XI SYMPOZJUM ONKOLOGIA W OTORYNOLARYNGOLOGII · Jako szef Kliniki dzi´kuj´ Panu Profesorowi...

magazyn OTORYNO-LARYNGOLOGICZNY

SUPLEMENT VIII ● WRZESIE¡ 2005 ●

ISSN 1643-0050

Prof. dr hab. med. Jaros∏aw Iwaszkiewicz

● KATEDRA I KLINIKA OTOLARYNGOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ W GDA¡SKU

prof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

● DYSPLAZJA NAB¸ONKA FA¸DÓW G¸OSOWYCHdr med. Wojciech Brzoznowskiprof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

● ZMIANY OTORYNOLARYNGOLOGICZNE U CHORYCH NA MUKOWISCYDOZ¢

dr med. Dariusz Babiƒskiprof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

● ZNACZENIE PERLAKA W PATOLOGII UCHA ÂRODKOWEGO W OCENIE HISTOPATOLOGICZNEJ ORAZ IMMUNOHISTOCHEMICZNEJ

dr hab. med. Jerzy Kuczkowski

XI SYMPOZJUMONKOLOGIA W OTORYNOLARYNGOLOGII

3

Drodzy Czytelnicy,

We wrzeÊniu 2005 roku – w roku jubi-leuszu 60-lecia Akademii Medycznejw Gdaƒsku, spotkamy si´ w naszymmieÊcie na XI Sympozjum „Onkologiaw otorynolaryngologii”. Zespó∏ KlinikiOtolaryngologii w Gdaƒsku ma przy-jemnoÊç byç gospodarzem tego spo-tkania. Jako szef Kliniki dzi´kuj´ PanuProfesorowi Antoniemu Krzeskiemuza udost´pnienie nam ∏amów redago-wanego przez niego „Magazynu Oto-rynolaryngologicznego” na przedsta-wienie krótkiej historii oraz – przedewszystkim – dorobku naszego oÊrod-ka. Stworzyli go ludzie, którzy swojàaktywnoÊç poÊwićili otolaryngologiii Klinice, i w∏aÊnie ich osiàgnićiapragn´ pokrótce przypomnieç.

Sympozjum b´dzie w ca∏oÊci po-Êwićone onkologii g∏owy i szyi,a przede wszystkim post´pom wleczeniu nowotworów tego rejonuanatomicznego.

Prezentujemy tak˝e kilka praczwiàzanych z wiodàcymi tematamiprowadzonych przez nas badaƒnaukowych.

Goràcym pragnieniem organiza-torów jest zainteresowanie naszymspotkaniem przede wszystkim naj-m∏odszych kolegów, którzy dopierowkraczajà do naszej specjalnoÊci.


Warszawa, wrzesieƒ 2005 r.

W N U M E R Z E

KATEDRA I KLINIKA OTOLARYNGOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ W GDA¡SKU ........... .....4prof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

DYSPLAZJA NAB¸ONKA FA¸DÓW G¸OSOWYCH ............ ..........................7dr med. Wojciech Brzoznowski, prof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

ZMIANY OTORYNOLARYNGOLOGICZNEU CHORYCH NA MUKOWISCYDOZ¢ ................15dr med. Dariusz Babiƒskiprof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

ZNACZENIE PERLAKA W PATOLOGII UCHA ÂRODKOWEGO W OCENIE HISTOPATOLOGICZNEJORAZ IMMUNOHISTOCHEMICZNEJ .................23dr hab. med. Jerzy Kuczkowski

mmaaggaazzyynn OTORYNO-LARYNGOLOGICZNY

O T O L A R Y N G O L O G I A D Z I E C I ¢ C A

SUPLEMENT VIII ● WRZESIE¡ 2005

Komitet redakcyjny:redaktor naczelny – prof. dr hab. med. Antoni Krzeskisekretarz redakcji – dr med. Agnieszka Strzemboszredaktor – mgr Gra˝yna Go∏àb

Patronat naukowy:Katedra i Klinika Otolaryngologii Akademii Medycznej w Warszawie

Rada naukowa:przewodniczàcy: – prof. dr hab. med. Grzegorz Janczewski cz∏onkowie: – prof. dr hab. med. Mieczys∏aw Chmielik– dr hab. med. Joanna Fruba– prof. dr hab. med. Teresa Goêdzik-˚o∏nierkiewicz– dr hab. med. in˝. Krzysztof Kochanek– prof. dr hab. med. Barbara Maniecka-Aleksandrowicz– prof. dr hab. med. Kazimierz Niemczyk– prof. dr hab. med. Bo˝ena Tarchalska– prof. dr hab. med. Edward Zawisza

Opracowanie graficzne: M-art, Jolanta Merc

© Wydawca: Wydawnictwo EGERIA B. Krzeskaprzy wspó∏pracy

Adres korespondencyjny:Magazyn Otorynolaryngologiczny02-218 Warszawa 124, skr. poczt. 60

Wszelkie prawa zastrze˝one. Kopiowanie w cz´Êci lub w ca∏oÊcibez uzyskania zezwolenia wydawcy jest zabronione.Fotografia na ok∏adce – patrz strona 5.

Klinika Chorób Uszu,Nosa, Gard∏a i Krtaniw Gdaƒsku zosta∏a powo-∏ana w maju 1945 r. Jejpierwszym kierownikiem(w latach 1945–1948)by∏ doktor wszechnauklekarskich Leon Wasi-lewski, absolwent Uni-wersytetu Poznaƒskiego,uczestnik Powstania Wiel-kopolskiego, a w czasie

II wojny Êwiatowej – wi´zieƒ OÊwićimia. Pracu-jàc na stanowisku ordynatora, a nast´pniekierownika Kliniki, dr Wasilewski wykaza∏ nie-zwyk∏à energi´ i zdolnoÊci organizacyjne, dzi´kiktórym zabezpieczono po wojnie urzàdzenia,narz´dzia chirurgiczne i zbiory biblioteczne.Pierwszymi asystentami Kliniki byli: dr ErwinMozolewski, dr Rufin Mirecki, dr Eulalia Popiel,dr Czes∏aw Sielu˝ycki i dr Zbigniew Przyma-nowski.

Pod koniec 1947 r. powróci∏ z Anglii prof.Jaros∏aw Iwaszkiewicz, który 1 marca 1948 r.zosta∏ mianowany kierownikiem Katedry iKliniki Otolaryngologii Akademii Lekarskiejw Gdaƒsku. Profesor Iwaszkiewicz urodzi∏ si´w 1906 r. w woj. nowogródzkim. Studiowa∏na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Poznaƒ-skiego. By∏ asystentem, a potem pierwszymadiunktem Kliniki Otolaryngologii w Poznaniuu prof. Alfreda Laskiewicza. W roku 1939 losyrzuci∏y go do Francji (gdzie walczy∏ w 10 Bryga-dzie Kawalerii Pancernej gen. Maczka), a nast´p-

mmaaggaazzyynn OTORYNO-LARYNGOLOGICZNY4

nie do Wielkiej Brytanii. W roku 1941 powo∏anogo na stanowisko wyk∏adowcy otolaryngologiina Polskim Wydziale Lekarskim Uniwersytetuw Edynburgu, a potem w Szpitalu im. Paderew-skiego w Edynburgu. W marcu 1948 r. objà∏kierownictwo Kliniki w Gdaƒsku. Ju˝ w rokuakademickim 1948/1949 przygotowa∏ skrypt pt.Choroby ucha, w tamtym czasie jedyny podrćz-nik otiatrii w j´zyku polskim. Skrypt ten zosta∏wznowiony w 1953 r. ju˝ jako podrćznik pt.Zarys otiatrii. W roku 1958 PZWL wyda∏ na-st´pny podrćznik profesora, pt. Choroby nosa,gard∏a i krtani. Po jego uzupe∏nieniu oraz po∏à-czeniu z Zarysem otiatrii podrćznik ten zosta∏wydany jako Zarys otolaryngologii (wydanie II –1963; wydanie III – 1967). Napisany niezwykleprzyst´pnie, zawiera podstawowe wiadomoÊcio chorobach ucha, nosa, gard∏a i krtani i s∏u˝ydo dziÊ studentom oraz m∏odym lekarzom.Profesor napisa∏ równie˝ rozdzia∏y do innychpodrćzników, m.in. by∏ autorem rozdzia∏u pt.Ucho wewn´trzne w podrćzniku Anatomiacz∏owieka pod redakcjà prof. prof. Bochenkai Reichera.

Z inicjatywy profesora w Klinice stopniowotworzono zaplecze do pracy naukowej i dydak-tycznej: pracowni´ alergologicznà, fotograficz-nà, audiologicznà, laboratorium histologicznei analityczne, bibliotek´ oraz zwierz´tarni´z salà operacyjnà. Pomieszczenia te zosta∏yzaadaptowane wysi∏kiem ca∏ego ówczesnegozespo∏u lekarskiego.

W roku 1976 kierownictwo Kliniki objà∏doc. Jan Ruszel, który uzyska∏ nast´pnie tytu∏naukowy profesora. W roku 1995 – po odejÊciuprof. Ruszla – kierownictwo Kliniki objà∏ dr hab.med. Czes∏aw Stankiewicz.

Obecnie (stan na 2005 r.) zespó∏ lekarskiKliniki tworzà: prof. Czes∏aw Stankiewicz,

KATEDRA I KLINIKA OTOLARYNGOLOGII

AKADEMII MEDYCZNEJ W GDA¡SKUprof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

Katedra i Klinika Chorób Uszu, Nosa, Gard∏a i KrtaniAkademii Medycznej w Gdaƒskuul. D´binki 7, 80-211 GdaƒskKierownik: prof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz


5

dr med. Leon Wasilewski, kierownik Kliniki w latach 1945–1948

prof. dr hab. med. Jaros∏aw Iwaszkiewicz,kierownik Kliniki w latach 1948–1976

prof. dr hab. med. Jan Ruszel, kierownik Kliniki w latach 1976–1995

st. wyk∏adowca dr Bo˝ena Kowalska, adiunkci:dr hab. Waldemar Naro˝ny, dr hab. Jerzy Kucz-kowski, dr Jacek Koz∏owski, dr Andrzej Skorek,dr Bogus∏aw Mikaszewski, dr Dariusz Babiƒski,dr Wojciech Brzoznowski, dr Katarzyna Po∏aw-ska, asystenci: lek. Tomasz Przewoêny, lek.Dominik Stodulski, lek. Wojciech Skrzypczak,lek. Danuta Paradowska, lek. Wojciech Sierszeƒ,lek. Ewa Kowalska. Klinika posiada 30 ∏ó˝ek, blokoperacyjny (2 sale), sal´ ambulatoryjnà, 2 saleopatrunkowe, pracownie: audiologicznà, ultraso-nograficznà, foniatrycznà, polisomnograficznà irynomanometrycznà oraz w pe∏ni wyposa˝onàsal´ dydaktycznà i bibliotek´.

Histori´ Kliniki tworzà dokonania i osiàgni´cialudzi, którzy zwiàzali z nià swojà dzia∏alnoÊç zawo-dowà, naukowà i dydaktycznà. Rozwój naukowyKliniki by∏ i jest zwiàzany z kilkoma g∏ównymitematami badawczymi.

Z inspiracji prof. Iwaszkiewicza ju˝ w latach50. rozpocz´to badania kliniczne nad mo˝liwo-Êciami leczenia chirurgicznego niedos∏uchuw przewlek∏ym zapaleniu ucha Êrodkowego iw otosklerozie (E. Mozolewski, J. Ruszel, nast´p-nie W. O˝dziƒski, J. Kuczkowski). Opanowanotechnik´ operacji tympanoplastycznych i na strze-miàczku, poszukujàc najlepszych materia∏ów

▲


rekonstrukcyjnych. PoÊwićono równie˝ uwag´zagadnieniu usznopochodnych powik∏aƒ we-wnàtrzczaszkowych (J. Iwaszkiewicz, H. Buliƒ-ska). W ostatnich latach tematem wielokierun-kowych badaƒ sta∏ si´ perlak koÊci skroniowej(J. Kuczkowski – praca habilitacyjna).

Zagadnienia audiologiczne stanowià przed-miot badaƒ klinicznych i doÊwiadczalnych od czasuhabilitacji dr J. Ruszla, poÊwićonej uszkodzenius∏uchu w chorobach zakaênych. Badania te dopro-wadzi∏y do rozbudowy pracowni audiologicznej.Ostatnio realizowanym tematem badawczymw audiologii by∏o zagadnienie wp∏ywu na uchowewn´trzne tlenu hiperbarycznego w powiàzaniuze steroidoterapià oraz leczenie niedos∏uchu od-biorczego (w tym nag∏ej g∏uchoty) (W. Naro˝ny –praca habilitacyjna). W efekcie tych badaƒ wypra-cowano schemat leczenia ∏àczàcy wielolekowàagresywnà farmakoterapi´ z HBO.

Jeszcze w latach 50. zainteresowania ba-dawcze zespo∏u Kliniki skupi∏y si´ na onkologiiw otolaryngologii. Na d∏ugie lata tematem ba-dawczym sta∏o si´ zagadnienie w´z∏ów ch∏on-nych w raku krtani, a póêniej w innych nowo-tworach g∏owy i szyi. Podstawà warsztatu dlatych badaƒ by∏a samodzielna pracownia histo-patologiczna, stworzona od postaw i prowa-dzona przez T. Krotkiewicz-Hervy, która wewspó∏pracy z J. Jordanem zgromadzi∏a olbrzymimateria∏ preparatów operacyjnych i mikroskopo-wych. Efektem dzia∏alnoÊci pracowni by∏o wielepublikacji dotyczàcych zarówno przerzutów w´-z∏owych, jak i zmian odczynowych w w´z∏achwolnych od przerzutów (C. Stankiewicz – pracahabilitacyjna). Zagadnienie przerzutów w´z∏o-wych jest nadal przedmiotem badaƒ i opracowaƒ(B. Kowalska). W zakresie onkologii badano tak-˝e inne problemy kliniczne, np. wyniki leczeniaraka krtani na du˝ym materiale, w tym wynikilaryngektomii cz´Êciowych (C. Stankiewicz,B. Kowalska, B. Mikaszewski), powik∏ania lecze-nia chirurgicznego (H. Lorkiewicz), diagnostyk´radiologicznà raka krtani (M. Kamieniec).

Przez kilkanaÊcie lat wa˝nym tematembadawczym by∏y zagadnienia rynologiczne,szczególnie obiektywna ocena dro˝noÊci nosa(S. Betlejewski – praca habilitacyjna). Chorobyi chirurgia gruczo∏ów Êlinowych by∏y (W. O˝dziƒ-ski) i sà nadal tematem opracowaƒ naukowych.

Anatomia krtani cz∏owieka i naczelnych stano-wi∏a przez kilka lat przedmiot badaƒ prowadzo-nych w Êcis∏ej wspó∏pracy z Zak∏adem AnatomiiPrawid∏owej AMG (J. Jordan – praca habilita-cyjna, S. Klajman).

Obecne kierunki dzia∏alnoÊci badawczejKliniki to przede wszystkim kontynuacja badaƒw zakresie onkologii laryngologicznej. Szczegól-nie intensywnie bada si´ mo˝liwoÊci zastosowa-nia lasera chirurgicznego w leczeniu raka jamyustnej, gard∏a i krtani. Du˝e zainteresowaniebudzi problem niemych przerzutów w´z∏owychw aspekcie zasadnoÊci leczenia elektywnego.Prowadzone sà obserwacje kliniczne (ich poczà-tek datuje si´ na lata 70., kiedy uzyskano zestawdo mikrochirurgii krtani; J. Ruszel, H. Kowal-czuk) zmian w nab∏onku w ∏agodnych chorobachstrun g∏osowych (W. Brzoznowski, doktorat),tak˝e z uwzgl´dnieniem choroby refluksowej.Wa˝nym zagadnieniem badawczym jest zespó∏bezdechów sennych, zarówno w aspekciediagnostyki (polisomnografia), jak i leczenia(LAUP). Rozwija si´ szybko rynochirurgia endo-skopowa, chocia˝ nadal du˝o uwagi poÊwića si´klasycznym operacjom rynochirurgicznym wleczeniu zarówno przewlek∏ych procesów zapal-nych, jak i nowotworów. Audiologia nadal stano-wi znaczàcy temat badawczy – zainteresowaniaskupiajà si´ g∏ównie na ocenie przydatnoÊci dia-gnostycznej otoemisji akustycznej oraz na konty-nuacji badaƒ nad przydatnoÊcià tlenu hiperba-rycznego w leczeniu niedos∏uchu.

W Klinice Otolaryngologii w Gdaƒsku w cià-gu 60 lat jej dzia∏alnoÊci (1945–2004) powsta∏oponad 1000 prac opublikowanych nast´pniew polskim i obcoj´zycznym piÊmiennictwie na-ukowym bàdê wyg∏oszonych na polskich i zagra-nicznych konferencjach naukowych. Zespó∏ Kli-niki by∏ dwukrotnie (1958 i 1989) organizatoremzjazdów naszego Towarzystwa. Powsta∏y tu 52prace doktorskie a nast´pujàce osoby uzyska∏ystatus samodzielnego pracownika nauki: miano-wanie na stanowisko docenta – E. Mozolewski,habilitacje – J. Ruszel, Z. Przymanowski, S. Be-tlejewski, J. Jordan, C. Stankiewicz, W. Naro˝ny,J. Kuczkowski, J. Ma∏ecki, C. Sielu˝ycki, B.Laszka, M. Taniewski. Tytu∏ naukowy profesoraotrzymali: J. Iwaszkiewicz, E. Mozolewski,J. Ruszel, S. Betlejewski, C. Stankiewicz. ●

7

▲

EPITHELIAL DYSPLASIA OF THE VOCAL CORDS

Premalignant conditions of the laryngeal mucosaform a broad range of squamous cell lesions fromnormal tissue to neoplastic epithelium. Laryngealdysplasia is the most constant histological para-meter of the premalignant conditions of the larynx.The authors present epidemiological characterisc-tics and clinical problems in diagnosis, classifica-tions and treatment of epithelial dysplasia of thevocal cords. Since the histological diagnosis oflaryngeal epithelial lesion has been based on thetraditional subjective microscopic examination, thesearch for supplementary techniques which mayenable more objective assessment of laryngealpathology, seems to reveal great importance.

