Zasady postępowania w zespołach

mielodysplastycznych

Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny Praktyka Hematologiczna 11-12. 04. 2014

Zespoły mielodysplastyczne

• Zespoły mielodysplastyczne są chorobami

nowotworowymi układu krwiotwórczego

• Cechy charakterystyczne:

nieefektywna hematopoeza

cytopenia(cytopenie) we krwi obwodowej

możliwość transformacji w ostrą białaczkę

Zespoły mielodysplastyczne-

epidemiologia

• Mediana wieku zachorowań-71-76 lat

• t-MDS-chorują młodsi(10-20 lat wcześniej w

porównaniu z zespołami pierwotnymi)

• M>K

• Częstość zachorowań: 4 -12 przypadków/100

000/r.

• Osoby >60-70 r.życia:

15-50 przypadków/100 000/rok

Zespoły mielodysplastyczne-

epidemiologia

• Spodziewany wzrost zachorowań z

powodu:

-starzenia się społeczeństwa

- dobre efekty leczenia nowotworów z

użyciem chemioterapii i/lub

radioterapii(zależne od leczenia MDS)

Zasady postępowania w zespołach

mielodysplastycznych

• Metody diagnostyczne

• Diagnostyka różnicowa

• Czynniki prognostyczne

• Metody leczenia

Metody

diagnostyczne

Zespoły mielodysplastyczne

• Zmiany we krwi obwodowej: - niedokrwistość makrocytowa(MCV), rzadziej mikrocytowa - leukopenia z neutropenią - małopłytkowość(małopłytkowość z autoimmunizacji u osób starszych oporna na leczenie-podejrzenie MDS)

• Cytopenia jednoliniowa, duopenia lub pancytopenia

Zespoły mielodysplastyczne-

badania diagnostyczne

• Morfologia krwi obwodowej z oceną rozmazu w mikroskopie świetlnym

• Liczba retikulocytów

• Badanie cytologiczne i histopatologiczne szpiku kostnego

• Badanie cytoenzymatyczne(błękit pruski) na obecność złogów żelaza w erytroblastach(sideroblasty)

• Badanie cytogenetyczne

• Badania molekularne(nieobligatoryjnie)

• Fenotyp komórek blastycznych(nieobligatoryjnie)

Zespoły mielodysplastyczne-

badania diagnostyczne

• Badania uzupełniające

- stężenie erytropoetyny

- stężenie ferrytyny, saturacja transferyny

- wit. B12, kwas foliowy

Sideroblasty patologiczne

t/ostra białaczka

promielocytowa(APL) • Krótki czas do rozwoju białaczki<3 lat(po inhibitorach

topoizomerazy II-antracykliny, mitoxantron, rzadziej VP16)

• Najczęściej po leczeniu raka piersi i histiocytozy

• Zmiany cytogenetyczne:t(15;17)+ dodatkowe zmiany-24%(APL de novo 26%)

• Dodatkowe zmiany w t/APL dotyczą chromosomu 5, 7 lub 17 w 85-%, w białaczce de novo-12%(inny mechanizm patogenetyczny?)

• CR-80% vs 90%(pierwotna APL)

• t/APL po leczeniu bimolane i razoxane(inhibitory topizomerazyII(łuszczyca)

Beaumont M. i wsp. J, Clin. Oncol. 2003

Dysmegakariopoeza

Zespoły mielodysplastyczne-

badania diagnostyczne

• Dysplazja: >10% komórek określonej linii układu krwiotwórczego

• Odsetek blastów w szpiku kostnym

• Włóknienie szpiku

• Szpik normo-, bogato lub ubogokomórkowy - szpok ubogokomórkowy: komórkowość<30% u osób <60r.życia;

• komórkowość <20% u osób >=60 r.życia

Zespoły mielodysplastyczne-

badania diagnostyczne

• Immunofenotyp(met.cytometrii przepływowej

i/lub badanie immunohistochemiczne w

bioptacie szpiku):

- nieprawidłowa gęstość antygenu na

powierzchni komórki

- utrata antygenów

- asynchroniczna ekspresja antygenów

- nieprawidłowe dojrzewanie linii

mieloidalnej(cytometria wieloparametryczna) • Stetler-StevensonM.2001; Kussick SJ.2005; Pirrucello SJ 2006

MDS-nieprawidłowości

chromosomowe

• Pierwotne zespoły mielodysplastyczne 30-

50%

• Wtórne zespoły mielodysplastyczne 80%

Diagnostyka różnicowa

Zespoły mielodysplastyczne-

diagnostyka różnicowa

• Choroby szpiku kostnego: – Anemia aplastyczna/hipoplastyczna,

– Amegakariocytowa trombopenia,

– Przewlekła neutropenia,

– Wrodzona anemia dyserytropoetyczna

• Niedobory witaminy B12, kwasu foliowego

• Działanie toksyn: alkohol, ołów, benzen

• Zmiany polekowe (sideroblastyczne): – chloramfenikol,

– penicylamina,

– tuberkulostatyki

• Niewydolność narządowa: nerki, wątroba

Zespoły mielodysplastyczne-

diagnostyka różnicowa

• Kolagenozy

• Zakażenie HIV

• Choroby z uszkodzeniem krwinek obwodowym:

– czynniki infekcyjne,

– immunizacja,

– hemoliza mechaniczna,

– hipersplenizm,

• Mielofibroza a MDS ze zwłóknieniem szpiku

•

Zespoły mielodysplastyczne z

obniżoną komórkowością a anemia

aplastyczna • Szpik kostny

MDS AA

dyserytro i/lub dyserytropoeza

dysgranulo i/lub dysme

gakariopoeza

CD34+ prawidłowy CD34+ obniżony%

lub podwyższony%

nieprawidłowości nieprawidłowości

chromosomowe klonalne+ chromosomowe kl.- Matsui WH 2006

•Czynniki

prognostyczne

MDS-Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny(IPSS) Score Szpik Kariotyp Cytopenie

blasty(%) ( ile linii)

O <5 prawidłowy 0-1

-Y,del 5q,

del 20q

0,5 5-10 inne 2-3

1,0 kompleksowe i/lub

anomalie chr.7

1,5 11-20

2,0 21-30

MDS - Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny

Ryzyko niskie: 0 punktów Czas prz. 5,7

r.

