F - C - C - Br
F H
F Cl
F - C - O - C - C - F
F Cl F
H H F
F - C - O - C - C - F
F F Cl
H F H
F - C - C - O - C - H
F H F
F F F
C - O - C - FF
F - C
F
F
F - C
F H H
H
Sewofluran
Halotan
Izofluran
Enfluran
Desfluran
N N = O Podtlenek azotu
Wzory, wzory...
Marcin Rawicz
IzofluranIzofluran
Compound 469
R.C. Terrel (1965)– Airco Research Lab.
Pierwsza publikacja – 1974– (Rosenberg, Guest i Etsten - Anesthesiol.
Rev. 1974;1: 11-18)
Aprobata:– FDA – 1979
– UK - 1983
Marcin Rawicz
SewofluranSewofluran
•Stabilny, temp. wrzenia 58,5˙C
•Współczynniki rozpuszczalności
• krew - gaz: 0,65; nie zależy od wieku
• olej - gaz: 53,4
•Ciśnienie par przy 20OC - 160 mm Hg
Marcin Rawicz
DesfluranDesfluran
Marcin Rawicz
Zsyntetyzowany w latach 60-tych
Badania na zwierzętach - 1987
1. raz u ludziJones, Cahman and Mant, BJA1990
I-653I-653I-653I-653I-653I-653-65365
WłaściwościWłaściwościfizykochemicznefizykochemiczne
Temperatura wrzenia 23,5OC
Stabilny wobec wapna
sodowanego
• Temperatura wrzenia 58OC
• Niestabilny wobec wapna
sodowanego
SEWOFLURANSEWOFLURAN
DESFLURAN
IZOFLURAN
• Podobny do enfluranu
• Ciśnienie par takie jak halotanu
• Stabilny wobec wapna
sodowanego i światła
• Nie wymaga stabilizatorów
• Palny w stężeniu 7% w
mieszaninie: 30% O2 i 70% N2O
• Nie reaguje z metalami
Marcin Rawicz
Rozpuszczalność w krwiRozpuszczalność w krwi
1960
0
1
2
3
Halotan, 2,54
Izofluran, 1,46
Desfluran, 0,42
Wsp.krew:gaz
Rok wprowadzenia do kliniki
20001980
Sewofluran, 0,69
Eger EI II. Desflurane (Suprane ®). A Compendium and Reference. 1993.
Marcin Rawicz
Rozpuszczalność anestetykówRozpuszczalność anestetyków
Rozpuszczalnik Halotan Izofluran Sewofluran Desfluran
Krew/gaz 2,4 1,4 0,65 0,45
Mózg/krew 1,88 1,57 1,69 1,22
Wątroba/krew 2,29 1,86 1,2 1,15
Tłuszcz/krew 57 50 52 29
Marcin Rawicz
Minimalne stężenie anestetyczneMinimalne stężenie anestetyczne(MAC)(MAC)
Stężenie anestetyku w powietrzu
końcowo-wydechowym, które zapewnia
w badanej populacji bezruch po bodźcu
bólowym u 50% badanych
Marcin Rawicz
MAC u odmóżdżonych szczurówMAC u odmóżdżonych szczurów
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Całe Odmóżdżone
Rampil IJ, Mason P, Singh H. Anesthesiology 1993; 78:707-712
Marcin Rawicz
MAC - awake– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy
którym 50% badanych otwiera oczy na polecenie
MAC - BAR– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy
który u 50% badanych zablokowana jest odpowiedź adrenergicznana bodziec bólowy
MAC - intubation– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy
którym u 50% badanych nie występuje odruch kaszlowy wodpowiedzi na wprowadzenie rurki dotchawiczej
Maki, maki...