Mag. ORL, 2005, SUPLEMENT VIII, 7–13

KEY WORDS:epithelium of the vocal cord, dysplasia, histopathology

¸agodne zmiany fa∏dów g∏osowych (¸ZFG),obok zaburzeƒ czynnoÊciowych krtani, sà naj-cz´stszà przyczynà dysfonii. Ich obraz makro-skopowy jest bardzo zró˝nicowany i przyj´∏o si´dzieliç je na polipy, obrz´k Reinckego, zapalenieprzewlek∏e, brodawczaki, leukoplaki´, torbiele,guzki Êpiewacze i ziarniniaki. Wprowadzenieprzez Kleinsassera mikrolaryngoskopii i mikro-chirurgii krtani stanowi∏o znaczàcy post´p wewczesnej diagnostyce i leczeniu tych chorób.Najistotniejszym elementem histologicznym¸ZFG, decydujàcym o rozpoznaniu, leczeniu i ro-kowaniu, sà zaburzenia w ich nab∏onku. Najcz´-Êciej obserwowanà postacià patologii nab∏onkajest rozrost – ∏agodny proces odczynowy lubnaprawczy, b´dàcy odpowiedzià na szkodliwybodziec lub uraz. Istotà rozrostu (hiperplazji)jest pogrubienie nab∏onka jako wynik wzrostuliczby jego komórek.

Rzadziej spotyka si´ zmiany dysplastycznenab∏onka. Dysplazjà nazywamy patologiczny stannab∏onka, w pewnych przypadkach odwracalny,przebiegajàcy z zaburzeniami budowy komórek(polimorfizm, nieprawid∏owoÊci jàder), ich dojrze-wania i ró˝nicowania (liczne mitozy) oraz struktu-ry (utrata biegunowoÊci komórek i warstwowoÊcijàder). Dysplazja jest najbardziej sta∏ym wyk∏ad-nikiem histologicznym stanu przedrakowegonab∏onka. Termin ten w znaczeniu stanu przedra-kowego zastosowa∏ po raz pierwszy w patologiiszyjki macicy Papanicolaou w 1946 r. Do laryngo-logii okreÊlenie to zosta∏o formalnie wprowadzo-ne podczas Setnej Konferencji nt. Raka Krtaniw Toronto w 1974 r. Nie wszystkie zmiany dyspla-styczne stajà si´ pod∏o˝em rozwoju raka inwazyj-nego. Wed∏ug danych z piÊmiennictwa, zjawiskoto obserwuje si´ w 1,5 do 40% przypadków, zale˝-nie od wyst´powania atypii, zastosowanychkryteriów i czasu obserwacji. Pomimo du˝egoznaczenia klinicznego, dysponujemy jedynieskàpà liczbà danych odnoÊnie epidemiologii. Nie-wiele jest informacji o cz´stoÊci wyst´powaniazmian dysplastycznych i ich rozpowszechnieniupod wzgl´dem geograficznym i demograficznym.

DYSPLAZJA NAB¸ONKA FA¸DÓW G¸OSOWYCH

dr med. Wojciech Brzoznowski, prof. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz



Stàd nieliczne dane nale˝y traktowaç z ostro˝no-Êcià, g∏ównie z powodu stosowania ró˝nej termi-nologii oraz niejednolitej interpretacji kliniczneji histopatologicznej poszczególnych rodzajówzmian nab∏onka krtani.

Powszechnie podkreÊla si´ dominacj´ p∏cim´skiej (64-95%) wÊród chorych z dysplazjà na-b∏onka, przy czym okres jej wystàpienia przypa-da na poczàtek andropauzy, co mo˝na ∏àczyçz wp∏ywem czynników hormonalnych, tj. andro-genów. Przyj´∏o si´ uwa˝aç, ˝e Êredni wiekchorych z dysplazjà nab∏onka jest o oko∏o 5 latni˝szy od Êredniego wieku chorych na raka inwa-zyjnego. Wykazano te˝ istnienie progresywnegorozwoju zmian dysplastycznych wraz z wiekiem.Wydaje si´, ˝e p∏eç i wiek sà znaczàcymi cecha-mi wysokiego ryzyka wystàpienia dysplazji krta-ni, ale nie sà czynnikami etiologicznymi per se.

W etiopatogenezie zmian dysplastycznychnab∏onka krtani zasadniczà rol´ odgrywajà tesame czynniki szkodliwe, które dominujà w rakukrtani. Anatomiczne zw´˝enie krtani na pozio-mie fa∏dów g∏osowych usposabia do najsil-niejszego dzia∏ania dra˝niàcego sk∏adnikówzawartych we wdychanym powietrzu. Stàd te˝w wielu publikacjach polskich i zagranicznychpodkreÊla si´ etiologicznà rol´ palenia tytoniu.Badania autopsyjne wykaza∏y istnienie silnegozwiàzku pomi´dzy liczbà wypalanych dzienniepapierosów a rozwojem zmian dysplastycznych.Znany jest wp∏yw Êrodków chemicznych i py∏ówna powstanie dysplazji i raka krtani. Opisywanyjest te˝ przypuszczalny jej zwiàzek z dzia∏aniemmetali ci´˝kich, gazów toksycznych, Êrodkówochrony roÊlin, nawozów sztucznych, kwasów,zasad, smo∏y, asfaltu, azbestu, niklu, chromu,arsenu, py∏u drzewnego. Znajdywano równie˝powiàzania tej patologii z py∏em mineralnym.

W ostatnich latach pojawia si´ coraz wićejdoniesieƒ wià˝àcych etiologicznie chorob´ re-fluksowà prze∏yku (GERD) ze stanami przedrako-wymi i rakiem krtani. W roku 2002 Lewin i in.opublikowali pierwsze naukowe dane dotyczàcepopulacji chorych z dysplazjà i wczesnym rakiemkrtani, oparte na wynikach pH-metrii ca∏odobo-wej. Stwierdzili oni wyst´powanie chorobyrefluksowej u 81% chorych ze zmianami dyspla-stycznymi nab∏onka krtani. Nie zaobserwowalizwiàzku pomi´dzy stopniem zmian dysplastycz-nych a nasileniem choroby refluksowej.

Brak jednolitej i sta∏ej terminologii zaburzeƒnab∏onka oraz fakt, e cechy histologiczne cz´stonie korelujà z biologicznym obrazem tych zmian,uniemo˝liwia∏y osiàgnićie powszechnie akcep-towanej klasyfikacji morfologicznej stanówprzedrakowych krtani. Ró˝ni autorzy, opisujàc te

same zmiany kliniczne i histologiczne, pos∏u-gujà si´ wieloma okreÊleniami, a cz´sto termino-logi´ klinicznà stosujà do nazywania zmianhistologicznych i vice versa. Rozwa˝ajàc ró˝nekryteria histologiczne uwa˝ane za typowe dlaprogresji zmian rozrostowych nab∏onka w kie-runku raka, autorzy dzielà te zaburzenia naró˝ne grupy ryzyka. Niektórzy autorzy uwa˝ajà,˝e ˝adna zmiana nab∏onkowa nie jest stanemprzedrakowym, podczas gdy inni w∏àczajàdo nich nawet raki Êródnab∏onkowe.

W ciàgu ostatnich 30 lat zaproponowanoponad 20 klasyfikacji morfologicznych stanówprzedrakowych krtani, jednak ˝adna z nich niespe∏nia ca∏kowicie oczekiwaƒ jako narz´dziedo przewidywania ewolucji zmian, szczególnietych o wysokim ryzyku przemiany z∏oÊliwej.Wszystkie one opierajà si´ na subiektywnej oce-nie patologii nab∏onka w mikroskopie Êwietl-nym, co w du˝ym stopniu wyklucza mo˝liwoÊçw∏aÊciwej diagnozy. Wiele podobnych do siebieklasyfikacji proponuje najcz´Êciej trójstopniowypodzia∏ nasilenia zmian nab∏onkowych. W ka˝dejz nich za zasadnicze kryteria podzia∏u przyj´to 3najcz´Êciej wyst´pujàce zmiany morfologiczne:rogowacenie powierzchni nab∏onka, rozrostnab∏onka i stopieƒ atypii komórkowej. Stàd te˝wszystkie te klasyfikacje mo˝na podzieliç na3 zasadnicze grupy:

1) oceniajàce gruboÊç warstwy zrogowacia∏ejnab∏onka;

2) oceniajàce stopieƒ atypii komórkowej orazwyst´powanie i gruboÊç warstwy zrogowa-cia∏ej nab∏onka;

3) oceniajàce rozrost nab∏onka i stopieƒ atypiikomórkowej.

Pierwszà klasyfikacj´ stanów przedrako-wych nab∏onka krtani wprowadzi∏ Kleinsasserw 1963 r., wyró˝niajàc:

● prosty rozrost p∏askonab∏onkowy (tylko zgru-bienie nab∏onka o prawid∏owej budowie),

● rozrost p∏askonab∏onkowy z atypià (pogru-bienie nab∏onka z ogniskami komórek atypowych),

● carcinoma in situ. Ten podzia∏ zosta∏ powszechnie zaakcepto-

wany i szeroko zastosowany w Europie. W kilkupóêniejszych klasyfikacjach zwrócono uwagńa rogowacenie wspó∏istniejàce ze zmianaminab∏onkowymi. Ich przyk∏adem jest klasyfikacjaCrissmana, wyró˝niajàca 3 stopnie nasileniazmian rogowaciejàcych ∏àczone z progresjà aty-pii komórkowej, oraz klasyfikacja przyj´tana Setnej Konferencji nt. Raka Krtani w Torontow 1974 r., powszechnie stosowana w StanachZjednoczonych, dzielàca stany przedrakowe na:

9

▲

● rogowacenie (keratosis),● rogowacenie z atypià,● carcinoma in situ,● carcinoma in situ z mikroinwazjà. Wed∏ug wielu autorów rogowacenie nie ma

du˝ego znaczenia w okreÊlaniu ryzyka transfor-macji z∏oÊliwej zmiany nab∏onkowej.

Wi´kszoÊç klasyfikacji zapo˝yczy∏a kryteriaod podobnych podzia∏ów, powszechnie stosowa-nych w zmianach nab∏onka szyjki macicy. Przyk∏a-dem mo˝e byç 3-stopniowy system zmian nazy-wanych CIN (cervical intraepithelial neoplasia):CIN 1, CIN 2 i CIN 3, który niemal bezkrytyczniezosta∏ przeniesiony do stopniowania zaburzeƒw nab∏onku krtani jako system LIN (laryngealintraepithelial neoplasia). Ten podzia∏ zosta∏ wpro-wadzony przez Friedmanna i Ferlito i wyró˝nia∏:

● rogowacenie – rozrost,● LIN 1 (dysplazja ma∏ego stopnia),● LIN 2 (dysplazja Êredniego stopnia),● LIN 3 (dysplazja du˝ego stopnia

i carcinoma in situ),● carcinoma microinvasivum.Wielu autorów zarzuca tej klasyfikacji okre-

Êlanie mianem nowotworu Êródnab∏onkowegozmian o niskim stopniu nasilenia dysplazji.Friedmann i Ferlito bronià tej nazwy przezwzglàd na praktyczne rozró˝nienie pomi´dzyzmianami odczynowymi (rogowacenie – rozrostkomórek warstwy podstawnej nab∏onka) a zmia-nami prawdziwie nowotworowymi. Dodatkowo∏àczà w jednà grup´ dysplazj´ du˝ego stopniaz carcinoma in situ, co stanowi du˝e u∏atwieniedla patologa, majàcego cz´sto znaczne trudnoÊciz precyzyjnym rozró˝nieniem tych zmian. Klein-sasser by∏ jednym z pierwszych, którzy po∏àczylidysplazj´ 3 stopnia z carcinoma in situ w jednàgrup´. Friedmann i Ferlito rozpatrujà Êródna-b∏onkowe zmiany nowotworowe nie jako stanprzedrakowy, ale jako morfologiczny przejawprocesu nowotworowego. Âwiatowa OrganizacjaZdrowia w 1978 r. wprowadzi∏a klasyfikacj´ za-proponowanà przez Shanmugaratnama, wyró˝-niajàcà 5 grup zmian w nab∏onku krtani:

1) rozrost;2) dysplazja ma∏ego stopnia;3) dysplazja Êredniego stopnia;4) dysplazja du˝ego stopnia;5) carcinoma in situ.Jest to obecnie podzia∏ najcz´Êciej stosowany,

tak˝e w Polsce. Progresj´ zmian dysplastycznychokreÊla si´ w nim miarà gruboÊci nab∏onka, jakajest nimi obj´ta. I tak, w dysplazji ma∏ego stopniazmiany dotyczà jedynie jego 1/3 cz´Êci przypod-stawnej, w dysplazji Êredniego stopnia obejmujà2/3 gruboÊci, a w dysplazji du˝ego stopnia prawie

ca∏à gruboÊç nab∏onka. Carcinoma in situ (rakw miejscu, rak Êródnab∏onkowy, rak przedinwa-zyjny) oznacza takie nasilenie zmian dysplastycz-nych, obejmujàce ca∏à gruboÊç nab∏onka, któremorfologicznie odpowiada rakowi p∏askonab∏on-kowemu, ale jest ograniczone b∏onà podstawnànab∏onka. Czasami kilka gniazd komórek rako-wych przekracza na g∏´bokoÊç kilku milimetrówb∏on´ podstawnà, co okreÊla si´ mianemcarcinoma in situ z mikroinwazjà.

Europejskie Towarzystwo Laryngologicznew 1997 r. zaleci∏o stosowanie tzw. klasyfikacjilublaƒskiej, opracowanej w 1971 r. przez Kam-bica i in. Zastosowano w niej termin: epithelialhyperplastic laryngeal lesion (EHLL) na okreÊle-nie zmian w obr´bie nab∏onka wielowarstwowe-go p∏askiego krtani i wyró˝niono 4 grupy zmian:

1) prosty rozrost (rozrost warstwy kolczystej nab∏onka);

2) rozrost nieprawid∏owy;3) rozrost atypowy („ryzykowny”);4) carcinoma in situ.WartoÊç tej klasyfikacji wynika z praktycznego

odró˝nienia zmian ∏agodnych (grupa 1 i 2)od zmian potencjalnie z∏oÊliwych (grupa 3) i odcarcinoma in situ. Ma to bardzo wa˝ne znaczeniew jednoznacznej interpretacji wyników badaƒ hi-stopatologicznych przez klinicystów. Klasyfikacjata odrzuca rogowacenie powierzchni nab∏onkaper se jako nieistotne dla rokowania w EHLL.

˚adna z omawianych klasyfikacji nie umo-˝liwia przewidywania, jak konkretna zmianadysplastyczna b´dzie ewoluowaç, czyli jakiefaktycznie pociàga za sobà zagro˝enie rozwojemraka inwazyjnego. Interpretacja histopatolo-giczna i stopniowanie zmian dysplastycznychnab∏onka krtani jest nieÊcis∏e i subiektywne.Przyk∏adem mo˝e byç problem rozró˝nianiadysplazji du˝ego stopnia i raka w miejscu. Nie-którzy autorzy rozpatrujà je ∏àcznie. Wed∏ugnich wyodr´bnienie tych stanów ma ma∏àwartoÊç klinicznà, choçby ze wzgl´du na ichidentyczny potencja∏ z∏oÊliwoÊci, warunkujàcywybór metody leczenia i rokowanie. Dodatko-wym czynnikiem, który przemawia za ∏àcznymrozpatrywaniem tych zmian, jest trudnoÊçw jednoznacznej interpretacji przez patologadwóch bardzo zbli˝onych obrazów histologicz-nych pod mikroskopem Êwietlnym oraz subiek-tywizm towarzyszàcy takiej ocenie.

Ostatnio mo˝na spotkaç próby podzia∏uzmian dysplastycznych krtani jedynie na 2grupy, analogicznie z klasyfikacjà z Bethesdaw cytopatologii ginekologicznej. Grupa 1 to dys-plazja du˝ego stopnia (high grade dysplasia),∏àczàca zmiany typu dysplazji Êredniego i du˝ego


stopnia wraz z CIS w jednà, wspólnà kategori´.Grupa 2 to dysplazja ma∏ego stopnia (low gradedysplasia). Podzia∏ ten ma na celu zmniejszenieliczby b∏´dnych rozpoznaƒ wÊród patologów.

Ka˝da klasyfikacja histopatologiczna opartana ocenie obrazu nab∏onka pod mikroskopemÊwietlnym jest zawsze subiektywna i nieca∏ko-wicie odtwarzalna, stàd te˝ poszukuje si´ dodat-kowych metod, których zadaniem by∏aby obiekty-wizacja oceny obrazu histopatologicznego.Do metod majàcych wspomóc rutynowe badaniehistopatologiczne mo˝na zaliczyç mi´dzy innymi:

a) fotometri´ i cytometri´,b) morfometri´,c) badania immunohistochemiczne antyge-

nów bia∏ek wspomagajàcych syntez´ enzy-mów cyklu komórkowego.

