FARMAKOLOGIAFARMAKOLOGIAANESTETYKÓW WZIEWNYCHANESTETYKÓW WZIEWNYCH

Marcin Rawicz

F - C - C - Br

F H

F Cl

F - C - O - C - C - F

F Cl F

H H F

F - C - O - C - C - F

F F Cl

H F H

F - C - C - O - C - H

F H F

F F F

C - O - C - FF

F - C

F

F

F - C

F H H

H

Sewofluran

Halotan

Izofluran

Enfluran

Desfluran

N N = O Podtlenek azotu

Wzory, wzory...

Marcin Rawicz

IzofluranIzofluran

Compound 469

R.C. Terrel (1965)– Airco Research Lab.

Pierwsza publikacja – 1974– (Rosenberg, Guest i Etsten - Anesthesiol.

Rev. 1974;1: 11-18)

Aprobata:– FDA – 1979

– UK - 1983

Marcin Rawicz

SewofluranSewofluran

•Stabilny, temp. wrzenia 58,5˙C

•Współczynniki rozpuszczalności

• krew - gaz: 0,65; nie zależy od wieku

• olej - gaz: 53,4

•Ciśnienie par przy 20OC - 160 mm Hg

Marcin Rawicz

DesfluranDesfluran

Marcin Rawicz

Zsyntetyzowany w latach 60-tych

Badania na zwierzętach - 1987

1. raz u ludziJones, Cahman and Mant, BJA1990

I-653I-653I-653I-653I-653I-653-65365

WłaściwościWłaściwościfizykochemicznefizykochemiczne

Temperatura wrzenia 23,5OC

Stabilny wobec wapna

sodowanego

• Temperatura wrzenia 58OC

• Niestabilny wobec wapna

sodowanego

SEWOFLURANSEWOFLURAN

DESFLURAN

IZOFLURAN

• Podobny do enfluranu

• Ciśnienie par takie jak halotanu

• Stabilny wobec wapna

sodowanego i światła

• Nie wymaga stabilizatorów

• Palny w stężeniu 7% w

mieszaninie: 30% O2 i 70% N2O

• Nie reaguje z metalami

Marcin Rawicz

Rozpuszczalność w krwiRozpuszczalność w krwi

1960

0

1

2

3

Halotan, 2,54

Izofluran, 1,46

Desfluran, 0,42

Wsp.krew:gaz

Rok wprowadzenia do kliniki

20001980

Sewofluran, 0,69

Eger EI II. Desflurane (Suprane ®). A Compendium and Reference. 1993.

Marcin Rawicz

Rozpuszczalność anestetykówRozpuszczalność anestetyków

Rozpuszczalnik Halotan Izofluran Sewofluran Desfluran

Krew/gaz 2,4 1,4 0,65 0,45

Mózg/krew 1,88 1,57 1,69 1,22

Wątroba/krew 2,29 1,86 1,2 1,15

Tłuszcz/krew 57 50 52 29

Marcin Rawicz

Minimalne stężenie anestetyczneMinimalne stężenie anestetyczne(MAC)(MAC)

Stężenie anestetyku w powietrzu

końcowo-wydechowym, które zapewnia

w badanej populacji bezruch po bodźcu

bólowym u 50% badanych

Marcin Rawicz

MAC u odmóżdżonych szczurówMAC u odmóżdżonych szczurów

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Całe Odmóżdżone

Rampil IJ, Mason P, Singh H. Anesthesiology 1993; 78:707-712

Marcin Rawicz

MAC - awake– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy

którym 50% badanych otwiera oczy na polecenie

MAC - BAR– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy

który u 50% badanych zablokowana jest odpowiedź adrenergicznana bodziec bólowy

MAC - intubation– Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy

którym u 50% badanych nie występuje odruch kaszlowy wodpowiedzi na wprowadzenie rurki dotchawiczej

Maki, maki...

