Post on 28-Feb-2019
Uwaga! Pojawiły się nowe
doustne antykoagulanty
Beata Średniawa
Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i
Elektroterapii, SUM
Śląskie Centrum Chorób Serca,
Zabrze
Grupa nowych doustnych antykoagulantów
(NOACs)
VKA
J ournal of Cardiol 2011;58:1-5 Atheroscler Thromb 2011;18:257-273
NOACs
Novel Oral
Anticoagulants
Vitamin K Antagonist
Zastosowanie NOACs w praktyce klinicznej
NOACs
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Kardiologia
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Leczenie przeciwzakrze-
powe w AF
Ortopedia
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Profilaktyka ŻChZZ
Choroby naczyniowe
rivaroxaban
Leczenie ZŻG i profila-
ktyka ZŻG i ZP
Zatorowość płucna
rivaroxaban
Leczenie ZP oraz pro-
filaktyka ZŻG i ZP
AF – migotanie przedsionków, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowp-zatorowa
ZŻG – zapalenie żył głębokich, ZP – zatorowość płucna
NOACs - skuteczność leczenia
przeciwzakrzepowego u chorych z AF
Antykoa-
gulant
Działa-
nie Badania
Porów-
nanie
Co
najmniej
równy
Lepszy
Dabigatran
2x110 mgDTI RE-LY warfaryna √
Dabigatran
2x150 mgDTI RE-LY warfaryna √ √
Rivaroxaban
1x20 mganty Xa ROCKET-AF warfaryna √
Apixaban
2x5 mganty Xa ARISTOTLE warfaryna √ √
DTI – bezpośredni inhibitor trombiny anty Xa – inhibitor czynnika Xa
NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs – ryzyko powikłań krwotocznych u
chorych z AF
Antykoa-
gulantBadania
Porów-
nanie
Redukcja
dużych
krwawień
Redukcja
krwotoków
wewnatrzcza
szkowych
Dabigatran 110 RE-LY warfaryna √ √
Dabigatran 150 RE-LY warfaryna - √
Rivaroxaban ROCKET-AF warfaryna - √
Apixaban ARISTOTLE warfaryna √ √
NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs - skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej po operacjach
ortopedycznych, zapaleniu żył głębokich i zatorowości płucnej.
Antykoa-
gulantBadania
Porów-
nanie
Co
najmniej
równy
Lepszy
Dabigatran
2x110 mg
RE-NOVATE (biodro)*
RE-MODEL (kolano)**
enoxaparyna
40mg/dobę √ √
Dabigatran
2x75 mg
RE-NOVATE (biodro)*
RE-MODEL (kolano)**
enoxaparyna
40 mg/dobę √
Rivaroxaban
1x10 mg
RECORD
(biodro/kolano)*/**
enoxaparyna
40 mg/dobe √
Rivaroxaban
2x15 1x20 mg
EINSTEIN DVT***
EINSTEIN EXTENSION
enoxap/VKA
placebo
√
√Rivaroxaban
2x15 1x20mgEINSTEIN PE*** noxap/VKA √
Apixaban
2x2,5 mg
ADVANCE-2/3
(biodro/lkolano)*/**
enoxaparyna
40 mg/dobę √
Stosować: *5 tygodni **10-14 dni ***ostra DVT i PE 3 tygodnie a następnie 3-12 miesięcy Thromb Haemost 2011;105:721-9 N Engl J Med. 2010;363:2499-510 J Bone Joint Surg Br 2012;94:257-64
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych
Kardiologia
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub TIA, wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca.
dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Wybór
antykoagulacji
u chorych z AF
według zaleceń
ESC/EHRA
z 2012 roku
linie ciągłe najlepsze opcje
linie przerywane opcje alternatywne
Eur Heart J 2012;33:2719-2747
ORTOPEDIA
Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów (ŻChZZ) po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.
dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych
Charakterystki produktów leczniczych.
CHOROBY NACZYNIOWE
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i zatorowości płucnej po ostrej ZŻG u dorosłych.
ZATOROWOŚĆ PŁUCNA
Leczenie zatorowości płucnej (z wyłączeniem pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, w tym wymagających fibrynolizy lub embolektomii) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i PE.
rivaroxaban
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych.
Charakterystki produktów leczniczych.
