LECZENIE ZABURZEŃ LIPIDOWYCH

European Society of Cardiology

European Atherosclerosis Society

2011

Redukcja stężenia cholesterolu LDL, a w mniejszym stopniu triglicerydów oraz zwiększenie cholesterolu HDL zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia o etiologii miażdżycowej.

Zasady oceny ryzyka serowo-naczyniowego

1.u osób z rozpoznaną choroba sercowo-naczyniową, z cukrzyca typu 2 lub cukrzyca typu 1 z mikroalbuminurią, z bardzo nasilonym czynnikiem ryzyka lub przewlekłą choroba nerek całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest bardzo duże/duże

2.u pozostałych osób zaleca się ocenę ryzyka za pomocą systemu SCORE

Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego wg wytycznych ESC/EAS 2011

Kategorie ryzyka Ekwiwalenty ryzyka Zalecany LDL

Ryzyko bardzo duże

SCORE >= 10%

CHSN rozpoznana na podstawie badań inwazyjnych lub nieinwazyjnych, przebyty zawał sera, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja wieńcowa (PCI, CABG), udar niedokrwienny mózgu, choroba tętnic obwodowych, cukrzyca typu 2, cukrzyca typu 1 z uszkodzeniami narządowymi, umiarkowana/ciążka PCHN (GFR < 60 ml/min)

< 70 mg/dl

Ryzyko duże

SCORE >= 5 <10%

Osoby ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. dyslipidemią rodzinną, ciężkim nadciśnieniem tętniczym)

< 100 mg/dl

Ryzyko umiarkowane

SCORE >=1 <5 %

Choroba wieńcowa w rodzinie, otyłość brzuszna, mała aktywność fizyczna

< 115 mg/dl

Ryzyko małe

SCORE < 1%

<115 mg/dl

Zalecenia dotyczące docelowych wartości LDL

1. u osób obciążonych bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy dążyć do stężenia LDL < 70 mg/dl

(1,8 mmol/l) lub LDL o >=50 %2. u osób obciążonych dużym ryzykiem

sercowo-naczyniowym LDL < 100 mg/dl (2,5 mmol/l)

3. u osób obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym umiarkowanym LDL < 115 mg/dl (3,0 mmol/l)

Strategie interwencji w zależności od całkowitego ryzyka zgonu z przyczyn serowo-naczyniowych

LDL mg/dl Ryzyko małe

< 1%

Ryzyko umiarkowane

>=1 < 5%

Ryzyko duże >=5% <10%

Ryzyko bardzo duże >=10%

< 70 Bez interwencji

Zmiana stylu życia Zmiana stylu życia, rozważyć leki

Zmiana stylu życia, rozważyć leki

70-100 Bez interwencji

Zmiana stylu życia Zmiana stylu życia, rozważyć leki

Zmiana stylu życia, natychmiast leki

100-190 Zmiana stylu życia

Zmiana stylu życia, rozważyć leki

Zmiana stylu życia, natychmiast leki

Zmiana stylu życia, natychmiast leki

>190 Zmiana stylu życia, rozważyć leki

Zmiana stylu życia, rozważyć leki

Zmiana stylu życia, natychmiast leki

Zmian stylu życia, natychmiast leki

Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowego

Zaleca się badanie profilu lipidowego u osób z:

1) cukrzycą typu 2

2) rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową

3) nadciśnieniem tętniczym

4) palących tytoń

5) z BMI >=30 kg/m2 lub obwodem talii > 94 cm u mężczyzn i

> 80 cm u kobiet

6) przedwczesną choroba sercowo-naczyniową w wywiadzie rodzinnym

7) przewlekłą chorobą zapalną

8) przewlekłą chorobą nerek

9) dyslipidemią rodzinną w wywiadzie

Leczenie

Dieta i styl życia: za leczenie pierwszego rzutu uznano modyfikację stylu życia

(zmianę sposobu odżywiania, wykonywanie ćwiczeń fizycznych, redukcję masy ciała)

dieta LDL o 10-15 % TG – ograniczenie tłuszczów, cukru, alkoholu 35 % tłuszczów, 7 % tłuszczów nasyconych, 200 mg cholesterolu

dziennie TG > 2000 mg/dl ograniczyć tłuszcze < 10 % TG codzienne średnio intensywne ćwiczenie fizyczne np. marsz LDL i HDL umiarkowane ćwiczenia dotleniające 2 h/ tyg. LDL o 10 % stosując jako dodatki do produktów spożywczych

stanole i sterole roślinne zawarte np. w margarynie, soku pomarańczowym w dawce 1-2 g

