1

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

Leczeniesystemowe, wspomagające, powikłania leczenia onkologicznego, ocena jakości życia, nowe leki w onkologii

2

Stan sprawności

Ocena stanu ogólnego pacjentów poddawanych leczeniu onkologicznemu, ułatwia podejmowanie decyzji terapeutycznych, ma znaczenie rokownicze oraz może służących do oceny jakości życia chorych na nowotwory złośliwe.

3

Stan sprawności

Ocenę stanu sprawności dokonuje się przy pomocy skal:

Karnofsky’ego

Zubroda/ WHO/ECOG

Lanskyego (stosowana < 16 r.ż.)

4

Skala Karnofsky’ego100 stan prawidłowy, brak dolegliwości i objawów choroby

90 stan prawidłowej aktywności, niewielkie dolegliwości i objawy choroby

80 stan niemal pełnej aktywności (wymaga pewnego wysiłku); niewielkiedolegliwości i objawy choroby

70 stan niemożności wykonywania pracy lub prawidłowejaktywności, przy zachowanej zdolności do samoobsługi

60 stan wymagający okresowej opieki, przy zachowanejzdolności do samodzielnego spełniania większości codziennych potrzeb

50 stan wymagający częstej opieki i częstych interwencji medycznych

40 stan niewydolności i konieczność szczególnej opieki

30 stan poważnej niewydolności, wskazania do hospitalizacji

20 stan poważnej choroby, bezwzględna konieczność hospitalizacji i prowadzenia leczenia wspomagającego

10 stan gwałtownego narastania zagrożenia życia

0 zgon

5

Skala WHO / Zubroda/ ECOG0 Sprawność prawidłowa, zdolność do wykonywania samodzielnego

wykonywania codziennych czynności

1 Obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania lekkiej pracy

2 Zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy dnia

3 Ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia

4 Konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień

5 Zgon

6

Skala Lansky’ego100 Pełna aktywność, sprawność normalna

90 Niewielkie ograniczenie przy nasilonym wysiłku fizycznym

80 Aktywny, ale szybciej się męczy

70 Równoczesne ograniczenie i skrócenie czasu aktywnego wysiłku fizycznego

60 Wykonuje codzienne czynności, ale minimalna aktywność fizyczna, preferujeczynności wymagające umiarkowanego wysiłku

50 Ubiera się samodzielnie, ale większość dnia leży, uczestniczy w spokojnych czynnościach

40 Większość czasu spędza w łóżku, uczestniczy w spokojnych czynnościach

30 Pozostaje głównie w łóżku, wymaga pomocy nawet przy najspokojniejszych czynnościach

20 Często śpi, jedynie biernie uczestniczy w najspokojniejszych czynnościach

10 Nie opuszcza lóżka, nie uczestniczy w żadnych czynnościach

0 Zgon

7

Jakość życia

"Jakość życia to ten obszar życia ludzkiego, który danego człowieka bezpośrednio dotyczy i który jest dla niego ważny„*

dobre życie

*Levine N.M.: Incorporation of quality-of-life assessment into clinical trials. In: Osoba D., ed.: Effect of cancer on quality of life. Boston, CRC Press, 1991: 105-111

8

Jakość życia

Jakość życia (quality of life - QoL) jest zależna od wielu parametrów np.: praca, finanse, sytuacja rodzinna, sprawność fizyczna, zachowania seksualne…

W naukach medycznych kluczowe znaczenie ma jakość życia, która jest związana ze zdrowiem.

9

Jakość życia

informuje o funkcjonowaniu chorego w ważnych dla niego dziedzinach

kryterium oceny efektów leczenia

pomiar korzyści osiąganych przez pacjenta poddanego leczeniu

badanie wpływu leków na jakość życia pacjenta

służy do całościowej oceny pacjenta, świadczy o całościowym i interdyscyplinarnym podejściu do procesu leczenia

10

Ocena jakości życia

Ocena jakości życia ma podstawowe znaczenia w leczeniu nowotworów, opiece paliatywnej.

W chwili obecnej stanowi podstawowy element służący do monitorowania leczenia onkologicznego, nowych metod terapii czy opieki paliatywnej nad chorym.

Na jakość życia składają się elementy subiektywne i obiektywne.

11

Ocena jakości życia

Ocena jakości życia może być częściowo dokonana przez skalę Karnofsky’ego czy ECOG. Dokładniejsze pomiary wykonywane są przy pomocy kwestionariuszy obiektywnych – wypełnianych przez personel medyczny lub subiektywnych – uzupełnianych przez chorego.

Najpopularniejszym jest QLQ-C30 wg EORTC.

12

Ocena jakości życia

Skale stosowane do oceny jakości życia:

indeks jakości życia wg Spitzera (wypełniana przez lekarza)

rotterdamska skala objawów

skala EORTC (European Organisation for Resaerch and Treatment of Cancer)

13

Ocena jakości życia

Skala EORTC składa się z 2 części:

podstawowej – QLQ-C30, która jest wspólna dla wszystkich nowotworów

dodatkowej – charakterystycznej dla danego nowotworu np.: PŁUCO (LC13) PIERŚ (BR23) GŁOWA I SZYJA (H&N35) PRZEŁYK (OES18) JAJNIK (OV28) ŻOŁĄDEK (STO22) SZPICZAK (MY20) SZYJKA MACICY(CX24) PRZEŁYK-ŻOŁĄDEK (OG25) PROSTATA (PR25)

14

Kwestionariusz QLQ-C30

15

Ocena jakości życia

HRQL - jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQL- Health Related Quality of Live)

subiektywna ocena od 0 (najniższa jakość życia, zgon) do 1 (pełnia zdrowia), może przyjmować wartości ujemne

QALY miernikiem HRQL jest zwykle Liczba Lat Skorygowanych o Jakość (QALY - Qality Adjusted Life Years)

alternatywą do QALY jest tzw. równoważnik lat życia przeżytych w zdrowiu (Healhty Years Equvalent - HYE)

parametry te wynikją z założenia, że liczba lat przeżytych w pełnym zdrowiu ma większą wartość niż taka sama liczba lat przeżyta w niepełnym zdrowiu

QALY uzyskujemy mnożąc liczbę lat życia przez współczynnik HRQL

16

Leczenie systemowe

Chemioterapia

Hormonoterapia

Terapia biologiczna / leczenie celowane

17

Leczenie systemowe

Leczenie radykalne

Neoadjuwantowe

Indukcyjne

Uzupełniające (adjuwantowe)

Leczenie miejscowe

Paliatywne

18

Leczenie systemowe

Radykalne leczenie – stosowane jest jako samodzielna metoda prowadząca do wyleczenia, samodzielnie, bądź wskojarzeniu.

19

Leczenie systemowe

Nowotwory w których leczenie systemowe stosowane samodzielnie może doprowadzić do wyleczenia:

Ostre białaczki Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak mnogi Chłoniak ziarniczy Nowotwory germinalne Rak jajnika Chłoniaki OUN Rak drobnokomórkowy płuc - postać ograniczona (+ RT) Nowotwory trofoblastu Guz Wilmsa Mięsak prążkowanokomórkowy płodowy

20

Leczenie systemowe Leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne - stosowane w leczeniu nowotworów

zaawansowanych, poprzedza radykalne leczenie miejscowe, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia radykalnego leczenia miejscowego (indukcyjne), bądź leczenie takie może być przeprowadzone, ale rozpoczęcie od leczenia systemowego poprawia wyniki leczenia (neoadjuwantowe).

W niektórych sytuacjach umożliwia leczenie oszczędzające (rak krtani, odbytu, piersi, pęcherza moczowego, mięsaki – kończyny).

21

Leczenie systemowe

Nowotwory w których leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne ma zastosowanie, bądź prowadzone są intensywne prace nad takim leczeniem:

Rak pęcherza moczowego Nowotwory głowy i szyi Rak piersi Rak części nosowej gardła Rak szyjki macicy Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak jelita grubego Rak jajnika Rak trzustki Rak żołądka Rak gruczołu krokowego

22

Leczenie systemowe

Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) – stosowane po zakończeniu radykalnego leczenia miejscowego – radioterapii lub chirurgii.

Redukuje ryzyko wznowy miejscowej i / lub odległej poprzez eradykację mikroprzerzutów.

Wydłuża czas wolny od choroby i czas przeżycia.

23

Leczenie systemowe

Nowotwory, w których stosowne jest leczenie uzupełniające, bądź trwają intensywne prace nad jego wprowadzeniem:

Rak piersi Rak jajnika Rak jelita grubego Rak żołądka Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak żołądka Gwiaździaki anaplastyczne Czerniak Mięsak kościopochodny

24

Leczenie systemowe

Miejscowe podawanie - umożliwia uzyskanie wysokiego stężenia cytostatyków, zmniejszenie ekspozycji na cytostatyk całego organizmu lub dotarcie z lekiem do miejsc o zmniejszonej penetracji przez leki przeciwnowotworowe.

25

Leczenie systemowe

Przykłady podawania leków przeciwnowotworowych miejscowo:

dootrzewnowo doopłucnowo dokanałowo dopęcherzowo dotętniczo izolowana perfuzja kończyn miejscowo na skórę implanty z cytostatykiem stosowane po zabiegach na OUN

26

Leczenie systemowe

Leczenie paliatywne – celem jest zmniejszenie objawów, wydłużenie przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji. Leczenie powinno być mało agresywne, często stosowana jest monoterapia.