Szczególnà rol´ w patologii zmian nab∏on-kowych odgrywa aktywnoÊç proliferacyjna orazapoptoza komórkowa. Jednà z g∏ównych cechcharakteryzujàcych nowotwór z∏oÊliwy jestzdolnoÊç jego komórek do proliferacji i utratakontroli nad cyklem komórkowym. Stàd zainte-resowanie wykryciem markerów komórkowych

Ryc. 1. Ekspresja Ki-67 w nab∏onku dys-plastycznym struny g∏osowej

Ryc. 2. Ekspresja bcl-2 w nab∏onku dys-plastycznym struny g∏osowej

11

▲

mogàcych mieç zwiàzek z okreÊleniem biolo-gicznego zachowania si´ zmiany dysplastycznej(transformacji nowotworowej). Wspólne rozpa-trywanie markerów proliferacji i apoptozy mo˝epomóc w lepszym poznaniu dynamiki procesuprogresji zmian dysplastycznych nab∏onka.

Istnieje wiele metod pozwalajàcych okreÊliçudzia∏ komórek proliferujàcych w ca∏ej ichpopulacji. Najcz´Êciej sà to metody oceny ilo-Êciowej i jakoÊciowej komórkowego DNA orazbadania immunohistochemiczne antygenówbia∏ek wspomagajàcych syntez´ enzymów cyklukomórkowego Ki-67, PCNA, MCM-2 itd. Anty-gen jàdrowy Ki-67 pojawia si´ we wszystkichstadiach cyklu komórkowego z wyjàtkiem fazyspoczynku G0. W prawid∏owym nab∏onkuwyst´puje jedynie w warstwie komórek pod-stawnych. W dysplazji, raku przedinwazyjnymi inwazyjnym krtani widaç pozytywny odczyndla Ki-67 (ryc. 1) tak˝e w innych warstwachnab∏onka, zale˝nie od nasilenia zmian dyspla-stycznych. Istnieje kilka ograniczeƒ w u˝yciu gojako markera, np. zbyt skàpy materia∏ tkankowy.Wed∏ug Zhao i in., aktywnoÊç proliferacyj-na w stanach przedrakowych krtani jest wi´kszani˝ w nab∏onku prawid∏owym, a mniejsza ni˝w rakach inwazyjnych. Frakcja proliferacyj-na wzrasta progresywnie od rozrostu nab∏onkapoprzez kolejne stopnie zmian dysplastycznych.Zaprogramowana Êmierç komórki jest ciàgiemzdarzeƒ morfologicznych, biochemicznych i mo-lekularnych prowadzàcych do Êmierci komórki,a kluczowà rol´ w jej regulacji odgrywajà genyp53 i bcl-2. Apoptoza, b´dàca aktywnà samo-destrukcjà komórki, jest procesem, który wwarunkach prawid∏owych s∏u˝y usuwaniukomórek zaka˝onych wirusami, komórekz uszkodzonym DNA i komórek nowotworo-wych. Wyst´powanie tego zjawiska w obr´biezmiany nowotworowej (dysplastycznej) powo-duje utrat´ nieÊmiertelnoÊci przez komórkiraka, uniemo˝liwiajàc jego rozwój, tak wićjest wa˝nym mechanizmem regulujàcymwzrost nowotworu, który wp∏ywa na jegozachowanie biologiczne. Proces ten wymagahamowania m.in. ekspresji genu bcl-2, czyliinhibitora apoptozy (ryc. 2). Stwierdzono, ˝ewykrycie nasilonej aktywnoÊci produktówgenów bcl-2 i p-53 jest zdecydowanie nieko-rzystne rokowniczo. Jednak istniejà równie˝opracowania wykazujàce pozytywny wp∏ywzwi´kszonej ekspresji bia∏ka bcl-2 na rokowaniebàdê wrćz brak takiego zwiàzku. Tak wić rolabia∏ka bcl-2 pozostaje niejasna i wymaga dal-szych badaƒ.

LECZENIE

Aktualnie stosowane metody leczeniazmian dysplastycznych krtani obejmujà, po-za obserwacjà chorego, wycićie chirurgiczne,ablacj´ laserem lub radioterapi´, a ich wybórzale˝y przede wszystkim od stopnia nasileniadysplazji i jej rozleg∏oÊci. Skuteczne leczenietych zmian wymaga od klinicysty umiej´tnoÊcipo∏àczenia w ca∏oÊç z∏o˝onej wspó∏zale˝noÊciczynników. Wspólnie z pacjentem nale˝y rozwa-˝yç optymalny sposób post´powania, majàcna uwadze skutecznoÊç wybranej metody lecze-nia, potencjalne niekorzystne jej nast´pstwa,potrzeby wokalne chorego, dost´pnoÊç foniatryoraz doÊwiadczenie chirurga. Powodzenie le-czenia, bez wzgl´du na rodzaj wybranej metody,zale˝y od dok∏adnego histopatologicznego roz-poznania stopnia nasilenia zmian dysplastycz-nych. Istnieje powszechnie akceptowany poglàddotyczàcy strategii post´powania w przypadkurozpoznania zmian o ma∏ym i Êrednim nasileniudysplazji. Po doszcz´tnym wycićiu biopsyjnymlub dekortykacji fa∏du g∏osowego (technikà kla-sycznà lub laserem) chorzy tacy nie wymagajàdalszego leczenia. Powinni byç poddawani okre-sowym badaniom kontrolnym i to do koƒca˝ycia, poniewa˝ w niektórych przypadkach czasprogresji do raka inwazyjnego mo˝e wynosiçnawet ponad 10 lat.

KoniecznoÊç okresowych badaƒ kontrolnychpodkreÊla wielu autorów, przy czym najcz´Êciejzaleca si´ badanie co 3 miesiàce w pierwszymroku po zabiegu, co 6 miesićy przez kolejne 3lata i raz w roku w ciàgu kolejnych lat. Mo˝-na spotkaç odmienny poglàd dotyczàcy post´po-wania ze zmianami dysplastycznymi Êredniegostopnia, nakazujàcy koniecznoÊç bardziej agre-sywnego leczenia ze wzgl´du na ich przebiegkliniczny podobny do dysplazji du˝ego stopnia.Uzasadnieniem takiego stanowiska ma byç bar-dzo du˝a cz´stoÊç nawrotów zmian dysplastycz-nych Êredniego stopnia, si´gajàca nawet do 70%przypadków, oraz du˝a cz´stoÊç transformacjiz∏oÊliwej, wynoszàca ok. 20% przypadków. Danete sk∏aniajà cz´Êç autorów do odmiennego trak-towania dysplazji o ma∏ym i Êrednim stopniunasilenia. Istniejà powa˝ne kontrowersje codo wyboru metody leczenia zmian dysplastycz-nych du˝ego stopnia. Mo˝liwe opcje post´powa-nia zawierajà si´ w przedziale: od zasady„watchful waiting”, poprzez mikrochirurgiczneusunićie ca∏ej zmiany sposobem klasycznymlub laserem, a˝ do tradycyjnych metod leczeniatych zmian, takich jak chordektomia, hemilaryn-gektomia czy radioterapia.


Laryngektomia cz´Êciowa wydaje si´ najpew-niejszà metodà leczenia zmian dysplastycznychdu˝ego stopnia, chocia˝ dajàcà o wiele gorszyefekt czynnoÊciowy ni˝ dekortykacja fa∏du g∏oso-wego. Kleinsasser preferowa∏ chordektomi´ z doj-Êcia przez rozszczepienie krtani. Wprowadzenielasera CO2 do chirurgii endoskopowej na poczàtkulat 70. wzbudzi∏o nowe nadzieje na skuteczniejszeleczenie zmian dysplastycznych. Wed∏ug Smallai in., którzy dokonali przeglàdu piÊmiennictwana temat skutecznoÊci ró˝nych metod leczeniazmian dysplastycznych du˝ego stopnia, usunićielaserem stwarza najwi´kszà szans´ na wyleczenie– ze wskaênikiem nawrotów 8%. Dla porównania,wskaênik ten w przypadku zastosowania radiote-rapii wynosi 20%. Wolfensberger i in. zwracajàuwag´ na ograniczone mo˝liwoÊci preparowanialaserem w okolicy spoid∏a przedniego, gdy˝przy takim umiejscowieniu zmiany dochodzi∏odo nawrotów u 50% chorych. Podobnà opini´ wy-ra˝ajà Beitler i in. Wed∏ug Remijna i in. zastosowa-nie lasera CO2 jest leczeniem z wyboru zmian dys-plastycznych fa∏dów g∏osowych. Typowe leczenielaserowe zmian o du˝ym stopniu dysplazji obej-muje tkanki do poziomu wi´zad∏a g∏osowego, po-zostawiajàc je nienaruszonym. Technika mikrop∏a-ta przyÊrodkowego, opisana przez Courey’a i in.,jest minimalnie inwazyjnym sposobem wycićiazmiany chorobowej fa∏du g∏osowego, przy zacho-waniu czynnoÊci fonacyjnej krtani. Jest to metodafonomikrochirurgiczna, opracowana w celu mak-symalnego oszcz´dzenia g∏osu. Sposób ten pozwa-la na precyzyjne wycićie tkanki dysplastycznejna poziomie warstwy g∏´bokiej blaszki w∏aÊciwejpod kontrolà mikroskopu, z optymalnym zachowa-niem tkanek niezmienionych. Zeitels i in. dodatko-wo wykazali, ˝e podnab∏onkowe wstrzyknićieroztworu soli fizjologicznej z epinefrynà (hydro-dyssekcja) poprawia precyzj´ wycićia mikrop∏atai daje najlepszy efekt fonacyjny, gdy˝ wycićienast´puje na g∏´bokoÊci przestrzeni Reinckego.Technika mikrop∏ata, powtarzana seryjnie co kilkatygodni, pozwala na zmniejszenie stopnia dyspla-zji u 69% chorych z dysplazjà du˝ego stopnia.McGuirt i in., usuwajàc laserem CO2 mikrop∏atb∏ony Êluzowej i dokonujàc g∏´bokiej ablacji, uzy-skali ostatecznie 100% wyleczeƒ, przy czymu 24% chorych dosz∏o do jednej lub wićej wznówmiejscowych wymagajàcych ponownych zabie-gów. Radioterapia, po której liczba niepowodzeƒsi´ga w przypadku dysplazji du˝ego stopnia a˝51%, wydaje si´ drugoplanowà metodà leczenia,zarezerwowanà dla przypadków, gdy chory niegodzi si´ na leczenie operacyjne, jest w z∏ym sta-nie ogólnym lub gdy rozleg∏e zmiany dysplastycz-ne szerzà si´ powierzchownie. Nale˝y pami´taç, e

radioterapia mo˝e promowaç rozwój popromien-nego raka inwazyjnego z nab∏onka dysplastycz-nego. Aktualne trendy w piÊmiennictwie poÊwi´-conym leczeniu zmian dysplastycznych krtanikoncentrujà si´ na chemioprewencji, czyli u˝yciupreparatów farmakologicznych lub czynników na-turalnych w celu zmniejszenia lub odwróceniatransformacji z∏oÊliwej u osób z wysokim ryzykiemrozwoju raka inwazyjnego. Papadimitrakopouloui in. donosili o wst´pnych wynikach leczenia 23chorych z dysplazjà krtani, poddanych terapiiizotretinoinà, alfa-tokoferolem i interferonem alfa.Uzyskali ca∏kowità regresj´ zmian dysplastycz-nych u 50% chorych, a u 28% cz´Êciowà regresj´lub brak progresji. Potwierdzenie skutecznoÊcichemioprewencji wymaga jednak dalszych badaƒw wi´kszych grupach chorych.

Porównywanie wyników leczenia nale˝ytraktowaç bardzo ostro˝nie, przede wszystkimze wzgl´du na odmienne klasyfikacje stopniowa-nia zmian dysplastycznych stosowane w ró˝nychoÊrodkach klinicznych. Dodatkowo ich ocenútrudniajà takie czynniki, jak odmienny czasobserwacji chorych i stosowanie ró˝nych metodleczenia.

Jednym z najwa˝niejszych czynników majà-cych wp∏yw na wynik leczenia jest stopieƒ nasi-lenia zmiany dysplastycznej, przy czym ryzykotransformacji z∏oÊliwej wzrasta wraz ze zwi´k-szeniem stopnia dysplazji. Najwi´kszy problemw przewidywaniu mo˝liwoÊci zez∏oÊliwieniazmiany dysplastycznej dotyczy zmian o Êrednimstopniu zaawansowania. Zmiany o ma∏ym i Êred-nim stopniu dysplazji sà powszechnie postrzega-ne jako zmiany odwracalne po usunićiu czynni-ka sprawczego, takiego jak np. palenie tytoniu.Rzeczywiste odró˝nienie zmian dysplastycznycho Êrednim nasileniu odwracalnych (odczyno-wych) od zmian b´dàcych najwczeÊniejszàpostacià transformacji nowotworowej jest nie-mo˝liwe. Z tego powodu rozpoznanie tego stop-nia dysplazji powinno zawsze wywo∏ywaç du˝ezainteresowanie klinicysty i koniecznoÊç Êcis∏ejobserwacji chorego. Nawrót lub utrzymywaniesi´ dysplazji Êredniego stopnia mo˝e wskazywaçna transformacj´ z∏oÊliwà.

SpoÊród wszystkich ¸ZFG, zmiany dyspla-styczne nab∏onka najcz´Êciej wyst´pujà w prze-wlek∏ym przerostowym zapaleniu krtani (PZK).Transformacja z∏oÊliwa nab∏onka rozwija si´ pra-wie wy∏àcznie w tej jednostce chorobowej. Ballan-tyne i in. uwa˝ajà PZK za stan przedrakowy, nato-miast Kleinsasser oraz Gabriel i in. nazywajà t´jednostk´ chorobowà „czynnikiem promujàcym”,który mo˝e daç poczàtek transformacji z∏oÊliwejnab∏onka. Odmienny poglàd wyra˝ajà Kambic

i in., nie zgadzajàc si´ z ˝adnà z powy˝szych opinii,ze wzgl´du na to, e klinicznie rozpoznawane PZKmo˝e kryç w sobie obraz histologiczny zarówno je-dynie samego rozrostu nab∏onka, stanu przedrako-wego (dysplazji), jak i raka inwazyjnego.

Pytanie o ryzyko zez∏oÊliwienia brodawcza-ków krtani jest stawiane w Êwiatowym piÊmien-nictwie od ponad 60 lat. Cz´stoÊç przemianyz∏oÊliwej jest bardzo ró˝nie okreÊlana, wi´kszoÊçautorów podaje od 0 do 10,3%. Transformacjaz∏oÊliwa dotyczy g∏ównie brodawczaków typudoros∏ych, co jest wiàzane ze wspó∏istnienieminnych czynników ryzyka: paleniem tytoniu lubprzebytà radioterapià. Rehberg i in. dokonali pod-sumowania liczby opublikowanych do roku 1999przypadków transformacji z∏oÊliwej brodawcza-ków typu dziecićego, znajdujàc 30 takich przy-padków i opisujàc 6 kolejnych. Cz´stoÊç zez∏o-Êliwienia w tym typie brodawczaków autorzy ciokreÊlili na 4,7%. Mniejszà cz´stoÊç (2,7%), po-dajà Glanz i in. Przez wiele lat obserwowano jedy-nie przypadki rozwoju raka w napromienianychbrodawczakach typu dziecićego. U doros∏ych rakinwazyjny z brodawczaka rozwija si´ zazwyczajw krtani, natomiast w typie dziecićym najcz´Êciejw obr´bie drzewa oskrzelowego i p∏uc.

Ju˝ w roku 1923 Chevalier Jackson sugero-wa∏ zwiàzek leukoplakii z nast´pczym rozwojemraka krtani, co by∏o znaczàcym spostrze˝eniemze wzgl´du na fakt, ˝e we wspó∏czesnych muczasach nie akceptowano jeszcze pojćia stanuprzedrakowego. W piÊmiennictwie mo˝na spo-tkaç ogromne ró˝nice w ocenie cz´stoÊci wyst´-powania zmian dysplastycznych w leukoplakii,obejmujàce przedzia∏ od 1 a˝ do 74%. Tak znacz-ne zró˝nicowanie wyników badaƒ autorów jestnast´pstwem braku Êcis∏ych kryteriów diagno-stycznych i jednolitej terminologii. W obr´bieproliferujàcego nab∏onka na obrze˝u ziarniniakamo˝e dojÊç do rozwoju dysplazji o ró˝nym stop-niu nasilenia, której cz´stoÊç wyst´powaniaokreÊla si´ na 2,5 do 12%. Zmiany dysplastycznemo˝na spotkaç, choç o wiele rzadziej, tak˝ew nab∏onku polipów, w obrz´ku Reinckego, guz-kach Êpiewaczych i torbieli fa∏dów g∏osowych.

Poglàd o braku korelacji pomi´dzy obrazemklinicznym a histopatologicznym ¸ZFG jest udo-wadniany w licznych publikacjach. Jedynie syste-matyczne badanie histopatologiczne ka˝dej usu-ni´tej zmiany daje mo˝liwoÊç wykrycia dysplazji,czyli wczesnych cech procesu karcynogenezy. ●

PiÊmiennictwo (126 pozycji) u autora, dr med. WojciechaBrzoznowskiego, e-mail:[email protected]

15

▲

Mukowiscydoza jest najcz´stszà chorobàmonogenowà uwarunkowanà genetycznie, dzie-dziczonà w sposób autosomalny recesywny. Jestchorobà nieuleczalnà, prowadzàcà do przed-wczesnego zgonu.

