CO-I KNTM/K i CzS
Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry
Postępowanie w przypadku oporności na leczenie imatinibem;
inne inhibitory kinaz tyrozynowych.
Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem.
06/2009
CO-I KNTM/K i CzS
Pierwotna i wtórna oporność
Przeżycia wolne od progresji w trakcie
leczenia imatinibem
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
400 mg o.d. 400 mg b.i.d.
Overall Logrank test: p=0.026
(months)
CO-I KNTM/K i CzS
Postępowanie w wypadku progresji• Jeżeli większość ognisk jest pod kontrolą, nie
należy przerywać leczenia imatinibem!!!!!!• Należy rozważyć leczenie operacyjne w
przypadku ogniskowej progresji• Zwiększenie dawki imatinibu do 800 mg/dzień• Nowe leki: SU11248 (sunitinib [SUTENT] –
zarejestrowany w USA i UE); można rozważać powrót do imatinibu
• Leki w badaniach: RAD001, AMN 107 (nilotinib), PTK787, …….…
W przypadku wczesnej oporności zawsze należy sprawdzić rozpoznanie !!!
CO-I KNTM/K i CzS
GIST?!
Glivec800
mg/d
Częściowa oporność
PD
PTK787AMN107sorafenib
…..
PD?!
Progresja GIST…
Chirurgia, termoablacja
standardindividualizedinvestigational
Milan Consensus
Wtórna, późna
wczesna
sunitynib
CO-I KNTM/K i CzS
AblationsSurgery
IM 400
IM 800
PD
IM 800 PD
Sunitinib
IM 800PD
Sunitinib
R
AblationsSurgery
CO-I KNTM/K i CzS
ligand Błona komórkowa STI571 PKC412 c-KIT, PDGF-R FLT3 SU11248 SU11248 PTK787/ZK222584 SU11248 SU11248 VEGF-R1 VEGF-R2 JAK SHC PI3-K SOS Grb PKC RAS PKC412 ABL Akt/PKB STI571 RAF mTOR MEK RAD001 ERK1/2
działania inhibitorów drobnocząsteczkowych: -zahamowanie rozwoju nowotworu -efekt antyproliferacyjny, -wywołanie szlaku apoptozy, -przeciwdziałanie angiogenezie, -zahamowanie przerzutowania.
Inhibitory angiogenezy
CO-I KNTM/K i CzS
Sunitynib [SU 011248; Sutent]
CO-I KNTM/K i CzS
Podstawy dla zastosowania sunitynibu po leczeniu imatinibem
• Sunitynib hamuje wiele celów molekularnych–KIT–PDGFR–FLT3–VEGFR
• Sunitynib może przezwyciężać oporność na imatinib w GIST–Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków
sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248–Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału
przez SU11248 może:• Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie• Opóźnienia progresji/nawrotu choroby
• Sunitynib hamuje wiele celów molekularnych–KIT–PDGFR–FLT3–VEGFR
• Sunitynib może przezwyciężać oporność na imatinib w GIST–Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków
sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248–Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału
przez SU11248 może:• Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie• Opóźnienia progresji/nawrotu choroby
Demetri. ASCO Virtual Meeting 2004. Dostępne na stronie internetowej: http://www.asco.org
CO-I KNTM/K i CzS
Sunitynib
• Inhibitor oksyindolowych TK• Drobnocząsteczkowy związek o doustnej biodostępności• Wybiórcze hamowanie kilku celów
– PDGFR
– VEGFR
– KIT
– FLT3
• Aktywność przeciwnowotworowa
i antyangiogenna• Długi okres półtrwania w osoczu 40 godzin• Aktywny metabolit
NH
O
NH
F
NH
O
N
Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK)Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK)