Marcin Rawicz
Minimalne stężenia pęcherzykoweMinimalne stężenia pęcherzykowe
0
1
2
3
4
5
6
HAL IZO SEWO DES
MAC +N2O MAC awake
Marcin Rawicz
Wartości MAC wWartości MAC w
zależności od wiekuzależności od wieku
Nowor. 1-6 mies 7-11 mies 1-2 lata 3-5 lat 19-30 lat 31-55 lat > 55 lat0
0,5
1
1,5
2
Vo
l%
IZOFLURAN
Marcin Rawicz
0-1 mies 1-6 mies 6-12 mies 3-5 lat Dorosły0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Wartości MAC wWartości MAC wzależności od wiekuzależności od wieku
DESFLURANDESFLURAN
SEWOFLURANSEWOFLURAN
0-1m 1-6 m 6-12 m 3-5 Dorośli Starsi S+ N2O0
2
4
6
8
10
12
Vol%
Marcin Rawicz
MACMAC--awake/MACawake/MAC
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
N2O Halotan Izofluran Desfluran Sewofluran Propofol
Eger IE II, Eisenkraft JB, Weiskopf RB 2002
Marcin Rawicz
Czynnik mające wpływ na MACCzynnik mające wpływ na MAC
Zwiększają MACZwiększają MAC Zmniejszają MACZmniejszają MAC Nie mają wpływuNie mają wpływu
WiekInhibitory MAOKokainaEfedrynaLevo-dopaHipertermiaHipernatremiaAlkoholizm
WiekCiążaKwasicaNiedokrwistośćHipotermiaHiponatremiaAnestetyki dożylneBenzodwuazepinyOpioidyalfa-2 agoniściWerapamil
Czas trwaniaanestezjiPłećPaCO2
AlkalozametabolicznaBeta-blokeryKatecholaminyAminofilinaNalokson
Marcin Rawicz
NasycanieNasycanie
Eger EI II: Anesthesiology 1994;906-922
Eger EI II: Anesthesiology 1994;906-922
0 5 10 15 20 25 30 35
czas (min)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
FA
/FI
N2O
Desfluran
Sewofluran
Izofluran
Halotan
Marcin Rawicz
WypłukiwanieWypłukiwanie
0 10 20 30 40 50 60 70
czas wypłukiwania (min)
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1FA/FA0
Halotan
Izofluran
Sewofluran
Desfluran
N2O
Marcin Rawicz
Metabolizm leków halogenowychMetabolizm leków halogenowych% zużytego leku wykrywany jako metabolity w
moczu
Desfluran 0,02
Izofluran 0,2
Sewofluran 5
Halotan 15-20
Marcin Rawicz
Metabolizm izofluranu iMetabolizm izofluranu idesfluranudesfluranu
Oba leki praktycznie nie sąmetabolizowane
Nie obserwowano wzrostu stężeniafluorków nieorganicznych
Marcin Rawicz
Metabolizm sewofluranuMetabolizm sewofluranu
5% leku jest metabolizowane
Metabolizm do fluorków nieorganicznych iheksafluoroizopropanolu
Opisywano stężenia fluorków ponad 50µmol/l
Nie opisano zaburzeń czynności nerek,nawet u chorych z ich niewydolnością(nieco inny metabolizm niż w przypadkumetoksyfluranu)
Marcin Rawicz
Indukcja izofluranemIndukcja izofluranem
Szybkie nasycanie spowalniane drażniącymdziałaniem izofluranu na drogi oddechowe
Stężenie w pęcherzykach osiąga 50%stężenia wdychanego po 4-6 min
Wskazane osiągnięcie 150% MAC (ok. 1,7Vol%) - trzeba podać ok. 3,4 Vol%
Podanie podtlenku znacznie obniżazapotrzebowanie
Marcin Rawicz
Wybudzanie z anestezji izofluranemWybudzanie z anestezji izofluranem
Szybka eliminacja,tylko przez płuca
Średni czas dootwarcia oczu 9,6 min– (halotan 11,3
min,p<0,01)
– (Eger EI II: Isoflurane,BOC 1985)
Czas budzenia zależnyod czasu ekspozycji Cromwell et al.: Anesthesiology 1971;
35: 401-408
Marcin Rawicz
AnestezjaAnestezjasewofluranemsewofluranem
Szybkie zasypianie
Stabilny układ krążenia
Szybkie budzenie
Pobudzenie w okresie pooperacyjnym
Marcin Rawicz
Charakterystyka anestezjiCharakterystyka anestezjidesfluranemdesfluranem
Szybkie nasycanie po uprzednimwprowadzeniu dożylnym
Szybkie wypłukiwanie
Łatwa sterowalność
Zużycie leku spada w miaręnasycania i trwania anestezji
Marcin Rawicz
Wpływ izofluranu na układWpływ izofluranu na układ
oddechowyoddechowy
Drażni drogi oddechowe (kaszel, kurcz głośni)
Depresja oddychania zależna od stężenia,
silniejsza niż po halotanie [?]