27

Leczenie systemowe

Rak płaskonabłonkowy wargi, nawrót

28

Leczenie systemowe

Stan po 5 podaniach metotreksatu, leczenie paliatywne

29

Leczenie systemowe

komórki w fazie G0 są niewrażliwe na chemioterapię

dawka leków niszczy określony odsetek komórek nowotworowych (hipoteza Skippera)

30

Leczenie systemowe

arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina,

prokarbazyna

bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron

asparaginaza, sterydy

alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd,

taksany

31

Hormonoterapia

Korzyści• skuteczność w leczeniu nowotworów hormonozależnych • dobra tolerancja• znane czynniki predykcyjne odpowiedzi (obecność receptorów dla

hormonów steroidowych)• długotrwałe odpowiedzi• brak oporności krzyżowej na leki o innym mechanizmie działania

Wady• dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi• brak skuteczności w przypadku guzów hormononiezależnych

32

Hormonoterapia

uzupełniająca

paliatywna

indukcyjna

33

Hormonoterapia

zastosowanie

rak piersi

rak trzonu macicy

rak gruczołu krokowego

rak tarczycy

34

Hormonoterapia

mechanizm działania

działanie ablacyjne – eliminacja lub osłabienie działania danego hormonu

działanie addytywne – zwiększenie stężenia danego hormonu

35

Hormonoterapia selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) – tamoksifen,

raloksyfen antyestrogeny - fulwestrant inhibitory aromatazy - anastrozol, letrozol, egzamestan analogi gonadoliberyny - goserelina, buserelina antyandogeny - flutamid, bikalutamid progestageny - medroksyprogesteron glikokortykosterydy estrogeny - dietylstilbestrol tyroksyna analogi somatostatyny - oktreotyd

36

Chemioterapia

wrażliwość na cytostatyki określana jest na podstawie badań klinicznych

wysoką chemiorważliwością cechują się nowotwory mniej dojrzałe o częstych podziałach komórkowych

37

Chemioterapia

mechanizmy lekooporności

upośledzony transport

nasilenie mechanizmów naprawczych

zwiększenie inaktywacji leku

osłabienie wewnątrzkomórkowej aktywacji

transport leku na zewnątrz komórki (glikoproteina P)

38

Chemioterapia

podział cytostatyków

fazowoniespecyficzne - efekt proporcjonalny do dawki

fazowospecyficzne - efekt proporcjonalny do pewnej dawki

39

Chemioterapialeki fazowospecyficzne,

aktywność w poszczególnych fazach cyklu komórkowego

S: arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina, prokarbazyna

M: alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd, taksany

G1: asparaginaza, glikokortykosterydy

G2: bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron

40

Chemioterapiagrupy leków cytostatycznych

alkilujące

antymetabolity

antybiotyki cytotoksyczne

pochodne podofilotoksynowe

inhibitory topoizomerazy

działające na włókno mitotyczne

pochodne kamptotecyny

enzymy

41

Chemioterapia

leki alkilujące

Działanie: wiązanie z grupami anionowymi, karboksylowymi, sulfhydrylowymi, fosforanowymi cząstek istotnych biologicznie (DNA)

Grupy:

1. Pochodne ipertytu azotowego (cyklofosfamid, ifosfamid)

2. Pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna)

3. Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna)

4. Inne (busulfan, dakarbazyna, temozolomid)

42

Chemioterapia

antymetabolity

Działanie: wbudowywanie w miejsce prawidłowych metabolitów – zaburzanie syntezy kwasów nukleinowych.

Grupy:

1. Analogi kw. foliowego (metotreksat, pemetreksed, ralitreksed)

2. Analogi puryn (fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina)

3. Analogi pirymidyn (fluorouracyl, gemcytabina, arabinozyd cytozyny, kapecytabina)

4. Analogi adenozyny (kladrybina, pentoststyna)

5. Pochodne mocznika (hydroksymocznik)

43

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego

antybiotyki cytotoksyczne

Działanie: wiązanie z zasadami azotowymi DNA, hamowanie topoizomerazy I i II, tworzenie wolnych rodników.

Grupy:

1. Antacykliny (doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron)

2. Inne antybiotyki (bleomycyna, mitomycyna)

44

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego

pochodne podofilotoksynowe

Działanie: hamowanie topoizomerazy II.

Przedstawiciele: etopozyd, tenipozyd

45

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego

działające na włókno mitotyczne

Działanie: wiązanie z tubuliną – blokada depolimeryzacji mikrotubul – hamowanie mitozy; dodatkowo: antyangiogeneza + indukcja apoptozy - taksoidy.

Grupy:

1. Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina)

2. Taksoidy (paklitaksel, docetaksel)

3. Epotilony (ixabepilon)

46

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego

pochodne kamptotecyny

Działanie: hamowanie topoizomerazy I .

Przedstawiciele: irynotekan, topotekan

47

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego

enzymy

Działanie: rozkład niezbędnego aminokwasu - asparaginy.

Przedstawiciele: asparaginaza

48

Chemioterapia

zasady kojarzenia cytostatyków

aktywne

odmienny mechanizm działania

efekt addytywny

odmienna toksyczność

bez oporności krzyżowej

odpowiednia dawka

odpowiedni rytm leczenia

49

Leczenie celowane

pojęcie nieprecyzyjne

hamowanie określonych szlaków molekularnych

działanie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne

inna ocena odpowiedzi na leczenie

odmienne powikłania

50

Leczenie celowane

grupy leków stosowanych w leczeniu celowanym nowotworów

przeciwciała monoklonalne

drobne cząstki

inne

51

Przeciwciała monoklonalne

mechanizm działania

cytotoksyczność zależna od przeciwciał - ADCC

cytotoksyczność zależną od komplementu – CDC

rodzaje przeciwciał monoklonalnych

wolne (nieskoniugowane)

połączone z izotopami promieniotwórczymi

sprzęgnięte z toksynami

52

Przeciwciała monoklonalne

przciwciała nieskoniugowane

mechanizmy ADCC i CDC indukcja apoptozy powstawanie sieci antyidiotypowej blokowanie ekspresji białek istotnych fenotypowo blokowania receptorów dla czynników wzrostu

przykłady cetuksimab trastuzumab rituksimab bewacizumab alemtuzumab

53

Przeciwciała monoklonalne

przeciwciała połączone z izotopami promieniotwórczymi

bardziej wybiórcze od zewnętrznych źródeł promieniowania działaniem promieniowania objęte są wyłącznie komórki

posiadające na swojej powierzchni dany antygen oraz dzięki zjawisku „ognia krzyżowego”— ich najbliższe sąsiedztwo

izotopy emitują promieniowanie β (Y90) oraz β i γ (I131)

przykłady 90Y-ibritumomab-tiuksetan 131I-tositumomab

54

Przeciwciała monoklonalne

działanie ibritumomabu

55

Przeciwciała monoklonalne

przeciwciała sprzężone z toksynami

blokowanie syntezy białka w rybosomach immunotoksyny powinny ulegać internalizacji modyfikacja toksyny - usunięcie, blokada, części odpowiedzialnej za

łączenie się ze strukturami błony komórkowej najczęściej stosowane immunotoksyny: zmodyfikowana rycyna A oraz

egzotoksyna A Pseudomonas najpoważniejszy objaw uboczny - zespół przesiękania naczyniowego

przykład gemtuzumab ozogamicin

56

Przeciwciała monoklonalne

nazewnictwo

-omab mysie

-amab szczurze

-emab chomicze

-ksymab chimeryczne (50-90% białka ludzkiego)

-zumab humanizowane (~95% białka ludzkiego)

57

Przeciwciała monoklonalneprzeciwciało cel wskazania typ

trastuzumab HER2/neu rak piersi humanizowane

rituksimab CD20 chłoniaki nieziarnicze chimeryczne

cetuksimab EGFR rak j. grubego. Raki głowy i szyi

chimeryczne

panitumomab EGFR rak j. grubego ludzkie

bewacizumab VEGF rak j. grubego, piersi, płuca

humanizowane

alemtuzumab CD52 przewlekła białaczka limfatyczna

humanizowane

gemtuzumab CD33 ostra białaczka szpikowa mysie

58

Leczenie celowane

59

Drobne cząstkilek mechanizm działania wskazania

imatinib bcr-abl, PDGFR przewlekła białaczka szpikowa, GIST, mastocytoza, dermatofibrosarcoma

protuberans

erlotynib EGFR rak niedrobnokomórkowy płuca, trzustki

sorafenib kinaza Raf, PDGF, VEGFR-2,3 c Kit rak nerki, rak watrobowokomórkowy

sunitynib PDGFR, VEGFR, KIT (CD117), RET, CSF-1R, flt3

rak nerki, GIST

lapatinib HER2/neu rak piersi

dasatinib bcr-abl przewlekła białaczka szpikowa, GIST

bortezomib Inhibitor proteasomu szpiczak mnogi

60

Leczenie celowane

działanie trastuzumabu i lapatinibu

61

Leczenie celowane

inne leki

talidomid - inhibitor angiogenezy - szpiczak mnogi

worinostat - inhibitor deactylazy histionów - chłoniaki T-komórkowe skóry

beksaroten - retinoid - chłoniaki T-komórkowe skóry

62

Terapia biologiczna

immunoterapia (interleukina-2, interferon)

pobudzanie różnicowania komórek (ATRA)

inhibicja angiogenezy (bewacizumab, talidomid, sorafenib)

hamowanie wzrostu (cetuksimab, erlotynib)

terapia genowa (faza badań)

63

Ocena wyników leczenia systemowego• odpowiedź na leczenie

całkowita remisja CR

częściowa odpowiedź PR

stabilizacja choroby SD

progresja choroby PD

odsetek odpowiedzi CR+PR

korzyść kliniczna CR+PR+SD

• toksyczność leczenia

64

Ocena wyników leczenia systemowego• OS - czas przeżycia ogólnego - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek

przyczyny

• Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer specific survival cancer specific survival) - od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu

• RFS - czas przeżycia wolnego od nawrotu - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu

• DFS - czas przeżycia wolnego od choroby - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu (lecz. uzupełniające)

• PFS - czas przeżycia wolnego od progresji - od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu

65

Powikłania leczenia onkologicznego

bezpośrednie - minuty lub dni po leczeniu (uczulenie, wymioty)

wczesne - tygodnie po leczeniu (leukopenia, utrata owłosienia)

późne - miesiące po leczeniu (neuropatia)

odległe - po kilku miesiącach lub latach po leczeniu (bezpłodność, wtórne nowotwory)

66

Toksyczność leczenia systemowego

chemioterapia nudności i wymioty wyłysienie mielotoksyczność uszkodzenie nabłonka p. pokarmowego uszkodzenie nerek i układu moczowego kardiotoksyczność bezpłodność uszkodzenie przewodu pokarmowego neurotoksyczność pneumotoksyczność działanie kancerogenne i teratogenne powikłania po wynaczynieniu

67

Nudności i wymioty

występują u 70 - 80% chorych

całkowite wyeliminowanie N i W typu wczesnego możliwe u ok. 80% chorych, w przypadku późnych u ok. 40-50% chorych

68

Nudności i wymioty

rodzaje

wczesne (< 24 h od zakończenia chth lub/i RT)

późne (> 24 h od zakończenia chth lub/i RT)

N i W typu późnego mogą mieć charakter dolegliwości opóźnionych (występują bez wcześniejszych N i W typu wczesnego)

przetrwałe (utrzymują się przez okres kilkunastu dni)

przepowiadające (bezpośrednio przed kolejnym cyklem chth lub RT)

69

Nudności i wymiotypatomechanizm ostrych wymiotów

bodziec

receptory przewodu pokarmowego

receptory OUN

ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony)

obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)

70

Nudności i wymioty

patomechanizm

ostre - pobudzenie receptorów 5-HT3 w p. pokarmowym, serotonina

uwalniana pod wpływem cytostatyków przez komórki

enterochromatofilne błony śluzowej, synapsy neuronów warstwy

mięśniowej p. pokarmowego; działanie na ośrodek wymiotny za

pośrednictwem receptorów n. błędnego

późne – pobudzenie receptorów NK−1 przez tachykininę, inne mediatory oraz czynniki dodatkowe (np. przemijający obrzęk mózgu po wlewach cisplatyny

nudności - nie do końca znany mechanizm

71

Nudności i wymioty

czynniki wpływające na nudności i wymioty

• charakterystyka pacjenta

• stosowane cytostatyki

• kontrola p/wymiotna przy poprzednim kursie

• premedykacja przeciwwymiotna

72

Nudności i wymiotyStopień ryzyka Częstość Lek/dawka

Wysoki > 90% altretamina, cisplatyna ≥ 50 mg/m2, cyklofosfamid > 1500mg/m2, dakarbazyna, karmustyna > 250 mg/m2,mechloretamina, prokarbazyna (doustnie), streptozocyna

Średni 30-90% aldesleukina, amifostyna > 300 mg/m2, azacytydyna, busulfan > 4 mg/d., cisplatyna < 50 mg/m2, cyklofosfamid = 1500mg/m2, cytarabina > 1000 mg/m2, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd (doustnie), eksametylmelamina,idarubicyna, imatynib, ifosfamid, interleukina−2 > 12–15 mln j./m2, irynotekan, lomustyna, melfalan > 50 mg/m2, metotreksat 250–1000mg/m2, mitoksantron < 15 mg/m2, oksaliplatyna > 75 mg/m2,winorelbina (doustnie)

Niski 10-30% amifostyna < 300 mg/m2, cytarabina 100–200 mg/m2, docetaksel, doksorubicyna liposomalna, etopozyd, fluorouracyl, gemcytabina, kapecytabina, metotreksat < 250 mg/m2, mitomycyna, mitoksantron, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, topotekan

Minimalny <10% alemtuzumab, asparginaza, bewacyzumab, bleomycyna, bortezomib, busulfan (dawki standardowe), cetuksymab, chlorambucil (doustnie), deksrazoksan, erlotynib, fludarabina, gefitynib, gemtuzumab, hydroksymocznik (doustnie), interferon a, kladrybina, melfalan (doustnie), metotreksat Ł 50 mg/m2,pentostatyna, rituksymab, tioguanina (doustnie), trastuzumab, winblastyna, windezyna, winkrystyna, winorelbina

73

Nudności i wymioty

zasady doboru schematu premedykacji

indywidualny dobór premedykacji zabezpieczenie fazy ostrej ocena uprzednich doświadczeń chorego ocena schematu leków cytostatycznych kojarzenie leków p/wymiotnych wg wskazań

74

Nudności i wymioty

stopień ryzyka obszar napromieniany

wysoki Radioterapia całego ciała (TBI, total−body irradiation)

średni Radioterapia połowy ciała (HBI, hemi−body irradiation) Radioterapia nadbrzusza oraz miednicy Radioterapia polem płaszczowym Radioterapia czaszki i rdzenia kręgowego

niski Radioterapia klatki piersiowej Radiochirurgia czaszki

minimalny Radioterapia piersi Radioterapia regionu głowy i szyi Radioterapia kończyn

75

Nudności i wymioty

czynniki warunkujące nasilenie nudności i wymiotów

chory (wiek i płeć, indywidualna wrażliwość, wcześniejsze leczenie, choroba lokomocyjna w wywiadzie, u kobiet dolegliwości w ciąży w wywiadzie, nadmierne spożycie alkoholu)

leczenie przeciwnowotworowe (potencjał emetogenny leków cytotoksycznych)

leczenie przeciwwymiotne (rodzaj i schemat kojarzenia leków przeciwwymiotnych)

76

Nudności i wymioty

leczenie

profilaktyka przed rozpoczęciem chemioterapii w przypadku wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka

minimalne ryzyko — bez leczenia przeciwwymiotnego zróżnicowanego leków w poszczególnych kategoriach ryzyka leczenie w okresie występowania dolegliwości typu ostrego i późnego w

przypadku chemioterapii o wysokim lub średnim ryzyku; kontrola dolegliwości typu ostrego zapobiega N i W typu późnego stosowanie skojarzonego leczenia maksymalne wykorzystanie leków doustnych uwzględnienie działań niepożądanych

77

Nudności i wymioty

inne przyczyny

całkowita lub częściowa niedrożność przewodu pokarmowego uszkodzenie błędnika przerzuty do OUN zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia, hiperglikemia,

hiponatremia) mocznica stosowanie innych leków emetogennych (np. opioidy) czynniki psychologiczne

78

Nudności i wymioty

leki przeciwwymiotne podstawowe

antagoniści receptora 5−HT3 — ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron

antagoniści receptora NK−1 — aprepitant

kortykosteroidy

79

Nudności i wymioty

antagoniści 5-HT3

podobna skuteczność i bezpieczeństwo

bardzo aktywne w zapobieganiu i leczeniu N i W ostrych

działanie na dolegliwości typu późnego ograniczone

efekt nie zależy od drogi podania oraz dawkowania

palonosetron - dłuższy okres półtrwania i większe powinowactwo do receptora– istotnie redukuje częstość wymiotów typu późnego, korzystny w przypadku ryzyku występowania dolegliwości typu późnego (np. karboplatyna)

80

Nudności i wymioty

antagonista receptora NK-1

jedyny zarejestrowany lek - aprepitant

profilaktyka nudności i wymiotów ostrych i późnych

najlepszy efekt w skojarzeniu z antagonistami 5−HT3 i kortykosteroidami

wpływa na przemiany leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450 (np. kortykosteroidy, warfaryna) - redukcja dawki deksametazonu stosowane go w skojarzeniu z aprepitantem

monitorowanie INR przy stosowaniu terapii antagonistami witaminy K

81

Nudności i wymioty

kortykosteroidy

najczęściej stosowany deksametazon (stosowany dożylnie w pojedynczej dawce dobowej 8 mg) lub metyloprednizolon

zwiększają skuteczność innych leków przeciwwymiotnych

zalecane w profilaktyce późnej postaci

82

Nudności i wymioty

leki przeciwwymiotne uzupełniające

antagoniści receptora dopaminowego (metoklopramid w zapobieganiu i łagodzeniu N i W typu późnego )

pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna)

pochodne benzodiazepiny (lorazepam)

pochodne butyrofenonu (haloperidol i droperidol)

leki przeciwhistaminowe

83

Nudności i wymiotylek dawkowanie podawanie

Ondansetron 8 mg lub 0,15 mg/kg iv 1 godz. przed chemiot.8 mg po co 8–12 godzin

Tropisetron 5 mg iv 1 godz. przed chemiot.

5 mg po 1 godz. przed chemiot.

Palonosetron 0,25 mg iv 1 godz. przed chemiot.

Aprepitant 125 mg po 1 godz. przed chemiot. dzień 1,

80 mg po w dniach 2 i 3

Deksametazon 8–12 mg iv 1/2–1 godz. przed chemiot. w dniu 1

8 mg po w dniach 2–4

Metyloprednizolon 40–125 mg iv 1 godz. przed chemiot.