CO-I KNTM/K i CzS
SU11248: selektywny inhibitor wielu kinaz
tyrozynowych
Receptor kinazy Receptor kinazy tyrozynowejtyrozynowej (RTK) (RTK)
KomórkoweKomórkowe IC50* IC50* ((μμM)M)
VEGFRVEGFR22 0.070.07
VEGFRVEGFR11 0.0020.002
VEGFRVEGFR33 0.0170.017
PDGFRPDGFR 0.0020.002
KITKIT 0.0220.022
FLTFLT33 ITD ITD 0.050.05
FLTFLT33 0.250.25
RETRET 0.10.1
Domena wiążącaligand
Domena wiążącaligand
Domeny kinazDomeny kinaz
Powierzchnia
Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych
Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych
*Fosforylacja receptoraMendel i wsp. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337; Dane Pfizera
komórki
CO-I KNTM/K i CzS
Aktywacja receptora kinazy tyrozynowej
Wzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału –wiązanie ligandu do receptoraWzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału –wiązanie ligandu do receptora
Błona komórkowa
Region cytoplazmatyczny
Region przezbłonowy
Miejsce wiązania ligandu
Region pozakomórkowy
Ligand (np. VEGF, PDGF)
Domena kinazy tyrozynowej
Miejsce wiążące ATP
Jądro komórkowePrzekazywanie
sygnału
Fosforylacja
Zaadaptowano z pracy Raymond i wsp. 2000
Sutent
CO-I KNTM/K i CzS
SubstratSubstratSubstratSubstrat
SubstratSubstratSubstratSubstrat
SubstratSubstratSubstratSubstrat
SubstratSubstratSubstratSubstrat
KKKK KK KK KK KK KK
PPYY
PPYY
PPYY
PPYY
PPYYPPYY
PPYY
PPYY
PPYY
PPYY
PPYYPPYY
R2R2 NP-1NP-1 R3R3
VEGF-AVEGF-A
VEGF-BVEGF-B
VEGFR-1SVEGFR-1SVEGF-DVEGF-D
VEGF-EVEGF-E
PIGFPIGFReceptory
VEGFReceptory
VEGF
R1R1
A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie)
A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie)
B. (Degradacja macierzy
pozakomórkowej)
B. (Degradacja macierzy
pozakomórkowej)
C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń
chłonnych)
C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń
chłonnych)E.
(Angiogeneza/Przepuszczalność naczyń)
E. (Angiogeneza/Przepuszczal
ność naczyń)
D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń
chłonnych)
D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń
chłonnych)
PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A)
PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A)
Neuropilina-1Neuropilina-1
Ligandy VEGFLigandy VEGF
Działanie na naczynia krwionośne
Proliferacja Migracja Różnicowanie Przeżycie Produkcja NO Przepuszczalność naczyń Angiogeneza nowotworowa
Działanie na naczynia chłonne
Proliferacja Migracja Limfangiogeneza
(tworzenie naczyń chłonnych)
Angiogeneza nowotworowa
VEGF-CVEGF-C
VEGF-A – ECMVEGF-A – ECMVEGF-A – ECMVEGF-A – ECM
SUTENT
CO-I KNTM/K i CzS
Sunitynib (SU011248; Sutent) – zarejestrowany w USA (od 3 lutego) i Unii Europejskiej (od 19 lipca) do leczenia osób chorych na raka nerki lub GIST oporny na imatinib
• 50 mg dziennie - 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy;
• W trwającym obecnie badaniu A6181036 ponad 1000 chorych (w PL 35 chorych);
• Odpowiedź na leczenie u ponad 60% (głównie SD),
z czego u > 40% ponad rok
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia
Podstawowe pytanie w leczeniu Sutentem to jaki jest najlepszy schemat leczenia?