Dodatek N2O minimalizuje depresję oddychania
Depresja odpowiedzi wentylacyjnej na hipoksję
Marcin Rawicz
Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu naukład oddechowyukład oddechowy
Depresja regulacji centralnej iDepresja regulacji centralnej iobwodowejobwodowej
Depresja odpowiedzi hipoksycznej zDepresja odpowiedzi hipoksycznej zkłębków szyjnychkłębków szyjnych
Rozszerza oskrzelaRozszerza oskrzela
W niewielkim stopniu zaburza mechanikęW niewielkim stopniu zaburza mechanikęoddychaniaoddychania
Marcin Rawicz
0 0,83 1,24 1,66
MAC
0
25
50
75
100
Wpływ desfluranu na układWpływ desfluranu na układ
oddechowyoddechowy Podrażnienie dróg
oddechowych
Obniżenie TV
Tachypnoe
Możliwy bezdech> 2 MAC
DESFLURAN
DESFLURAN + N2O
Depresja odpowiedzi na CO2Depresja odpowiedzi na CO2
Marcin Rawicz
Wpływ izofluranu na układWpływ izofluranu na układkrążeniakrążenia
Niewielka depresja m.sercowego zdużym marginesem terapeutycznym
Tachykardia zatokowa
Spadek naczyniowego oporuobwodowego i ciśnienia tętniczego krwi
Zmniejszenie hipoksycznegoobkurczania naczyń płucnych
Marcin Rawicz
Agnew NM et al.:Agnew NM et al.:Anaesthesia 2002; 57, 95Anaesthesia 2002; 57, 95--9696
Izofluran nie powoduje ani zespołu podkradania, ani
niedokrwienia mięśnia sercowego
Izofluran ma działanie kardioprotekcyjne
Izofluran hartuje mięsień sercowy, podobnie do izofluranu,
m.in. poprzez utrzymywanie otwartych kanałów potasowych
zależnych od ADP
Izofluran zapobiega utracie ATP i hamuje działanie wolnych
rodników tlenowych
Izofluran powinien być uważany za lek z wyboru u pacjentów
z chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego
Marcin Rawicz
Sewofluran, a krążenieSewofluran, a krążenie
Nie upośledza rzutu serca
Obniża ciśnienie systemowe, głównierozkurczowe
Nie powoduje zaburzeń rytmu
Nie wpływa na częstość akcji serca
Chroni serce przed skutkaminiedotlenienia podczas krążeniapozaustrojowego
Marcin Rawicz
Wpływ desfluranu naWpływ desfluranu naukład krążeniaukład krążenia
Zmniejsza obwodowy opór naczyniowyZmniejsza obwodowy opór naczyniowy
W nieznacznym stopniu upośledzaW nieznacznym stopniu upośledza
kurczliwość mięśnia sercowegokurczliwość mięśnia sercowego
Nie ma działania arytmogennegoNie ma działania arytmogennego
Marcin Rawicz
Zwiększa przepływ mózgowy, jednak w
mniejszym stopniu niż halotan
Zachowuje autoregulację
Zachowuje odpowiedź na CO2
Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe
Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe
Marcin Rawicz
Wpływ desfluranu naWpływ desfluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe
Zwiększa szybkość przepływu w
naczyniach mózgowych
Podwyższa ciśnienie śródczaszkowe