84

Nudności i wymioty

stosowanie leków przeciwwymiotnych w zależności od potencjału emetogennego

wysokie antagonista 5−HT3 (dzień 1)

+ deksametazon (dzień 1–4)

+ antagonista NK−1 (dzień 1–3)

średnie antagonista 5−HT3 (dzień 1)+

deksametazon (dzień 1–4)±

antagonista 5−HT3 (dzień 1.–3.)* niskie deksametazon (dzień 1) minimalne jedynie w przypadku wystąpienia dolegliwości

* dla programu AC, dla innych metoklopramid

85

Nudności i wymioty

postępowanie w nasilonych N i W

kontrola elektrolitów

nawodnienie iv, po

wyrównanie zaburzeń elektrolitowych

leki przeciwwymiotne iv, pr, sl

wykluczenie innych przyczyn (hiperkalcemia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego, rozsiew do wątroby)

86

Nudności i wymioty

związane z radioterapią

profilaktyka tylko w przypadku radioterapii o silnym lub średnim

ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów

leczenie przeciwwymiotne w trakcie radioterapii o niskim i minimalnym ryzyku jedynie w przypadku dolegliwości

87

Wyłysienie

zależne od stosowanych cytostatyków i ich dawek (antarcykliny) odwracalne

zapobieganie zimne nakrycia głowy (mniejsza penetracja cytostatyku do skóry głowy) refundacja peruk

88

Mielotoksyczność

nadir pomiędzy 6 a 14 dniem od podania cytostatyku - najniższe wartości liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek

po tym okresie regeneracja szpiku

uzasadnia cykliczne podawanie cytostatyków

objawy zależą od dominującego uszkodzenia linii hematopoetycznej

skojarzenie chemioterapii i radioterapii zwiększa ryzyko mielotoksyczności

89

Granulocytopenia

definicja

neutropenia

neutrofile <1600/μl

agaranulocytoza

netrofile <500/μl

90

Granulocytopeniaprzyczyny

zmniejszone wytwarzanie

­ pierwotna aplazja szpiku

­ nowotworowe naciekanie szpiku (nowotwory krwi, guzy lite)

­ toksyczne uszkodzenie szpiku: polekowe, popromienne lub

poinfekcyjne

nieefektywna granulopoeza

­ zespoły mielodysplastyczne

­ niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 lub /i kwasu foliowego

­ przewlekłe zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem

91

Granulocytopenia

przyczyny

zwiększone niszczenie

­ hipersplenizm

­ immunologiczne

­ w przewlekłych chorobach tkanki łącznej

- zmieniona dystrybucja (pseudoneutropenia)

92

Granulocytopenia

zakażenia

neutropenia predysponuje do zakażeń, które w wypadku agranulocytozy mogą szybko postępować i stanowić zagrożenie dla życia, głębokie neutropenie występują częściej w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego niż w przebiegu nowotworów litych

określone postępowanie należy wdrożyć w przypadku pojawienia się u chorego z neutropenią lub agranulocytozą pojedynczego epizodu wzrostu ciepłoty ciała powyżej 38°C (gorączka neutropeniczna) lub w przypadku klinicznie jawnego zakażenia niezależnie od gorączki

93

Granulocytopenia

czynniki rozwoju zakażenia

neutropenia stężenia immunoglobulin wytwarzanie cytokin odporność typu komórkowego zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego leczenie kortykosteroidami obecność cewników żylnych żywienie pozajelitowe (emulsje olejowe)

94

Granulocytopenia

ryzyko zakażenia wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do stopnia obniżenia liczby granulocytów i wprost proporcjonalnie do wydłużenia czasu trwania neutropenii

czas trwania neutropenii a ryzyko zakażenia- do 7 dni ­ około 23 % chorych- po 14 dniach ­ około 40 % chorych- po 21 dniach ­ około 60 % chorych- po 5-6 tygodniach ­ niemal 100 % chorych

ryzyko rozwoju zakażenia w zależności od czasu trwania neuropenii

95

Granulocytopenia

charakterystyka zakażeń

głownie flora endogenna – z p. pokarmowego

najczęściej G(+) S. aureus, Str. viridans, Enterococcus

często G(-) pochodzenia szpitalnego oporna na antybiotyki E .coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa

1/3 przypadków gorączka udokumentowana mikrobiologicznie

1/4 przypadków zakażenie rozpoznane na podstawie objawów klinicznych

ok. 40% gorączka nieznanego pochodzenia

96

Granulocytopenia

postępowanie w zakażeniu

wywiad (antybiotykoterapia, zakażenia w otoczeniu, inne przyczyny gorączki, aktualne leczenie)

ocena stanu ogólnego i stopnia sprawności badanie przedmiotowe (p. pokarmowy, skóra, płuca, zatoki oboczne nosa,

uszy, okolice wkłuć i instalacji cewników naczyniowych) morfologia krwi z rozmazem ocena czynności nerek i wątroby, badanie moczu, posiewy krwi posiewy materiału pobranego z okolic, w których podejrzewa się

zakażenie RTG klatki piersiowej w przypadku klinicznych podejrzeń

97

Granulocytopenia

grupa dużego ryzyka

występuje przynajmniej jeden z kryteriów

początek w warunkach szpitalnych poważne choroby towarzyszące, zaburzona funkcja nerek i/lub wątroby niekontrolowany nowotwór zapalenie płuc niestabilny stan kliniczny wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem komórek szpiku lub

krwi obwodowej przewidywana głęboka (< 0,1G/l) i długotrwała (> 7 d) neutropenia bezwzględne leczenie w warunkach szpitalnych antybiotyki iv

98

Granulocytopenia

grupa niskiego ryzyka

konieczne spełnienie wszystkich kryteriów

leczenie ambulatoryjne

stabilny stan kliniczny i dobry stan sprawności

prawidłowa funkcja nerek i wątroby

chemioterapia nieablacyjna

przewidywany krótkim czas trwania neutropenii

możliwe leczenie ambulatoryjne (antybiotyki iv lub po)

99

Granulocytopenia

warunki higieniczne w agranulocytozie

hospitalizacja (w miarę możliwości w jednoosobowym pokoju z toaletą)

ograniczenie kontaktów

eliminacja z diety świeżych owoców i warzyw

dieta zapewniająca regularne wypróżnienia

rygorystyczne przestrzeganie zasad higieny przez chorego (mycie rąk, toaleta całego ciała zwłaszcza śluzówek jamy ustnej, okolicy okołoodbytniczej i skóry) oraz przez personel szpitala

100

Granulocytopenia

stosowane leki

antybiotyki

leki p/grzybicze

immunoglobuliny (nowotwory układu krwionośnego

cytokiny hematopoetyczne (G-CSF)

101

Granulocytopenia

wg. „Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych”, PUO, 2007.

102

Granulocytopenia

leczenie przeciwbakteryjne

początek przed uzyskaniem wyniku badań mikrobiologicznych

antybiotyki dobierane zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych

monoterapia antybiotykiem o szerokim spektrum iv w miarę możliwości zgodnie z antybiogramem (np. cefepim, ceftazydym, imipenem, meropenem) w przypadku zakażenia o niewielkim ryzyku, przy dobrym stanie chorego

niewskazane stosowanie w monoterapii chinolonów i amonoglikozydów

stosowanie 2–3 antybiotyków: beta−laktamowych (np. cefalosporyn III generacji, piperacyliny lub karbapenemu) i aminoglikozydów (np. amikacyny) z ewentualnym dołączeniem glikopeptydu w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów < 0,1 G/l i występowania ryzyka rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy

103

Granulocytopenianeutrofile < 0,5 G/l 0,5 G/l < neutrofile < 1,5 G/l

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------I rzut piperacylina/tazobaktam amoksycylina (<48 h) czy cefepim lub ceftazydym ±

+ aminoglikozyd aminoglikozyd

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------II rzut karbapenem amoksycylina/klawulonian (>48 h) + +

cefalosporyna III generacji chinolon ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ przy objawach brzusznych + kolistyna i/lub metronidazol- nieskuteczność 96−godzinnego leczenia - posiewy bakteriologiczne i mykologiczne oraz ewentualnie + flukonazol- obecność cewnika żylnego po jego usunięciu włącza się wankomycynę lub teikoplana

- po 6 dobach nieskutecznego leczenia przy ujemnych posiewach bakteryjnych

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

III rzut amfoterycyna B

wg. „Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych”, PUO, 2007.