- 4 tyg. po 50 mg/dz i 2 tyg. przerwy
lub
- codziennie w dawce 37,5 mg bez przerw
Ten drugi schemat wydaje się być bardziej skuteczny: odpowiedzi przynajmniej tak samo dobre; PFS 34,1 tygodnia; CBR24 tygodnie 52%; brak akumulacji leku) – zawsze należy rozważyć dawkowanie ciągłe w przypadku progresji choroby w przerwie w dawkowaniu 4/2
ASCO 2007, # 10015
CO-I KNTM/K i CzS
(SU11248: Placebo)
(SU11248: Placebo) Placebo (N=105)Placebo (N=105)
Badanie kliniczne III fazy nad zastosowaniem SU11248 w GIST wykazującym oporność na leczenie imatinibem lub jego nietolerancję
SU11248 (N=207)SU11248 (N=207)
50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy
SU11248
Randomizacja2:1
Randomizacja2:1
Placebo
4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy
Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur)Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur)
Chorzy na GIST Chorzy na GIST oporny na ioporny na imatinib matinib lub z nietolerancją lub z nietolerancją
imatinibuimatinibu
Chorzy na GIST Chorzy na GIST oporny na ioporny na imatinib matinib lub z nietolerancją lub z nietolerancją
imatinibuimatinibu
Kontynuacja tak Kontynuacja tak długo jak stwierdza długo jak stwierdza
się korzyść się korzyść kliniczną z terapiikliniczną z terapii
Kontynuacja tak Kontynuacja tak długo jak stwierdza długo jak stwierdza
się korzyść się korzyść kliniczną z terapiikliniczną z terapii
Przejście do Przejście do leczenia leczenia
SU11248 SU11248 w w wypadku progresjiwypadku progresji
Przejście do Przejście do leczenia leczenia
SU11248 SU11248 w w wypadku progresjiwypadku progresji
CO-I KNTM/K i CzS
Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%)Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%)
Leczenie za pomocą sunitynibu znacząco zwiększyło czas do progresji choroby (TTP) – badanie III fazy
Sunitynib (N=207)Placebo (N=105)
Mediana27,3 tygodnia 6,4 tygodnia
Iloraz hazardu = 0,3395% CI (0,23; 0,47)p<0,00001
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Czas (tygodnie)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
CO-I KNTM/K i CzS
Leczenie za pomocą sunitynibu istotnie poprawiło przeżycia całkowite – badanie III fazy
Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%)Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%)
Sunitynib Placebo
Przeżycie 6-miesięczne 79,4% 56,9%
Zgony ogółem 14,0% 25,7%
Sunitynib Placebo
Przeżycie 6-miesięczne 79,4% 56,9%
Zgony ogółem 14,0% 25,7%
Sunitynib (N=207)Placebo (N=105)
Iloraz hazardu = 0,4995% CI (0,29; 0,83)P=0,007
Czas (tygodnie)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
CO-I KNTM/K i CzS
Odpowiedzi (korzyści kliniczne) z leczenia za pomocą sunitynibu – wyniki badania III fazy
OdpowiedźOdpowiedź
ChorzyChorzy (%) (%)
SunitynibSunitynib(N=207)(N=207)
PlaceboPlacebo(N=105)(N=105)
Najlepsza odpowiedźNajlepsza odpowiedź (RECIST) (RECIST)
Częściowa odpowiedźCzęściowa odpowiedźStabStabilizacja chorobyilizacja chorobyProgresja chorobyProgresja chorobyNie ocenionoNie oceniono**Odsetek korzyści Odsetek korzyści
klinicznychklinicznych††
14 (14 (77))120 (120 (5858))39 (19)39 (19)34 (16)34 (16)
134 (65)134 (65)
0050 (48)50 (48)39 (37)39 (37)16 (15)16 (15)50 (48)50 (48)
*Chorzy, u których nie były dostępne do oceny badania obrazowe; †Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby; ‡ Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby po 22 tygodniachDemetri et al. ASCO
CO-I KNTM/K i CzS
Badanie 1W czasie leczenia
SU11248Cykl 1, dzień 7
Badanie 0Wyjściowo
Cykl 1, dzień 0
Badanie 3W czasie leczenia
SU11248Cykl 2
Badanie 2Przerwa w leczeniu
SU11248Cykl 1, ostatni dzień
FDG-PET u chorych na GIST opornych na imatinib
A.D. Van den Abbeele i wsp., ASCO, 2005
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - sutent (SU11248) wyniki leczenia II rzutuA6181036 (kryteria RECIST)
W leczeniu pozostało 448 chorych (na 1012 analizowanych) co stanowi 45% przy medianie 4 cykli leczenia (16% >9 mc-y leczenia). Leczenie zakończono w 29% z powodu progresji choroby i 14,5% z powodu objawów ubocznych.