Thromb Haemost 2011;105:444-53 NEJM 2012;366:1287-97
Właściwości farmakologiczne NOACs
Antyko-
agulantDawka
/dobę
Dawka
zale-
żna od
wieku
Cmax
Okres
półtrwania
(h)
Interakcje
lekowe
Wydala-
nie przez
nerki
Niewydo-
lność
nerek
(CCr
ml/min)
Niewydo-
lność
wątroby
(p-wsk)
Rutynow
emonito-
rowanie
krzepli-
wości
Dabiga-
tran2x tak 0,5-2 11-14
niskie
(P-gp)85%
<30
30-50
zaburzenia
czyn-
ności**-
Rivaro-
xaban1x nie 2-4 7-11
niskie
(CYP3A4,
P-gp)
33%<15
<30*
ciężka
niewydol-
ność z
koagulo-
patią
-
Api-
xaban2x nie 3-4 12
niskie
(CYP3A4,
P-gp)
27%<15
<30*
ciężka
niewydol-
ność z
koagulo-
patią
-
Circulation 2012;121:1523-1532 Atheroscler Thromb 2011;18:257-273 Kardiol Pol 2012;70:979-988
* według wytycznych ESC nie należy stosować
** dwukrotnie podwyższone próby wątrobowe
Zasady przerywania leczenia dabigatranem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
Zabieg planowy
Zabieg pilny
Doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu
Zabieg w miarę możliwości opóźnić o 12 godzin
W przypadku niemożności opóźnienia zabiegu rozważyć ryzyko krwawienia
w stosunku do pilności zabiegu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Powrót do stosowania dabigatranu nie wcześniej niż 12 godzin po zabiegu
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
dabigatranu
dTT – (diluted Thrombin Time) czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym
osoczu (stężenie dabigatranu w osoczu)
ECT – (ecarin clotting time) ekarynowy czas krzepnięcia (potencjalnie zalecany
do monitorowania działania dabigatranu)
aPTT – (activated partial thromboplastin time) czas kaolinowo-kefalinowy
(wydłużenie aPTT > 65-80 s bezpośrednio przed kolejną dawką wskazuje na
nadmierną antykoagulację)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań
krwotocznych podczas stosowania dabigatranu
brak swoistego preparatu odwracającego działanie
przy przedawkowaniu doustnie węgiel aktywowany do 1-2 godzin od zażycia dabigatranu
przerwać leczenie dabigatranem i ustalić źródło krwawienia z zastosowaniem hemostazy chirurgicznej
utrzymywać należytą diurezę
rozważyć hemodializę lub hemofiltrację
przetoczyć osocze
w przypadku ciężkiego krwawienia rozważyć zastosowanie:
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
- aktywowanego koncentratu czynników zespołu protrombiny (aPCC) (FEIBA) skuteczność ograniczona lub brak skuteczności
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia dabigatranem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Dabigatran PLP
ostatnia dawka
profilaktyka ŻChZZ odczekać 24 h
leczenie przeciwzakrzepowe w AF odczekać 12 hzastosować PLP
Dabigatran PLP
planowana dawka PLP
przerwanie wlewu dożylnego
podać 2 godziny przed
podać w momencie przerwania
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na dabigatran i
odwrotnie
VKA
DABIGATRAN
odstawić VKA
i podać
dabigatran gdy
INR<2
VKA
GFR ≥ 50 ml/min GFR ≥ 30 - < 50ml/min
3 doby łącznie z VKA
potem odstawić
2 doby łącznie z VKA
potem odstawić
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
• W miarę możliwości przerwać leczenie co
najmniej 24 h przed interwencją
• Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu
ocenić zwiększone ryzyko krwawienia
wobec konieczności interwencji
Zasady przerywania leczenia rivaroxabanem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
Leczenie ponownie rozpocząć jak najszybciej, jeśli tylko
pozwala na to sytuacja kliniczna i jest osiągnięta właściwa
hemostaza.Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
aPTT – czas kaolinowo kefalinowy, PT –
czas protrombinowy – ulegają wydłużeniu
bezpośrednio po podaniu leku, ale ich
wartości są zmienne (nie zalecane do
monitorowania działania)
skalibrowany anty Xa – stężenie
rivaroxabanu w surowicy (może służyć do
monitorowania działania rivaroxabanu)
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
rivaroxabanu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie
przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne węgla aktywowanego
opóźnić kolejną dawkę lub przerwać leczenie
zastosować leczenie objawowe lub hemostazę chirurgiczną
przetoczyć świeżo mrożone osocze
W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć zastosowanie:
- koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC) (Prothromplex cz. II, VII, IX, X) (Octaplex cz. II, VII, IX, X)
- aktywowanego koncentratu czynników zespołu protrombiny (aPCC)
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych
podczas stosowania rivaroxabanu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia rivaroxabanem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Rivaroxaban PLP
zastosować PLP w czasie gdy powinna być przyjęta kolejna dawka rivaroxabanu
Rivaroxaban PLP
Rivaroxaban podać 0-2 godziny przed czasem następnej zaplanowanej dawki
PLP lub w czasie przerwania ciągłego wlewu dożylnego
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na rivaroxaban i
odwrotnie
VKA
Rivaroxaban
VKA
podawać łącznie z VKA
aż INR ≥ 2
(pierwsze 2 dni dawki standardowe,
a kolejne według INR)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
leczenie przeciwzakrzepowe w AF
odstawić VKA i podać
rivaroxaban gdy INR ≤ 3
ZŻG i ZP
odstawić VKA i podać
rivaroxaban gdy INR ≤ 2,5
• W przypadku interwencji niskiego ryzyka
krwawień przerwać 24 h przed i 48 h przed
zabiegiem umiarkowanego i wysokiego ryzyka.
• Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu
ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w
stosunku do pilności zabiegu.
Zasady przerywania leczenia apixabanem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
Leczenie wznowić jak najszybciej, jeśli tylko pozwala na to
sytuacja kliniczna i osiągnięta właściwa hemostaza.
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
aPTT – czas kaolinowo kefalinowy, PT – czas protrombinowy – ulegają wydłużeniu bezpośrednio po podaniu leku, ale ich wartości są zmienne (nie zalecane do monitorowania działania)
test anty Xa Rotachrom – zahamowanie czyności cz. Xa koreluje ze stężeniem apixabanu w surowicy (może służyć do monitorowania działania apixabanu w sytuacjach szczególnych – przedawkowanie nagła operacja)
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
rivaroxabanu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie
przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne węgla aktywowanego najpóźniej 3 h od spożycia
przerwać leczenie
zlokalizować miejsce krwawienia, zastosować hemostazę chirurgiczną
przetoczyć świeżo mrożone osocze
W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć zastosowanie:
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych
podczas stosowania apixabanu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia apixabanem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Apixaban PLP
Apixaban PLP
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zmianę przeprowadzić po kolejnej planowanej dawce.
Zamiana leczenia VKA na apixaban i
odwrotnie
VKA
Apixaban
VKA
podawać łącznie z VKA, co najmniej
2 dni, aż INR ≥ 2
(pierwsze 2 dni dawki standardowe,
a kolejne według INR)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
odstawić VKA
włączyć apixaban gdy
INR < 2,0
Podsumowanie zasad postępowania w przypadku
krwawienia u pacjentów przyjmujących NOACs
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Kardiowersja
stroke and systematic embolic events
NS
NS
1983 kardiowersje u 1270 chorych z badania RE-LY
Circulation 2011;123:131-136
Kardiowersja – zalecenia ESC
W przypadku czasu trwania AF > 48 h lub o
nieznanym czasie trwania zaleca się
leczenie doustnym antykoagulantem (INR
2,0-3,0 lub dabigatranem) przez co najmniej
3 tygodnie przed kardiowersją oraz przez co
najmniej 4 tygodnie po kardiowersji,
niezależnie od metody przywrócenia rytmu
zatokowego (kardiowersja elektryczna lub
farmakologiczna).
I B
•w przypadku pobierania leku przed kardiowersją krócej niż
3 tygodnie wykonać TEE
•nie zaleca się NOAC do 3 miesięcy po ablacji AF
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Znieczulenie podpajęczynówkowe/
zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe a NOACs
• Dabigatran – podać co najmniej 2 h po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego
• Rivaroxaban- cewnik usunąć nie wcześniej niż 18 h od ostatniej dawki, podać dawkę kolejną nie wcześniej niż 6 h od usunięcia cewnika, jeżeli nakłucie było urazowe opóźnić dawkę do 24 h
• Apixaban – podać co najmniej 5 h od usunięcia cewnika
Charakterystyki produktu leczniczego
Posumowanie
NOACs to grupa nowych doustnych antykoagulantów o korzystnym profilu farmakologiczym, w tym co najmniej tak skutecznych jak VKA, lecz bezpieczniejszych pod względem powikłań krwotocznych.
Ze względu na dużą populację osób kwalifikujących się do takiego leczenie, w praktyce klinicznej będzie coraz więcej chorych pobierających NOACs.
Standaryzacji dla NOACs wymagają badania układu krzepnięcia, jak również konieczna jest rejestracja preparatów, które mogą być stosowane w przypadku ciężkich krwawień w przebiegu ich stosowania.