Gen mukowiscydozy, zidentyfikowanyw 1989 r., odpowiada za kodowanie bia∏kanazwanego cystic fibrosis transmembrane regu-lator (CFTR). Bia∏ko CFTR stanowi integralnàcz´Êç b∏ony komórkowej komórek przewodówwyprowadzajàcych gruczo∏ów wydzielania ze-wn´trznego i komórek nab∏onka oddechowego,znajduje si´ równie˝ w b∏onie wewnàtrzkomór-kowej (siateczka Êródplazmatyczna, aparat Gol-giego, lizosomy, mitochondria). Pe∏ni funkcj´kana∏u chlorowego, regulujàcego przep∏yw jo-nów chloru przez b∏on´ komórkowà (Bradbury1999, Kunzelmann i Schreiber 1999).

Pierwsze wzmianki na temat choroby obja-wiajàcej si´ podobnie do mukowiscydozy pocho-dzà z poczàtku XVII wieku (cyt. wg Witt i Majka1997). S∏ony smak skóry dziecka wiàzanoz wp∏ywem „z∏ych duchów” i by∏ to objaw zapo-wiadajàcy wczesnà Êmierç. Dorothy Andersenopisa∏a w 1938 r. zaburzenia pokarmowei oskrzelowo-p∏ucne, które powodowa∏y Êmierçchorych. Przedstawi∏a te zaburzenia jako obrazjednej choroby, nazywajàc jà torbielowatymzw∏óknieniem trzustki (cystic fibrosis of pancre-as) (Orenstein 1996). KilkanaÊcie lat póêniejzacz´to wiàzaç z mukowiscydozà przewlek∏ezapalenie zatok przynosowych i tworzenie si´polipów nosa. W roku 1952 Bodian jako pierwszyopisa∏ zmiany w zatokach przynosowych u cho-rych na mukowiscydoz´, pierwszy zaÊ opis poli-pów nosa w przebiegu tej choroby poda∏ Luriew 1957 r. Schwachman i in. w 1962 r. opisalirelacje mi´dzy mukowiscydozà a polipami nosa(cyt. wg Drake-Lee i Morgan 1989 oraz Shwach-man i in. 1962).

Mukowiscydoza wyst´puje z ró˝nà cz´sto-Êcià, Êrednia zapadalnoÊç wynosi 1/2500,

ZMIANYOTORYNOLARYNGOLOGICZNE

U CHORYCH NA MUKOWISCYDOZ¢Dr med. Dariusz BabiƒskiProf. dr hab. med. Czes∏aw Stankiewicz

OTORHINOLARYNGOLOGICAL FEATURES INPATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS

Cystic fibrosis is the most common autosomalrecessive disease in Caucasian population. It ischaracterized by abnormal transepithelial chloridetransport with CFTR protein localized in apical partof epithelial cells. Patients can feature typical cysticfibrosis phenotype and atypical frequently startingas chronic rhinosinusitis.

Otolaryngological symptoms almost constantlyare seen in cystic fibrosis. 90–100% of patientscomply on nasal obstruction and symptoms ofchronic rhinosinusitis, but rarely on ear inflamma-tion, rather on Eustachian tube blockage.

Many factors participate in originate of chronicinflammation in cystic fibrosis. Presence of thickmucous disturbs mucocilliary transport in mechani-cal manner and makes convenient circumstances forbacterial colonization. It was affirmed that mucousis easily connectable to some of bacteria as Pseudo-monas aeruginosa and Burkholderia cepacia. Abovementioned factors and proinflammatory epithelialmediators drive to development recurrent infectionsand eventually chronic inflammation of nasalmucosa. The most frequent isolated bacteria arePseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia,Staphylococcus aureus. There is additionally immu-nological reaction with common isolated Aspergillusfumigatus.


KEY WORDS:cystic fibrosis, mucoviscidosis, rhinitis



w Ameryce 1/2500, w Europie 1/2300 (najcz´-Êciej wyst´puje w Szkocji – 1/500, najrzadziej weW∏oszech – 1/15 000), u Afroamerykanów1/17 000, u Azjatów 1/90 000 (Orenstein 1996).Cz´stoÊç wyst´powania tej choroby w Polscewynosi 1 na 2500 noworodków. Ocenia si´, ˝e5% ogólnej populacji jest nosicielem genu CFTR(Witt i in. 1999).

D∏ugoÊç ˝ycia chorych na mukowiscydoz´wraz z post´pem metod rozpoznawania i lecze-nia stopniowo si´ zwi´ksza. Ârednie prze˝ycie,wed∏ug danych amerykaƒskich z 1991 r., wyno-si 31,1 lat dla m´˝czyzn i 28,3 lat dla kobiet,a 33% chorych w Stanach Zjednoczonych prze-kroczy∏o wiek 18 lat (Ramsey i Boat 1994).

Choroba ujawnia si´ wówczas, gdy zmuto-wane geny wyst´pujà w uk∏adzie homozygo-tycznym lub jako z∏o˝ona heterozygota (dwaró˝ne zmutowane geny na obu chromosomach).Obecnie wyodr´bniono 1364 rodzaje mutacji ge-nu CFTR (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr).Wyró˝niono 5 klas mutacji prowadzàcych do nie-prawid∏owej budowy i ró˝nego rodzaju zaburzeƒdzia∏ania kana∏u chlorowego. Zale˝noÊç obja-wów klinicznych od genotypu nie jest jednakowooceniana. Nie znaleziono korelacji pomi´dzyrodzajem mutacji a objawami p∏ucnymi, stwier-dzono natomiast zale˝noÊç pomi´dzy rodza-jem mutacji a wyst´powaniem niewydolnoÊcitrzustki (Koch i in. 2001, The Cystic FibrosisGenotype – Phenotype Consortium 1993).

Najcz´stszà mutacjà jest dF508. W Polscewyst´puje ona u 77,5% chorych, w uk∏adziehomozygotycznym u 34,4%, a jako z∏o˝onaheterozygota z obecnoÊcià dF508 na jednymchromosomie ∏àcznie z innà mutacjà na drugimchromosomie u 43,1% chorych (Pogorzelski1997, Witt 1999).

Mutacja genu CFTR powoduje defekt regu-lacji transportu jonów przez szczytowà b∏on´komórek nab∏onkowych. Nieprawid∏owe dzia∏a-nie bia∏ka CFTR zmniejsza wyp∏yw jonów chlorui czàsteczek ATP na zewnàtrz komórki. CFTR jestrównie˝ inhibitorem kana∏u sodowego, któregodzia∏anie polega na reabsorpcji jonów sodudo wn´trza komórki. Jego defekt prowadzido zwi´kszenia st´˝enia jonów sodu wewnàtrzkomórki. Efektem tego jest zwi´kszenie osmolal-noÊci wewnàtrz komórki, co powoduje odwod-nienie przestrzeni zewnàtrzkomórkowej izwi´kszenie g´stoÊci wydzieliny Êluzowej napowierzchni b∏ony Êluzowej (Witt i Majka 1997,Kunzelmann i Schreiber 1999). Oprócz teoriimówiàcej o gorszym wydzielaniu jonów chloru,istnieje druga, przeciwstawna, wed∏ug którejupoÊledzona jest absorpcja jonów chloru

do wn´trza komórki nab∏onkowej. Efektem tegozjawiska jest wi´cej, a nie mniej jonów w war-stwie wydzieliny Êluzowej, co równie˝ prowadzido jej zag´szczenia na powierzchni nab∏onka(Witt i Majka 1997, Proesmans i De Boeck 2000).

Kliniczna ekspresja patologicznego genujest zale˝na od rodzaju mutacji i mo˝e si´ ujaw-niç w ró˝nym wieku i z ró˝nym nasileniem.

Rozpoznanie mukowiscydozy jest cz´stotrudne ze wzgl´du na ró˝norodnoÊç objawówspowodowanà wieloma mutacjami, dzia∏aniemgenów modyfikujàcych oraz wp∏ywem czynni-ków Êrodowiskowych na obraz kliniczny. Rozpo-znanie choroby nast´puje najcz´Êciej w pierw-szych latach ˝ycia. Mo˝e ona przebiegaç wpostaci pe∏noobjawowej lub atypowej, którejrozpoznanie nast´puje zwykle w wieku póêniej-szym. Chorzy z atypowà prezentacjà chorobycz´sto nie majà charakterystycznych objawówze strony uk∏adu oddechowego ani pokarmo-wego. Zwykle zg∏aszajà si´ do lekarza z powoduobjawów zapalenia trzustki, polipów nosa lubniep∏odnoÊci spowodowanej niedro˝noÊciànasieniowodów. W tych przypadkach, cz´sto zgranicznymi st´˝eniami chlorków w pocie, dia-gnostyka jest utrudniona i wi´kszego znaczenianabierajà badania genetyczne oraz pomiarprzeznab∏onkowej ró˝nicy potencja∏ów. Rosen-stein i in. podajà, ˝e u 2% chorych na mukowi-scydoz´ rozpoznaje si´ postaç atypowà w po-staci przewlek∏ego zapalenia zatok i chorobyoskrzelowo-p∏ucnej z prawid∏owà czynnoÊciàtrzustki i granicznymi wartoÊciami st´˝eniachlorków w pocie (Rosenstein i Cutting 1998).U tych chorych cz´stoÊç poszczególnych mutacjigenu CFTR kszta∏tuje si´ inaczej ni˝ w ogólnejpopulacji chorych na mukowiscydoz´, wyraêniecz´stsze sà u nich tzw. mutacje rzadkie (Witti Majka 1997, Rosenstein i Cutting 1998).

Objawy kliniczne mukowiscydozy dotyczàg∏ównie uk∏adu oddechowego, pokarmowego,rozrodczego i wewnàtrzwydzielniczego.

Typowy obraz dziecka chorego na mukowi-scydoz´ to niemowl´ z opóênionym przyrostemmasy i d∏ugoÊci cia∏a, kaszlàce, oddajàce luêne,t∏uszczowe stolce. Taki obraz stwierdza si´u oko∏o po∏owy chorych, natomiast u pozosta-∏ych choroba ma postaç niepe∏noobjawowà (aty-powà), manifestujàcà si´ jako przewlek∏e zapale-nie zatok przynosowych i p∏uc, z prawid∏owàfunkcjà trzustki, z zawartoÊcià chlorków w pociena poziomie wartoÊci granicznych lub w grani-cach normy. Postaç atypowa objawia si´ równie˝jako choroba umiejscowiona w obr´bie jednegonarzàdu, wyst´pujàca ze zwi´kszonymi st´˝e-niami chlorków w pocie jako zapalenie trzustki,

przewlek∏e zapalenie zatok przynosowych, po-lipy nosa (Witt i Majka 1997, Pogorzelski 1997,Rosenstein i Cutting 1998).

U chorych na mukowiscydoz´ alergia wyst´-puje w 30–40% przypadków. U tych chorychspotyka si´ jednak wra˝liwoÊç na inne spektrumalergenów ni˝ w typowej alergii. U 56% stwier-dzono nadwra˝liwoÊç na alergeny Aspergillusfumigatus, rzadziej na alergeny zwiàzane zkurzem domowym i zwierz´tami (Rachelefskyi in. 1974, Warner i in. 1976, Bia∏ek i in. 2001).

W przypadku wspó∏istniejàcej alergii obser-wuje si´ cz´stsze wyst´powanie polipów nosa,ale mo˝e to byç skutkiem zarówno pierwotnegodefektu genetycznego, jak i przewlek∏ego zapa-lenia, poniewa˝ histologicznie przypominajà onepolipy neutrofilowe (Shwachman i in. 1962,Rachelefsky i in. 1974).

Objawy otolaryngologiczne niemal stale to-warzyszà chorym na mukowiscydoz´: 90–100%chorych skar˝y si´ na dolegliwoÊci wynikajàcez niedro˝noÊci nosa oraz nie˝ytu b∏ony Êluzowejnosa i zatok przynosowych, rzadziej na bóleg∏owy i os∏abienie powonienia. Inne rzadszeobjawy otolaryngologiczne to kaszel, chrypka,niewielkiego stopnia niedos∏uch typu przewo-dzeniowego oraz nawracajàce obrz´ki Êlinianekprzyusznych (Mackay i Djazaeri 1994, Tomiki Kotarba 1994).

Objawy przewlek∏ego zapalenia b∏ony Êlu-zowej nosa i zatok u chorych z mukowiscydozànajcz´Êciej obserwuje si´ w wieku dziecićym,u 73% chorych w wieku 2–6 lat, u 74% w wieku6–10 lat i u 38% w wieku powy˝ej 10 lat (Daele1997).

Badaniem otolaryngologicznym stwierdza si´zwykle Êluzowà lub Êluzowo-ropnà wydzielin´w jamie nosowej. B∏ona Êluzowa jest obrz´kni´tai przekrwiona. Polipy nosa stwierdza si´ w 6–51%przypadków i wyst´pujà one najcz´Êciej u dzieciw wieku 5–14 lat. Cichy wykaza∏ polipy nosa ju˝u 2-miesićznego dziecka (Cichy 1977). W niektó-rych przypadkach nasada nosa jest poszerzona,niekiedy, choç rzadko, wyst´puje wytrzeszcz.U prawie wszystkich chorych ju˝ w wieku dzieci´-cym pojawia si´ przewlek∏e zapalenie zatok przy-nosowych, które podobnie jak polipy nosa mo˝ebyç wczesnym objawem choroby. Polipy wyst´-pujà cz´sto obustronnie. Niekiedy stwierdza si´bolesnoÊç palpacyjnà w rzucie zatok, jednakrzadko dochodzi do oczodo∏owych lub wewnàtrz-czaszkowych powik∏aƒ zapalenia zatok przynoso-wych (Shwachman i in. 1962, Kerrebijn i in.1992, Mackay i Djazaeri 1994).

Zapalenia ucha Êrodkowego nie spotyka sićz´Êciej ni˝ u osób bez mukowiscydozy. Objawy

ze strony ucha wynikajà g∏ównie z upoÊledzeniadro˝noÊci tràbki s∏uchowej. Mo˝e to mieç zwià-zek z rozmieszczeniem komórek wydzielajàcychÊluz. Najwićej gruczo∏ów Êluzowych i komórekkubkowych znajduje si´ w b∏onie Êluzowej tràb-ki s∏uchowej i w pobli˝u jej ujÊcia b´benkowego,mniej w jamie b´benkowej i zupe∏nie jest ichpozbawiony wyrostek sutkowaty. Niedos∏uchprzewodzeniowy do 20 dB stwierdza si´ w 3do 27% przypadków (Forman-Franco i in. 1979).David nie wykaza∏ niedos∏uchu ponad 25 dB(David 1986). Nie stwierdzano równie˝ niedo-s∏uchu odbiorczego w wyniku wziewnego sto-sowania antybiotyków aminoglikozydowych(gentamycyna, tobramycyna) (Taylor i in. 1974).

U 12% chorych na mukowiscydoz´ pojawia-jà si´ nawracajàce obrz´ki Êlinianek przyusznychzwiàzane z niedro˝noÊcià przewodów wyprowa-dzajàcych (Tomik i Kotarba 1994). W sialografiiobserwuje si´ poszerzenie przewodów wypro-wadzajàcych (Tylczyƒski i Dzieciuchowicz1969). Tylczyƒski i in. stwierdzili obni˝ony prógodczuwania smaku i zwi´kszone wydzielanieÊliny wspó∏istniejàce z wi´kszym st´˝eniemelektrolitów (Tylczyƒski i in. 1973).

W badaniu TK zatok przynosowych stwier-dza si´ zmiany bardziej nasilone ni˝ u chorychna przewlek∏e zapalenie zatok bez mukowiscy-dozy (April i in. 1993, Kapiszewska-Dzedzej i in.2001). Kapiszewska-Dzedzej i in. w obrazachtomokomputerowych stwierdzili zaburzeniarozwoju zatok czo∏owych (43%) i szcz´kowych(10%), zniszczenie struktur kostnych bocznejÊciany nosa (73%) i jej przyÊrodkowe przemiesz-czenie (90%) (Kapiszewska-Dzedzej i in. 2000,2001). Brihaye i in. w 12% obrazów tomokompu-terowych zaobserwowali zw´˝enie jamy nosapoprzez uwypuklenie Êciany przyÊrodkowejzatok szcz´kowych, a w 60% jej destrukcj´ (Bri-haye i in. 1994). Coste i in. stwierdzili w Êwietlezatok szcz´kowych zacienienie o wi´kszej g´sto-Êci w centralnej cz´Êci, a mniejszej na obwodzie,nazywajàc te zmiany Êluzowiakiem rzekomym(Brihaye i in. 1994, Coste i in. 1995). Brak zatokczo∏owych obserwuje si´ u 30–40% chorychna mukowiscydoz´, to jest znacznie cz´Êciej ni˝u osób zdrowych, u których odsetek ten wynosi1–7 (Mackay i Djazaeri 1994, Kapiszewska--Dzedzej i in. 2001, Krzeski i in. 2001). Badanieradiologiczne zatok w projekcji potyliczno-bród-kowej u tych chorych, poza cz´stym brakiem lubopóênieniem rozwoju zatok czo∏owych, uwidacz-nia najcz´Êciej ca∏kowite lub cz´Êciowe zacienie-nie zatok przynosowych (Babiƒski 1994).