Marcin Rawicz

Minimalne stężenia pęcherzykoweMinimalne stężenia pęcherzykowe

0

1

2

3

4

5

6

HAL IZO SEWO DES

MAC +N2O MAC awake

Marcin Rawicz

Wartości MAC wWartości MAC w

zależności od wiekuzależności od wieku

Nowor. 1-6 mies 7-11 mies 1-2 lata 3-5 lat 19-30 lat 31-55 lat > 55 lat0

0,5

1

1,5

2

Vo

l%

IZOFLURAN

Marcin Rawicz

0-1 mies 1-6 mies 6-12 mies 3-5 lat Dorosły0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Wartości MAC wWartości MAC wzależności od wiekuzależności od wieku

DESFLURANDESFLURAN

SEWOFLURANSEWOFLURAN

0-1m 1-6 m 6-12 m 3-5 Dorośli Starsi S+ N2O0

2

4

6

8

10

12

Vol%

Marcin Rawicz

MACMAC--awake/MACawake/MAC

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

N2O Halotan Izofluran Desfluran Sewofluran Propofol

Eger IE II, Eisenkraft JB, Weiskopf RB 2002

Marcin Rawicz

Czynnik mające wpływ na MACCzynnik mające wpływ na MAC

Zwiększają MACZwiększają MAC Zmniejszają MACZmniejszają MAC Nie mają wpływuNie mają wpływu

WiekInhibitory MAOKokainaEfedrynaLevo-dopaHipertermiaHipernatremiaAlkoholizm

WiekCiążaKwasicaNiedokrwistośćHipotermiaHiponatremiaAnestetyki dożylneBenzodwuazepinyOpioidyalfa-2 agoniściWerapamil

Czas trwaniaanestezjiPłećPaCO2

AlkalozametabolicznaBeta-blokeryKatecholaminyAminofilinaNalokson

Marcin Rawicz

NasycanieNasycanie

Eger EI II: Anesthesiology 1994;906-922

Eger EI II: Anesthesiology 1994;906-922

0 5 10 15 20 25 30 35

czas (min)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

FA

/FI

N2O

Desfluran

Sewofluran

Izofluran

Halotan

Marcin Rawicz

WypłukiwanieWypłukiwanie

0 10 20 30 40 50 60 70

czas wypłukiwania (min)

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1FA/FA0

Halotan

Izofluran

Sewofluran

Desfluran

N2O

Marcin Rawicz

Metabolizm leków halogenowychMetabolizm leków halogenowych% zużytego leku wykrywany jako metabolity w

moczu

Desfluran 0,02

Izofluran 0,2

Sewofluran 5

Halotan 15-20

Marcin Rawicz

Metabolizm izofluranu iMetabolizm izofluranu idesfluranudesfluranu

Oba leki praktycznie nie sąmetabolizowane

Nie obserwowano wzrostu stężeniafluorków nieorganicznych

Marcin Rawicz

Metabolizm sewofluranuMetabolizm sewofluranu

5% leku jest metabolizowane

Metabolizm do fluorków nieorganicznych iheksafluoroizopropanolu

Opisywano stężenia fluorków ponad 50µmol/l

Nie opisano zaburzeń czynności nerek,nawet u chorych z ich niewydolnością(nieco inny metabolizm niż w przypadkumetoksyfluranu)

Marcin Rawicz

Indukcja izofluranemIndukcja izofluranem

Szybkie nasycanie spowalniane drażniącymdziałaniem izofluranu na drogi oddechowe

Stężenie w pęcherzykach osiąga 50%stężenia wdychanego po 4-6 min

Wskazane osiągnięcie 150% MAC (ok. 1,7Vol%) - trzeba podać ok. 3,4 Vol%

Podanie podtlenku znacznie obniżazapotrzebowanie

Marcin Rawicz

Wybudzanie z anestezji izofluranemWybudzanie z anestezji izofluranem

Szybka eliminacja,tylko przez płuca

Średni czas dootwarcia oczu 9,6 min– (halotan 11,3

min,p<0,01)

– (Eger EI II: Isoflurane,BOC 1985)

Czas budzenia zależnyod czasu ekspozycji Cromwell et al.: Anesthesiology 1971;

