Post on 05-Feb-2021
Nowotworowe komórki macierzyste ‘Cancer stem cells’
wiecznie młode i prawie nieśmiertelne?
IV Letnia Akademia Onkologiczna 2014
Tomasz Stokłosa Zakład Immunologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
‘Hallmarks of Cancer’ AD 2000
Hanahan &Weinberg; Cell 2011
‘Hallmarks of Cancer’ AD 2011
Hanahan &Weinberg; Cell 2011
Park J and Li K. N Engl J Med 2010;362:e63
A 69-year-old man was referred
for the evaluation of changes to
his fingernails that developed
after the initiation of
chemotherapy with docetaxel-
cisplatin-fluorouracil for gastric
cancer
Park J and Li K. N Engl J Med 2010;362:e63
A 69-year-old man was referred
for the evaluation of changes to
his fingernails that developed
after the initiation of
chemotherapy with docetaxel-
cisplatin-fluorouracil for gastric
cancer
„Syndrom mleczu” (Dandelion phenomenon)
Pierwszy dowód eksperymentalny na istnienie nowotworowej (białaczkowej) komórki macierzystej
ostra białaczka szpikowa, rok 1994
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Wybrane kroki milowe w badaniach nad nowotworowymi komórkami macierzystymi (CSC)
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Zmieniające się modele powstawania nowotworów
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Prawidłowa rola komórki macierzystej
Prawidłowa rola komórki macierzystej Hematopoeza czyli krwiotworzenie
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej
Goldthwaite C. http://stemcells.nih.gov
Sotiropoulou PA et al. Drug Discovery Today, 2014
Biological target Pathway
ABCG2, ABCC1, MDR1 Drug efflux
BCL2, MCL1, BCLXL, c-FLIP, XIAP, survivin Apoptosis
BMI1 DNA damage response and DNA repair pathways
CHK1, CHK2 DNA repair pathways
WEE1 DNA damage checkpoints
MGMT Direct reversal DNA repair
DNA-PKcs Non-homologous End-joining
p21 p53 pathway, cell cycle checkpoint
Gamma-secretase, α-secretase, MAML1, other Notch family members or ligands
Notch pathway
SMO, GLI1, GLI2, PTCH, other Hh family members
Hedgehog pathway
TCF4, AKT Wnt pathway
EGFR EGF pathway
BMP, BMPR BMP pathway
STAT3 JAK/STAT pathway
IGF1R IGF pathway
NF-κB, IκBα, IKK, other NF-κB family members
NF-kB pathway
HIF1α, HIF2α Hypoxia
ALDH1 Alcohol oxidation
Retinoic acid receptor Retinoic acid pathway
Sotiropoulou PA et al. Drug Discovery Today, 2014
Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014
Jak zniszczyć nowotworową komórkę macierzystą ?
Dzięki uprzejmości Prof. Barbary Pieńkowskiej –Greli, COI Warszawa
CD34+ Faza
Przysp.
6-12 m
CD34+
Ph+ Faza przewlekła
4-6 l
Ostra
Faza
3-6 m
?
Lata
CD34+ CD34+
Ph+
Faza
przewlekła
?
?
Głodkowska-Mrówka E., Stokłosa T, Acta Haematologica Polonica 3/2012
„Dam and flood” model
„Dam and flood” model
Blagosklonny M, Cell Cycle 2005
Komórki macierzyste białaczkowe CML stem cells
► Obecne we wszystkich stadiach choroby
► Lin-, CD34+, CD38- , CD90-
► Najczęściej w fazie G0 cyklu komórkowego,
rzadko wchodzą w mitozę
► Niewrażliwe na TKI
Komórki macierzyste białaczkowe PBSz
„Tykające bomby”?
Czy musimy zabić wszystkie komórki białaczkowe?
Ross et al., Leukemia, 2011
Czy musimy zabić wszystkie komórki białaczkowe?