Ryzyko pośrednie 1: 0,5-1,0 p. 3,5

r.

Ryzyko pośrednie 2: 1,5-2,0 p. 1,2

r.

Ryzyko wysokie: >2,5 p. 6

m.

IPSS zmodyfikowany(IPSS-R)

Czynnik

rokowniczy

Liczba punktów

0 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0

Zmiany

cytogenetyczn

e

Bardz

o

korzy

stne

-- korzy

stne

_ pośred

nie

złe Bardzo

złe

Blasty w

szpiku(%)

<=2 _ >2<5 _ 5-10 >10 _

Hemoglobina(

g/dl)

>=10 _ >8<1

0

<8 _ _ _

Płytki krwi(

G/L)

>=10

0

50<10

0

<50 _ _ _ _

Neutrofile(G/l) >-0,8 <08 _ _ _ _ +

IPSS-R

Ryzyko wg

IPSS-R

Liczba

punktów

Mediana

przeżycia(lat

a)

Czas do

progresji(lata) w

AML bez

leczenia(25%

chorych)

Bardzo niskie <=1,5 8,8 Nie wyliczono

Niskie >1,5-3 5,3 10,8

Pośrednie >3-4,5 3 3,2

Wysokie >4,5-6 1,6 1,4

Bardzo

wysokie >6 0,8 0,7

Zespoły mielodysplastyczne-czynniki

prognostyczne

WPSS(WHO classification-based Prognostic Scoring System)

O 1 2 3

Typ wg WHO RA, RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2

5q-

Kariotyp dobry pośredni zły --

Potrzeba nie powtarzane - -

przetoczeń KKCz regularnie

Grupy ryzyka: bardzo niska(O), niska(1), pośrednia(2), wysoka(3-4), bardzo wysoka(5-6)

L.Malcovati, Germing U., Kuendgen A. i wsp. J. Clin. Oncol. 2007

Zespoły mielodysplastyczne-czas przeżycia i ryzyko

transformacji do OBSz

Grupa ryzyka Score Mediana przeżycia Ryzyko transformacji

do OBSz

B. Niskie 0 >10 lat <10% /15 lat

Niskie 1 >5 lat 10-20%/5 lat

Pośrednie 2(lub score 1 ~4 lata 30-40%/5 lat

plus zwłóknienie szpiku)

Wysokie 3-4(lub score 2 ~2 lata 30%/3 lata

plus zwłóknienie szpiku)

B. Wysokie 5-6(lub score 3-4 ~1 rok >50%/rok

plus zwłóknienie szpiku M. Cazzola, L. Malcovati 2009

Czas przeżycia W MDS a zależność od

przetoczeń krwi

•Metody leczenia

Algorytm terapii MDS niskiego

ryzyka MDS niższego ryzyka

Cytopenie Niedokrwistość

Bezobjawowe objawowa

Obserwacja Epo<500j/l MDS del(5q) KKCz <60r.ż

i/lubKKCz<2j/m i chelatory blasty<5% w

żelaza szpiku, cytog.

korzystne

• rHuEpo+/- Lenalidomid (szpik hipoplast)

• G-CSF

• Immunosupresja

• ATG+CSA

•

•

Algorytm terapii MDS pośredniego-

1 ryzyka

MDS pośredniego-1 ryzyka

Wiek do 60-70 lat

żłe ryzyko cytogenetyczne

lub stały wzrost % blastów

dostępny dawca komórek macierzystych

Allo-SCT

W pozostałych przypadkach postępowanie jak w ryzyku niskim

Zespoły mielodysplastyczne

wyższego ryzyka

• RAEB, RAEB-t(FAB)/AML-blasty20-

30%(WHO)

RAEB1, 2,(WHO)

• Pośrednie 2 i wysokie ryzyko(IPSS)

• Wysokie i bardzo wysokie(R-IPSS)

• Wysokie, bardzo wysokie(WPSS)

Algorytm terapii MDS wyższego

ryzyka

• Wiek<65-70 lat i dobry stan ogólny

• Brak dawcy szpiku Odpowiedni dawca szpiku

Złe ryzyko cytg. >10% bl.w szpiku <10% bl. >=10% bl

bez złych zmian ctg.

AMLterapia

lub Azacytydyna

Allo-SCT

Azacytydyna Chemiotrapia dla AML Allo SCT

Azacytydyna

Algorytm terapii MDS wyższego

ryzyka

Wiek>=65-70 lub zły stan ogólny

Leczenie wspomagające Azacytydyna

Podsumowanie

• Transplantacja komórek krwiotwórczych-jedyna

skuteczna metoda leczenia

• Azacytydyna zmienia naturalny przebieg MDS-

wydłuża przeżycie

• Lenalidomid prowadzi do remisji, także

cytogenetycznej, poprawia jakość życia

• Leczenie wspomagające-zależnie od wskazań

• Chorzy uzależnieni od przetoczeń KKCz-

chelatory żelaza(deferoxamina, deferasirox)