35: 401-408

Marcin Rawicz

AnestezjaAnestezjasewofluranemsewofluranem

Szybkie zasypianie

Stabilny układ krążenia

Szybkie budzenie

Pobudzenie w okresie pooperacyjnym

Marcin Rawicz

Charakterystyka anestezjiCharakterystyka anestezjidesfluranemdesfluranem

Szybkie nasycanie po uprzednimwprowadzeniu dożylnym

Szybkie wypłukiwanie

Łatwa sterowalność

Zużycie leku spada w miaręnasycania i trwania anestezji

Marcin Rawicz

Wpływ izofluranu na układWpływ izofluranu na układ

oddechowyoddechowy

Drażni drogi oddechowe (kaszel, kurcz głośni)

Depresja oddychania zależna od stężenia,

silniejsza niż po halotanie [?]

Dodatek N2O minimalizuje depresję oddychania

Depresja odpowiedzi wentylacyjnej na hipoksję

Marcin Rawicz

Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu naukład oddechowyukład oddechowy

Depresja regulacji centralnej iDepresja regulacji centralnej iobwodowejobwodowej

Depresja odpowiedzi hipoksycznej zDepresja odpowiedzi hipoksycznej zkłębków szyjnychkłębków szyjnych

Rozszerza oskrzelaRozszerza oskrzela

W niewielkim stopniu zaburza mechanikęW niewielkim stopniu zaburza mechanikęoddychaniaoddychania

Marcin Rawicz

0 0,83 1,24 1,66

MAC

0

25

50

75

100

Wpływ desfluranu na układWpływ desfluranu na układ

oddechowyoddechowy Podrażnienie dróg

oddechowych

Obniżenie TV

Tachypnoe

Możliwy bezdech> 2 MAC

DESFLURAN

DESFLURAN + N2O

Depresja odpowiedzi na CO2Depresja odpowiedzi na CO2

Marcin Rawicz

Wpływ izofluranu na układWpływ izofluranu na układkrążeniakrążenia

Niewielka depresja m.sercowego zdużym marginesem terapeutycznym

Tachykardia zatokowa

Spadek naczyniowego oporuobwodowego i ciśnienia tętniczego krwi

Zmniejszenie hipoksycznegoobkurczania naczyń płucnych

Marcin Rawicz

Agnew NM et al.:Agnew NM et al.:Anaesthesia 2002; 57, 95Anaesthesia 2002; 57, 95--9696

Izofluran nie powoduje ani zespołu podkradania, ani

niedokrwienia mięśnia sercowego

Izofluran ma działanie kardioprotekcyjne

Izofluran hartuje mięsień sercowy, podobnie do izofluranu,

m.in. poprzez utrzymywanie otwartych kanałów potasowych

zależnych od ADP

Izofluran zapobiega utracie ATP i hamuje działanie wolnych

rodników tlenowych

Izofluran powinien być uważany za lek z wyboru u pacjentów

z chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego

Marcin Rawicz

Sewofluran, a krążenieSewofluran, a krążenie

Nie upośledza rzutu serca

Obniża ciśnienie systemowe, głównierozkurczowe

Nie powoduje zaburzeń rytmu

Nie wpływa na częstość akcji serca

Chroni serce przed skutkaminiedotlenienia podczas krążeniapozaustrojowego

Marcin Rawicz

Wpływ desfluranu naWpływ desfluranu naukład krążeniaukład krążenia

Zmniejsza obwodowy opór naczyniowyZmniejsza obwodowy opór naczyniowy

W nieznacznym stopniu upośledzaW nieznacznym stopniu upośledza

kurczliwość mięśnia sercowegokurczliwość mięśnia sercowego

Nie ma działania arytmogennegoNie ma działania arytmogennego

Marcin Rawicz

Zwiększa przepływ mózgowy, jednak w

mniejszym stopniu niż halotan

Zachowuje autoregulację

Zachowuje odpowiedź na CO2

Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe

Wpływ sewofluranu naWpływ sewofluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe

Marcin Rawicz

Wpływ desfluranu naWpływ desfluranu nakrążenie mózgowekrążenie mózgowe

Zwiększa szybkość przepływu w

naczyniach mózgowych

Podwyższa ciśnienie śródczaszkowe

Zachowana reakcja na hiperwentylację

Upośledzona autoregulacja

Marcin Rawicz

Sponheim S et al:Sponheim S et al:Acta Anaesthesiol ScandActa Anaesthesiol Scand

2003; 47: 9322003; 47: 932--938938

36 dzieci z nadciśnieniem śródczaszkowym

Izofluran, sewofluran, desfluran

Spadek CPP we wszystkich grupach

Nieco większy wzrost ICP po desfluranie, alenieznamienny statystycznie

Marcin Rawicz

Desfluran wDesfluran wneuroanestezjineuroanestezji

Łatwa sterowalność – możliwośćkontroli neurologicznej

Stabilność hemodynamiczna

Ograniczenie stężenia do 1 MAC

Ostrożnie u pacjentów znadciśnieniem śródczaszkowym

Marcin Rawicz

Izofluran u dzieciIzofluran u dzieci

Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego

– kaszel, kurcz głośni

Podstawowy lek w naszym zespole do

podtrzymania anestezji i kardioanestezji

Marcin Rawicz

DesfluranDesfluran u dzieciu dzieci

Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego

– Pobudzenie

– Kaszel, kurcz głośni

Dobry do podtrzymania anestezji

Polecany w kardioanestezji

Pobudzenie i niepokój po anestezji

Marcin Rawicz

Pobudzenie po sewofluraniePobudzenie po sewofluranie

Pobudzenie i niepokój mogą trwaćdo 2 dni

Zmiany osobowości

Kłopoty w sali wybudzeniowej

Toksyczny dla OUN???

Dodawać coś i.v.

tiopental 1-2 mg/kg

propofol 1 mg/kg

Marcin Rawicz

Drgawki po sewofluranieDrgawki po sewofluranie

znieczulanych sewofluranem, szczególniejeśli używa się stężeń ponad 6 Vol%

Drgawki obserwowane u ok. 6% dzieci,

W EEG obserwuje się aktywnośćpadaczkorodną

,

Rzadziej występują upremedykowanych dzieci,

Marcin Rawicz

Drgawkopodobne EEG poDrgawkopodobne EEG posewofluraniesewofluranie

U 80% dzieci powyżej 6% i przyhiperwentylacji

Do 30% przy 6% i normowentylacji

Nie stosować u dzieci z padaczką

Uważać na pierwsze objawy, mylone zmiokloniami

Wzrost ciśnienia i częstości tętna przyindukcji może sygnalizować wyładowaniapadaczkorodne w EEG

Marcin Rawicz

Marcin Rawicz

EEG w czasie indukcjiEEG w czasie indukcji8% sewofluranem w8% sewofluranem w

50% N50% N22OO

Marcin Rawicz

Premedykacja midazolamem zmniejsza ryzykodrgawek

N2O nie ma znaczenia

Narkotyki mają wątpliwe działanie ochronne

Należy unikać hipokapnii

Nie przekraczać 1,5 MAC w podtrzymaniuanestezji

Marcin Rawicz

KsenonKsenon

Gaz szlachetny, t.wrzenia –108OC

Współczynnik rozpuszczalności krew/gaz0,115

MAC 71%, MAC-awake 36%

Wykazuje działanie hamujące na receptoryNMDA

Niezły anestetyk i analgetyk

Przed podaniem Xe trzeba usunąć azot

Brak zaburzeń narządowych

Marcin Rawicz

Pierwsze zastosowanie u ludzi 1951– Cullen&Gross, Science

Zastosowanie w rutynowej (?) anestezji 1990– Lachmann et al., Lancet 1990; 335: 1413

MAC int. po 7 minutach, pełne nasycenie po 12minutach

Szybkie budzenie

Obieg zamknięty – zużycie 8 l/4 godz)