Zachowana reakcja na hiperwentylację
Upośledzona autoregulacja
Marcin Rawicz
Sponheim S et al:Sponheim S et al:Acta Anaesthesiol ScandActa Anaesthesiol Scand
2003; 47: 9322003; 47: 932--938938
36 dzieci z nadciśnieniem śródczaszkowym
Izofluran, sewofluran, desfluran
Spadek CPP we wszystkich grupach
Nieco większy wzrost ICP po desfluranie, alenieznamienny statystycznie
Marcin Rawicz
Desfluran wDesfluran wneuroanestezjineuroanestezji
Łatwa sterowalność – możliwośćkontroli neurologicznej
Stabilność hemodynamiczna
Ograniczenie stężenia do 1 MAC
Ostrożnie u pacjentów znadciśnieniem śródczaszkowym
Marcin Rawicz
Izofluran u dzieciIzofluran u dzieci
Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego
– kaszel, kurcz głośni
Podstawowy lek w naszym zespole do
podtrzymania anestezji i kardioanestezji
Marcin Rawicz
DesfluranDesfluran u dzieciu dzieci
Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego
– Pobudzenie
– Kaszel, kurcz głośni
Dobry do podtrzymania anestezji
Polecany w kardioanestezji
Pobudzenie i niepokój po anestezji
Marcin Rawicz
Pobudzenie po sewofluraniePobudzenie po sewofluranie
Pobudzenie i niepokój mogą trwaćdo 2 dni
Zmiany osobowości
Kłopoty w sali wybudzeniowej
Toksyczny dla OUN???
Dodawać coś i.v.
tiopental 1-2 mg/kg
propofol 1 mg/kg
Marcin Rawicz
Drgawki po sewofluranieDrgawki po sewofluranie
znieczulanych sewofluranem, szczególniejeśli używa się stężeń ponad 6 Vol%
Drgawki obserwowane u ok. 6% dzieci,
W EEG obserwuje się aktywnośćpadaczkorodną
,
Rzadziej występują upremedykowanych dzieci,
Marcin Rawicz
Drgawkopodobne EEG poDrgawkopodobne EEG posewofluraniesewofluranie
U 80% dzieci powyżej 6% i przyhiperwentylacji
Do 30% przy 6% i normowentylacji
Nie stosować u dzieci z padaczką
Uważać na pierwsze objawy, mylone zmiokloniami
Wzrost ciśnienia i częstości tętna przyindukcji może sygnalizować wyładowaniapadaczkorodne w EEG
Marcin Rawicz
EEG w czasie indukcjiEEG w czasie indukcji8% sewofluranem w8% sewofluranem w
50% N50% N22OO
Marcin Rawicz
Premedykacja midazolamem zmniejsza ryzykodrgawek
N2O nie ma znaczenia
Narkotyki mają wątpliwe działanie ochronne
Należy unikać hipokapnii
Nie przekraczać 1,5 MAC w podtrzymaniuanestezji
Marcin Rawicz
KsenonKsenon
Gaz szlachetny, t.wrzenia –108OC
Współczynnik rozpuszczalności krew/gaz0,115
MAC 71%, MAC-awake 36%
Wykazuje działanie hamujące na receptoryNMDA
Niezły anestetyk i analgetyk
Przed podaniem Xe trzeba usunąć azot
Brak zaburzeń narządowych
Marcin Rawicz
Pierwsze zastosowanie u ludzi 1951– Cullen&Gross, Science
Zastosowanie w rutynowej (?) anestezji 1990– Lachmann et al., Lancet 1990; 335: 1413