Cechà charakterystycznà mukowiscydozyjest przewlek∏y proces zapalny, jednak relacje

▲

17

pomi´dzy zapaleniem, zaburzeniem transportujonowego i objawami klinicznymi sà nie do koƒ-ca jasne. W powstawaniu przewlek∏ego zapale-nia b∏ony Êluzowej dróg oddechowych u chorychna mukowiscydoz´ bierze udzia∏ wiele czynni-ków. G´sta wydzielina Êluzowa w sposób mecha-niczny upoÊledza transport Êluzowo-rz´skowyi stwarza dogodne warunki do rozwoju bakterii(Armengot i in. 1997). Âluz u chorych na muko-wiscydoz´ ma konsystencj´ lepkiego ˝elu o od-czynie kwaÊnym i jest bogatszy w usiarkowioneglikoproteiny. Stwierdzono, ˝e ma zdolnoÊçdo swoistego ∏àczenia si´ z niektórymi rodzajamibakterii, zw∏aszcza z Pseudomonas aeruginosa,Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus.Na komórkach nab∏onkowych znajduje si´ wi´cejmiejsc wià˝àcych dla pa∏eczki ropy b∏´kitnej,stwierdzono równie˝, ˝e brak bia∏ka CFTRna b∏onie komórkowej upoÊledza fagocytoz´bakterii przez komórki nab∏onkowe, co zmniej-sza efektywnoÊç miejscowej odpornoÊci (Pro-esmans i De Boeck 2000).

W wyniku nieprawid∏owego dzia∏ania kana-∏u chlorkowego w b∏onie komórkowej komóreknab∏onkowych dochodzi do zmniejszonego st´-˝enia jonów sodu w przestrzeni pozakomórko-wej, co upoÊledza funkcj´ granulocytów oboj´t-noch∏onnych. W alternatywnej teorii dotyczàcejskutków nieprawid∏owego dzia∏ania kana∏uchlorkowego dochodzi do zwi´kszenia st´˝eniajonów sodu w przestrzeni pozakomórkowej,a w takich warunkach nie mo˝e prawid∏owofunkcjonowaç β-defensyna 1, która ma dzia∏anieprzeciwbakteryjne (Witt i Majka 1997, Pro-esmans i De Boeck 2000).

Powy˝sze czynniki prowadzà do rozwojunawracajàcych zaka˝eƒ, a w ich efekcie dochodzido rozwoju przewlek∏ego zapalenia b∏ony Êluzowejnosa i zatok przynosowych. Najcz´Êciej stwierdza-nymi bakteriami bioràcymi udzia∏ w zapaleniub∏ony Êluzowej sà: Pseudomonas aeruginosa, Bur-kholderia cepacia, Staphylococcus aureus (Mackayi Djazaeri 1994, Proesmans i De Boeck 2000).

Istniejà doniesienia o mo˝liwoÊci rozwojuzapalenia b∏ony Êluzowej bez czynnika infekcyj-nego. Komórki gruczo∏ów Êluzowych wytwarzajàkonstytucjonalnie (niezale˝nie od stymulacjii hamowania) du˝e st´˝enia interleukiny 8(IL-8), która jako czynnik chemotaktyczny dlaneutrofili mo˝e si´ przyczyniaç do powstania za-palenia b∏ony Êluzowej niezale˝nie od zaka˝eniabakteryjnego (Tabary i in. 1998). Nie zosta∏o tojednak potwierdzone w badaniach Blacka i in.(Black i in. 1998).

U chorych na mukowiscydoz´ stwierdza si´mniejsze st´˝enie tlenku azotu w jamie nosowej,

co mo˝e byç spowodowane uszkodzeniem na-b∏onka b∏ony Êluzowej i przyczynia si´ do nasile-nia objawów zapalnych. Obserwuje si´ równie˝zmniejszenie st´˝enia IL-10, majàcej dzia∏anieprzeciwzapalne (Lindberg i in. 1997).

Komórki zapalne oraz uszkodzone komórkinab∏onkowe wytwarzajà mediatory zapalenia(leukotrieny i cytokiny). Na powierzchni Êród-b∏onka naczyƒ krwionoÊnych i powierzchnikomórek nab∏onkowych dochodzi równie˝do ekspresji substancji adhezyjnych dla komórekzapalnych, co podtrzymuje i nasila miejscowyproces zapalny (Liu i in. 1999).

Przebudowa nab∏onka w postaci metaplazjip∏askonab∏onkowej, pojawienie si´ wi´kszejliczby komórek przypodstawnych i kubkowychw warstwie nab∏onkowej b∏ony Êluzowej prowa-dzi do zmniejszenia ekspresji bia∏ka CFTR(kana∏u chlorkowego) na powierzchni nab∏onka.Nasila to zaburzenia regulacji przep∏ywu jonówprzez b∏on´ komórkowà, zwi´kszajàc odwod-nienie Êluzu na powierzchni nab∏onka drógoddechowych (Brezillon i in. 1995).

Wa˝nà rol´ w powstawaniu uszkodzenia na-b∏onka i utrzymywaniu si´ nie˝ytu nosa, opróczgranulocytów oboj´tnoch∏onnych, odgrywajàgranulocyty kwasoch∏onne. Jest prawdopodob-ne, ˝e w tej chorobie ∏atwiej dochodzi do uwal-niania aktywnych substancji z granulocytówkwasoch∏onnych. W badaniu histopatologicz-nym b∏ony Êluzowej nosa Baroody i in. obserwo-wali eozynofile (Baroody i in. 1995). Nie jestjasne, dlaczego u chorych na mukowiscydoz´dochodzi do zwi´kszenia liczby eozynofili w b∏o-nie Êluzowej. Mo˝e to byç zwiàzane z istnieniemprzewlek∏ego zapalenia, w którym dochodzido wydzielania przez komórki zapalne i uszko-dzone komórki nab∏onka leukotrienów i cytokindzia∏ajàcych chemotaktycznie i pobudzajàcona eozynofile (Koller i in. 1994, Tabary i in.1998, Witt i in. 1999).

Przyczyna powstawania polipów u chorychna mukowiscydoz´ równie˝ nie jest jednoznacz-nie wyjaÊniona. W badaniu histopatologicznymmajà one cechy polipów neutrofilowych(Shwachman i in. 1962, Tos i in. 1977). Z badaƒTosa i in., Larsena i in. oraz Coste’a i in. wynika,˝e do powstania polipów dochodzi w wyniku sta-nu zapalnego komórek nab∏onkowych b∏onyÊluzowej nosa, co powoduje p´kanie b∏ony pod-stawnej, uwypuklanie do Êwiat∏a jamy nosatkanki podnab∏onkowej, która nast´pnie zostajepokryta przez komórki nab∏onkowe (Tos i in.1977, Larsen i in. 1992, Coste i in. 1996). Polipymogà powstawaç jako efekt obrz´ku podÊcieliskab∏ony Êluzowej w wyniku jego niedotlenienia


19

▲

spowodowanego uciskiem naczyƒ krwionoÊnychprzez rozd´te gruczo∏y Êluzowe (Hui 1995). Ber-stein i in. stwierdzili zwi´kszonà absorpcj´jonów sodu przez nab∏onek polipów nosa. Nast´-pujàce w efekcie tego zwi´kszone wch∏anianiewody przez nab∏onek mo˝e si´ przyczyniaçdo powstawania polipów (Bernstein i Yankaskas1994).

Pojawiajà si´ próby powiàzania powstawa-nia polipów nosa z wyst´powaniem specyficz-nych mutacji genu CFTR, doniesienia te jednaknie sà jednoznaczne. De Gaudemar i in. orazKoch i in. nie znaleêli zwiàzku pomi´dzy genoty-pem a cz´stoÊcià wyst´powania polipów nosa,natomiast Kingdom i in. oraz Jorissen i in. usta-lili, ˝e wyst´powanie mutacji dF508 i G551Dsprzyja powstawaniu polipów nosa (De Guade-mar i in. 1996, Kingdom i in. 1996, Jorissen iin. 1999, Koch i in. 2001). W naszym materialewykazaliÊmy polipy nosa u 21,8% chorych. Za-uwa˝yliÊmy tendencj´ do ich wyst´powaniaw postaci typowej mukowiscydozy u chorychz mutacjami „silnymi” genu CFTR (91,7%),które powodujà pe∏ne zahamowanie dzia∏aniakana∏u chlorkowego (Babiƒski 2002).

B∏ona Êluzowa, a zw∏aszcza jej warstwa na-b∏onkowa, odgrywa szczególnà rol´ w patologiimukowiscydozy. Tylko nieliczne doniesienia opi-sujà cytologiczny obraz b∏ony Êluzowej nosau tych chorych. Cichy stwierdzi∏ metaplazj´ p∏a-skonab∏onkowà u 30% chorych (Cichy 1977).Makowska i in. stwierdzili w obrazach cytolo-gicznych wymazów z nosa przewag´ komórekwalcowatych i ogniskowà metaplazj´ p∏askona-b∏onkowà, a u 19% chorych liczne komórki kub-kowe (Makowska i Kapiszewska-Dzedzej 2000).Baroody i in. obserwowali w b∏onie Êluzowejnosa chorych na mukowiscydoz´ wi´cej eozyno-fili ni˝ w zdrowej b∏onie Êluzowej (Baroody i in.1995). Shwachman i wsp. obserwowali przemi-jajàce wyst´powanie eozynofili w b∏onie Êluzo-wej nosa niezale˝nie od wspó∏istniejàcej alergii(Shwachman i in. 1962). W wymazie cytolo-gicznym z drzewa oskrzelowego stwierdzonowi´kszà liczb´ komórek kubkowych, przypod-stawnych i niezró˝nicowanych, a mniejszà liczb´komórek walcowatych urz´sionych (Ramseyi Boat 1994).

Na podstawie badania klinicznego i cytolo-gicznego w naszym materiale 110 chorychna mukowiscydoz´ wyró˝niono: infekcyjny prze-wlek∏y nieswoisty nie˝yt nosa (78,4% chorych),infekcyjny ostry nie˝yt nosa (15,7%), alergicznyca∏oroczny nie˝yt nosa (3,9%), niealergicznynie˝yt nosa z eozynofilià (2%). Ponadto wyodr´b-niono grup´ 8 chorych, u których w obrazie

klinicznym nie stwierdzono cech przewlek∏egonie˝ytu nosa. W obrazie cytologicznym materia-∏u z wymazu z nosa u 3 chorych z tej grupystwierdzono metaplazj´ p∏askonab∏onkowà, u 2du˝à liczb´ (ponad 20%) komórek kubkowych,u 3 przewag´ komórek walcowatych (Babiƒski2002).

W obrazie cytologicznym metaplazja p∏asko-nab∏onkowa wyst´powa∏a u 50% chorych, du˝aliczba komórek kubkowych u 24,5% chorych.Zwi´kszonà liczb´ komórek przypodstawnychstwierdzono u 69% chorych, a ich przewag´w cytogramie u 5,5%. Eozynofile wyst´powa∏yu 38,2% chorych, natomiast obraz charaktery-styczny dla nie˝ytu eozynofilowego pojawi∏ si´u 5,5% pacjentów.

U wszystkich chorych w wymazach cytolo-gicznych stwierdzono pojedyncze lub licznekomórki z cechami uszkodzenia.

Nie obserwowano zale˝noÊci pomi´dzy ty-pem nie˝ytu nosa, wyst´powaniem objawównie˝ytu nosa a postacià mukowiscydozy. Nato-miast typ nie˝ytu nosa (oraz obraz cytologicznymateria∏u z wymazu z nosa) jest uzale˝nionyod rodzaju genotypu. ObecnoÊç dwóch mutacjidF508 sprzyja∏a powstawaniu przewlek∏ego za-palenia z metaplazjà p∏askonab∏onkowà. U cho-rych, u których mo˝na si´ spodziewaç cz´Êcio-wego dzia∏ania kana∏u chlorkowego, istnia∏awi´ksza tendencja do przebudowy b∏ony Êluzo-wej, z wyst´powaniem wi´kszej liczby komórekkubkowych. Nie˝yt eozynofilowy stwierdzonou chorych z hromozygotà dF508 i obecnoÊciànieznanej mutacji. Mo˝e to wskazywaç na ten-dencj´ do wspó∏istnienia zapalenia eozynofilo-wego z nasilonym uszkodzeniem b∏ony Êluzowej,objawiajàcym si´ metaplazjà p∏askonab∏onkowà,jednak najcz´Êciej obserwowano eozynofili´w grupie ze „s∏abà” mutacjà, w której uszkodze-nie b∏ony Êluzowej objawia∏o si´ wzrostem licz-by komórek kubkowych. U chorych z jednà lubdwiema „silnymi” mutacjami innymi ni˝ dF508obraz cytologiczny by∏ najbardziej zbli˝onydo prawid∏owego, co mo˝e przemawiaç za mniej-szym ich znaczeniem w wywo∏ywaniu objawówprzewlek∏ego zapalenia b∏ony Êluzowej nosai zatok. Wskazuje to na zwiàzek pomi´dzyfunkcjà bia∏ka CFTR a jakoÊcià zapalenia b∏onyÊluzowej nosa.

W obserwowanej przez nas grupie u cho-rych z mutacjami „silnymi” cz´Êciej wyst´powa∏infekcyjny ostry nie˝yt nosa, u chorych zaÊ ze„s∏abymi” lub nieznanymi mutacjami stwierdza-liÊmy wi´kszà tendencj´ do infekcyjnego prze-wlek∏ego nie˝ytu i nie˝ytu alergicznego (w tejgrupie byli te˝ chorzy bez objawów klinicznych


nie˝ytu nosa). Du˝y wp∏yw nieznanych mutacjina powstawanie przewlek∏ego infekcyjnegonie˝ytu wskazuje na znaczenie rozpoznaniamukowiscydozy pomimo braku potwierdzeniagenetycznego.

Nie wykazano zale˝noÊci pomi´dzy powsta-waniem polipów a genotypem. Widoczna jestjednak tendencja do wyst´powania polipów nosau chorych z mutacjami „silnymi”.

U chorych z typowà postacià mukowiscydo-zy i „silnymi” mutacjami na obu chromosomachstwierdzono zró˝nicowany obraz kliniczny icytologiczny nosa, pozwalajàcy na wyró˝nienieodr´bnych typów nie˝ytu nosa. Na uwag´ zas∏u-guje fakt, e obserwowano chorych z genotypemdF508/dF508 bez zmian zapalnych b∏ony Êluzo-wej nosa (Babiƒski 2002).

Mutacje powodujàce typowe objawy muko-wiscydozy w wyniku braku czynnoÊci regulatoraprzewodnictwa przezb∏onowego komórek na-b∏onkowych (CFTR) mogà prowadziç do rozwojunie˝ytu nosa o zró˝nicowanym nasileniu. Wska-zuje to na nie do koƒca jasne relacje pomi´dzyzaburzeniem transportu jonowego, zapaleniema objawami klinicznymi.

Leczenie chorych na mukowiscydoz´ z obja-wami otolaryngologicznymi polega na zwal-czaniu zaka˝enia, zmniejszaniu obrz´ku b∏onyÊluzowej, utrzymaniu dro˝noÊci kompleksu uj-Êciowo-przewodowego (Duplechain i in. 1991,Davidson i in. 1995, Krzeski i in. 2000).

Stosuje si´ preparaty przeciwbakteryjne,leki mukolityczne doustne i w inhalacji. Najsku-teczniejszymi obecnie preparatami mukoli-tycznymi jest ludzka rekombinowana rhDNA-za (dornaza alfa) i kortykosteroidy donosowe.W przypadku wspó∏istnienia mukowiscydozyz alergià uk∏adu oddechowego wskazane jestpodawanie preparatów przeciwhistaminowych.Istotne znaczenie ma przep∏ukiwanie jamy noso-wej fizjologicznym roztworem soli (Duplechaini in. 1991, Davidson i in. 1995).

W przypadkach niepoddajàcych si´ leczeniuzachowawczemu przy niedro˝noÊci nosa spowo-dowanej polipami lub uwypukleniem bocznejÊciany jamy nosowej w kierunku do jamy noso-wej nale˝y zastosowaç leczenie chirurgiczne(Mackay i Djazaeri 1994, Krzeski i in. 2000).Zale˝nie od stanu klinicznego, wykonuje si´prostà polipektomi´ (nawet do 60% nawrotówpolipów w pierwszym roku po zabiegu), fene-stracj´ Êrodkowà zatok szcz´kowych, operacjezatok sitowych i szcz´kowych. U chorych bezpolipów nosa z upoÊledzonà dro˝noÊcià nosa,ropnym katarem z bólami g∏owy nieust´pujàcy-mi po leczeniu zachowawczym, majàc na uwa-

dze ryzyko zaostrzenia choroby oskrzelowo--p∏ucnej, równie˝ przeprowadza si´ operacj´zatok, najcz´Êciej przednià etmoidektomi´ ifenestracj´ zatoki szcz´kowej (Mackay i Djazaeri1994, Krzeski i in. 2000).

Coraz wi´ksze zastosowanie znajduje mi-krochirurgia i metoda czynnoÊciowej chirurgiiendoskopowej zatok (FESS), po której nawrotypolipów obserwuje si´ u 10% chorych i cz´stopo ponad 2 latach (Duplechain i in. 1991, Krze-ski i in. 2000, 2002).

