Insulinoterapia

Dr n. med. Justyna Kuliczkowska-Płaksej

Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i

Leczenia Izotopami

Rys historyczny

odkrycie insuliny - 1922 r. Frederick Banting (Nobel) i Charles Best

• 1958 r. – ustalenie sekwencji aminokwasowej insuliny (Frederick

Sanger, Nobel)

• 1963 r. – synteza chemiczna insuliny

ostatnie modyfikacje

wydłużenie działania przez zastosowanie zawiesiny

produkcja przez zmodyfikowane genetycznie

bakterie (E. coli) i drożdże

syntetyczne analogi ludzkiej insuliny

• Rodzaje insulin

krótkodziałające

o przedłużonym działaniu

mieszanki dwufazowe

analogi insuliny ludzkiej

szybkodziałające

długodziałające

mieszanki insulin analogowych

Krótkodziałające

podawane: podskórnie, dożylnie, domięśniowo

wszystkie typy cukrzycy i sytuacje wymagające

szybkiego ↓ glikemii

podaż 30 min. przed posiłkiem

szczyt działania po 2-3 h

czas działania 6-8 h

O przedłużonym działaniu

insulina izofanowa (NPH)

podawana tylko podskórnie

opóźniony początek działania – po 90 min.

szczyt działania po 4-6 h

czas działania 20 h

Mieszanki dwufazowe zawierające

insulinę ludzką

insulina krótkodziałająca + insulina izofanowa

podawane podskórnie

podaż 30 min. przed posiłkiem

głównie – cukrzyca typu 2, dwa wstrzyknięcia

(śniadanie, kolacja)

Nazwa preparatu Komponenta

krótkodziałająca (%)

Komponenta

długodziałająca (%)

Gensulin M30

Gensulin M40

Gensulin M50

Humulin M3

Insuman Comb 25

Mixtard 30

Mixtard 40

Mixtard 50

Polhumin Mix-2

Polhumin Mix-3

Polhumin Mix-4

Polhumin Mix-5

30

40

50

30

25

30

40

50

20

30

40

50

70

60

50

70

75

70

60

50

80

70

60

50

Dostępne preparaty dwufazowych

mieszanek insulin

Szybkodziałające analogi

szybsze wchłanianie

szybszy początek i krótszy czas działania

podaż podskórnie tuż przed posiłkiem (≤ 15 min.

przed posiłkiem) (wyjątkowo w trakcie lub po

posiłku)

• preparaty analogów insuliny

• Insulina lispro

• Insulina aspart

• Insulina glulizynowa

www.endotext.org

Szybkodziałające analogi

Insulina lispro

pierwszy dostępny analog (1996 r.)

zamiana miejsc 2 aminokwasów: lizyny w poz. 28 i proliny w poz. 29

regionu B

Insulina aspart

zastąpienie proliny w poz. 29 regionu B kwasem asparaginowym

Insulina glulizynowa

kwas asparaginowy w poz. 3 regionu B zastąpiono lizyną oraz lizynę

w poz. 29 regionu B kwasem glutaminowym

początek działania 15 min. po podaniu podskórnym

szczyt działania po 30-60 min. (aspart po 1-3 h)

zanik działania po 3-5 h

Porównanie analogów z insuliną

krótkodziałającą

• szybsze wchłanianie analogów i wyższe stężenia →

lepsza kontrola glikemii poposiłkowej

• mniejsza częstość hipoglikemii nocnych

• możliwość wstrzykiwania tuż przed, w trakcie, po

posiłku → większa elastyczność i komfort życia

• nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w

zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-

naczyniowych lub zapobieganiu wystąpienia

powikłań cukrzycy

• wada – zbyt krótkie działanie

Długodziałające analogi insuliny

stała szybkość wchłaniania

brak szczytu działania

czas działania 24 h

można podawać raz dziennie

nie wolno podawać dożylnie !!!

insulina glarginowa

insulina detemir

Degludec – dostępna w Wlk Brytanii

www.endotext.org

Insulina glarginowa

zamiana kwasu asparaginowego na glicynę w poz.