Modyfikacja stylu życiaZalecenia:

1. Posiłki powinny być urozmaicone

2. Należy spożywać owoce, warzywa, orzechy, pełnoziarniste pieczywo, ryby

3. Tłuszcze nasycone należy zastąpić tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi pochodzenia roślinnego

4. Zmniejszyć spożycie soli kuchennej < 5g/dobę poprzez unikanie dosalania oraz spożywanie pokarmów świeżych

5. Ograniczyć alkohol do <10-20 g/dobę u kobiet oraz < 20-30 mg u mężczyzn, osoby z hipertriglicerydemią w ogóle nie powinny pić alkoholu

6. Ograniczyć spożycie pokarmów i napojów słodzonych (hipertriglicerydemii)

7. Aktywność fizyczna co najmniej 30 minut codziennie

8. Unikać palenia tytoniu oraz biernego narażenia na dym tytoniowy

Leczenie farmakologiczneSTATYNYSTATYNYDziałanie: inhibitory reduktazy HMG-CoA

zmniejszenie wytwarzania cholesterolu zmniejszenie jego stężenia wewnątrz komórki wzrost ekspresji receptorów LDL redukcja stężenia LDL wskutek wychwytu lipoprotein LDL o 18-60% TG 7-30% HDL 2-15%

Dawkowanie:Lowastatyna 10-80 mg/dPrawastatyna 10-80 mg/dSimwastatyna 5-80 mg/dFluwastatyna 20-80 mg/dAtorwastatyna 10-80 mg/d Rosuwastatyna 5-40 mg/dl

Przeciwwskazania:

poważne choroby wątroby (wyj. niealkoholowe stłuszczenie wątroby)

ciąża

Interakcja lekowe:• lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna – cytochrom P 450 3A4 leki hamujące aktywność cytochromu: leki p/grzybicze z grupy azoli,

inhibitory proteaz, cyklosporyna, nefazodon, erytromycyna fibraty + statyny ryzyka miopatii (gemfibrozil > fenofibrat)

Działania niepożądane: ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, biegunka, zaparcia,

nudności, niestrawność) bóle mięśniowe (10%) – miopatia (zaawansowany wiek,

niewydolność nerek, stosowanie wielu leków, ostre schorzenia) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1%)

EZETYMIB

Działanie: hamowanie wchłaniania cholesterolu na poziomie enterocytów LDL o 14-25%Dawkowanie: 10 mg/dPrzeciwwskazania: zaburzenia czynności wątroby ciążaInterakcje lekowe: zwiększa stężenie cyklosporyny gemfibrozil/fenofibrat zwiększają stężenie ezetimabuDziałanie niepożądane: biegunka bóle mięśniowe ezetimab + statyny – wzrost aktywności enzymów

wątrobowych

ŻYWICE JONOWYMIENNE

Działanie: niewchłanialne polimery, które przerywają recyrkulację jelitowo-wątrobową kwasów żółciowych powoduje zwiększenie konwersje cholesterolu w żółć

Spada zawartość cholesterolu w hepatocytach zwiększenie receptorów dla LDL zwiększa wychwyt LDL z krwi

Wzrasta wątrobowa synteza cholesterolu Wzrasta stężenie TG wskutek zwiększonego wytwarzania

lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL)

Dawkowanie:Cholestyramina 4-24 g/dKolestypol 4-30 g/d LDL o 10-25 %Kolesewelam 6-7 x 625 mg/d LDL o 15-18 %