Mediana TTP 36 tygodni
Mediana OS 68 tygodni
Najczęstsze AE: zmęczenie (46%), biegunka (42%) i nudności (33%)
ASCO 2007, # 10022
CO-I KNTM/K i CzS
SU 011248
Odpowiedzi również skorelowane z rodzajem mutacji:
– lepsze przy obecności mutacji w eksonie 9, gorsze w 11 dla KIT
oraz odpowiedzi przy mutacjach eksonu 18 PDGFR i przy
WTÓRNYCH MUTACJACH.
Czyli SUTENT jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które
wydają się być oporne na imatinib
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia
Pierwotne mutacje GIST: (CB) (PR)
KIT exon 11 36% 5%
KIT exon 9 63% 37%
PDGFRA 25% b.d.
wild-type (WW) 56% b.d.
ASCO 2006, # 9502,
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - Sutent (SU11248) problem mutacji
Częstość wtórnych mutacji po IM:pierwotnie exon 11 62%pierwotnie exon 9 16%pierwotnie PDGFRA/ WW 0%
Wyniki leczenia zależnie od mutacji:Wtórne mutacje GIST: (CB) KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9%
ASCO 2006, # 9502, Heinrich grupa bostońska
CO-I KNTM/K i CzS
GIST – imatinib (I rzut) i sutent (II rzut) wyniki leczenia zależnie od mutacji
Pierwotne mutacje GIST: IM* SU**
KIT exon 11 92% 36% KIT exon 9 74% 42%KIT exon 13/17 50%
PDGFRA 67% 25% wild-type (WW) 33% 56%
Wtórne (po IM) mutacje GIST:
KIT exon 13/14 65%KIT exon 17/18 9%
*JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349 **ASCO 2006, # 9502
CO-I KNTM/K i CzS
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36
KIT Ekson 9(N=19)
KIT WT(N=9)
KIT Ekson11 (N=42)
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36
KIT Ekson 9(N=19)
KIT WT(N=9)
KIT Ekson11 (N=42)
Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248
Czas (miesiące)Czas (miesiące)
Osz
aco
wan
e p
raw
do
po
do
bie
ńst
wo
TT
P (
%)
Osz
aco
wan
e p
raw
do
po
do
bie
ńst
wo
TT
P (
%)
Czas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacjiCzas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacji
NA = dane niedostępne; WT (Wild Type) = brak mutacji
KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003KIT WT vs Ekson 11: p=0,01KIT WT vs Ekson 11: p=0,01
KIT Ekson 9 vs KIT WT: NSKIT Ekson 9 vs KIT WT: NS
Mediana (95% CI)Mediana (95% CI)14,3 miesiąca (11,1; NA)14,3 miesiąca (11,1; NA)13,8 miesiąca (3,9; NA)13,8 miesiąca (3,9; NA)5,1 miesiąca (4,5; 7,8)5,1 miesiąca (4,5; 7,8)
CO-I KNTM/K i CzS
Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248
Czas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibemCzas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibem
Czas (miesiące)
0 6 12 18 24 300
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100KIT Ekson 9 [tylko] (N=13)KIT WT (N=8)KIT Ekson 11 [tylko] (N=7)KIT Exon 11 + Sec (N=25)
KIT Ekson 9 [tylko] (N=13)KIT WT (N=8)KIT Ekson 11 [tylko] (N=7)KIT Exon 11 + Sec (N=25)
KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003
Mediana (95% Cl)31,8 miesiąca (4,7; NA)13,8 miesiąca (1,4; NA)3,3 miesiąca (1,9; NA)5,1 miesiąca (2,3; 8,3)
Mediana (95% Cl)31,8 miesiąca (4,7; NA)13,8 miesiąca (1,4; NA)3,3 miesiąca (1,9; NA)5,1 miesiąca (2,3; 8,3)
NA = dane niedostępne; Sec = wtórne mutacje; WT (Wild Type) = brak mutacji
Osz
aco
wan
e p
raw
do
po
do
bie
ńst
wo
TT
P (
%)
Osz
aco
wan
e p
raw
do
po
do
bie
ńst
wo
TT
P (
%)
CO-I KNTM/K i CzS
Copyright © American Society of Clinical OncologyHeinrich, M. C. et al. J Clin Oncol 24:4764-4774, 2006
Wtórne mutacje KIT w GIST opornych na imatinib
ATP Binding Activation loop
CO-I KNTM/K i CzS
Problem oporności – mutacje wtórne
• Wiele grup obserwowało dwie (lub więcej) mutacji w obrębie różnych zmian u tego samego chorego
CO-I KNTM/K i CzS
Liegl et al, J Pathology 2008
Wtórne mutacje mogą być różne , zarówne w ognisku pierwotnym jak i przerzutowym
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - sunitinib (sutent, SU11248) u dzieci
U większości dzieci chorych na GIST w obrębie komórek nowotworu obserwuje się, nietypowe dla dorosłych chorych, zaburzenia genetyczne typu wild-type bez mutacji w KIT i PDGFRA.