Monitorowanie stężenia spektrometremmasowym

Marcin Rawicz

KsenonKsenon

Działanie toksyczneDziałanie toksyczneśrodkówśrodków wziewnywziewnychch

Marcin Rawicz

Mechanizm uszkodzenia wątrobyMechanizm uszkodzenia wątroby

U pacjentów z pohalotanowym uszkodzeniemwątroby stwierdzono obecność przeciwciałreagujących swoiście z błoną komórkowąhepatocytów

Przeciwciała te powodowały możliwośćuszkadzania hepatocytów przez normalnelimfocyty

Vergani D et al: N Engl J Med1980; 303: 66-71

Marcin Rawicz

Toksyczność wątrobowaToksyczność wątrobowa

Reakcja immunologiczna

Peroksydacja lipidów, szczególnie przyepizodach niedotlenienia

Morfologiczne zmiany, nie manifestującesię klinicznie, występują u ok. 20chorych znieczulanych wyższymi niż 1MAC, stężeniami halotanu

Marcin Rawicz

Halotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątroby

Typ I

– przejściowy wzrost transaminaz

– brak istotnych objawów klinicznych

– histologiczne objawy ostrego zapalenia

wątroby

Marcin Rawicz

Typ II– Żółtaczka

– Nie poddająca się leczeniu kwasica metaboliczna

– Bardzo wysokie transaminazy

– Leukocytoza z eozynofilią

– Ekspozycja na halotan w wywiadzie

– Brak innej etiologii ostrej niewydolności wątroby

– 40% śmiertelność

Halotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątrobyHalotanowe zapalenie wątroby

Marcin Rawicz

Wątroba po halotanie:

Rozległa martwica płacikówz denaturacją białka

Wątroba prawidłowa

Marcin Rawicz

Wątroba po halotanie:Znaczne ilości Ca++

zgromadzone wcytoplazmie imitochondriach

Wątroba prawidłowa:Ca++ jako drobne cząsteczkiw jądrze, cytoplazmie imitochondriach

Marcin Rawicz

Toksyczność wątrobowaToksyczność wątrobowa

Wrażliwe osobniki mają wyższe stężenia

trójfluoroacetylowych związków białkowych

Korelują one ze aktywnością AlaT u wrażliwych

osobników

Białko 2A cytochromu P-450 może być

katalizatorem powstawania

trójfluoroacetylowych związków białkowych

Cytochrom P-450 staje się nieczytelny dla

układu odpornościowego powodując w

następstwie uszkodzenie komórki wątrobowej.

Bourdi M et al. Chem Res Toxicol 2001; 14: 362-370Bourdi M et al. Chem Res Toxicol 2001; 14: 362-370

Marcin Rawicz

Uszkodzenie wątroby poUszkodzenie wątroby poizofluranieizofluranie

65-letnia kobieta, niedrożność zrostowa

10 min ekspozycji na izofluran 0,6 MAC

Spadek ciśnienia do 60/30 trwający 5 min

6 godzin po operacji wstrząs ze słabą reakcją nakatecholaminy

Kwasica metaboliczna -23 mmol/l, stężenie amoniaku 18mmol/l

SGOT 2355, SGPT 1850

Zgon

Cechy rozlanej martwicy wątroby typu„pohalotanowego” w badaniu A-P

Marcin Rawicz

Uszkodzenie wątroby poUszkodzenie wątroby podesfluraniedesfluranie

81-letnia kobieta do hemikolektomii

Znieczulenie 6% desfluranem + z.o.

Stabilna hemodynamicznie

Żółtaczka w 6 dobie pooperacyjnej (do 118 µmol/l)

ALT 2188 U/l AST 425 U/l

Encefalopatia

Wyzdrowienie po wysokich dawkach steroidów

Tung D et al: Can J Anaesth 2002; 52: 133-136

Marcin Rawicz

Wpływ anestetykówWpływ anestetykówwziewnych na aparatwziewnych na aparat

genetycznygenetyczny

Hamowanie replikacji DNA

Niewielkie zaburzenia mitozy ustępujące pozaprzestaniu podawania środka wziewnego

Zmiany w chromosomach mało prawdopodobne

Toksyczność niewielka z tego punktu widzenia,a pozostaje problem długotrwałej ekspozycji

