Nowotworowe komórki macierzyste ‘Cancer stem cells’

wiecznie młode i prawie nieśmiertelne?

IV Letnia Akademia Onkologiczna 2014

Tomasz Stokłosa Zakład Immunologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

‘Hallmarks of Cancer’ AD 2000

Hanahan &Weinberg; Cell 2011

‘Hallmarks of Cancer’ AD 2011

Hanahan &Weinberg; Cell 2011

Park J and Li K. N Engl J Med 2010;362:e63

A 69-year-old man was referred

for the evaluation of changes to

his fingernails that developed

after the initiation of

chemotherapy with docetaxel-

cisplatin-fluorouracil for gastric

cancer

Park J and Li K. N Engl J Med 2010;362:e63

A 69-year-old man was referred

for the evaluation of changes to

his fingernails that developed

after the initiation of

chemotherapy with docetaxel-

cisplatin-fluorouracil for gastric

cancer

„Syndrom mleczu” (Dandelion phenomenon)

Pierwszy dowód eksperymentalny na istnienie nowotworowej (białaczkowej) komórki macierzystej

ostra białaczka szpikowa, rok 1994

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Wybrane kroki milowe w badaniach nad nowotworowymi komórkami macierzystymi (CSC)

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Zmieniające się modele powstawania nowotworów

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Prawidłowa rola komórki macierzystej

Prawidłowa rola komórki macierzystej Hematopoeza czyli krwiotworzenie

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Zmieniające się modele powstawania nowotworów rola komórki macierzystej

Goldthwaite C. http://stemcells.nih.gov

Sotiropoulou PA et al. Drug Discovery Today, 2014

Biological target Pathway

ABCG2, ABCC1, MDR1 Drug efflux

BCL2, MCL1, BCLXL, c-FLIP, XIAP, survivin Apoptosis

BMI1 DNA damage response and DNA repair pathways

CHK1, CHK2 DNA repair pathways

WEE1 DNA damage checkpoints

MGMT Direct reversal DNA repair

DNA-PKcs Non-homologous End-joining

p21 p53 pathway, cell cycle checkpoint

Gamma-secretase, α-secretase, MAML1, other Notch family members or ligands

Notch pathway

SMO, GLI1, GLI2, PTCH, other Hh family members

Hedgehog pathway

TCF4, AKT Wnt pathway

EGFR EGF pathway

BMP, BMPR BMP pathway

STAT3 JAK/STAT pathway

IGF1R IGF pathway

NF-κB, IκBα, IKK, other NF-κB family members

NF-kB pathway

HIF1α, HIF2α Hypoxia

ALDH1 Alcohol oxidation

Retinoic acid receptor Retinoic acid pathway

Sotiropoulou PA et al. Drug Discovery Today, 2014

Michael L. O’Connor et al. Cancer Letters, 2014

Jak zniszczyć nowotworową komórkę macierzystą ?

Dzięki uprzejmości Prof. Barbary Pieńkowskiej –Greli, COI Warszawa

CD34+ Faza

Przysp.

6-12 m

CD34+

Ph+ Faza przewlekła

4-6 l

Ostra

Faza

3-6 m

?

Lata

CD34+ CD34+

Ph+

Faza

przewlekła

?

?

Głodkowska-Mrówka E., Stokłosa T, Acta Haematologica Polonica 3/2012

„Dam and flood” model

„Dam and flood” model

Blagosklonny M, Cell Cycle 2005

Komórki macierzyste białaczkowe CML stem cells

► Obecne we wszystkich stadiach choroby

► Lin-, CD34+, CD38- , CD90-

► Najczęściej w fazie G0 cyklu komórkowego,

rzadko wchodzą w mitozę

► Niewrażliwe na TKI

Komórki macierzyste białaczkowe PBSz

„Tykające bomby”?

Czy musimy zabić wszystkie komórki białaczkowe?

Ross et al., Leukemia, 2011

Czy musimy zabić wszystkie komórki białaczkowe?