21 łańcucha A i dołączenie dwóch cząsteczek

argininy do C-końca łańcucha B

brak szczytu działania

czas działania 24 h

raz na dobę o dowolnej porze (codziennie ta sama)

Insulina detemir

przyłączenie do lizyny w poz. 29 łańcucha B

bocznego łańcucha kwasu mirystynowego

(długołańcuchowy kwas tłuszczowy) oraz usunięcie

treoniny z poz. 30 łańcucha B

raz lub dwa razy na dobę

brak szczytu działania

podaż zawsze o tej samej porze

Porównanie analogów

długodziałających z NPH

NPH - zbyt krótki czas działania, szczyt działania

powoduje zmienne stężenie w ciągu doby

analogi długodziałające - porównywalne ↓ HbA1C

przy mniejszej częstości hipoglikemii nocnych

Mieszanki insulin analogowych

insulina lispro/aspart + insulina lispro/aspart w

zawiesinie

cukrzyca typu 2, zazwyczaj dwa wstrzyknięcia

(śniadanie, kolacja)

mogą być podawane tuż przed posiłkiem

Nazwa handlowa Skład Pocz.

dział.

(min.)

Szczyt

dział.

(h)

Dł.

dział.

(h)

Humalog Mix 25 25% lispro w rozwtorze obojętnym/75% lispro w zawiesinie 15 1-2/4-8 10-16

Humalog Mix 50 50% lispro w roztworze obojetnym/50% lispro w zawiesinie 15 1-2/4-8 10-16

NovoMix 30 30% aspart w roztworze obojętnym/70% aspart w zawiesinie 15 1-2/4-8 10-16

NovoMix 50 50% aspart w roztworze obojętnym/50% aspart w zawiesinie 15 1-2/4-8 10-16

Novomix 70

(niedostępny w

Polsce)

70% aspart w roztworze obojętnym/30% aspart w zawiesinie 15 1-2/4-8 10-16

Mieszanki insulin analogowych

Wskazania do insulinoterapii

lek pierwszego rzutu:

cukrzyca typu 1

LADA

cukrzyca w mukowiscydozie

ciąża

cukrzyca związana z endokrynopatiami i lekami

diabetogennymi (glikokortykosteroidy)

życzenie pacjenta

LADA + otyłość/nadwaga – korzystne kojarzenie insuliny z

metforminą

Wskazania do insulinoterapii

w cukrzycy typu 2

czasowa insulinoterapia (możliwość powrotu do typowego

algorytmu):

• glikemia≥300 mg/dl + objawy hiperglikemii

• uraz, choroba (ciężka infekcja) lub leki (glikokortykosteroidy)

wywołujące znaczną hiperglikemię

• zabiegi chirurgiczne - okres okołooperacyjny

• ostry zespół wieńcowy/angioplastyka tętnic wieńcowych

• udar mózgu

• inne schorzenia wymagające hospitalizacji na oddziale

intensywnej opieki medycznej

• ciąża i okres karmienia piersią

Wskazania do insulinoterapii

trwała insulinoterapia w cukrzycy typu 2

• wtórna nieskuteczność leków doustnych (HbA1C >

7% mimo max. dawek 2-3 leków

przeciwcukrzycowych) mimo intensyfikacji terapii

behawioralnej

• nietolerancja doustnych leków

przeciwcukrzycowych

leczenie skojarzone (leki

doustne/inkretyny + insulina) w cukrzycy

typu 2

kilkakrotne stwierdzenie utrzymującej się hiperglikemii

oraz

nieskuteczne próby skorygowania potencjalnie

usuwalnych przyczyn hiperglikemii jak:

• błąd dietetyczny

• zbyt mała aktywność fizyczna

• nieregularne przyjmowanie doustnych leków

przeciwcukrzycowych

• infekcje

• nieadekwatna dawka leków doustnych

Sposoby podawania insuliny

wstrzyknięcia podskórne – peny

wstrzyknięcia dożylne

wstrzyknięcia domięśniowe

Podaż podskórna

insuliny szybkodziałające/mieszanki insulinowe –

brzuch

insuliny długodziałające – zewnętrzne i środkowe

powierzchnie ud, ramiona, pośladki

zapobieganie lipohipertrofii poinsulinowej –

rotacyjna zmiana miejsc iniekcji

zapobieganie przyśpieszonemu wchłanianiu pod

wpływem wysiłku fizycznego – unikanie podawania

w okolice, które będą poddane wysiłkowi/treningowi

głębokość wstrzyknięcia – długość igły zależnie od

grubości tkanki podskórnej

Podaż dożylna

insuliny krótkodziałające

szybkodziałające analogi

szybkie dostosowanie dawki do glikemii

nie wolno podawać dożylnie: insuliny w zawiesinie

(NPH, mieszanki insulinowe i analogowe),

długodziałających analogów !!!!

Podaż domięśniowa

w razie niemożności podawania i.v. w śpiączce

ketonowej/hipermolarnej

skuteczniejsze w tych przypadkach niż podawanie

s.c. (mniejsza perfuzja krwi przez tkankę podskórną)

osobiste pompy insulinowe

wskazania:

• konieczność stosowania małych dawek (np. dzieci)

• nawracające, nieprzewidywalne epizody

hipoglikemii/nieświadomość hipoglikemii

• nieregularny styl życia/nieregularne pory posiłków

• hiperglikemia o brzasku

• cukrzyca przedciążowa (trudna do wyrównania

metodą wielokrotnych wstrzyknięć)

• preferencje chorego

osobiste pompy insulinowe

przeciwwskazania:

• brak współdziałania chorego

• brak kontaktu z poradnią specjalistyczną

• niski poziom intelektualny/edukacyjny pacjenta

wady:

noszenie urządzenia, wkłucie podskórne (wymiana co 3 dni)

cena pompy

częstsze zakażenia skóry

awaria → rozwój kwasicy i śpiączki

Osobiste pompy insulinowe

• pompa insulinowa z ciągłym pomiarem glikemii –

Paradigm Veo – współpraca z urządzeniem do

ciągłego pomiaru glikemii

Inne drogi podawania

w 2006 r. wycofano z użycia preparat insuliny

wziewnej (Exubera) z powodu:

dużych rozmiarów urządzenia do inhalacji

ceny preparatu

obawy przed nieznanymi działaniami niepożądanymi (np.

rozwój nowotworów)

kontroli jedynie glikemii poposiłkowej

insulinoterapia – nowe metody

• badania nad drogą podania doustną, wziewną,

donosową

• RapidMist – aerozol

• Technosphere – wziewna

• Capsulin – doustna

• insulina przezskórna – podaż bezigłowa, mikroigły

• pompy dootrzewnowe - wycofane

Działania niepożądane insuliny

hipoglikemia

przyrost masy ciała

obrzęk poinsulinowy

neuropatia poinsulinowa (poinsulinowe zapalenie

nerwów)

odczyny alergiczne

lipodystrofia / lipohipertrofia poinsulinowa

Hipoglikemia

najczęstsze i najcięższe powikłanie

glukoza w surowicy < 55 mg/dl niezależnie od

obecności objawów

glukoza w surowicy < 70 mg/dl + objawy hipoglikemii

Hipoglikemia

• czynniki ryzyka

insulinoterapia (monoterapia, leczenie skojarzone) - mniejsze ryzyko u pacjentów:

leczonych szybko i długodziałającymi analogami

stosujących osobiste pompy insulinowe

pochodne sulfonylomocznika (monoterapia/leczenie skojarzone)

niewłaściwe dawki ww. leków w sytuacji: ↑ wysiłku fizycznego, ↓dowozu kalorii, spożywania alkoholu

dążenie do szybkiej normalizacji HbA1c

• u osób starszych, z chorobą niedokrwienną serca – może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia!!!