Przeciwwskazania: ciężkie zaparcia zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego TG > 300 mg/dl

Interakcje lekowe: digoksyna, warfaryna/acenokumarol, tiazydy, B-blokery,

cyklosporyna, tyroksyna• środki farmakologiczne przyjmować 1 h przed żywicami lub 4 h po

nich (wyj. kolesewelam)

Działania niepożądane: wzdęcia, zaparcia• mniej po kolesewelamie

NIACYNA

Działanie: hamuje uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanek obwodowych zmniejsza biosyntezę TG w wątrobie oraz wydzielanie VLDLDawkowanie: 500-1000 mg/d TG o 10-30% i HDL o 10-40% 1500-2000 mg/d LDL o10-20%Przeciwwskazania: poważne choroby wątroby czynna choroba wrzodowa dna moczanowa ciąża GLIKEMIAInterakcje lekowe:Niacyna + Statyna - miopatiaDziałanie niepożądane: napadowe zaczerwienienie skóry (najczęściej) mała dawki stopniowo zwiększane (lepiej tolerowane) nudności, męczliwość, osłabienie toksyczne uszkodzenie wątroby

(większe dawki)

FIBRATY

Działanie: TG o 30-50 %• Przy podwyższonych TG HDL o 10-20%• Umiarkowany wpływ na LDL u pacjentów z prawidłowymi

TG• Fenofibrat LDL o 20%• Dawkowanie: Gemfibrozil 2x600 mg/d (podczas posiłków) Fenofibrat 145, 130, 200 mg/d

Przeciwwskazania:Choroby wątroby i pęcherzyka żółciowegoUpośledzenie czynnści nerek (zmniejszenie dawki)Ciąża (wyj. Gemfibrozil przy b. wysokim stężeniu TG

grożącym zapaleniem trzustki po I trymestrze )

Interakcje lekowe: ryzyko miopatii przy stosowaniu ze statynami gemfibrozil > fenofibrat z warfaryną/acenokumarolem, (monitorowanie INR)

Działania niepożądane: bóle brzucha (gemfibrozil) kurcze mięśni, bóle mięśniowe aktywności aminotransferaz (fenofibrat) wysypka ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego

KWASY TŁUSZCZOWE OMEGA-3Działanie: TG

• Kwas eikozapentaenowy (EPA)• Kwas dokozaheksaenowy (DHA)Spożycie codzienne 1-6 g EPA i DHAWskazanie: hipertriglicerydemia( TG > 500 mg/dl)• w praktyce stosuje się kwasy omega-3 wraz ze statynami (lub

innym lekami hipolipemizującymi w umiarkowanej hiperlipidemii)

Działania niepożądane: odbijanie, wzdęcia, biegunka

Zaleta: kwasy omega-3 + statyny – brak zwiększonego ryzyka

miopatii

Niskie HDL najskuteczniej HDL zwiększa Niacyna Fibraty zwiększają HDL u osób z hipertriglicerydemią

Ciężka hiperTG TG > 1000 mg/dl ryzyka zapalenia trzustki TG : źle kontrolowana cukrzyca, otyłość, niedoczynność tarczycy,

niewydolność nerek, zespół nerczycowy, leki (środki zaw. estrogeny, B-blokery, tiazydy, retinoidy), złe nawyki żywieniowe

skojarzone leczenie fibratem, niacyną i kwasem omega-3

Leki hipolipemizujące dostępne w Polsce

STATYNYSimwastatyna Apo–Simva, Angiolip, Eglipid Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simgal, Simvastatin, Simvasterol, SimvaHEXAL, Vasilip, Vastan, Ximve, Zocor, Zifam

5-80 mg 1xdz

Atorwastatyna Apo-Atorva, Atoris, Atorvox, Atorvasterol, Atrox, Atractin, Xavitor, Corator, Sortis, Torvacard, Tulip, Torvalipin,