Mukowiscydoza jest ci´˝kà chorobà wielo-narzàdowà, dotyczàcà g∏ównie uk∏adów odde-chowego i pokarmowego. Zmiany w obr´bienosa i zatok przynosowych, które stwierdza si´u prawie wszystkich chorych, odgrywajà wa˝nàrol´ w przebiegu i obrazie klinicznym tej choro-by. Objawy otolaryngologiczne w postaci poli-pów nosa mogà byç pierwszym objawem. Prze-wlek∏y nie˝yt nosa i zatok przynosowych, zewzgl´du na upoÊledzenie oddychania przez nosi obecnà w jamie nosowej i zatokach wydzielin´Êluzowo-ropnà, w znaczàcy sposób wp∏ywana zaostrzenie choroby oskrzelowo-p∏ucnej, sta-nowiàcej najwi´ksze zagro˝enie dla chorychna mukowiscydoz´. ●

PIÂMIENNICTWO

– April M.M., Zinreich S.J., Baroody F.M., Naclerio R.M. (1993) Co-ronal CT scan abnormalities in children with cystic fibrosis. La-ryngoscope 103, 985-990.

– Armengot M., Escribano A., Carda C., Sánchez C., Romero C., Basterra J. (1997) Nasal mucociliary transport and ciliary ultra-structure in cystic fibrosis. A comparative study with healthyvolunteers. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 40, 27-34.

– Babiƒski D. (2002) Stan nosa i zatok przynosowych u chorych na mukowiscydoz´. Praca na stopieƒ doktora nauk medycznych.Akademia Medyczna w Gdaƒsku.

– Baroody F.M., Hughes C.A., McDowell P., Hruban R., Zinreich S.J.,Naclerio R.M. (1995) Eosinophilia in chronic childhood sinusitis.Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 121, 1396-1402.

– Bernstein J.M., Yankaskas J.R. (1994) Increased ion transport incultured nasal polyp epithelial cells. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 120, 993-996.Bia∏ek S., Krzeski A., Baltaziuk H., Kapiszewska D., Bia∏ek K., Bagieƒska A., Pachecka J. (2001) St´˝enie IgE u pacjentów zmukowiscydozà. Otolaryngol. Pol-

. LV, 2, 175-178.– Black H.R., Yankaskas J.R., Johnson L.G., Noah T.L. (1998) Inter-

leukin-8 production by cystic fibrosis nasal epithelial cells aftertumor necrosis factor – and respiratory syncytial virus stimula-tion. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 19, 210-215.

– Bradbury N.A. (1999) Intracellular CFTR: localization and func-tion. Physiol. Rev. 79, Suppl. 1, 175-191.

– Brezillon S., Dupuit F., Hinnarsky J., Marchand V., Kalin N., Tum-mler B., Puchelle E. (1995) Decreased expression of the CFTR protein in remodeled human nasal epithelium from non-cystic

21

fibrosis patients. Laboratory Investigation 72, 191-200.– Brihaye P., Clement P.A.R., Dab I., Desprechin B. (1994) Patholo-

gical changes of the lateral nasal wall in patients with cystic fibrosis (mucoviscidosis). Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 28, 141-147.

– Cichy M. (1977) Zmiany w Êluzówce nosa i zatok przynosowychw mucoviscidosis. Otolaryngol. Pol. 31, supl., 194-195.

– Coste A., Gilain L., Roger G., Sebbagh G., Lenoir G., Manach Y.,Peynegre R. (1995) Endoscopic and CT-scan evaluation of rhino-sinusitis in cystic fibrosis. Rhinology 33, 152-156.

– Coste A., Rateau J. G., Roudot-Thoraval F., Chapelin C., Gilain L.,Poron F., Peynegre R., Bernaudin J.F., Escudier E. (1996) Incre-ased epithelial cell proliferation in nasal polyps. Arch. Otolaryn-gol. Head Neck Surg. 122, 432-436.

– Daele J.J. (1997) Chronic sinusitis in children. Acta Otorhinola-ryngol. Belg., 51, 285-304.

– David T.J. (1986) Nasal polyposis, opaque paranasal sinuses andusually normal hearing: the otorhinolaryngological features of cystic fibrosis. J. Roy. Soc. Med. 79, suppl. 12, 23-26.

– Davidson T.M., Murphy C., Mitchell M., Smith C., Light M. (1995)Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope105, 354-358.

– De Guademar I., Contencin P., Van der Abbeele T., Munck A., Na-varro J., Narcy P. (1996) Is nasal polyposis in cystic fibrosis a di-rect manifestation of genetic mutation or a complication of chro-nic infection? Rhinology 34, 194-197.

– Drake-Lee A.B., Morgan D.W. (1989) Nasal polyps and sinusitis in children with cystic fibrosis. J. Laryngol. Otol. 103, 753-755.

– Duplechain J.K., White J.A., Miller R.H. (1991) Pediatric sinusi-tis. The role of endoscopic sinus surgery in cystic fibrosis and other forms of sinonasal disease. Arch. Otolaryngol. Head NeckSurg. 117, 422-426.

– Forman-Franco B., Abramson A.L., Gorvoy J.D., Stein T. (1979)Cystic fibrosis and hearing loss. Arch. Otolaryngol. 105, 338-342.

– Hui Y. (1995) Sinusitis in patients with cystic fibrosis. Eur. Arch.Otorhinolaryngol. 252, 191-196.

– Jorissen M.B., De Boeck K., Cuppens H. (1999) Genotype-phe-notype correlations for the paranasal sinuses in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1412-1416.

– Kapiszewska-Dzedzej D., Krzeski A. (2000) Zmiany w obr´bie nosa i zatok przynosowych u chorych na mukowiscydoz´. Aler-gia Astma Immunologia, 5(4), 253-262.

– Kapiszewska-Dzedzej D., Krzeski A., Held-Zió∏kowska M., J´drusikA. (2001) Analiza obrazów tomografii komputerowej zatok przy-nosowych u chorych z mukowiscydozà. Otolaryngol. Pol. 55, 383-388.

– Kerrebijn J.D.F., Ponblon R.M.L., Overbeek S.E. (1992) Nasal and paranasal disease in adult cystic fibrosis patients. Eur. Re-spir. J. 5, 1239-1242.

– Kingdom T.T., Lee K.C., FitzSimmons S.C., Cropp G.J. (1996) Cli-nical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis requiring surgery. Arch. Oto-laryngol. Head Neck Surg. 122, 1209-1213.

– Koch C., Cuppens H., Rainisio M., Madessani U., Harms H.K., Hodson M.E., Mastella G., Navarro J., Strandvik B., McKenzie S.G.(2001) European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF):comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Ped. Pulmonol. 31, 1-12.

– Koller D.Y., Götz M., Eichler I., Urbanek R. (1994) Eosinophilic activation in cystic fibrosis. Thorax 49, 496-499.

– Krzeski A., Kapiszewska-Dzedzej D., Held-Zió∏kowska M., J´drusik A., Becler R. (2000) Ocena wyników leczenia operacyj-nego przewlek∏ego zapalenia zatok przynosowych u pacjentów z mukowiscydozà. Otolaryngol. Pol. 54, 405-410.

– Krzeski A., Kapiszewska-Dzedzej D., Jakubczyk I., Jedrusik A.,Held-Zió∏kowska M. (2001) Extent of pathological changes in the paranasal sinuses of patients with cystic fibrosis. CT analy-

sis. Am. J. Rhinol. 15; 207-210.– Krzeski A., Kapiszewska-Dzedzej D., Górski N., Jakubczyk I.

(2002) Cystic fibrosis in rhinologic practice. Am. J. Rhinol. 16, 155-159.

– Kunzelmann K., Schreiber R. (1999) CFTR, a regulator of chan-nels. J. Membrane Biol. 168, 1-8.

– Larsen P.L., Tos M., Kuijpers W., van der Beek J.M.H. (1992) Theearly stages of polyp formation. Laryngoscope 102, 670-677.

– Lindberg S., Cervin A., Runer T. (1997) Nitric oxide (NO) produc-tion in the upper airways is decreased in chronic sinusitis. ActaOtolaryngol. (Stockh) 117, 113-117.

– Liu H., Lazarus S.C., Caughey G.H., Fahy J.V. (1999) Neutrophilelastase and elastase rich cystic fibrosis sputum degranulate hu-man eosinophils in vitro. Am. J. Physiol. 276, 28-34.

– Mackay I.S., Djazaeri B. (1994) Chronic sinusitis in cystic fibro-sis. J. Roy. Soc. Med. 87, suppl. 21, 17-19.

– Makowska W., Kapiszewska-Dzedzej D. (2000) Badanie cytolo-giczne wymazów z nosa u chorych na mukowiscydoz´. Otolaryn-gol. Pol. 54, 547-550.

– Orenstein D.M. (1996) Introduction. W: Cystic fibrosis. Lippin-cott-Raven Publishers, Philadelphia, 1-4.

– Pogorzelski A. (1997) Zasady rozpoznawania mukowiscydozy. Materia∏y i Szko∏y Pediatrii 5, 17-20.

– Proesmans M., De Boeck K. (2000) Failure of local defense me-chanisms in cystic fibrosis. Acta Otorhinolaryngol. Belg. 54, 367-372.

– Rachelefsky G.S., Osher A., Dooley R.E., Ank B., Stiehm E.R. (1974) Coexistent respiratory allergy and cystic fibrosis. Am. J.Dis. Child. 128, 355-359.

– Ramsey B.W., Boat T.F. (1994) Outcome measures for clinical trials in cystic fibrosis. Summary of a Cystic Fibrosis FoundationConsensus Conference. J. Pediatr. 124, 177-192.

– Rosenstein B.J., Cutting G.R. (1998) The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J. Pediatr. 132, 589-595.

– Shwachman H., Kulczycki L.L., Mueller H.L., Flake C.G. (1962) Nasal polyposis in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 27, 389-401.

– Tabary O., Zahm J.M., Hinnrasky J., Couetil J.P., Cornillet P., Gu-enounou M., Gaillard D., Puchelle E., Jacquot J. (1998) Selectiveup-regulation of chemokine IL-8 expression in cystic fibrosis bronchial gland cells in vivo and in vitro. Am. J. Pathol. 153, 921-930.

– Taylor B., Evans J.N.G., Hope G.A. (1974) Upper respiratory tract in cystic fibrosis. Ear-nose-throat survey of 50 children. Arch. Dis. Child. 49, 133-136.

– The Cystic Fibrosis Genotype – Phenotype Consortium (1993) Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 28, 1308-1313.

– Tomik J., Kotarba E. (1994) Zmiany laryngologiczne w mukowi-scydozie. Otolaryngol. Pol. 48, 545-548.

– Tos M., Mogensen Chr., Thomsen J. (1977) Nasal polyposis in cystic fibrosis. J. Laryngol. Otol. 91, 827-835.

– Tylczyƒski W., Dzieciuchowicz S. (1969) Przypadek mukowi-scydozy ze zmianami w Êliniankach przyusznych. Otolaryngol. Pol. 23, 568-571.

– Tylczyƒski W., Witoszyƒski S., Pruszewicz A. (1973) Badanie ilo-Êciowe smaku u chorych doros∏ych z mukowiscydozà. Przegl. Lek. 30, 311-315.

– Warner J.O., Taylor B.W., Norman A.P., Soothill J.F. (1976) Asso-ciation of cystic fibrosis with allergy. Arch. Dis. Child. 51, 507-511.

– Witt M., Majka L. (1997) Mukowiscydoza – choroba dobrze po-znana, jednak ciàgle zagadkowa. Alergia Astma Immunologia 2,157-161.

– M., Pogorzelski A., Bal J., Rutkiewicz. E., Majka L., Sobczyƒska A.(1999) Cz´stoÊç wyst´powania mutacji oraz genotypów genu CFTR u doros∏ych chorych ma mukowiscydoz´ w Polsce. Pneu-monol. Alergol. Pol. 67, 137-141.

23

▲

Perlak powstaje z nab∏onka p∏askiego rogo-waciejàcego przy wspó∏udziale zaka˝enia bakte-ryjnego prowadzàcego do powstania nieswoiste-go stanu zapalnego ucha. Charakterystycznymicechami tego procesu jest niepohamowany roz-rost nab∏onka, jego zmienne ró˝nicowanie, mi-gracja, nadmierna proliferacja oraz naciekaniepodÊcieliska. AgresywnoÊç perlaka w stosunkudo ucha jest wywo∏ywana przez autokrynnesygna∏y pobudzajàce wzrost nab∏onka oraz zaka-˝enie bakteryjne (Albino i in. 1998). Pod∏o˝emolekularne tych procesów jest nadal niejasne.Pierwszy opis kliniczny perlaka nazwanego „ste-atoma” pochodzi z roku 1683 (Jos Du Verney).Cruveilhier (1829) u˝ywa∏ terminu „guz perli-sty”, natomiast Johannes Müller (1838) pierw-szy wprowadzi∏ termin cholesteatoma, stoso-wany do obecnych czasów. Toynbee (1850)pierwszy zauwa˝y∏ podobieƒstwo ∏usek perlakado warstwy rogowej skóry. Pierwszy opis histo-patologiczny perlaka poda∏ Virchow (1855).Ferlito (1970) wprowadzi∏ termin „torbiel na-skórkowa”, McCabe (1976) uwa˝a∏, ˝e perlakjest skórà umiejscowionà w nieprawid∏owymmiejscu. Abramson (1977) stwierdzi∏, ˝e perlakjest guzem zbudowanym z nab∏onka p∏askiegorogowaciejàcego, z∏uszczonego naskórka, kera-tyny i ∏àcznotkankowego podÊcieliska, którywykazuje niezale˝ny progresywny wzrost orazw∏asnoÊci niszczenia koÊci z tendencjà do na-wrotów po jego usuni´ciu. Vennix (1990) uwa˝a,˝e perlak jest zrogowacia∏ym nab∏onkiem p∏a-skim w jamie b´benkowej. Yan i Huang (1991)sugerujà, ˝e jest to choroba, która manifestujesi´ rozrostem skóry w uchu Êrodkowym (Tos2000, Soldati i in. 2001). Mimo ˝e badanianad pochodzeniem perlaka sà prowadzoneod po∏owy XIX wieku, do tej pory nie uda∏o si´wyjaÊniç wszystkich mechanizmów, które umo˝-liwiajà jego rozwój i rozprzestrzenianie si´.

ZNACZENIE PERLAKA W PATOLOGII UCHA ÂRODKOWEGOW OCENIE HISTOPATOLOGICZNEJORAZ IMMUNOHISTOCHEMICZNEJ

dr hab. med. Jerzy Kuczkowski

ROLE OF CHOLESTEATOMA IN PATHOLOGY OFTHE MIDDLE EAR IN HISTOPATHOLOGICAL ANDIMMUNOHISTOCHEMICAL ASSESSMENT

Genesis of cholesteatoma is related to migration ofsquamous epithelium into the tympanic cavity,resulting in destruction of the middle ear elements.Despite extensive investigations of tissue, cellularand molecular structure of cholesteatoma, themechanisms of its arising process remain unknown.Tissue structure of cholesteatoma resembles skin ofexternal ear canal, in which disorders of prolifera-tion and migration processes take place. Choleste-atoma itself does not show features of neoplastictransformation. Biological activity of cholesteatomais stimulated by bacterial infection and autocrineeffect of proinflammatory cytokines. Explanation ofall aspects of molecular structure may be out ofvalue when planning surgical treatment andpreventing recurrence of disease. The aim of thestudy was to review the most actual concepts ongenesis, structure and treatment methods ofcholesteatoma.


KEY WORDS:cholesteatoma of the ear, histopathological and im-munohistochemical assessment



Teorie powstania perlaka

Teoria metaplazji zak∏ada powstanie perlakapod wp∏ywem przewlek∏ego stanu zapalnegoucha, przekszta∏cajàcego komórki nab∏onka wal-cowatego lub szeÊciennego w nab∏onek p∏askirogowaciejàcy. Von Tröltsh (1864) zauwa˝y∏, ˝eperlak powstaje na skutek metaplazji nab∏onkab∏ony Êluzowej pod wp∏ywem dra˝niàcego dzia-∏ania ropy. Wendt (1873) sugerowa∏, e nab∏onekjamy b´benkowej pod wp∏ywem stanu zapal-nego mo˝e ulegaç transformacji w nab∏onekrogowaciejàcy. Metaplazj´ p∏askonab∏onkowàw jamie b´benkowej wykazali mi´dzy innymi:Bendek (1963), Zechner (1965), Sadé i Weinberg(1969). Sadé (1979) wykaza∏ wyst´powaniewysepek nab∏onka p∏askiego rogowaciejàcegow wycinkach b∏ony Êluzowej jamy b´benkoweju dzieci z zapaleniem wysi´kowym. D∏ugotrwa∏yniedobór witaminy A w po˝ywieniu mo˝e byçprzyczynà rozwoju nab∏onka p∏askiego rogowa-ciejàcego w jamie b´benkowej (Nager 1993,Lustig i in. 1999, Soldati i in. 2001, Olszewskai in. 2004).