Leczono 3 chorych w wieku 17, 8 i 13 lat:
- wszyscy otrzymali 5 cykli leczenia (4/2),
- CB 3/3
Wniosek: Sutent wykazał aktywność leczniczą u dzieci opornych na leczenie imatinibem.
ASCO 2006, # 9519
CO-I KNTM/K i CzS
sunitynibsunitynib
4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy (4/2)
50mg/dobę*
sunitynibSchemat dawkowania
Schemat dawkowania sunitynib
*Dozwolone zmniejszenie dawki (do 37.5mg dziennie, a następnie do 25mg dziennie)
Chorzy z zaawansowanym Chorzy z zaawansowanym nowotworem po nowotworem po
niepowodzeniu leczenia niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub Imatinibem lub
nietolerancji Imatinibunietolerancji Imatinibu
Chorzy z zaawansowanym Chorzy z zaawansowanym nowotworem po nowotworem po
niepowodzeniu leczenia niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub Imatinibem lub
nietolerancji Imatinibunietolerancji Imatinibu
Kontynuacja leczeniaKontynuacja leczenia sunitynibsunitynibem aż do progresji em aż do progresji
lub nietolerancji terapiilub nietolerancji terapii
Kontynuacja leczeniaKontynuacja leczenia sunitynibsunitynibem aż do progresji em aż do progresji
lub nietolerancji terapiilub nietolerancji terapii
CO-I KNTM/K i CzS
Sunitynib
• WCHŁANIANIE– maksymalne stężenie po 6-12 godz.– pokarm nie wpływa na dostępność leku
• BIOTRANSFORMCJA– metabolizm przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450!!!
– inne leki (induktory , jak ryfampicyna, fenobarbital, deksametazon czy inhibitory , jak ketokonazol, sok grejpfrutowy
• ELIMINACJA– głównie z kałem, z moczem 25%
Okres półtrwania ok. 60 godzin
CO-I KNTM/K i CzS
Objawy uboczne (najczęstsze; rzadko 3/4 stopień) sunitynibu:
• zmęczenie; • nudności, biegunka, brak łaknienia; zapalenie jamy
ustnej;• bóle/zmiany skórne na rękach i stopach, zmiana
zabarwienia skóry;• nadciśnienie tętnicze; • perforacja jelita/guza nowotworowego; • neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość;• niedoczynność tarczycy;• LVEF
CO-I KNTM/K i CzS
Tolerancja sunitynibu
AEAE
Częstość występowaniaCzęstość występowania (%) (%)
SU11248 (N=202)*SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)*Placebo (N=102)*
Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4 Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4
ZmęczenieZmęczenie 2929 55 2020 22
BiegunkaBiegunka 2626 33 88 00
Zmiana zabarwienia Zmiana zabarwienia skóryskóry
2525 00 66 00
NNudnościudności 2323 11 1010 11
Brak łaknieniaBrak łaknienia 1919 00 55 11
Zaburzenia smakuZaburzenia smaku 1818 00 22 00
Zapalenie jamy Zapalenie jamy ustnejustnej
1515 11 22 00
WymiotyWymioty 1515 11 55 11
* Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE
CO-I KNTM/K i CzS
AEAE
Częstość występowaniaCzęstość występowania (%) (%)
SU11248 (N=202)*SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)*Placebo (N=102)*
Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4 Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4
Zespół ręka-stopaZespół ręka-stopa 99 44 22 00
WysypkaWysypka 1212 11 55 00
NiedokrwistośćNiedokrwistość 77 55 11 00
OsłabienieOsłabienie 99 33 22 22
Zapalenie błon Zapalenie błon śluzowychśluzowych
1212 00 00 00
Objawy dyspeptyczneObjawy dyspeptyczne 1111 11 11 00
Nadciśnienie tętniczeNadciśnienie tętnicze 77 33 44 00
Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy)Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy)
* Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE
Tolerancja sunitynibu
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE
- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30% • Zmiany zabarwienia - 25%
– Rasa biała żółtawy odcień (nie plamy, nie zapalenie wątroby)
– Ciemne zabarwienie skóry odbarwienie (plamiste lub jednolite)
• Włosy – 7 %– Odbarwienie (białe zabarwienie w czasie leczenia, naturalny
kolor w czasie przerwy; co daje wygląd „pasów zebry”)
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30%
• Sucha, zaczerwieniona, popękana skóra: twarz, ręce• Wysypka (kończyny): okrągłe, ciemnoczerwona/koloru
głębokiej purpury, do wielkości gumki do ołówka, dobrze określone brzegi, nieswędząca
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30%
• Rumień obwodowych części kończyn (bolesne zapalenie skóry z zaczerwieniem dłoni/ stóp; palmar/plantar erythrodysesthesia; PPE)– Modzele: bolesne, głównie w miejscach ucisku (ale również w
okolicach stawów śródręczno-paliczkowych); może rozwijać się w postaci rosnących modzeli w miejscach ucisku i palcach i łuszczyć się w czasie ustępowania
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - leczenie
– Właściwa opieka skóry: od początku środki nawilżające– Stopy: miękkie żelowe wkładki, właściwe obuwie,
produkty z owczej wełny,– Odpoczynek/uniesienie stóp, – Ból: acetaminofen (Paracetamol), ibuprofen, lignokaina, – Zapalenie czerwieni wargowej: ochrona i nawilżanie,– Czasowe przerwanie dawkowania, rzadko zmniejszanie
dawki. Niekiedy zalecana jest ponowna ocena w kolejnym cyklu przed modyfikacją dawki.
Bolesne modzele: podstawowa przyczyna przerwania podawania leku
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia łaknienia > 30%- zaburzenia łaknienia > 30%
• Związek z zaburzeniami smaku, biegunką i nudnościami
• Pojawienie się: różnie, w zależności od związku z innym AE
Leczenie:
– Nie należy jedynie z tego powodu zmniejszać dawki
– Postępowanie związane z innym AE (np. biegunką, nudnościami)
– Należy dociekać przyczyny, jeżeli utrata masy ciała (> 3 kg)
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - problemy z jamą ustną -50%
– Zaburzenia smaku– Nadwrażliwość/bolesność jamy ustnej, pieczenie języka– Owrzodzenia jamy ustnej – Pęknięcia w kącikach jamy ustnej (zapalenie czerwieni
wargowej) – Suchość w jamie ustnej– Chrypka (rzadsze)
• Pojawienie się: 1-2 tydzień• Ustępuje po 7 dniach przerwy w leczeniu• Może pogarszać się lub polepszać wraz z kolejnymi cyklami, brak
zgodności • Nawracający problem
– Zaburzenia smaku mogą nie ustępować
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - problemy z jamą ustną - leczenie
Leczenie objawowe• Płyny do płukania jamy ustnej; pasty do zębów naturalne lub
dziecięce, bez nadtlenków• Lidokaina w żelu; żele (powłoka w czasie posiłku)• Zmiany dietetyczne• Ambusol (w pojedynczym owrzodzeniu)• Suplementacja dietetyczna z lecytyną w zapaleniu jamy ustnej• Unikanie płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol • Kremu i balsamy do warg w przypadku pęknięć warg
Modyfikacja dawki: czasowe odstawienie w stopniu 3, redukcje dawki w stopniu 4.