10-80 mg/dl 1xdz

Rosuwastatyna Crestor, Rosucard, Rosuvastatin Teva, Suvardio, Zahron, Zaranta

5-40 mg/dl 1xdz

Lowastatyna Liprox, Lovasterol, Lovastin 20-80 mg 1xdz

Fluwastatyna Lescol, Lescol XL 20-80 mg 1xdz

FIBRATY

Postać niemikronizowana Apo-Feno 100, Fenoratio 100, Grofibrat, Lipanthyl 100

Początkowo 100 mg 3 x dz, dawka potrzymująca 200 mg/d

Postać mikronizowana Apo-Feo 200M, Fenardin 160, Fenardin 267, Grofibrat 200, Lipanthyl 267M, Lipanthyl Supra 160, Lipanthyl Supra 215, Xafenor 145

1 x dziennie

ŻYWICE JONOWYMIENNE

Kolesewelam Cholestagel w monoterapii 1,875 g 2 x dz lub 3,75 g 1 x dz

w leczenu skojarzonym 2,5-3,75 g/d

INHIBITORY WCHŁANIANIA CHOLESTEROLU

Ezetymib Ezetrol 10 mg 1 xdz

Farmakoterapia hipercholesterolemii Hipercholesterolemia: czynniki genetyczne oraz czynniki

środowiskowe, może mieć charakter wtórny: niedoczynność tarczycy, ciąża, zespól Cushinga, leczenie lekami immunosupresyjnymi oraz glikokortykosteroidami.

Stosowanie statyny w dawce zapewniającej osiągnięcie wartości docelowej LDL (maksymalna dawka zalecana lub tolerowana)

W razie nietolerancji statyn - leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy

W razie nietolerancji statyn – inhibitor wchłaniania cholesterolu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe bądź kwasem nikotynowym

Jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL za pomocą statyny można dodać inhibitor wchłaniania cholesterolu, leki wiążące kwasy żółciowe lub kwas nikotynowy

Farmakoterapia hipertriglicerydemii Hipertriglicerydemia: predyspozycja genetyczna, otyłość, cukrzyca typu 2, picie alkoholu,

choroba nerek, ciąża, niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne, leki (GKS, estrogeny, tamoksyfen, b-blokery, diuretyki tiazydowe, żywice wiążące kwasy żólciowe, cyklosporyna, leki p/psychotyczne II-generacji, fenotiazyny)

Leki zmniejszające triglicerydy: stężenie TG > 200 mg/dl i nie udał się osiągnąć stężenia docelowego

poprzez zmianę stylu życia całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest duże

Zalecenia:o osoby obciążone dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym – fibratyo alternatywa: leczenie kwasem nikotynowym, kwasem nikotynowym i

laropiprantem, kwasami tłuszczowymi n-3, statyna i kwasem nikotynowym albo statyną i fibratem

o można rozważyć dodanie kwasów tłuszczowych omega-3

Leczenie zwiększające stężenie HDL

rozważyć zastosowanie kwasu nikotynowego rozważyć zastosowanie statyn i fibratów

Farmakoterapia dyslipidemii mieszanej redukcja stężenia LDL statyną , zwiększenie stężenia

HDL i zmniejszenie stężenia TG poprzez dodanie kwasu nikotynowego lub fibratu

jeżeli nie udaje się osiągnąć dolcelowego stężenia TG za pomocą statyn lub fibratów można rozważyć zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3

Leczenie mieszanej hiperlipidemii

Cele terapeutyczne: LDL TG HDL: Statyna i niacyna normalizuje TG, HDL, LDL, nie-HDL

ryzyko miopatii jest niższe niż w przypadku łączenia statyn i fibratów

na rynku istnieje preparat o przedłużonym uwalnianiu łaczący lowastatyną i niacynę

Statyna i fibratSkutaczniejsze w redukcji TG i LDL Umiarkowanie podnoszą HDL20 mg simwastatyny 160 mg fenofibratu TG o 40%, nie-HDL o 35%, LDL o 31%, HDL o 18,6%Duże obawy budzi możliwość wystąpienia miopatii

(ciężka rabdomioliza spowodowana gemfibrozilem)

Monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia hipolipemizującego

stężenie lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem stosowania leków 2-krotnie w odstępie 1-12 tygodni (wyjątek OZW)

po rozpoczęciu leczenia stężenie lipidów należy kontrolować co 8 tygodni, podobnie po każdej zmianie leczenia aż do osiągnięcia docelowych wartości

po osiągnięciu docelowych wartości stężenia lipidów raz na 6-12 miesięcy (częściej gdy problemy z przestrzeganiem leczenia przez pacjenta)

Kontrola enzymów wątrobowych

U osób stosujących statyny, fibraty i kwas nikotynowy należy oznaczyć aktywność amionotransferazy alaninowej: przed rozpoczęciem leczenia 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia i po każdej zmianie dawki leku Następnie co roku, jeśli ALT < 3 ggn

Postępowanie w przypadku zwiększenia ALT w czasie leczenia:

ALT < 3 x ggn - można kontynuować leczenie i wykonać kontrolne oznaczenie aktywności ALT po upływie 4-6 tygodni

ALT > 3 x ggn - należy odstawić statynę lub zmniejszyć jej dawkę i wykonać kontrolne oznaczenie w ciągu 4-6 tygodni

Kontrola enzymów mięśniowych

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statyną, fibratem lub kwasem nikotyniowym

Jeśli przekracza > 5x ggn, nie należy rozpoczynać leczenia Nie jest konieczne monitorowanie aktywności CK (chyba, że wystąpi

ból mięśni) Należy zachować większą czujność u pacjentów o zwiększonym

ryzyku występowania powikłań (podeszły wiek, interakcje lekowe, z chorobami wątroby lub nerek)

Jeśli aktywność CK u pacjenta stosującego leki hipolipemizujące wynosi > 5 x ggn należy lek odstawić , sprawdzić czynność nerek i kontrolować CK co 2 tygodnie (należy pamiętać o innych przyczynach wzrostu CK)

Jeśli aktywność CK wynosi <= 5 x ggn nie ma objawów ze strony mięśni należy kontynuować leczenie statyną

(uprzedzić pacjenta by zgłosił objawy) Jeśli występują objawy mięśniowe należy obserwować i regularnie

kontrolować CK

Leczenie skojarzoneStatyna i Ezetimib• Ezetymib LDL o dodatkowe 7-20%• Rosuwastatyna 40 mg/d i Ezetimib 10 mg/d LDL o 69,8% • Działania niepożądane(rzadko): bóle mięśni, nudności, aktywności aminotransferaz• Dołączenie ezetymibu w b.małej dawce lepsza tolerancja

statynyStatyna i Żywica jonowymienna Żywice jonowymienne LDL o dodatkowe 10-25% Kolesewelam 3,8 g/d i atorwastatyna 10 mg/d LDL o 48% Większe ryzyko działań niepożądanych ze strony p.pok (zwł.

Cholestyramina, kolestipol) Mogą upośledzać wchłanianie statyn (wyj. kolesewelam) Żywice TG (efekt ten słabszy ze statynami)

Nowe terapie – leki w fazie badań

Inhibitory mikrosomalnego białka transferowego

• białko transferowe uczestniczy w wytwarzaniu lipoprotein w wątrobie

• homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia LDL o 50%

• działanie niepożądane: odkładanie tłuszczu w wątrobie, aminotransferaz

• STŁUSZCZENIE WĄTROBY

Inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu

zwiększają ilość cholesterolu transportowanego przez HDL i podnoszą stężenie tych lipoprotein o > 60 %

przerwane badanie torcetrapidem, w grupie leczonej jednocześnie atorwastatyną i torcetrapidem, gdyż odnotowano wyższą śmiertelność niż w grupie leczonej atorwastatyną

Inhibitory syntetazy skwalenu

syntetaza skwalenu uczestniczy w powstawaniu

cholesterolu w połączeniu ze statynami mogą wywierać afekt

addytywny mniej toksyczne dla mięśni jeden inhibitor jest w fazie zaawansowanych badań

klinicznych