104

Granulocytopenia

stosowanie amfoterycyny

leczenie (po ujemnej próbie uczuleniowej) i osiągnięcie dawki terapeutycznej po 3–4 dniach przez przynajmniej 10–14 dni

wskazania do zastosowania amfoterycyny B– gorączka > 6 doby nieskutecznej antybiotykoterapii– nawrót gorączki u chorych z utrzymującą się neutropenią– nawrót gorączki w czasie wzrostu liczby granulocytów– zmiany zapalne w zatokach i obrzęk twarzy– wrzodziejąco−zapalne zmiany w jamie nosowo−gardłowej– nacieki w płucach mimo leczenia antybiotykami o szerokim– spektrum– flora grzybicza wrażliwe na amfoterycynę– w wypadku nietolerancji oraz toksyczności - postać liposomalna

105

Granulocytopenia

rola cytokin w neutropenii

↑ granulopoeza

↑ regeneracja neutrofili w neutropenii wywołanej chth i RT

↓ czas trwania neutropenii

↓ liczba dni z gorączką

↓ zapotrzebowanie na antybiotyki iv

106

Granulocytopenia

wskazania do stosowania cytokin

profilaktyka pierwotna - głęboka neutropenią (neutrofile < 500/µl) przed wystąpieniem objawów klinicznych i zmian w badaniach laboratoryjnych gdy:

- wysokie (>40%) prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki związanej z neutropenią

- wyjściowa neutropenia w przebiegu aplazji szpiku lub z czynnym zakażeniem, otwartymi ranami lub niedoborami immunologicznymi

profilaktyka wtórna – przy głębokiej i przedłużającej się neutropenii (< 500/µl przez ponad 14 dni) oraz gorączki, które występowały już po wcześniej zastosowanej chemioterapii i były przyczyną poważnych powikłań

107

Małopłytkowośćdefinicja

płytki <150 G/l

objawy skazy krwotocznej sporadycznie: płytki 50-150 G/l

(o ile bez innych zaburzeń czynnościowych)

niewielkie krwawienia samoistne, krwawienia po zabiegach chirurgicznych gdy PLT waha się od 20-50 G/l

groźne krwawienia PLT < 20 G/l

108

Małopłytkowość

pierwotna

↓ wytwarzania (naciekanie szpiku) ↑ niszczenia płytek przez przeciwciała przeciwpłytkowe lub przeciw-HLA zespół śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC) nieprawidłowej dystrybucji płytek (splenomegalia) ↑ niszczenia płytek krwi w wyniku autoimmunizacji w chorobach

limfoproliferacyjnych, rzadko w nowotworach litych (płuc, piersi, p. pokarmowego)

wtórna leczenie: chth, RT, heparyna, tiazydy

109

Małopłytkowość

objawy

wybroczyny i podbiegnięcia krwawe na skórze, przy większym nasileniu skazy także krwawienia śluzówkowe (obfite i przedłużone krwawienia miesięczne, krwawienia z nosa i z przewodu pokarmowego)

leczenie

koncentrat krwinek płytkowych (KKP) objawy skazy krwotocznej są wskazaniem do przetaczania

koncentratu krwinek płytkowych niezależnie do liczby płytek leki uszczelniające naczynia (preparaty rutozydu, wit.C) środki antyfibrynolityczne

(kw. epsilaminokapronowy, kw. trenaksemowy) w małopłytkowości autoimmunologicznej kortykosteroidy u opornych na kortykosteroidy rozważa się usunięcie śledziony

110

Małopłytkowość

skaza małopłytkowa

111

Małopłytkowość

przetaczanie płytek

decyzja o przetoczeniu KKP zindywidualizowana

ryzyko powikłań poprzetoczeniowych

ryzyko krwawienia rośnie jest duża, gdy liczba płytek <10,0 G/l,

wskazaniem do przetoczenia KKP jest obecność skazy krwotocznej

małopłytkowej

szczególnie groźne: krwawienia z przewodu pokarmowego, do ośrodkowego układu nerwowego

112

Małopłytkowość

podejmowanie decyzji o przetoczeniu KKP

ruchoma skala według Gmur

liczba płytek krwi poniżej 5,0 G/l

liczba płytek krwi 5–10,0 G/l u chorego z gorączką lub niewielkim krwawieniem

liczba płytek 10,0–20,0 G/l (profilaktyczne przetoczenie KKP — zabezpieczenie chemioterapii lub niewielkiego zabiegu chirurgicznego oraz w przypadku współistnienia innych zaburzeń krzepnięcia)

113

Małopłytkowość

osłonowe podawanie KKP przed zabiegami

>50 G/l — zabiegi chirurgiczne, punkcja lędźwiowa i podanie leków dokanałowo, biopsje narządów, pobieranie komórek macierzystych

>80 G/l — operacje neurochirurgiczne, okulistyczne

114

Małopłytkowość

koncentrat krwinek płytkowych uzyskuje się z separatora drogą aferezy od pojedynczego dawcy metodą donacji (preparat „zlewany”, czyli koncentrat z krwi pełnej) przechowywanie w temperaturze 22 ± 2°C do 5 dni dorosłym przetacza się 5–8 jednostek KKP

nieskuteczność przetoczeń przyczyny immunologiczne (alloimmunizacja poprzetoczeniowa i ciążowa

— przeciwciała przeciw−HLA, swoiste przeciwciała przeciwpłytkowe, krążące kompleksy immunologiczne)

przyczyny nieimmunologiczne (gorączka, zakażenia, posocznica, splenomegalia, zapalenie naczyń, współistnienie DIC, leczenie amfoterycyną, chemioterapia i radioterapia)

115

Małopłytkowość

niepożądane następstwa przeoczeń KKP

odczyny gorączkowe

pokrzywka

reakcje alergiczne

ostra poprzetoczeniowa niewydolność oddechową

chorobę „przeszczep przeciw biorcy”

skazę małopłytkową poprzetoczeniową

choroby wirusowe

116

Małopłytkowość

Ubogoleukocytarny KKP

uzyskany po usunięciu większości leukocytów (filtry, separatory)

mniejsze ryzyko alloimmunizacji HLA i związanej z nią oporności na przetoczenia KKP oraz pojawienia się niehemolitycznych odczynów gorączkowych

Napromieniany KKP

poddany działaniu promieniowania jonizującego w dawce 25–40 Gy

podaje się chorym z wrodzoną lub nabytą niewydolnością układu odpornościowego, przyjmującym leki immunosupresyjne lub spokrewnionym z dawcą

117

Małopłytkowośćcytokiny płytkotwórcze

rekombinowana ludzka interleukina 11 (IL−11)

dopuszczona do stosowania w USA, w celu zapobiegania i leczenia ciężkiej małopłytkowości oraz zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenie krwinek płytkowych u chorych na nowotwory niewywodzące się z układu krwiotwórczego, poddawanych mielotoksycznej chemioterapii

dawkowanie 50 mg/kg/d sc po 6–24h od ostatniej dawki chemioterapii.

podawanie zakończyć co najmniej 2 dni przed kolejnym kursem chemioterapii

brak rejestracji w Polsce

118

Małopłytkowość

cytokiny płytkotwórcze

trombopoetyna

najważniejszy czynnik płytkotwórczy

wyłącznie w ramach badań klinicznych

119

Niedokrwistość

pogarsza jakość życia i zmniejsza wydolność narządów

objawy: osłabienie, duszność, spadek wydolności, bladość powłok, tachykardia

diagnostyka - wykluczenie niedoborów Fe, witaminy B12, kw. foliowego

naciekanie szpiku przez nowotwór

120

Niedokrwistość

121

Niedokrwistość

122

Niedokrwistość występuje około 10 - 40 % chorych (różne okresy choroby, typ

nowotworu, leczenie) etiologia

naciekanie szpiku przez nowotwór i/lub jego następowe włóknienie krwawienie niedobory żywieniowe (Fe, witamina B12, kwas foliowy) hemoliza zakażenie hipersplenizm niewydolność nerek ( ↓ produkcja EPO) niepożądany skutek chemioterapii i radioterapii

123

Niedokrwistośćdefinicja

hemoglobina < 11 g/dl (wg WHO) stopnie niedokrwistości (wg WHO)

- łagodna (9,5-10 g/dl) - umiarkowana (8-9,4 g/dl)- poważna (6,5-7,9 g/dl) - zagrażająca życiu (< 6,5 g/dl)

poniżej wartości prawidłowych: (wg Narodowego Instytutu Raka)< 12 g/dl kobiety< 14 g/dl mężczyźni

negatywny czynnik rokowniczy negatywny czynnik predykcyjny

124

Niedokrwistość

przyczyny

naciek szpiku przez nowotwór wtórne włóknienie szpiku hipersplenizm niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12 hemoliza - przeciwciała typu ciepłego, (choroby limfoproliferacyjne,

fludarabina), typu zimnego (przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, makroglobulinemia Waldenströma)

niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna (raka żołądka, naczyniak krwionośny z komórek śródbłonkowych)

spadek produkcji erytropoetyny w niewydolności nerek (szpiczak mnogi, pochode platyny)

niedokrwistość czystoczerwonokrwinkowa (grasiczak)

125

Niedokrwistość

niedokrwistość towarzysząca nowotworom

(CRA, cancer related anemia)

podobna do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anaemia of chronic diseases)

pobudzenie układu odpornościowego

uwalnianie cytokin – hamowanie działania erytropoetyny na układ czerwonokrwinkowy

wzrost poziomu hepcydyny - spadek dostępność żelaza dla erytropoezy (zmniejszenie wchłanianie żelaza i uwalnianie żelaza z makrofagów, wzrost wiązania przez laktoferynę i apoferrytynę)

wzrost zużycia żelaza przez rosnący nowotwór lub drobnoustroje

126

Niedokrwistość

diagnostyka niedokrwistości ch. przewlekłych

obniżenie stężenia Hb normocytowe i normochromiczne E, długotrwała i zaawansowana

niedokrwistość - E mikrocytowe i hipochromiczne skrócenie czasu przeżycia E retikulocytopenia obniżenie stężenia żelaza w surowicy prawidłowe lub podwyższone stężenie ferrytyny obniżone stężenie żelaza transferyny i wysycenie transferyny żelazem niska całkowita zdolność wiązania żelaza prawidłowe lub obniżone stężenie rozpuszczalnego receptora dla

transferyny w surowicy stosunek sTfR/log ferrytyna < 1 obniżone lub prawidłowe stężenie erytropoetyny

127

Niedokrwistość

leczenie

przed rozpoczęciem leczenia konieczne określenie:

przyczyny

czasu jej trwania

stopnia adaptacji ustroju

128

Niedokrwistość

wskazania do przetaczania KKCz

stężenie Hb < 9 g/dl

wyczerpania fizjologicznych mechanizmów wyrównawczych

po 24 godzinach od przetoczenia 1 jedn. KKCz średnio uzyskuje się zwiększenie stężenia Hb o 1g/dl