MAC int. po 7 minutach, pełne nasycenie po 12minutach
Szybkie budzenie
Obieg zamknięty – zużycie 8 l/4 godz)
Monitorowanie stężenia spektrometremmasowym
Marcin Rawicz
KsenonKsenon
Mechanizm uszkodzenia wątrobyMechanizm uszkodzenia wątroby
U pacjentów z pohalotanowym uszkodzeniemwątroby stwierdzono obecność przeciwciałreagujących swoiście z błoną komórkowąhepatocytów
Przeciwciała te powodowały możliwośćuszkadzania hepatocytów przez normalnelimfocyty
Vergani D et al: N Engl J Med1980; 303: 66-71
Marcin Rawicz
Toksyczność wątrobowaToksyczność wątrobowa
Reakcja immunologiczna
Peroksydacja lipidów, szczególnie przyepizodach niedotlenienia
Morfologiczne zmiany, nie manifestującesię klinicznie, występują u ok. 20chorych znieczulanych wyższymi niż 1MAC, stężeniami halotanu
Marcin Rawicz
Halotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątroby
Typ I
– przejściowy wzrost transaminaz
– brak istotnych objawów klinicznych
– histologiczne objawy ostrego zapalenia
wątroby
Marcin Rawicz
Typ II– Żółtaczka
– Nie poddająca się leczeniu kwasica metaboliczna
– Bardzo wysokie transaminazy
– Leukocytoza z eozynofilią
– Ekspozycja na halotan w wywiadzie
– Brak innej etiologii ostrej niewydolności wątroby
– 40% śmiertelność
Halotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątroby
Marcin Rawicz
Wątroba po halotanie:
Rozległa martwica płacikówz denaturacją białka
Wątroba prawidłowa
Marcin Rawicz
Wątroba po halotanie:Znaczne ilości Ca++
zgromadzone wcytoplazmie imitochondriach
Wątroba prawidłowa:Ca++ jako drobne cząsteczkiw jądrze, cytoplazmie imitochondriach
Marcin Rawicz
Toksyczność wątrobowaToksyczność wątrobowa
Wrażliwe osobniki mają wyższe stężenia
trójfluoroacetylowych związków białkowych
Korelują one ze aktywnością AlaT u wrażliwych
osobników
Białko 2A cytochromu P-450 może być
katalizatorem powstawania
trójfluoroacetylowych związków białkowych
Cytochrom P-450 staje się nieczytelny dla
układu odpornościowego powodując w
następstwie uszkodzenie komórki wątrobowej.
Bourdi M et al. Chem Res Toxicol 2001; 14: 362-370Bourdi M et al. Chem Res Toxicol 2001; 14: 362-370
Marcin Rawicz
Uszkodzenie wątroby poUszkodzenie wątroby poizofluranieizofluranie
65-letnia kobieta, niedrożność zrostowa
10 min ekspozycji na izofluran 0,6 MAC
Spadek ciśnienia do 60/30 trwający 5 min
6 godzin po operacji wstrząs ze słabą reakcją nakatecholaminy
Kwasica metaboliczna -23 mmol/l, stężenie amoniaku 18mmol/l
SGOT 2355, SGPT 1850
Zgon
Cechy rozlanej martwicy wątroby typu„pohalotanowego” w badaniu A-P
Marcin Rawicz
Uszkodzenie wątroby poUszkodzenie wątroby podesfluraniedesfluranie
81-letnia kobieta do hemikolektomii
Znieczulenie 6% desfluranem + z.o.