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - Nadciśnienie tętnicze
• Występuje u chorych z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz tych, u których pojawia się ono jako AE w czasie leczenia
• Pojawienie się: Rozmaicie – może rozpoczynać się w każdym cyklu (często rozpoznawane w 14 dniu cyklu podczas wizyty)
• Pogorszenie się: niewielki, początkowy wzrost, który może prowadzić do większego, objawowego zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego
• Może nawracać
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie- zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie
• Przetaczanie preparatów ME
• Generalnie nie należy stosować czynników wzrostu
• W 3 stopniu toksyczności (zarówno dla neutropenii, jak i trombocytopenii) należy dokonać ponownej oceny w planowanym 1. dniu kolejnego cyklu w celu ewentualnego opóźnienia rozpoczęcia podawania leku
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - serce
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) - 2% – niepostępujące zdarzenie– częsta poprawa w trakcie leczenia
• wydłużenie odcinka QT
W razie potrzeby obniżenie dawki sunitynibu
CO-I KNTM/K i CzS
ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - Inne zdarzenia niepożądane
• Wylewy podpaznokciowe• Obrzęki okołoczodołowe• Łysienie czołowe (szczególnie u kobiet)• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – leki
przeciwwymiotne, omeprazol, przyjmowanie sunitynibu wieczorem
• Niedoczynność tarczycy – ok. 50% chorych leczonych; kontrola poziomu TSH wyjściowo i co 2 miesiące; ew. terapia substytucyjna hormonami tarczycy
CO-I KNTM/K i CzS
♀, mutacja w eksonie 9 KIT
CO-I KNTM/K i CzS
GIST - sunitynib - wnioski
Dowody naukowe z badań klinicznych potwierdzają, że Sutent jest aktywny u chorych na rozsiany/nieoperacyjny GIST oporny na leczenie imatinibem,
Sutent został zarejestrowany do leczenia II rzutu (chorych na GIST opornych na IM) w USA i w UE
Sutent powinien być zarejestrowany do leczenia dzieci chorych na GIST, opornych na imatinib,
Sutent jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być bardziej oporne na imatinib.
CO-I KNTM/K i CzS
Strategie lecznicze w walce z heterogennością oporności na imatinib
• Szersze spektrum i efektywność inhibitorów kinazy KIT/PDGFRA
• Uderzenie w znaczące geny szlaków sygnalizacyjnych
– Inhibitory PI3-K, PKC-θ, mTOR
• Degradacja KIT
– Inhibitory HSP, inhibitory HDAC
• Synteza i rekrutacja KIT
– Flavopiridol
• Dimeryzacja KIT – przeciwciała?
• Drogi alternatywne – BRAF, IGFR1?
CO-I KNTM/K i CzS
Inne leki
• Sorafenib (ASCO 2008) – badanie II fazy
• Imatinib + RAD001
• Nilotinib
• Anty IGFR-1
• DasatinibDasatinib
• AB1010 (masatinib)AB1010 (masatinib)
• OSI 930OSI 930
• XL 820XL 820
• Inhibitory HSP-90Inhibitory HSP-90
• PazopanibPazopanib
• Other “multi-targeted” agents Other “multi-targeted” agents (“Sunitinib-oid”) (“Sunitinib-oid”)
CO-I KNTM/K i CzS
Dziękuję!
CO-I KNTM/K i CzS
Rejestr Kliniczny GIST
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich i KościCentrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
02-781 Warszawa ul. Roentgena 5
Tel. (022) 5462172Fax. (022) 6439791
E-mail: [email protected]
Strona internetowa: http://www.coi.waw.pl/
Stowarzyszenie Pomocy Chorym na GIST: [email protected]
Top Related