129

Niedokrwistość

przetaczanie KKCz - powikłania poprzetoczenioweostre

– odczyny hemolityczne– odczyny gorączkowe– odczyny alergiczne– ostra niewydolność oddechowa zależna od transfuzji– przeciążenie układu krążenia– posocznica bakteryjna

opóźnione– odczyny hemolityczne– zakażenia (HBV, HCV, HIV)– immunizacja antygenami krwinek czerwonych, płytek i leukocytów– małopłytkowość potransfuzyjna– przeładowanie żelazem (hemochromatoza)

130

Niedokrwistość

inne preparaty KKCz

przemywany KKCz - chorzy z przeciwciałami przeciwko białkom osocza oraz z nasilonymi odczynami alergicznymi po wcześniejszej transfuzji

ubogoleukocytarny KKCz - chorzy z przeciwciałami anty−HLA, wielokrotni biorcy w celu zabezpieczenia przed alloimmunizacją oraz chorzy po transplantacjach i z upośledzeniem odporności (zabezpieczenie przed CMV)

napromieniowany KKCz - chorzy z niedoborem odporności oraz pacjenci leczeni analogami puryn lub poddawani chemioterapii wysokodawkowej, gdy dawcami są krewni I i II stopnia oraz przy przetoczeniach składników krwi dobieranych w układzie HLA, napromieniowanie 25 Gy hamuje zdolność proliferacyjną limfocytów

napromieniowany ubogoleukoctarny KKCz - przed i po przeszczepieniu szpiku

131

Niedokrwistość

erytropoetyna - wskazania

stężenie Hb < 10 g/dl

wyrównanie innych przyczyn niedokrwistości

u chorych na nowotwory poddawanych mielosupresyjnej chemioterapii paliatywnej

132

Niedokrwistość

erytropoetyna – stosowanie

konieczne uzupełnienie Fe przed leczeniem

dawkowanie

- rekombinowana epoetyna α 40 000 jm sc raz w tygodniu

- rekombinowana epoetyna β 30 000 jm sc raz w tygodniu

- darbepoetyna α 500 μg (6,75 μg/kg) sc raz na 3 tygodni

133

Niedokrwistość

ocena skuteczności erytropoetyny

wzrost liczby retikulocytów po 2–4 tygodniach wzrost stężenia Hb o 1–2 g/dl po miesiącu przeciwwskazane do zwiększenie dawki

zakończenie leczenia koniec chemioterapii osiągnięcie stężenie Hb 12 g/dl po 8 tygodniach brak efektu nadal konieczne jest przetaczanie KKCz

134

Niedokrwistość

erytropoetyna - działania niepożądane

nadciśnienie tętnicze

drgawki

powikłania zakrzepowe

objawy grypopodobne

skórne reakcje alergiczne

ryzyko skrócenia czasu przeżycia !

135

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

częste powikłanie leczenia onkologicznego objawy: ból, utrudnienie przyjmowania pokarmów powoduje biegunki, uniemożliwia odżywianie, nawodnienie stanowi wrota infekcji bakteryjnych i grzybiczych

źródło: www.kepivance.com

136

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

częstość występowania

40%

60%

80% 80%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

chemioterapiastandardowa

radioterapia chemioterapiawysokodawkowana

radiochemioterapia

137

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

etiopatogeneza

mechanizm bezpośredni

uszkodzenie przez cytostatyk lub promieniowanie jonizujące komórek prekursorowych i przejściowych śluzówek

zaburzenie uzupełniania naturalnych ubytków w komórkach zróżnicowanych śluzówek

poczatek objawów po 7 dniach

szczyt 7-10 dni

czas gojenia 1-2 tygodnie

138

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

etiopatogeneza

mechanizm pośredni

mielosupresja po podaniu cytostatyku

wzrost ryzyka zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych

szczyt 12-14 dni

ryzyko zakażeń nakłada się na efekt uszkodzenia bezpośredniego śluzówek

139

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

źródło: www.nature.com

140

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

najczęściej i największe nasilenie powodują:

antymetabolity leki alkilujące alkaloidy antracykliny inhibitory topoizomerazy pochodne podofilotoksynowe szczególnie częste i nasilone objawy wywołuje metotreksat, fluorouracyl,

arbinozyd cytozyny

141

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

czynniki ryzyka

rodzaj leku

sposób podawania

frakcjonowanie radioterapii

objętość napromienianych tkanek

higiena jamy ustnej

spożywanie tytoniu i alkoholu

wiek

142

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

objawy

1. zaczerwienienie2. obrzęk błon śluzowych3. naloty włóknika4. owrzodzenie5. martwica śluzówek

objawy w trakcie radioterapii zwykle nasilają się stopniowo w trakcie chemioterapii możliwy przebieg nasilony i burzliwy

143

Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła

profilaktyka

sanacja jamy ustnej (usunięcie lub wyleczenie)

zaniechanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu

wyleczenie infekcji

odpowiednie odżywienie

właściwe planowanie radioterapii

144Zapalenie śluzówekprzewodu pokarmowego

leczenie

wczesne włączenie antybiotyków o szerokim spektrum i leków przeciwgrzybiczych

niesterydowe leki przeciwzapalne, sterydy leki przeciwbólowe środki miejscowo znieczulające mieszanki alkalizujące do płukania jamy ustnej zapewnienie właściwego odżywiania (dieta półpłynna, żywienie

pozajelitowe, gastrostomia) palifermin - chemioterapia wysokodawkowana

(KGF, keratinocyte growth factor )

145Zapalenie śluzówekprzewodu pokarmowego

leki o potencjalnym działaniu ochronnym

sukralfat

prostaglandyny

antyoksydanty (witamina E)

G-CSF

amifostyna – zmniejsza kserostomię po RT

146

Biegunka

częste powikłaniem wynikającym z uszkodzenia jelit przez radioterapię i chemioterapię

wpływają na jakość życia mogą zaburzać ciągłość leczenia upośledzają odżywianie mechanizm powstawania jest zbliżony do uszkodzenia śluzówek jamy

ustnej i gardła uszkodzenie śluzówek zaburza wchłanianie substancji odżywczych wtórne zakażenia prowadzą do biegunki wydzielniczej biegunki wydzielnicze w przebiegu nowotworów endokrynnych

147

Biegunka

cytostatyki najczęściej wywołujące biegunki

fluorouracyl – ryzyko rośnie wraz z dawką i wydłużeniem czasu wlewu, często towarzyszy im krwawienie z przewodu pokarmowego

metotreksat – uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego wystepuje przy wysokich dawkach

irynotekan – mechanizmem odpowiedzialnym jest ostry zespół cholinergiczny (do 80% leczonych), biegunka może wystąpić już w trakcie wlewu leku, zapobiegawczo działa atropina i antagoniści H1, opóźnione biegunki reagują na loperamid

arabinozyd cytozyny – ryzyko rośnie wprost proporcjonalnie do dawki i czasu leczenia

148

Biegunka

biegunki o niewielkim nasileniu – kontrola nawodnienia i korekcja zaburzeń elektrolitowych

wykluczenie tła bakteryjnego

wykluczenie krwawienia z przewodu pokarmowego

bardziej nasilone wymagają nawodnienia dożylnego, antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych

bezwzględnie antybiotyków wymagają chorzy ze współistnieniem gorączki, neutropenii

stosowanie leków objawowych: loperamidu i difenoksylatu z atropiną

biegunki w trakcie radioterapii - sukralfat

149

Nefrotoksyczność

uszkodzenie nerek możliwe jest po każdym cytostatyku wcześniejsze uszkodzenie jest czynnikiem rozwoju nefrotoksyczności leczenie onkologiczne prowadzące do zespołu ostrej lizy guza lub

hiperurykemii stanowi dodatkowy czynnik ryzyka cytostatyki o największej nefrotoksyczności:

- cisplatyna- metotreksat- ifosfamid- streptozotocyna

150

Nefrotoksyczność

objawy nefrotoksyczności cisplatyny

azotemia

podwyższenie poziomu kreatyniny

skąpomocz

hipomagnezemia

hipokalcemia

hipokalcemia

151

Nefrotoksyczność

zapobieganie nefrotoksyczności cisplatyny

nawodnienie

diureza osmotyczna

wyrównanie zaburzeń poziomu magnezu

wydłużenie wlewu ponad 2 godziny

stała kontrola czynności nerek

unikanie łączenia z lekami nefrotoksycznymi

stosowanie amifostyny

152Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego

przyczyny radioterapia cytostatyki:

- ifosfamid- cyklofosfamid w wysokich dawkach

mechanizm

metabolizm wątrobowy do akroleiny drażniące działanie przez akroleinę na śluzówkę pęcherza moczowego

AKROLEINA

153Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego

zapobieganie

nawodnienie – minimum 3 litry/24h

stosowanie mesny

monitorowanie funkcji nerek

MESNA

154Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego

dawkowanie mesny

podawanie 60% dawki ifosfamidu lub cyklofosfamidu- 20%przed podaniem cytostatyku- 20%4 godziny po cytostatyku- 20%8 godzin po cytostatyku

podawanie 170% dawki ifosfamidu (dla wysokich dawek)- 20%bolus przed podaniem cytostatyku- 100% wlew ciągły w trakcie wlewu ifosfamidu- 50%wlew ciągły 12 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu

155

Kardiotoksycznośćryzyko związane z

stosowaniem leków onkologicznych

radioterapii

prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca po doksorubicynie 7% po 550 mg/m2 p.c.

nieprzekraczenie 450 mg/m2 p.c. przy radioterapii śródpiersia

nieprzekraczenie 550 mg/m2 p.c.