Przyczyny hipoglikemii

ominięcie posiłku / zbyt duża dawka insuliny

wysiłek fizyczny bez modyfikacji insulinoterapii

zbyt szybkie wchłonięcie insuliny (gorąca kąpiel,

przebywanie na słońcu)

alkohol

gastropareza cukrzycowa – opóźnione wchłanianie

posiłków

niedobór hormonów o działaniu przeciwstawnym do

insuliny – hipotyreoza, niedoczynność kory

nadnerczy

Objawy

neurowegetatywne – nadmierne pobudzenie układu

adrenergicznego

drżenie rąk, ↑ potliwość, zblędnięcie, kołatanie serca

rozszerzenie źrenic

niepokój, lęk, uczucie „wilczego” głodu

neuroglikopenia

przy dalszym ↓ glikemii

senność, trudności z pamięcią, zaburzenia orientacji, ból

głowy, zaburzenie ostrości wzroku, podwójne widzenie

rozdrażnienie, niepokój, agresja

bełkotliwa mowa

zaburzenia równowagi

Objawy

osoby długo chorujące na cukrzycę z częstymi

hipoglikemiami – objawy wegetatywne słabo

wyrażone lub nieobecne, obecne jedynie objawy

neuroglikopenii

nawracające hipoglikemie – objawy neuroglikopenii

obecne dopiero, gdy glikemia < 30-40 mg/dl

Śpiączka hipoglikemiczna

najcięższa postać hipoglikemii

utrata przytomności, czasem bez objawów

poprzedzających

czasami obecny objaw Babińskiego, drgawki kloniczno-

toniczne

Rokowanie

• ciężka hipoglikemia:

→ zgon

→ nieodwracalne zmiany w mózgu

→ encefalopatia neuroglikopeniczna (↓ sprawności

intelektualnej, zaburzenia pamięci, zmienność

nastroju, zmiany charakterologiczne)

Hipoglikemia – postępowanie

doraźne

chory przytomny:

• 10-20 g glukozy p.o. (tabletki, żel) lub napój słodzony

(↑glikemii po około 10-20 min.) + węglowodany

złożone – pomiar glikemii po 60 min.

• monitorowanie glikemii

• do rozważenia glukagon (s.c., i.m.)

• leczeni intensywną insulinoterapią - 15 g glukozy

p.o. → glikemia po 15 minutach →w razie

utrzymującej się hipoglikemii →15 g glukozy →

kontrola glikemii po kolejnych 15 minutach (reguła

15/15)

Hipoglikemia - postępowanie

chory nieprzytomny/zaburzenia świadomości

• pozycja boczna bezpieczna

• 20% r-r glukozy i.v. (0.2 g glukozy/kg m.c.), następnie wlew 10% glukozy i.v.

• trudności z dostępem i .v. – glukagon i.m. lub s.c. (1 mg) (nieskuteczny po dużym wysiłku i alkoholu)

• po odzyskaniu świadomości – węglowodany p.o.

• długotrwała obserwacja po wybudzeniu (ryzyko nawrotu hipoglikemii)

• w razie konieczności podania glukagonu chorym na cukrzycę typu 2 lub po spożyciu alkoholu - konieczna hospitalizacja!

Hipoglikemia - postępowanie

• chorzy leczeni insuliną i pochodnymi

sulfonylomocznika – ryzyko długotrwałej

hipoglikemii – długotrwały wlew glukozy

• leczeni insuliną o przedłużonym działaniu –

możliwość opóźnionego nawrotu hipoglikemii

• ciężka hipoglikemia – konieczność hospitalizacji

Postępowanie w przypadku

nieświadomości hipoglikemii

edukacja

uwzględnienie tej sytuacji w działalności zawodowej

(kierowcy!)

