opisy przypadków regresji guzów nowotworowych

u chorych po przebyciu ciężkich zakażeń

• Pierwsze próby immunoterapii – podskórne iniekcje

żywych kolonii S. pyogenes chorym z zaawansowanymi

chorobami nowotworowymi

• MECHANIZM DZIAŁANIA – INDUKCJA REAKCJI ZAPALNEJ - „BURZA”

CYTOKINOWA PROWADZĄCA DO AKTYWACJI UPOŚLEDZONYCH

MECHANIZMÓW OBRONNYCH

ERA CYTOKIN • Lata ‘60 XX wieku – wykrycie interferonu-alfa (IFNα) i interleukiny-2 (IL-2)

– IFNαsklonowano w 1982 r.

– IL-2 sklonowano w 1983 r.

• druga połowa lat ‘80 – opracowanie technologii produkcji rekombinowanych cytokin

• przełom lat ‘80/’90 – badania kliniczne nad zastosowaniem cytokin w leczeniu

nowotworów

• CYTOKINY W LECZENIU NOWOTWORÓW LITYCH – GENERALNIE NIEWIELKA

AKTYWNOŚĆ vs WYSOKA TOKSYCZNOŚĆ

SZCZEPIONKI

PRZECIW-

NOWOTWOROWA

ODPOWIEDŹ

IMMUNOLO-

GICZNA

PAP GM-CSF

Sipuleucel-T (PROVENGE) w leczeniu chorych na CRPC

3-4 DNI

Mediana OS o 4,1 mies. (25,8 vs 21,7 mies.) HR 0.78 (95% CI, 0.61 - 0.98)

Kantoff NEJM 2010

74

IPILIMUMAB CZAS PRZEŻYCIA CAŁKOWITEGO

mediana OS IPI – 10,1 mies. (95% CI 8,0 – 13,8) gp100 - 6,4 mies. (95% CI 5,5 – 8,7) IPI vs. gp100 HR 0,66 p<0,003

Hodi SF NEJM 2010

23%

IPI – mediana follow-up (27 mies.)

Patients at Risk

Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSORED

ANTY-CTLA4 U CHORYCH NA UOGÓLNIONEGO CZERNIAKA

Mediana OS, mies. (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-letni OS, % (95% CI): 21 (20–22)

Pro

po

rtio

n A

live

Months

Schadendorf D i wsp. ESMO 2013

LIMFOCYT T

RECEPTORY (KO)STYMULUJĄCE

MHC I CD28 IL-12R IL-2R

ODPOWIEDŹ IMMUNOL.

MOLEKUŁY SUPRESYJNE

CTLA4 PD-1

PD-L1

HOMEOSTAZA A UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

82

ANTY-CTLA4 IPILIMUMAB

ANTY-PD1 NIVOLUMAB LAMBROLIZUMAB ANTY-PDL1

PD-1 – PD-L1 – MECHANIZM immunosupresji

MHC I

aktywowany swoisty LimT

Komórka nowotworowa

TCR

PD-1 PD-L1

anty-PD1 – mechanizm działania

MHC I

aktywowany swoisty LimT

Komórka nowotworowa

TCR

PD-1 PD-L1

MHC I

aktywowany swoisty LimT

Komórka nowotworowa

TCR

PD-1 PD-L1

ANTY-PD-L1 – MECHANIZM DZIAŁANIA

Patients at Risk

Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSORED

ANTY-CTLA4 U CHORYCH NA UOGÓLNIONEGO CZERNIAKA

Median OS, months. (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-year OS, % (95% CI): 21 (20–22)

Pro

po

rtio

n A

live

Months

Schadendorf D i wsp. ESMO 2013

NIWOLUMAB vs DTIC W 1 LINII LECZENIA CZERNIAKA –

III FAZA CR=7% PR=32%

CR=1% PR=13%

TOKSYCZNOŚĆ PORÓWNYWALNA POPRAWA QOL W STOSUNKU DO WARTOŚCI WYJŚCIOWYCH

Robert C et al. NEJM 2015 Long G et al. ASCO 2015

INHIBITORY PUNKTÓW KONTROLNYCH REJESTRACJE 2014-2016

• ANTY-PD1 – CZERNIAK – RAK PŁASKONABŁONKOWY PŁUCA – RAK NIEPŁASKONABŁONKOWY PŁUCA – RAK NERKI – CHŁONIAK HODGKINA

• ANTY-PDL1 – RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO

SPODZIEWANE REJESTRACJE – RAK JELITA GRUBEGO, RAK GŁOWY&SZYI, RAK PĘCHERZA, RAK PIERSI, RAK DROBNOKOMÓRKOWY PŁUCA

WIRUSY ONKOLOITYCZNE

E1E1b

E.G. „WILD” ADENOVIRUS INFECTS A TARGET CELL

PRODUCT OF THE E1 VIRAL GENE PREVENTS TP53-MEDIATED APOPTOSIS OF INFECTED CELL

ADENOVIRAL REPLICATION IN THE INFECTED CELL

LYSIS OF THE INFECTED CELL AND RELEASE OF VIRAL PARTICLES AND TUMOR ANTIGENS

REPLICATED VIRUSES INFECT ADJACENT CELLS

T-VEC NOWA STRATEGIA IMMUNOTERAPII

T-VEC

T-VEC vs GM-CSF CZAS PRZEŻYCIA CAŁKOWITEGO

Andtbacka RHJ et al. JCO 2015