156

Kardiotoksyczność

patomechanizm kardiotoksyczności antracyklin

powodują powstawanie wolnych rodników nadtlenkowych

uszkodzenia błon komórkowych

zaburzenie pomp jonowych Na-K

przeładowanie kardiomiocytów jonami wapnia

upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej

nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego

157

Kardiotoksyczność

taksany

powinowactwo do układu bodźcoprzewodzącego bradykardia nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu ostrych zespołów wieńcowych u chorych z ch. wieńcową kojarzenie z antracyklinami zwiększa ryzyko rozwoju skurczowej

niewydolności serca

antymetabolity

fluorouracyl - dysfunkcja śródbłonka, skurcz naczyń

158

Kardiotoksycznośćterapie celowane

sunitinib - u 11% chorych odnotowano spadek LVEF poniżej normy, bez znaczenia klinicznego- rozwój nadciśnienia tętniczego

sorafenib - ostry zespół wieńcowy u 2,9% chorych vs u 0,4% chorych w grupie placebo

bewacizumab - nadciśnienie tętnicze u ok. 25% chorych- ciężkie nadciśnienie tętnicze do 5–7% chorych, - niewydolność krążenia u 4% leczonych wcześniej antracyklinami oraz po radioterapii śródpiersia, przy jednoczesnej terapii antracyklinami 14%

159

Kardiotoksycznośćterapie celowane

trastuzumab

- monoterapia dysfunkcja mięśnia sercowego 4–7%,

- skojarzenie z antracyklinami 27%

- bezobjawowy spadek LVEF u 5–17%, objawowa niewydolności serca u 1–3%

- czynniki ryzyka rozwoju: starszy wiek, przebyte leczenie antracyklinami, obniżone wartości LVEF po chemioterapii, cukrzyca BMI >25 kg/m2

- powikłanie całkowicie odwracalne po wstrzymaniu podawania leku i leczeniu kardiologicznym

- mechanizm nie jest dokładnie poznany, bez trwałych zmian w mięśniu sercowym, powrót funkcji serca do zwykle w ciągu 3–6 mies.

160

Kardiotoksyczność

czynniki ryzyka

wady zastawkowe stan po przebytym zawale serca stabilna choroba niedokrwienna serca objawowa niewydolność serca czy dysfunkcja lewej komory podeszły wiek obciążenia internistyczne przebyta radioterapia śródpiersia

161

Kardiotoksyczność

deksrazoksan

chelatowanie wewnątrzkomórkowych jonow Fe powstawanie wolnych rodników i działa kardioprotekcyjnie

dotąd brak danych opartych na wynikach badań randomizowanych

wskazania do zastosowania w szczególnych sytuacjach

stosuje się w dawce 20-krotnie przekraczającej dawkę doksorubicyny

po przekroczeniu dawki całkowitej 500 mg/m2 doksorubicyny należy zakończyć leczenie doksorubicyną i deksrazoksanem

162

Kardiotoksycznośćzapobieganie

nie powinno kwalifikować się do chemioterapii chorych z niską EF oraz objawami NYHA III/IV

ścisła obserwacja chorych ze zwiększonym ryzykiem

przerywanie terapii onkologicznej w momencie zmniejszenia LVEF <40% lub się objawy NYHA III

leczenia bez leków potencjalnie kardiotoksycznych

nieprzekraczanie dawek kumulacyjnych antracyklin

deksrazoksan (możliwe zmniejszenie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego)

kardioprotekcyjne działanie inhibitorów konwertazy

163

Kardiotoksycznośćleczenie

inhibitory konwertazy angiotensyny

β-adrenolityki

antagoniści aldosteronu

sartany

powikłania zakrzepowo-zatorowe heparyny drobnocząsteczkowe

164

Pneumotoksyczność

najczęściej po bleomycynie, rzadziej: mitomycyna C, alkilaty, metotreksat, busulfan

objawy zwykle po 1 do 3 mies. od zakończenia terapii duszność wysiłkowa -> spoczynkowa kaszel nieproduktywny gorączka sinica restrykcja w spirometrii obrazy plastra miodu w TK kl. piersiowej

165

Pneumotoksyczność

czynniki ryzyka

wiek > 70 lat

radioterapia płuc

narażenie na wysokie stężenia tlenu

leczenie z cyklofosfamidem

ponowne leczenie bleomycyną

szybkie podawanie iv

166

Pneumotoksyczność

leczenie

nie przekraczanie dawek sumarycznych

sterydy

wstrzymanie podaży leków pneumotoksycznych

167

Bezpłodność

ryzyko bezpłodności do 60% kobiet, do 40% mężczyzn po leczeniu onkologicznym

zaburzenia libido

zanik jąder, azoospemia

zależy od leków – leki alkilujące

może być korzystnym czynnikiem – leczenie hormonozależnego raka piersi

bank nasienia

pobieranie komórek jajowych ?

ochronne działanie aLHRH ?

168

Wtórne nowotwory

problem szczególnie dotyczący dzieci i młodych dorosłych leczonych radykalnie

potencjalna kancerogeneza nie powinna powodować mniej agresywnego leczenia onkologicznego, raczej minimalizowanie skutków ubocznych bez wpływu na wynik leczenia

ryzyko wtórnych nowotworów szacuje się na 5-12% po 25 latach od zakończenia leczenia

wtórne nowotwory mogą być główną przyczyną zgonów w przypadku nowotworów szczególnie dobrze rokujących

169

Wtórne nowotwory

powikłanie po radioterapii i chemioterapii

szczególnie niebezpieczne jest leczenie skojarzone

najwyższe ryzyko po 5-9 latach od zakończenia RT

najniebezpieczniejsze cytostatyki: alkilaty, pochodne podofilotoksyny

czas wystąpienia wtórnych nowotworów 3-5 lat

najczęściej: ostre białaczki szpikowe, często poprzedzone zespołami mielodysplastycznymi po lekach alkilujących

hormonoterapia: rak trzonu macicy po tamoksifenie

170

Wtórne nowotwory

czynniki wpływające na ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu

leczenie – modyfikowalny ?

styl życia - modyfikowalny

środowisko – częściowo modyfikowalny

czynniki osobnicze - niemodyfikowalny

intereakcje pomiędzy czynnikami - niemodyfikowalny

171

Wtórne nowotwory

wtórne nowotwory po leczeniu guza Wilmsa

źródło: Clinical Oncology wyd. 3

172

Neurotoksyczność

uszkodzenie nerwów czuciowych i ruchowych, uszkodzenie OUN

zapobieganie

monitorowanie toksyczności

leki protekcyjne

leczenie neurologiczne

173Toksyczność leczenia systemowego

leki celowane

odmienne działania nieporządane

wysypka trądzikopodobna - cetoksymab

nadciśnienie tętnicze - bewacyzumab

powikłania krwotoczne - bewacyzumab

174

Leczenie systemowe

warunki niezbędne do rozpoczęcia leczenia

rozpoznanie nowotworu złośliwego

(badanie histopatologiczne, cytologiczne)

wydolność narządów

zgoda chorego

175Wyniszczenie nowotworowe

w chwili rozpoznania u ponad połowy chorych na nowotwory

(u większości w miarę postępu choroby) niechęć do przyjmowania pokarmów oraz niedożywienie, co u części prowadzi do zespołu wyniszczenia

powoduje zaniki mięśni i zmniejszenia tkanki tłuszczowej

zwykle w przebiegu nowotworów przewodu pokarmowego

176Wyniszczenie nowotworowe

patogeneza

cytokiny (TNF, IL 1 i 6 oraz IFN α i γ), czynniki psychiczne, fizyczne związane z oddziaływaniem nowotworu (zaburzenia smaku, węchu, połykania, wchłaniania, zaparcia, zmiany metaboliczne), energia guza pochodzi głownie z przemiany glukozy do mleczanów, a te powodując uczucie sytości przyczyniają się do zmniejszenia łaknienia

leczenie przeciwnowotworowe:

chirurgia - resekcja przełyku, żołądka czy odcinków jelit

177Wyniszczenie nowotworowe

patogeneza

radioterapia - utrata łaknienia, NiW, zmiany zależnie od obszaru ciała objętego napromienieniem:- głowy i szyi: zaburzenia smaku i powonienia, ból i zaburzenia połykania, zmniejszenie wydzielania śliny, zapalenie bł. śluzowej jamy ustnej, szczękościsk, próchnica- kl. piersiowej: dysfagia, zapalenie bł. śluzowej, zwężenie lub przetoka przełyku- j. brzusznej: NiW, biegunki, zapalenie bł. śluzowych p. pokarmowego, zwężenia, przetoki, owrzodzenia, zespół złego wchłaniania

chemioterapia - NiW, zaburzenia smaku, motoryki p. pokarmowego, uszkodzenia śluzówek

178Wyniszczenie nowotworowe

rozpoznanie

porównanie aktualnej i należnej m.c. % należnej masy ciała = aktualna m.c./ należna m.c. x 100% masa ciała wynosząca 75-84% należnej m.c. - niedożywienie umiarkowane, < 75% ciężkie

wskaźnik masy ciała (ang. body mass index; BMI) = masa ciała (kg)/wzrost (m2)- znaczna nadwagę (>30 kg/m2)- umiarkowana nadwaga (25,0-29,5 kg/m2)- dobre odżywienie (24,0-24,5 kg/m2)- umiarkowane niedożywienie ­ wskazanie do leczenia żywieniowego (17,0-23,5 kg/m2) - znaczne niedożywienie ­ konieczność leczenia żywieniowego (<17 kg/m2)