Stabilna hemodynamicznie
Żółtaczka w 6 dobie pooperacyjnej (do 118 µmol/l)
ALT 2188 U/l AST 425 U/l
Encefalopatia
Wyzdrowienie po wysokich dawkach steroidów
Tung D et al: Can J Anaesth 2002; 52: 133-136
Marcin Rawicz
Wpływ anestetykówWpływ anestetykówwziewnych na aparatwziewnych na aparat
genetycznygenetyczny
Hamowanie replikacji DNA
Niewielkie zaburzenia mitozy ustępujące pozaprzestaniu podawania środka wziewnego
Zmiany w chromosomach mało prawdopodobne
Toksyczność niewielka z tego punktu widzenia,a pozostaje problem długotrwałej ekspozycji
Marcin Rawicz
GenotoksycznośćGenotoksycznośćSzyfter K et al: J Appl Genet 2004: 45, 369–374Szyfter K et al: J Appl Genet 2004: 45, 369–374
Marcin Rawicz
Migracja DNA w genach w zależności od rodzaju środka i jego stężenia
Toksyczność NToksyczność N22OO
Zahamowanie syntezy metioninyprowadzi do redukcji syntezy DNA
Działanie– mielotoksyczne
– neurotoksyczne
Zagrożenie przy wielokrotnympodawaniu przez ponad 3 godziny
Marcin Rawicz
NN22O i witamina BO i witamina B1212
Hamowanie syntezy metioniny
Zmiany megaloblastyczne w szpiku
Metamielocyty w krwi obwodowej
Wzrost stężenia kwasu foliowego
Co+ + N2O Co3++ N2 + O2-
CO3+ + CO 2CO2
Marcin Rawicz
Działanie mielotoksyczneDziałanie mielotoksyczne
Nieprawidłowy wynik testu deoksyurydyny
(dU)
Zmiany megaloblastyczne
Granulocytopenia/agranulocytoza
Kwas foliowy zapobiega
Marcin Rawicz
Działanie neurotoksyczneDziałanie neurotoksyczne
Ciężkie następstwa neurologiczne(ostre zapalenie rdzenia) u chorychnawet z marginalnym z deficytemwitaminy B12
Wolny rozwój patologii
Częściej u ludzi w podeszłym wieku
Marcin Rawicz
NN22O i neurodegeneracjaO i neurodegeneracja
Szczury dostawały 150 Vol% N2O od 1do 16 godzin
Śmierć neuronów kory mózgowej
Rozległa wakuolizacja
Podanie środków GABA-ergicznych(diazepam, izofluran) zapobiegało temuzjawisku
Ketamina je nasila
Jevtovic-Todorovic V et al: Neuroscience 2003; 122: 609-616Jevtovic-Todorovic V et al: Neuroscience 2003; 122: 609-616
Marcin Rawicz
Mielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OO
31-letni alkoholik, 15 latwdychał N2O
Brak czucia od klatki piersiowejw dół
Ataksja, dodatni objawRomberga
Zmiany w MRI rdzenia w odcinkuszyjnym
Ustąpienie objawów poodstawieniu N2O i leczeniuwitaminą B12
Pema PJ et al: Am J Neuroradiol 1988; 19: 894 – 896Pema PJ et al: Am J Neuroradiol 1988; 19: 894 – 896
Marcin Rawicz
21-letni mężczyzna po wielokrotnychlaparotomiach
N2O podawany do licznych zmianopatrunków (1280 l/tydzień)
Częściowa tetraplegia
Podostre zmiany degeneracyjne wMRI kręgosłupa szyjnego
Obniżony poziom witaminy B12 wustroju
Prawie całkowite wyzdrowienie poodstawieniu N2O i leczeniu witaminąB12
Mielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OOMielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OO
Doran M et al: BMJ 2004;328;1364-1365Doran M et al: BMJ 2004;328;1364-1365
Marcin Rawicz
NN22O i operacjeO i operacjewewnątrznaczyniowewewnątrznaczyniowe
N2O zwiększa stężenie homocysteiny
Homocysteina upośledza funkcję
śródbłonka i ma działanie zwiększające
krzepnięcie
Marcin Rawicz
Badner NH et al: Anesthesia andBadner NH et al: Anesthesia andAnalgesia 2000; 91:1073Analgesia 2000; 91:1073--10791079
Udrażnianie tętnic szyjnych
Anestezja z N2O lub bez
HCN
µmol/l
Częstośćniedokrwienia
mięśnia s.
Czas trwania epizoduniedokrwiennego
Ilość epizodówniedokrwiennych
Anestezja zN2O
18,8 ±14,7 46% 63±71 min 82
Anestezjabez N2O
11,4±5,2 25% 40±68 min 53
Marcin Rawicz
Top Related