ewentualna modyfikacja terapii

częsta samokontrola, rozważenie zastosowania

ciągłego monitorowania glikemii

L

i

p

Lipohipertrofia poinsulinowat

widok z przodu widok z boku

przerost tkanki tłuszczowej w miejscu podawania

insuliny – wpływ anaboliczny na metabolizm lipidów

leczenie – zmiana miejsca podawania insuliny

Lipodystrofia poinsulinowa

rzadko

zanik tkanki tłuszczowej w miejscach

podawania insuliny – miejscowa

reakcja immunologiczna

leczenie – podawanie insuliny w

bezpośrednie otoczenie ogniska

lipodystrofii

www.childrenwithdiabetes.com

Rotacyjna zmiana miejsc podaży insuliny

AccuCheck infusion set

Zasady insulinoterapii

• rodzaje insulinoterapii

intensywna funkcjonalna (zalecana w cukrzycy t. 1) wielokrotne wstrzyknięcia

osobista pompa insulinowa

intensywna

konwencjonalna

leczenie skojarzone (insulina + leki doustne)

Intensywna funkcjonalna

insulinoterapia

zasadniczy sposób leczenia cukrzycy typu 1

całkowite zapotrzebowanie na insulinę:

• d początkowa: 0.5-0.8 j./kg m.c./d

• faza „honey-moon”: 0.2-0.5 j./kg m.c./d

insulina bazowa (o przedłużonym czasie działania/analog

długodziałający) - 30-50% d dobowej –– 1x/d wieczorem przed

snem lub 2 x/d – rano i przed snem

insulina doposiłkowa (krótkodziałająca/analog

szybkodziałający) – 50-70% d dobowej – przed posiłkami – d

zależy od posiłku, aktywności fizycznej, glikemii, pory dnia

dowolne pory i kaloryczność posiłków

Intensywna funkcjonalna insulinoterapia

d insuliny do posiłku oblicza się na podstawie:

liczby wymienników węglowodanowych (1 WW –

odpowiada 10 g węglowodanów)

liczby wymienników białkowo-tłuszczowych (WBT –

ilość białek i tłuszczów o wartości energetycznej 100

kcal)

przelicznika określającego ilość insuliny podawaną

na 1 WW/1 WBT

średnio 1 j. insuliny na 1 WW/1WBT (0.7-1.5 j.)

średnio 1 j. insuliny obniża glikemię o 30-40 mg/dl

osobiste pompy insulinowe

ciągły wlew podskórny (30-40% d dobowej) + bolusy

przedposiłkowe (normalny, prostokątny, podwójny)

szybko działające analogi/insulina krótkodziałająca

bardziej elastyczne i fizjologiczne podawanie

insuliny

lepsza kontrola glikemii

mniejsze zużycie insuliny (o ok. 10%)

Intensywna insulinoterapia

insulina o przedłużonym działaniu/analog

długodziałający 1-2 razy/d (przed snem, w godzinach

porannych)

insulina krótkodziałająca/analog szybkodziałający do

posiłków w stałych d

konieczny regularny tryb życia

posiłki zbliżone ilością WW i WBT

gorsze wyrównanie glikemii w porównaniu do

funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii

Insulinoterapia konwencjonalna

nie jest zalecana w cukrzycy typu 1!!!

starszy wiek, zaburzenia pamięci, niedowidzenie,

zmniejszona sprawność manualna, niechęć do

wielokrotnych wstrzyknięć, brak opieki i pomocy

mieszanki insulinowe standardowe/analogowe:

2 x dziennie (śniadanie i kolacja)

2 x dziennie (śniadanie i kolacja) + insulina

krótkodziałająca/analog szybkodziałający (obiad)

regularny tryb życia

częste przekąski

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

leczenie skojarzone - insulina bazowa + leki doustne

insulina o przedłużonym działaniu/analog – jedno

wstrzyknięcie:

• hiperglikemia poranna – wieczorem

• normoglikemia na czczo i hiperglikemia w ciągu dnia - rano

(ewentualnie wielokrotne wstrzyknięcia)

nasilona hiperglikemia, wysoka HbA1c – możliwość

wprowadzenia mieszanek insulinowych lub

intensywnej insulinoterapii

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

d początkowa – 0.2 j./kg m.c/d lub 10 j.

leki doustne w leczeniu skojarzonym: • otyłość/nadwaga – metformina/inhibitor a-glukozydazy/inhibitor

DDP-IV

• prawidłowa masa ciała – pochodne sulfonylomocznika

weryfikacja wyrównania glikemii – po 4-5 dnach – stopniowe zwiększanie d o 4-8 j.

zapotrzebowanie na insulinę > 40 j./d – 2 d insuliny o przedłużonym działaniu/mieszanek, ewentualne odstawienie leków stymulujących wydzielanie insuliny

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

zapotrzebowanie na insulinę > 80 j./d – trzecie

wstrzyknięcie insuliny krótkodziałającej/analogu

szybkodziałającego w porze obiadu, ewentualnie

algorytm wielokrotnych wstrzyknięć

zapotrzebowanie na insulinę > 100 j./d

(insulinooporność) – do rozważenia

przyczyny/działania niepożądane

podjęcie próby ↓ insulinooporności → 72-96 h ciągły

wlew insuliny s.c./i.v.

Wybór typu insuliny okołoposiłkowej – od

czego zależy?

tryb życia chorego

szybko działające analogi - większa swoboda w zakresie pór

spożywania posiłków, można podawać tuż przed posiłkiem

liczba posiłków

szybkodziałające analogi - zabezpieczenie każdego posiłku

zawierającego przyswajalne węglowodany wybiera się je, gdy nie

więcej niż 3–4 posiłki dziennie

1 wstrzyknięcie krótko działającej insuliny ludzkiej wystarcza na

spożycie 2 posiłków w odstępie 2–3 h wybiera się ją, gdy 5–6

posiłków dziennie

Wybór typu insuliny okołoposiłkowej –

od czego zależy?

rodzaj diety

dieta bogatsza w węglowodany (sprzyjająca hiperglikemii

poposiłkowej) szybko działający analog insuliny

dieta o niższym odsetku kalorii z węglowodanów lepsze

insuliny krótkodziałające

pełny dobowy profil glikemii - oznaczenia:

1) rano, na czczo

2) przed każdym głównym posiłkiem

3) 120 minut po każdym głównym posiłku

4) przed snem

5) o godzinie 24.00

6) w godzinach 2.00–4.00

Monitorowanie glikemii

Ocena prawidłowości doboru dawki insuliny

dawka insuliny czas pomiaru glikemii

posiłkowa 2 h po posiłku

podstawowa (bazalna) pomiary nocne i na

czczo

Monitorowanie glikemii

Monitorowanie glikemii

wielokrotne wstrzyknięcia insuliny/ciągły wlew

podskórny insuliny – codziennie pełny profil glikemii

cukrzyca typu 2/stałe d insuliny – codziennie 1-2

pomiary glikemii + 1 x w tygodniu skrócony profil

glikemii (na czczo i po głównych posiłkach), 1 x w

miesiącu pełny profil glikemii

Wysiłek fizyczny

kontrola glikemii przed wysiłkiem

dodatkowy posiłek 30-60 min. przed wysiłkiem

d insuliny o 30-50%

osobiste pompy insulinowe – zmniejszenie

podstawowego przepływu insuliny o 20-80% zależnie

od czasu trwania/intensywności wysiłku (najlepiej 2

h przed jego rozpoczęciem)

przed nieplanowanym wysiłkiem – dodatkowe 20-30

g cukrów prostych/30 min. wysiłku

unikać podaży insuliny w kończyny obciążone

wysiłkiem !

Wysiłek fizyczny

długotrwały wysiłek fizyczny

• dodatkowy posiłek co 60 min. (również po

wysiłku + odpowiednia d insuliny)

• kontrola glikemii

• płyny