• w 2050 - 1 na 2000 częstość PBSz • „operational cure” vs „absolute cure” • STIM (Stop Imatinib trial) zaoszczędził we Francji ok. 4M € przez 3 lata

Nieborowska-Skorska M .et al. Blood

2012;119:4253-4263

Komórki macierzyste PBSz (LSCs) Lin-CD34+CD38- mają wyższy poziom ROS od zdrowych HSCs i gromadzą więcej uszkodzeń DNA

Nieborowska-Skorska M .et al. Blood

2012;119:4253-4263

Komórki macierzyste PBSz (LSCs) Lin-CD34+CD38- mają wyższy poziom ROS od zdrowych HSCs i gromadzą więcej uszkodzeń DNA

Białaczkowe komórki macierzyste (LSCs) Lin-CD34+CD38- Produkują więcej ROS niż normalne HSCs i akumulują więcej uszkodzeń DNA Nawet podczas terapii imatynibem…

Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013

Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013

Bolton-Gilespie et al. Blood. 2013

Komórki macierzyste białaczkowe PBSz

„Tykające bomby”?

TAK !

Rick Van Etten, CML Education session; ASH 2013

Potencjalne cele terapeutyczne w białaczkowej komórce macierzystej

Rick Van Etten, CML Education session; ASH 2013

Zoncu R et al. Nature Rev Mol Cell Biol , 2011

Szlak mTOR

Rapamycyna inhibitor mTOR z Wysp Wielkanocnych

Calabretta B., Perrotti D., Blood 2004

Stoklosa T. .et al. Exp Hematol, 2013

Komórki macierzyste PBSz (LSCs) nie są wrażliwe na kombinacje imatynibu z inhibitorem mTOR

Komórki macierzyste PBSz (LSCs) nie są wrażliwe na kombinacje imatynibu z inhibitorem mTOR

Stoklosa T. .et al. Exp Hematol, 2013

Głodkowska-Mrówka et al. Exp Hematol, 2014

Przykład wyniku głębokiego sekwencjonowania

Gerlinger M et al. N Engl J Med 2012;366:883-892

Podziękowania

Warszawski Uniwersytet Medyczny Zakład Immunologii Eliza Głodkowska-Mrówka, Piotr Mrówka Marcin M. Machnicki Joanna Drzewińska-Chańko Joanna Barankiewicz,Katarzyna Bajorek,Katarzyna Pruszczyk Marek Jakóbisiak, Jakub Gołąb Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Paweł Włodarski Zakład Genetyki Medycznej Rafał Płoski, Piotr Stawiński Kliknika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Joanna Niesiobędzka –Krężel, Grzegorz Basak, Wiesław W. Jędrzejczak Instytut Hematologii i Transfuzjologii Ilona Seferyńska, Iwona Solarska, Katarzyna Borg Krzysztof Warzocha Centrum Medyczne Szkolenia Podyplomowego Grażyna Hoser Temple University,Filadelfia, PA, USA Mateusz Koptyra, Artur Słupianek,Elizabeth Bolton Yashodara Dasgupta, Małgorzata Nieborowska-Skórska, Tomasz Skórski

Finansowanie: WUM MNiSW

NCN

FP7-REGPOT-2012-

CT2012-316254-BASTION

Podziękowania

Warszawski Uniwersytet Medyczny Zakład Immunologii Eliza Głodkowska-Mrówka, Piotr Mrówka Marcin M. Machnicki Joanna Drzewińska-Chańko Joanna Barankiewicz,Katarzyna Bajorek,Katarzyna Pruszczyk Marek Jakóbisiak Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Paweł Włodarski Zakład Genetyki Medycznej Rafał Płoski, Piotr Stawiński Kliknika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Joanna Niesiobędzka –Krężel, Grzegorz Basak, Wiesław W. Jędrzejczak Instytut Hematologii i Transfuzjologii Ilona Seferyńska, Iwona Solarska, Katarzyna Borg Krzysztof Warzocha Centrum Medyczne Szkolenia Podyplomowego Grażyna Hoser Temple University,Filadelfia, PA, USA Mateusz Koptyra, Artur Słupianek,Elizabeth Bolton Yashodara Dasgupta, Małgorzata Nieborowska-Skórska, Tomasz Skórski

Finansowanie: WUM MNiSW

NCN

FP7-REGPOT-2012-

CT2012-316254-BASTION

Pacjenci