Teoria powstania perlaka na drodze migracjinab∏onka p∏askiego rogowaciejàcego do jamyb´benkowej jest z pewnymi modyfikacjamipowszechnie akceptowana na ca∏ym Êwiecie.Habermann (1889) i Bezold (1890) pierwsiwykazali w martwiczym zapaleniu ucha Êrodko-wego u dzieci inwazj´ nab∏onka p∏askiegoz przewodu s∏uchowego zewn´trznego do jamyb´benkowej. Politzer (1901) wykaza∏ inwazj´skóry przewodu s∏uchowego do wn´trza jamyb´benkowej. Uwa˝a∏ on, e wtórna infekcja uchaz perforacjà mo˝e zainicjowaç migracj´ nab∏on-ka do jamy b´benkowej. Dra˝nienie zwiàzkamichemicznymi ucha zewn´trznego lub Êrodkowe-go prowadzi do nadmiernej proliferacji i migracji

nab∏onka z tworzeniem perlaka. Friedman(1959) wykaza∏, ˝e zaka˝enie przyÊpiesza procesmigracji nab∏onka do ucha Êrodkowego. Migra-cja naskórka do jamy b´benkowej i rozwój per-laka mogà nastàpiç po przebytym ostrym zapa-leniu ucha Êrodkowego z perforacjà w cz´Êciwiotkiej. W nawracajàcym ostrym zapaleniuucha Êrodkowego u dzieci stwierdza si´ zwi´k-szonà predyspozycj´ do rozwoju tej patologii.Bliznowata b∏ona Êluzowa jamy b´benkowejutrudnia wrastanie nab∏onka do ucha Êrodkowe-go (ryc. 1). (Lustig i in. 1999, Soldati i in. 2001).

Teoria kieszonek retrakcyjnych (teoria inwa-ginacyjna) mówi, ˝e cz´Êç wiotka, rzadziej cz´Êçnapi´ta b∏ony b´benkowej ulega retrakcji wsku-tek dysfunkcji tràbki s∏uchowej lub stanu zapal-nego ucha a nagromadzona keratyna prowadzido powstania perlaka. Bezold uwa˝a∏, ˝e perlakstanowi ostateczny etap rozwoju kieszonki re-trakcyjnej na skutek zamkni´cia tràbki s∏ucho-wej. Wittmaack (1933), który rozwinà∏ teori´Bezolda, za najcz´stszà przyczyn´ perlaka naby-tego uwa˝a∏ wyst´powanie hiperplastycznegonab∏onka embrionalnego w nadb´benku, któryprowadzi do powstania zrostów pomi´dzyg∏ówkà m∏oteczka a b∏onà b´benkowà (jamaPrussaka). Sadé obserwowa∏ przyÊpieszonà mi-gracj´ naskórka w g∏´bokich kieszonkach retrak-cyjnych. DoÊwiadczalnie wykazano, ˝e podwià-zanie tràbki s∏uchowej powoduje wytworzeniekieszonki retrakcyjnej z nast´pczym rozwojemperlaka (Chole i Tinling, 1985). Wed∏ug Tosanajcz´stszym mechanizmem prowadzàcymdo powstania perlaka jest rozwój kieszonekretrakcyjnych (Tos 2000, Soldati i in. 2001).

Teoria hiperplazji brodawek skórnych(teoria komórek podstawnych) opiera si´ naspostrze˝eniu, ˝e b∏ona podstawna w cz´Êciwiotkiej cz´sto ulega p´kni´ciu w trakcie roz-

Ryc. 1. Teorie rozwoju perlaka: A – metaplazja; B – migracja; C – inwaginacja, D – hiperplazja komórek podstawnychcz´Êci wiotkiej b∏ony b´benkowej

25

▲

woju kieszonek retrakcyjnych. Komórki na-b∏onka p∏askiego migrujà przez szczelinowatep´knićia w b∏onie podstawnej, uk∏adajà si´w rogi naskórkowe, co daje poczàtek mikroperla-kowi. Podobny mechanizm rozwoju dotyczy per-laka w w jamie Prussaka. Nager i Rüedi uwa˝ali,˝e rozwój perlaka w uchu rozpoczyna siód wciàgnićia, a nast´pnie p´knićia b∏onypodstawnej w cz´Êci wiotkiej z inwazjà nab∏onkado jamy b´benkowej, która jest przyspiesza-na przez zaka˝enie. Lange (1925) wykaza∏w perforacjach b∏ony b´benkowej wrastaniekomórek warstwy kolczystej b∏ony b´benkowejdo jamy b´benkowej (Albino i in.1998, Soldatii in. 2001).

Teoria proliferacyjna zak∏ada, ˝e komórkiperlaka wykazujà zdolnoÊç do proliferacji zale˝-nà od stanu zapalnego podÊcieliska. Wed∏ugRüedi (1959) nadmierne rogowacenie nab∏onkaTM nast´puje pod wp∏ywem dzia∏ania substancjidra˝niàcych. W warunkach stanu zapalnegokomórki nab∏onkowe macierzy perlaka oraz nie-które komórki podÊcieliska wytwarzajà epider-malny czynnik wzrostowy (EGF), przekszta∏ca-jàcy czynnik wzrostowy (TGF), interleukiny (IL)oraz bia∏ka jàdrowe pobudzajàce proces prolife-racji komórkowej (Stammberger i in. 1995, Bujiai in. 1996, Albino i in. 1998).

Powstanie perlaka wrodzonego mo˝e wiàzaçsi´ z implantacjà nab∏onka (Friedberg, House,Herdman i Wright), wg∏obianiem si´ cz´Êci wiot-kiej b∏ony b´benkowej (Rüedi), metaplazjà p∏a-skonab∏onkowà (Sadé) oraz pozosta∏oÊciami na-b∏onka embrionalnego z okresu pomi´dzy 3. a 5.tygodniem ycia p∏odowego w okolicy po∏àczeniatràbki s∏uchowej i jamy b´benkowej (Michaels).Wykazano, ˝e pozosta∏oÊci nab∏onka embrional-nego w uchu mogà inicjowaç rozwój perlakawrodzonego (Michaels 1986). Nab∏onek ogniskektodermalnych pierwszego i drugiego ∏ukuskrzelowego mo˝e przekszta∏caç si´ w perlaka,chocia˝ zwykle jest on w sposób naturalny elimi-nowany w procesie apoptozy (Kojima i in. 2001).Na podstawie badania d∏ugoÊci telomerów iaktywnoÊci telomerazy potwierdzono, ˝e perlakwrodzony powstaje wczeÊniej ni˝ perlak nabyty.Komórki nab∏onka pochodzàce z p∏ynu owodnio-wego mogà w niektórych przypadkach prowa-dziç do rozwoju perlaka. AgresywnoÊç perlakawrodzonego wyra˝a si´ brodawczakowatym roz-rostem z tworzeniem „rogowiaka” agresywnegow stosunku do tkanki kostnej. Wed∏ug Tosa per-lak wrodzony mo˝e powstaç wskutek metaplazji,ektopii naskórka lub z pozosta∏oÊci nab∏onkaembrionalnego (Akimoto i in. 2000, Tos i in.2000, Kojima i in. 2001).

Budowa histopatologiczna perlaka

Perlak ucha najcz´Êciej ma kszta∏t torbielo-waty o wymiarach od kilku do kilkudziesićiumilimetrów, barwy bia∏awokremowej lub szaro-perlistej, mi´kkà gàbczastà konsystencj´ i nie-przyjemny zapach.

W badaniu histologicznym jest to torbiel na-skórkowa sk∏adajàca si´ z macierzy (matrix) zbu-dowanej z wielowarstwowego nab∏onka p∏askiegorogowaciejàcego, keratyny stanowiàcej z∏uszczo-ne keratynocyty pozbawione jàder komórkowychoraz ∏àcznotkankowego podÊcieliska (perimatrix).Rozpoznanie perlaka opiera si´ na wykazaniu ma-cierzy, podÊcieliska i tworów torbielowatych.Perlak wrodzony sk∏ada si´ jedynie z 1–5 warstwnab∏onka rogowaciejàcego. Perlak nabyty sk∏adasi´ z 5 do 15 warstw komórek p∏askich i budowàprzypomina naskórek cz´Êci kostnej przewodus∏uchowego. W macierzy perlaka nabytego komór-ki uk∏adajà si´ w warstwy: podstawnà, kolczystà,ziarnistà, rogowà oraz przezroczystà (ryc. 2–5).

Warstwa podstawna (rozrodcza) jest utwo-rzona z komórek szeÊciennych lub cylindrycz-nych le˝àcych na b∏onie podstawnej, po∏àczo-nych ze sobà desmosomami, zawierajàcymi du˝ezasadoch∏onne jàdra. Pomi´dzy komórkami cy-lindrycznymi i szeÊciennymi wyst´pujà pseudo-podia. W cytoplazmie komórek podstawnychznajdujà si´ tonofilamenty, rybosomy, rzadkomitochondria. B∏ona podstawna perlaka madrobne ubytki, przez które w kierunku podÊcie-liska wychodzà wypustki palczaste komórekpodstawnych. B∏ona podstawna perlaka jestzbudowana z kolagenu typ VII, fibronektyny,przy ca∏kowitym braku kolagenu typu IV.

Warstw´ kolczystà macierzy tworzy kilkawarstw komórek cylindrycznych, ∏àczàcych si´ze sobà za pomocà desmosomów oraz pojedyn-czych komórek Langerhansa pozbawionychtonofilamentów. W komórkach szeÊciennychwarstwy kolczystej sàsiadujàcych z komórkamiwarstwy ziarnistej wyst´pujà cia∏ka Odlanda.

Warstw´ ziarnistà macierzy identyfikuje sińa podstawie wyst´powania ziarnistoÊci kerato-hialinowych. Sk∏ada si´ ona z p∏askich komóreknab∏onkowych, oddzielonych od warstwy kolczy-stej resztkami b∏on komórkowych uk∏adajàcychsi´ w przezroczyste „koperty” rogowe.

Warstwa rogowa jest zbudowana ze z∏usz-czonych komórek p∏askich, zawierajàcych z∏ogirogowe oraz beleczki keratyny i przezroczyste„koperty” rogowe.

Warstwa przezroczysta le˝y powierzchow-nie, a tworzy jà jednorodna substancja poza-komórkowa. W mikroskopie skaningowym


stwierdzono, ˝e keratynocyty perlaka uk∏adajàsi´ w heksagonalne struktury tworzàce regular-ne kolumny, z których ka˝da jest otoczona przezszeÊç kolumn.

Ultrastruktura nab∏onka macierzy perlakanie wykazuje zasadniczych ró˝nic w porównaniuz nab∏onkiem skóry cz´Êci kostnej przewodu s∏u-chowego. W perlaku nabytym wykazano wyst´-powanie komórek: Langerhansa, Meckela orazmelanocytów umiejscowionych pomi´dzy kera-tynocytami w warstwie kolczystej, w pobli˝uwarstwy podstawnej macierzy perlaka. PrzejÊcienab∏onka macierzy perlaka w b∏on´ Êluzowàucha jest wyraênie zaznaczone, a w miejscupo∏àczenia wyst´pujà urz´sione komórki wa-∏eczkowate oraz komórki kubkowe.

PodÊcielisko perlaka (perimatrix) stanowiblaszk´ w∏aÊciwà perlaka o gruboÊci od 1 do2 mm, znajdujàcà si´ pod macierzà. W jej sk∏adwchodzi tkanka ∏àczna (lub ziarninowa), zawie-rajàca w∏ókna kolagenowe i retikulinowe orazkomórki zapalne (limfocyty, histiocyty, komórkiplazmatyczne i neutrofile). W podÊcielisku per-

laka nabytego wyst´pujà ogniska metaplazjigruczo∏owej lub struktury gruczo∏owe. W nie-których przypadkach macierz perlaka mo˝ewrastaç do podÊcieliska w postaci brodawekzawierajàcych komórki warstwy podstawneji kolczystej, tworzàcych nowe ogniska macierzyperlaka. W odró˝nieniu od skóry, w perlaku ni-gdy nie wyst´pujà przydatki. Badania w mikro-skopie elektronowym nie wykaza∏y zasadniczychró˝nic ultrastrukturalnych pomi´dzy perlakiemnabytym pierwotnie a perlakiem nawrotowym.

Perlak cz´sto prowadzi do erozyjnego uszko-dzenia kosteczek s∏uchowych i koÊci skroniowejwskutek dzia∏ania enzymów proteolitycznych icytokin. W przestrzeni zawartej pomi´dzy koÊciàa podÊcieliskiem perlaka wyst´pujà osteoklastywywo∏ujàce resorpcj´ koÊci. Po p´kni´ciu torebkiperlaka keratyna mo˝e si´ przedostaç do ∏àcznot-kankowego podÊcieliska, prowadzàc do powstaniareakcji ziarninowej typu cia∏a obcego. W macierzyperlaka nigdy nie stwierdza si´ kryszta∏ów chole-sterolu, które wyst´pujà w tkance ziarninowej to-warzyszàcej perlakowi. Polipy oraz ziarnina cz´sto

Ryc. 2. Obraz Êródoperacyjny perlaka nabytego (P) w wy-rostku sutkowatym

Ryc. 3. Perlak wrodzony (K – keratyna); badanie histopato-logiczne (HE x 200)

Ryc. 4. Perlak nabyty (K – keratyna, P – podÊcielisko, M –macierz); badanie histopatologiczne (HE x 400)

Ryc. 5. Osteoliza kowade∏ka (Ko) w zapaleniu perlakowym(P – perlak); badanie histopatologiczne (HE x 200)

towarzyszà perlakowi, mogà si´ rozwijaç z b∏onyÊluzowej jako reakcja zapalna na keratyn´ lub za-ka˝enie bakteryjne. Ziarnina sk∏adajàca si´ z tkan-ki ∏àcznej, w∏ókien retikulinowych z du˝à iloÊciànaczyƒ, niepokryta nab∏onkiem, towarzyszy zaka-˝eniu bakteryjnemu. Polipy zbudowane z tkankiziarninowej, majàce w swym sk∏adzie 70–80% ke-ratyny, majà zwiàzek z wyst´powaniem perlakaw uchu, natomiast polipy z tkanki ∏àcznej, pokrytenab∏onkiem, zawierajàce struktury gruczo∏owei ch∏onne, w 70–80% przypadków nie majà zwiàz-ku z perlakiem, lecz sà reakcjà zapalnà (Lim i in.1972, Nager 1993, Albino i in. 1998).

Molekularne podstawy rozwoju perlaka

Procesy proliferacji i migracji nab∏onka do-minujà w perlaku oraz okreÊlajà kierunek jegorozwoju. Ekspresja komórek Ki67-pozytywnychw keratynocytach perlaka jest zawsze wi´kszani˝ w skórze przewodu s∏uchowego. Ergin i in.(1999) ujawnili punktowy oraz rozproszony wzórbarwienia jàder komórkowych na obecnoÊç

antygenu Ki67 w komórkach warstwy podstaw-nej macierzy, rzadziej w warstwie kolczystejperlaka. Odsetek komórek Ki67-pozytywnychw perlaku nabytym pierwotnym wynosi 12,5%,w nabytym wtórnym 10,8%, w nawrotowym10,1%, we wrodzonym 12,0%, w skórze okolicyzausznej 6,9%, zaÊ w b∏onie b´benkowej jedynie4,0%. Wy˝szy odsetek tych komórek wyst´pujew perlaku dzieci´cym ni˝ w perlaku nabytymu doros∏ych. Perlaki o du˝ej agresywnoÊci cha-rakteryzujà si´ znacznà aktywnoÊcià prolifera-cyjnà komórek macierzy. Proces ró˝nicowaniakeratynocytów w tej patologii jest szczególnàformà apoptozy (ryc. 7–10) (Ergın i in. 1999).

Komórki apoptyczne umiejscowione w war-stwie ziarnistej z∏uszczajà si´ w postaci masrogowych, a komórki z warstwy podstawnej zo-stajà sfagocytowane. Procentowa zawartoÊçkomórek PCNA-pozytywnych w warstwach pod-stawnej i kolczystej perlaka jest wi´ksza ni˝w skórze przewodu s∏uchowego. Komórki b∏onyÊluzowej ucha sàsiadujàce z perlakiem wytwa-rzajà mediatory zapalne wp∏ywajàce na proces

Ryc. 6. Komórki PCNA-pozytywne w warstwie podstawnejmacierzy perlaka nabytego (K – keratyna, M – macierz, P –perimatrix); badanie immunoenzymatyczne (x 400)

Ryc. 7. Komórki Ki67- pozytywne w warstwie podstawnejperlaka nabytego (M – macierz); badanie immunoenzyma-tyczne (x 400)

Ryc. 8. Komórki p53-pozytywne w warstwie podstawnejmacierzy (M) perlaka nabytego; badanie immunoenzyma-tyczne (x 400)

Ryc. 9. Komórki p27 pozytywne w warstwie kolczysteji ziarnistej macierzy perlaka (K – keratyna, M – macierz, P– podÊcielisko); badanie immunoenzymatyczne (x 400)

27

▲

M

M

M

KP


proliferacji keratynocytów. Ekspresja antygenuKi67 oraz inhibitora kinaz p27 w komórkachperlaka jest znacznie silniejsza ni˝ w skórzeprzewodu s∏uchowego zewn´trznego. Ekspresjap27 w komórkach warstw kolczystej i ziarnistejperlaka Êwiadczy o hamowaniu aktywnoÊci pro-liferacyjnej nab∏onka perlaka (Albino i in. 1998,Park i in. 1999, Chae i in. 2000).

W nab∏onku macierzy perlaka stwierdza si´wyst´powanie cytokeratyny 16 (CK16) uwa˝anejza g∏ówny marker procesów hiperproliferacji.Ekspresja cytokeratyn CK6, 16 i 19 w nab∏onkuperlaka wskazuje na hiperproliferacj´. Wyst´po-wanie CK1, 5, 10 i 14 w perlaku i w skórze jestprawie identyczne. Zmniejszenie ci´˝aru mole-kularnego cytokeratyn wyst´puje g∏ówniew warstwach ziarnistej i rogowej perlaka (Sasa-ki i in. 1994, Stammberger i in. 1995).