Marcin Rawicz

GenotoksycznośćGenotoksycznośćSzyfter K et al: J Appl Genet 2004: 45, 369–374Szyfter K et al: J Appl Genet 2004: 45, 369–374

Marcin Rawicz

Migracja DNA w genach w zależności od rodzaju środka i jego stężenia

Toksyczność NToksyczność N22OO

Zahamowanie syntezy metioninyprowadzi do redukcji syntezy DNA

Działanie– mielotoksyczne

– neurotoksyczne

Zagrożenie przy wielokrotnympodawaniu przez ponad 3 godziny

Marcin Rawicz

NN22O i witamina BO i witamina B1212

Hamowanie syntezy metioniny

Zmiany megaloblastyczne w szpiku

Metamielocyty w krwi obwodowej

Wzrost stężenia kwasu foliowego

Co+ + N2O Co3++ N2 + O2-

CO3+ + CO 2CO2

Marcin Rawicz

Działanie mielotoksyczneDziałanie mielotoksyczne

Nieprawidłowy wynik testu deoksyurydyny

(dU)

Zmiany megaloblastyczne

Granulocytopenia/agranulocytoza

Kwas foliowy zapobiega

Marcin Rawicz

Działanie neurotoksyczneDziałanie neurotoksyczne

Ciężkie następstwa neurologiczne(ostre zapalenie rdzenia) u chorychnawet z marginalnym z deficytemwitaminy B12

Wolny rozwój patologii

Częściej u ludzi w podeszłym wieku

Marcin Rawicz

NN22O i neurodegeneracjaO i neurodegeneracja

Szczury dostawały 150 Vol% N2O od 1do 16 godzin

Śmierć neuronów kory mózgowej

Rozległa wakuolizacja

Podanie środków GABA-ergicznych(diazepam, izofluran) zapobiegało temuzjawisku

Ketamina je nasila

Jevtovic-Todorovic V et al: Neuroscience 2003; 122: 609-616Jevtovic-Todorovic V et al: Neuroscience 2003; 122: 609-616

Marcin Rawicz

Mielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OO

31-letni alkoholik, 15 latwdychał N2O

Brak czucia od klatki piersiowejw dół

Ataksja, dodatni objawRomberga

Zmiany w MRI rdzenia w odcinkuszyjnym

Ustąpienie objawów poodstawieniu N2O i leczeniuwitaminą B12

Pema PJ et al: Am J Neuroradiol 1988; 19: 894 – 896Pema PJ et al: Am J Neuroradiol 1988; 19: 894 – 896

Marcin Rawicz

21-letni mężczyzna po wielokrotnychlaparotomiach

N2O podawany do licznych zmianopatrunków (1280 l/tydzień)

Częściowa tetraplegia

Podostre zmiany degeneracyjne wMRI kręgosłupa szyjnego

Obniżony poziom witaminy B12 wustroju

Prawie całkowite wyzdrowienie poodstawieniu N2O i leczeniu witaminąB12

Mielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OOMielopatia po nadużywaniu NMielopatia po nadużywaniu N22OO

Doran M et al: BMJ 2004;328;1364-1365Doran M et al: BMJ 2004;328;1364-1365

Marcin Rawicz

NN22O i operacjeO i operacjewewnątrznaczyniowewewnątrznaczyniowe

N2O zwiększa stężenie homocysteiny

Homocysteina upośledza funkcję

śródbłonka i ma działanie zwiększające

krzepnięcie

Marcin Rawicz

Badner NH et al: Anesthesia andBadner NH et al: Anesthesia andAnalgesia 2000; 91:1073Analgesia 2000; 91:1073--10791079

Udrażnianie tętnic szyjnych

Anestezja z N2O lub bez

HCN

µmol/l

Częstośćniedokrwienia

mięśnia s.

Czas trwania epizoduniedokrwiennego

Ilość epizodówniedokrwiennych

Anestezja zN2O

18,8 ±14,7 46% 63±71 min 82

Anestezjabez N2O

11,4±5,2 25% 40±68 min 53

Marcin Rawicz