179Wyniszczenie nowotworowe

rozpoznanie

badania biochemiczne stężenie albumin, transferyny i prealbuminy w surowicystężenie albumin koreluje z częstością powikłań po leczeniu i jest czynnikiem rokowniczym

badania immunologiczne liczba limfocytów/ ml krwi (N>1500/ml)

- niedożywienie lekkie 1490-1200/ml- umiarkowane 1190-800/ml- ciężkie < 800/ml

180Wyniszczenie nowotworowe

leczeniekortykosteroidy

zwykle stosuje się deksametazon 3–8 mg/ dobę poprawa apetytu po kilku dniach, utrzymuje się około 3 tygodni

progestageny (octan megestrolu) początek od dawki 400 mg pełen efekt po około 6 tygodniach zależność pomiędzy dawką progesteronu a wzrostem masy ciała, pod względem wpływu na łaknienie małe (160 mg) i duże dawki octanu

megestrolu mają porównywalną skuteczność u większości chorych poprawa łaknienia, u około 10–15% wrost masy

ciała brak wpływu na przeżycie powikłania zakrzepowe, duszność, obrzęki

181Wyniszczenie nowotworowe

żywienie doustne

fizjologiczne i najkorzystniejsze

dieta akceptowana przez chorego i uwzględniająca jego ulubione potrawy

objętość posiłków nie powinna być zbyt duża

wskazane ograniczenie spożycia mięsa czerwonego, cukru, soli

odżywki przemysłowe uzupełniają niedostateczne naturalne żywienie

182Wyniszczenie nowotworowe

żywienie doustne

zwalczanie suchości w j. ustnej - nawilżanie śluzówek, pobudzenie wydzielania śliny (żucie gumy)

leczenie zmian zapalnych lub grzybicze w p. pokarmowym i przełyku

higiena j. ustnej, zębów i protez

poprawa kinetyki p. pokarmowego - metoklopramid 30 minut przed posiłkiem

pobudzenie łaknienia kortykosteroidy, progestageny +/- NLPZ

183Wyniszczenie nowotworowe

żywienie przez zgłębnik

w wyniku zaburzeń połykania, żucia lub wydzielania śliny, w stanach pooperacyjnych

toksyczności po RT i chemioterapii lub zaburzenia neurologiczne w przebiegu pierwotnych lub wtórnych nowotworów OUN

pożywienie stanowi płynna dieta szpitalna, którą można uzupełnić o odżywki przemysłowe

184Wyniszczenie nowotworowe

gastrostomia

w przypadku zamknięcia światła przełyku lub w razie konieczności długotrwałego żywienia dożołądkowego

można podawać sama dietę płynną, dodatkowo wzbogacaną odżywkami

kontrolowane odżywianie przy pomocy pompy z zastosowaniem wieloskładnikowych diet przemysłowych

przy endoskopowej gastrostomii przezskórnej najgroźniejsze

powikłanie - przedostanie się treści żołądkowej do otrzewnej

185Wyniszczenie nowotworowe

jejunostomia

połączenie do jelita czczego wykorzystuje się w limitowanym czasie do żywienia chorych bezpośrednio po zabiegach na przełyku, żołądku, drogach żółciowych, wątrobie lub trzustce

tą droga podaje się tylko diety elementarne, w których źródłem azotu są wolne aminokwasy

186Wyniszczenie nowotworowe

żywienie pozajelitowe

rzadko i tylko w określonych sytuacjach klinicznych w leczeniu paliatywnym wyjątkowo i przez krótki okres, gdy niemożliwe jest

żywienie doustne lub dojelitowe do krótkotrwałego żywienia pozajelitowego można korzystać z żył obwodowych,

przy dłuższym konieczne założenie wkłucia centralnego lub wszczepienie podskórne portu naczyniowego

powikłania zaburzeniami przewodu pokarmowego ­ atrofia błony śluzowej zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych zakrzepica zakażenia zaburzenia metaboliczne, elektrolitowe

187

Nowe leki w onkologii

cele poszukiwania nowych leków

niezadowalające wyniki leczenia onkologicznego

toksyczność leczenia

188

Nowe leki w onkologii

źródło nowych leków

synteza de novo na podstawie modeli molekularnych, krystalograficznych (imatinib)

poszukiwanie substancji w naturze: mikroorganizmy, rośliny, organizmy morskie (epotilony)

modyfikacja znanych leków, celem zmiany właściwości farmakologicznych (doksorubicyna liposomalna)

zastosowanie znanych leków w nowych wskazaniach (talidomid)

189

Nowe leki w onkologii

etapy badań

poszukiwanie związku o potencjalnych działaniach kancerogennych

badania I fazy - ocena toksyczności leku, farmakokinetyki

badania II fazy - analiza działania przeciwnowotworowego

badania III fazy - zastosowanie leku w aktualnie stosowanych schematach leczenia

badania IV fazy – zastosowanie, dawkowanie, farmakoekonomika

190

Nowe leki w onkologii

przykłady nowych cytostatyków

bendamustyna - alkilat bifunkcjonalny

BBR3464 - związek kompleksowy platyny

PNU 159548 - antacyklina o dodatkowym działaniu alkilującym

nedplatyna - analog platyny drugiej generacji, bez działania nefrotoksycznego

epthilon B - trucizna wrzeciona mitotycznego, niedawna rejestracja w leczeniu zaawansowego raka piersi

silatekan - liposomalna postać kamptotecyny

191

Nowe leki w onkologii

przykłady nowych cytostatyków

J-107088 - nowy inhibitor topoizomerazy I

MEN-10755 - nowa antracyklina o wyższej aktywności w porównaniu z doksorubicyną

192

Nowe leki w onkologii

leczenie celowane, potencjalne cele

czynniki wzrostowe (np. EGFR)

czynniki wpływające na regulację cykl komórkowego (kinazy cyklinozależne)

czynniki hamujące angiogenezę (VEGF)

czynniki promujące apoptozę (BCL-2)

czynniki zaburzające działanie telomerazy

czynniki wpływające na niestabilność genetyczną (p53)

193

Nowe leki w onkologii

problemy związane z lekami celowanymi

rozpowszechnienie celu molekularnego (większa ilość chorych odnoszących korzyść z leczenia)

dobór dawki (dawka potrzebna do wywołania efektu leczniczego)

właściwa ocena odpowiedzi na leczenie (działanie cytostatyczne, nie cytotoksyczne)

odpowiednie kojarzenie leków (zniszczenie wszystkich istotnych celów, brak antagonizmu)

194Interpretacja wynikówbadań klinicznych

poprawnie zdefiniowane badanie

dokładna charakterystyka analizowanej populacji

szczegółowa informacja o przeprowadzonej interwencji

szczegółowa informacja o kontrolnej interwencji

sposób pomiaru efektu leczniczego

195Interpretacja wynikówbadań klinicznych

dobór doniesień przydatnych klinicznie

doniesienia kliniczne istotne, wiarygodne i aktualne

doniesienia kliniczne istotne i wiarygodne

doniesienia kliniczne istotne

doniesienia kliniczne

doniesienia biomedyczne

przydatność

196Interpretacja wynikówbadań klinicznych

hierarchia dowodów badań klinicznych

1. metaanalizy badań z randomizacją2. badania z randomizacją3. badania eksperymentalne z grupa kontrolną4. badania kohortowe5. badania kliniczno-kontrolne6. badania przekrojowe7. opisy przypadków

wiarygodność

197Interpretacja wynikówbadań klinicznych

pojęcia stosowane w pzezntacji wyników badań

bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR – ang. absolute risk reduction) – bezwzględna różnica miedzy ryzykiem w grupie kontrolnej i eksperymentalnej

ryzyko względne (RR – ang. relative risk) – ilość ryzyka podstawowego pozostałego w grupie kontrolnej po zastosowaniu analizowanej terapii

względne zmniejszenie ryzyka (RRR - ang. relative risk reduction)– część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego zdarzenia, o które zostało zmniejszone ryzyko wyjściowe przez przeprowadzone leczenie

NNT (ang. number needed to treat) – liczba chorych, których potrzeba poddać interwencji by zapobiec 1 niekorzystnemu punktowi końcowemu badania

198

Problemy psychiczne

zespół niepokoju irytacja, utrata apetytu, bezsenność, powracające myśli o rokowaniu,

trudności w koncentracji uwagi i wykonywaniu codziennych czynności, napady paniki, obsesje, uogólniony lęk oraz dolegliwości somatyczne

postępowanie informacja o stanie zdrowia psychoterapia i techniki behawioralne wykluczenie depresji, leki z wyboru: benzodiazepiny krótkodziałające (lorazepam, alprazolam) i

długodziałające (klonazepam, diazepam) w znacznym pobudzeniu korzystne małe dawki neuroleptyków

199

Problemy psychiczne

depresjawzrost ryzyka u chorych w złym stanie ogólnym lub w zaawansowanym stadium choroby, z

niedostateczną kontrolą bólu z depresją w wywiadzie z nowotworami trzustki, głowy i szyi oraz płuca otrzymujących leki zwiększające ryzyko wystąpienia depresji

(glikokortykosteroidy, IFN, IL-2, środki narkotyczne, winkrystyna, winblastyna, prokarbazyna, asparaginaza)

etapy leczenia1) leczenie ostrej fazy choroby (poprawa po 4-6 tygodniach),2) leczenie podtrzymujące (do 3-6 miesięcy)3) zapobieganie nawrotom (wiele lat lub całe życie)

200

Problemy psychicznedepresja - zasady postępowania

informowanie o depresji i możliwościach leczenia przekonanie do współpracy z lekarzem i psychologiem odpowiednie dawkowanie leków

leki trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny inhibitory monoaminooksydazy