• w 2050 - 1 na 2000 częstość PBSz • „operational cure” vs „absolute cure” • STIM (Stop Imatinib trial) zaoszczędził we Francji ok. 4M € przez 3 lata
Nieborowska-Skorska M .et al. Blood
2012;119:4253-4263
Komórki macierzyste PBSz (LSCs) Lin-CD34+CD38- mają wyższy poziom ROS od zdrowych HSCs i gromadzą więcej uszkodzeń DNA
Nieborowska-Skorska M .et al. Blood
2012;119:4253-4263
Komórki macierzyste PBSz (LSCs) Lin-CD34+CD38- mają wyższy poziom ROS od zdrowych HSCs i gromadzą więcej uszkodzeń DNA
Białaczkowe komórki macierzyste (LSCs) Lin-CD34+CD38- Produkują więcej ROS niż normalne HSCs i akumulują więcej uszkodzeń DNA Nawet podczas terapii imatynibem…
Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013
Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013
Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013
Komórki macierzyste białaczkowe PBSz
„Tykające bomby”?
TAK !
Rick Van Etten, CML Education session; ASH 2013
Potencjalne cele terapeutyczne w białaczkowej komórce macierzystej
Rick Van Etten, CML Education session; ASH 2013
Zoncu R et al. Nature Rev Mol Cell Biol , 2011
Szlak mTOR
Rapamycyna inhibitor mTOR z Wysp Wielkanocnych
Calabretta B., Perrotti D., Blood 2004
Stoklosa T. .et al. Exp Hematol, 2013
Komórki macierzyste PBSz (LSCs) nie są wrażliwe na kombinacje imatynibu z inhibitorem mTOR
Komórki macierzyste PBSz (LSCs) nie są wrażliwe na kombinacje imatynibu z inhibitorem mTOR
Stoklosa T. .et al. Exp Hematol, 2013
Głodkowska-Mrówka et al. Exp Hematol, 2014
Przykład wyniku głębokiego sekwencjonowania
Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892
Podziękowania
Warszawski Uniwersytet Medyczny Zakład Immunologii Eliza Głodkowska-Mrówka, Piotr Mrówka Marcin M. Machnicki Joanna Drzewińska-Chańko Joanna Barankiewicz,Katarzyna Bajorek,Katarzyna Pruszczyk Marek Jakóbisiak, Jakub Gołąb Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Paweł Włodarski Zakład Genetyki Medycznej Rafał Płoski, Piotr Stawiński Kliknika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Joanna Niesiobędzka –Krężel, Grzegorz Basak, Wiesław W. Jędrzejczak Instytut Hematologii i Transfuzjologii Ilona Seferyńska, Iwona Solarska, Katarzyna Borg Krzysztof Warzocha Centrum Medyczne Szkolenia Podyplomowego Grażyna Hoser Temple University,Filadelfia, PA, USA Mateusz Koptyra, Artur Słupianek,Elizabeth Bolton Yashodara Dasgupta, Małgorzata Nieborowska-Skórska, Tomasz Skórski
Finansowanie: WUM MNiSW
NCN
FP7-REGPOT-2012-
CT2012-316254-BASTION
Podziękowania
Warszawski Uniwersytet Medyczny Zakład Immunologii Eliza Głodkowska-Mrówka, Piotr Mrówka Marcin M. Machnicki Joanna Drzewińska-Chańko Joanna Barankiewicz,Katarzyna Bajorek,Katarzyna Pruszczyk Marek Jakóbisiak Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Paweł Włodarski Zakład Genetyki Medycznej Rafał Płoski, Piotr Stawiński Kliknika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Joanna Niesiobędzka –Krężel, Grzegorz Basak, Wiesław W. Jędrzejczak Instytut Hematologii i Transfuzjologii Ilona Seferyńska, Iwona Solarska, Katarzyna Borg Krzysztof Warzocha Centrum Medyczne Szkolenia Podyplomowego Grażyna Hoser Temple University,Filadelfia, PA, USA Mateusz Koptyra, Artur Słupianek,Elizabeth Bolton Yashodara Dasgupta, Małgorzata Nieborowska-Skórska, Tomasz Skórski
Finansowanie: WUM MNiSW
NCN
FP7-REGPOT-2012-
CT2012-316254-BASTION
Pacjenci