Znaczna ekspresja bia∏ka p53 wskazujena wzmo˝onà apoptoz´ komórek perlaka. Ko-mórki macierzy zachowujà sta∏à zdolnoÊç doulegania samobójczej Êmierci. W nab∏onku skóryproces ró˝nicowania komórek rozpoczyna si´z chwilà oderwania si´ ich od warstwy podstaw-nej. Wykazano zwi´kszenie ekspresji bia∏ka p53w komórkach nab∏onka perlaka. Rozmieszczenieoraz odsetek komórek wykazujàcych cechy apop-tozy jest podobny w perlaku jak w skórze prze-wodu s∏uchowego (Kojima i in. 2001, Bayaziti in. 2002). Komórki warstw kolczystej i ziarni-stej perlaka wykazujà zdolnoÊç do podzia∏ówidentycznà jak komórki warstwy podstawnej.Bayazit i in. (2002) w perlakach nadb´benka i za-tokowych stwierdzili ekspresj´ p53 w 53,6%przypadków. Ekspresja bia∏ka p53 w perlakachnadb´benka by∏a wi´ksza ni˝ w perlakach zato-kowych (w perlaku Êrednio 23,1±43,5, w skórze1±1,9). Desloge i in. (1997) zarówno w perlaku,jak i w skórze stwierdzili normalnà euploidalnàzawartoÊç DNA, a jedynie w jednym przypadkuperlaka zaobserwowali aneuploidalnà zawartoÊçDNA. To dowodzi, ˝e perlak nie ma cech niesta-bilnoÊci genetycznej, a wi´c nie mo˝na go uznaçza nowotwór niskozró˝nicowany.

Inhibitor kinaz zale˝nych od cyklin p27 za-trzymuje cykl komórkowy w fazie G1, natomiastczynnik wzrostowy TGF-β1 stymuluje zatrzy-many cykl w tym miejscu. Du˝e st´˝enie bia∏kap27 stwierdza si´ w komórkach fazy spoczynko-wej oraz w niektórych nowotworach. Poniewa˝bia∏ko p27 jest zaanga˝owane w proces prolife-racji nab∏onka, mo˝na sàdziç, ˝e odgrywa rol´w patogenezie perlaka. Bayazit i in. (2002) wy-kazali aktywnoÊç p27 w 50% wycinków skóryprzewodu s∏uchowego zewn´trznego, natomiasttylko w 13,3% przypadków perlaka nabytego

wtórnego. W perlaku komórki p27-pozytywnewyst´pujà jedynie w warstwie ziarnistej, na-tomiast ich brak stwierdza si´ w warstwie kol-czystej. Nie wykazano ró˝nic w wyst´powaniubia∏ka p27 w perlakach nabytych i wtórnych.Wyraêny deficyt tego bia∏ka w perlaku i du˝ejego st´˝enie w skórze przewodu s∏uchowegodowodzi ró˝nicy w nasileniu procesów prolifera-cyjnych nab∏onka (Chae i in. 2000).

Wyst´powanie cytokin zapalnych w macie-rzy lub podÊcielisku perlaka wp∏ywa na jego roz-wój. Wp∏yw na agresywnoÊç perlaka wywierami´dzy innymi interleukina 1 (IL-1), czynnikmartwicy guza alfa (TNF-α), czàsteczka adhezyj-na (ICAM-1), antygen funkcjonalny limfocytów 1(LFA-1). Marenda i in. (1995) wykazali wzmo˝o-nà aktywnoÊç cytokin zapalnych (IL-1, IL-6, TNF,TGF-β1 i TGF-β2) w macierzy i podÊcielisku per-laka w porównaniu ze skórà przewodu s∏ucho-wego. Nasilenie aktywnoÊci IL-6 zale˝y od wy-st´powania ziarniny, prowadzàcej do niszczeniakosteczek s∏uchowych. Zwi´kszenie st´˝eniaTGF-β2 koreluje z nasileniem procesu niszcze-nia kosteczek s∏uchowych. Ekspresja TGF-β1koreluje z czasem trwania procesu zapalnegow uchu Êrodkowym (Marenda i in. 1995, Otta-viani i in. 1999, Adamczyk i in. 2003, Tokurikii in. 2003).

Nadmiernej proliferacji nab∏onka perlakatowarzyszy wzmo˝ona ekspresja receptora na-b∏onkowego czynnika wzrostu (EGFR). EGF jestwytwarzany przez komórki warstwy podstawnejmacierzy perlaka, co wskazuje na mechanizmautokrynnej regulacji wzrostu. Wzmo˝ona eks-presja mRNA EGFR wyst´puje w warstwachpodstawnej i kolczystej macierzy perlaka. W skó-rze du˝à ekspresj´ EGFR stwierdza si´ w war-stwie podstawnej, kolczystej i ziarnistej. W pra-wid∏owym nab∏onku uk∏ad EGFR i TGF-αkontroluje proliferacj´ keratynocytów warstwypodstawnej (ryc. 10–13) (Ottaviani i in. 1999,Yetiser i in. 2002).

Proces niszczenia kosteczek s∏uchowychoraz koÊci skroniowej nast´puje na skutek rozra-stania si´ perlaka, procesu zapalnego oraz dzia-∏ania cytokin. Komórki zapalne podÊcieliskauczestniczà czynnie w procesie wzrostu perlakana drodze uwalniania cytokin zaanga˝owanychw tworzenie naczyƒ w ranie (TNF-α, TGF-β,TGF-α. IL-1, IL-2, FGF, PDGF). TGF-β wyst´pujeg∏ównie zewnàtrzkomórkowo, a efekt jego dzia-∏ania jest skierowany przede wszystkim prze-ciwko tkance ∏àcznej i kostnej. Czynnik wzrosto-wy TGF-β uczestniczy równie˝ w procesie ró˝ni-cowania osteoklastów, stymulacji makrofagówi fibroblastów oraz hamuje aktywnoÊç enzymów


proteolitycznych. Zwi´kszeniu ekspresji TGF-β1w podÊcielisku perlaka towarzyszy nasilone for-mowanie si´ w∏ókien kolagenu, które wskazujena proces w∏óknienia podÊcieliska.

TGF-β1 jest równie˝ zaanga˝owany w pro-ces tworzenia tenascyny, fibronektyny i kolage-nu. Angiogeneza w perlaku odgrywa rol´ w pro-cesie zapalnym oraz w czasie tworzeniu blizny.Fibroblastyczny czynnik wzrostu bFGF-2 odgry-wa zasadniczà rol´ w procesie gojenia rany, pe∏-ni funkcj´ chemotaktycznà i mitogennà dla fi-broblastów, komórek Êródb∏onka i keratynocy-tów oraz stymuluje wytwarzanie kolagenaz i ak-tywatora plazminogenu. Wyst´powanie FGF-2stwierdzono w podÊcielisku perlaka, natomiastca∏kowity jego brak w jego macierzy. Proces two-rzenia naczyƒ w podÊcielisku perlaka przebiegapi´ç razy szybciej ni˝ w b∏onie Êluzowej uchai dwa razy szybciej ni˝ w skórze przewodu s∏u-chowego. Wraz ze wzrostem odczynu zapalnego,

Ryc. 10. Cytokeratyna w perlaku wrodzonym; badanie im-munoenzymatyczne (x 400)

Ryc. 11. Czynnik wzrostowy EGFR w komórkach warstwypodstawnej macierzy perlaka nabytego; badanie immuno-enzymatyczne (x 250)

Ryc. 12. Cytokeratyna w macierzy perlaka nabytego; bada-nie immunoenzymatyczne (x 200)

Ryc.13. Komórki CD20+ w podÊcielisku perlaka nabytego;badanie immunoenzymatyczne (x 400)

w podÊcielisku perlaka nast´puje zwi´kszenieg´stoÊci tworzenia naczyƒ. Czynniki angiogene-zy pochodzàce z macierzy perlaka lub z komórekzapalnych podnab∏onkowej tkanki ∏àcznej indu-kujà proliferacj´ komórek Êródb∏onka (Akimotoi in. 2000, Sheikholslam-Zadeh i in. 2001, Yeti-ser i in. 2002, Sudhoff i in. 2003).

Wyst´powanie komórek Langerhansa wyka-zano w macierzy perlaka (Gantz i in.). Ich rolawià˝e si´ z prezentacjà antygenu komórkomimmunologicznie kompetentnym. KomórkiS100-pozytywne w perlaku stwierdza si´ wy-∏àcznie w macierzy (Albino i in. 1998). BrakaktywnoÊci telomerazy w perlaku wià˝e si´z wi´kszà cz´stotliwoÊcià wyst´powania apop-tozy wÊród komórek macierzy. Brak telomerazyw perlaku w po∏àczeniu z nieprawid∏owà ekspre-sjà czynników wzrostowych powoduje dysfunk-cj´ telomerów i wzrost apoptozy komórek per-laka. D∏ugoÊç telomerów w perlaku nabytym

29

▲

i wrodzonym ró˝ni si´, a poziom aktywnoÊci te-lomerazy w perlaku wrodzonym jest bardzo niski(Kojima i in. 2001, Goh i in. 2001, Watabe-Ru-dolph i in. 2002).

Klasyfikacja perlaków

Pod wzgl´dem pochodzenia wyró˝nia si´perlaki wrodzone (perlaki za nieuszkodzonà b∏o-nà b´benkowà) i nabyte. Tradycyjny podzia∏ wy-ró˝nia perlaki wrodzone, nabyte pierwotnei wtórne (Fisch). Perlaki nabyte wyst´pujà naj-cz´Êciej, mogà byç otwarte lub zamkni´te. Typotwarty charakteryzuje si´ przerwaniem ciàg∏o-Êci b∏ony podstawnej macierzy i wyst´powaniemkomórek olbrzymich typu cia∏a obcego. W typiezamkni´tym nie dochodzi do przerwania ciàg∏o-Êci b∏ony podstawnej macierzy ani nie ma odczy-nu zapalnego i komórek olbrzymich. Perlaki na-byte mogà wyst´powaç jako perlaki pierwotnew cz´Êci wiotkiej b∏ony b´benkowej, z krótkàhistorià wycieków z ucha, oraz perlaki wtórnienabyte – wyst´pujàce w tylno-górnym kwadran-cie b∏ony b´benkowej. Perlaki wrodzone sà bar-dzo rzadkie, wyst´pujà przede wszystkim u ma-∏ych dzieci, majà cz´sty zwiàzek z zaburzeniamirozwojowymi. Wed∏ug Meyehoffa i Truel-sona (1986) wyró˝nia si´ perlaki pierwotnienabyte, wtórnie nabyte, trzeciorz´dowe nabyte,wrodzone.

Sanna wyró˝nia perlaki nadb∏´dnikowe, pod-b∏´dnikowe, masywu b∏´dnika, podb∏´dnikowo--szczytowe i szczytu piramidy. Klasyfikacja Salehai in. (1999) jest oparta na podziale perlaków Wull-steina, uwzgl´dnia stan kosteczek s∏uchowychoraz wyst´powanie powik∏aƒ usznopochodnych.Wed∏ug Tosa wyró˝nia si´ perlaki nadb´benkowe(attic), brze˝ne (tensa I), centralne cz´Êci napi´tejb∏ony b´benkowej (tensa II), perlaki za nieuszko-dzonà b∏onà b´benkowà (intact) oraz resztkowe,pourazowe, jatrogenne i nawrotowe.

Bluestone i in. (2002) wyró˝niajà szeÊç sta-diów zaawansowania perlaka: 1) perlak ograni-czony do jamy b´benkowej, bez niszczenia ko-steczek s∏uchowych; 2) perlak jamy b´benkowejniszczàcy co najmniej jednà kosteczk´ s∏uchowà;3) perlak jamy b´benkowej i wyrostka sutkowa-tego, bez niszczenia kosteczek s∏uchowych; 4)perlak jamy b´benkowej i wyrostka sutkowate-go, niszczàcy kosteczki s∏uchowe; 5) perlak jamyb´benkowej i wyrostka sutkowatego, niszczàcykosteczki s∏uchowe i wywo∏ujàcy powik∏ania we-wnàtrzskroniowe; 6) perlak jamy b´benkoweji wyrostka sutkowatego wychodzàcy poza koÊçskroniowà (Meyerhoff i in. 1986, Kemppaineni in. 1999, Saleh i in. 1999, Bluestone i in. 2002).

W rozpoznaniu ró˝nicowym perlaka nale˝yprzede wszystkim uwzgl´dniç wyst´powanieziarniniaka cholesterolowego, zapalenie ziarni-nowe oraz nowotwór ucha. Perlak wrodzony ró˝-ni si´ od nabytego wyglàdem makroskopowym,budowà histopatologicznà oraz obrazem klinicz-nym. Perlaki wrodzone nie posiadajà gruczo∏ówi przebiegajà bezobjawowo dopóki nie spowo-dujà g∏´bokiego niedos∏uchu. Perlak wrodzonynie wykazuje odczynu zapalnego podÊcieliska.W niektórych przypadkach w perlaku wrodzonymstwierdza si´ jedynie pojedyncze komórkiLangerhansa wÊród kilku warstw keratynocytów.Perlak wrodzony w przeciwieƒstwie do nabytegoprzebiega bez perforacji b∏ony b´benkowej, z do-brà pneumatyzacjà wyrostka sutkowatego.

Leczenie i rokowanie w zapaleniu perlakowym ucha

Leczenie chirurgiczne perlakowego zapale-nia ucha Êrodkowego polega na usuni´ciu ogniskchorobowych perlaka, ziarniny i koÊci na drodzeantromastoidektomii, attikotomii, attikomasto-idektomii oraz tympanomastoidektomii. Opera-cje tympanoplastyczne technikà otwartà lubzamkni´tà majà na celu odtworzenie uk∏aduprzewodzàcego dêwi´k. W perlakach zaawanso-wanych, z towarzyszeniem powik∏aƒ, przy upo-Êledzonej pneumatyzacji wyrostka sutkowatego,wykonuje si´ operacje technikà otwartà, nato-miast w przypadku niewielkich perlaków,przy dobrej pneumatyzacji, operuje si´ technikàzamkni´tà. Leczenie zachowawcze perlaka ogra-nicza si´ do zwalczania ognisk zaka˝enia, lecze-nia miejscowego stanów zapalnych, aspiracji za-legajàcej wydzieliny, usuwania polipów, ziarninyi resztek naskórka. Leczenie zarówno perlakówwrodzonych, jak i nabytych u dzieci przysparzawi´kszych problemów, zwiàzanych z bardziejagresywnym rozrostem, cz´stymi nawrotamii utrudnionà wspó∏pracà z pacjentem w okresiepooperacyjnym. Nawrót perlaka jest najcz´Êciejspowodowany pozostawieniem resztek naskórkaperlaka w jamie b´benkowej. Nawrót perlakadzieci´cego wyst´puje w 10 do 30% operowa-nych uszu (Nager 1993, Albino i in. 1998, Yetiseri in. 2002).

Podsumowanie

Perlak jest torbielà naskórkowà pochodzàcàz naskórka b∏ony b´benkowej lub przewodus∏uchowego zewn´trznego, która wywo∏uje stanzapalny ucha na skutek autokrynnego uwal-niania cytokin prozapalnych oraz zaka˝enia


bakteryjnego. W macierzy perlaka wyst´pujezró˝nicowany rozk∏ad antygenów proliferacyj-nych, uzale˝niony od fazy cyklu komórkowego.

W perlaku nabytym stwierdza si´ zwi´ksze-nie aktywnoÊci procesów immunologicznych,migracyjnych i proliferacyjnych, przejawiajàcysi´: zwi´kszeniem ekspresji TGF-β1 oraz komó-rek immunologicznie kompetentnych w podÊcie-lisku; wzmo˝onà aktywnoÊcià EGFR w macierzy,wzmo˝onà aktywnoÊcià czynników angiogenezyw podÊcielisku oraz os∏abieniem ekspresji bia∏kap53 w macierzy.

Perlaki nabyte i wrodzone majà podobnecechy kliniczne, natomiast wykazujà ró˝nicew budowie tkankowej i molekularnej, miano-wicie perlak wrodzony cechuje si´ skàpokomór-kowà budowà macierzy, przerostem warstwyrogowej oraz brakiem angiogenezy, os∏abieniemaktywnoÊci czynników wzrostowych, bia∏ek p53i p27. W perlaku nabytym nie stwierdza si´ cechtransformacji nowotworowej nab∏onka. Lecze-nie tego guzka powinno uwzgl´dniaç jego cechykliniczne i molekularne. ●

PIÂMIENNICTWO

– Adamczyk M., Sudhoff H., Jahnke K. (2003) Immunohistoche-mical investigations on external auditory canal cholesteatoma. Otol. Neurotol. 24, 705-708.

– Akimoto R., Pawankar R., Yagi T., Baba S. (2000) Acquired and congenital cholesteatoma: determination of tumor necrosis fac-tor-alfa, intercellular adhesion molecule-1, interleukin-1-alfa and lymphocyte functional antigen-1 in the inflammatory pro-cess. ORL Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 62, 257-265.

– Albino A.P., Kimmelman C.P., Parisier S.C. (1998) Cholesteato-ma: a molecular and cellular puzzle. Am. J. Otol. 19, 7-19.

– Bayazit Y., Bakir K., Kanlikama M., Ozer E., Mumbuc S., Desiki-rik I., Ucak R. (2002) Expression of the p53 and nm23 genes in cholesteatoma. Acta Otolaryngol. (Stockh.), 122, 726-729.

– Bluestone C.D., Gates G., Klein J.O., Lim D.J., Mogi G., Ogra P.L.,Paparella M.M., Paradise J.L., Tos M. (2002) Panel reports. 1. Definitions, terminology, and classification of otitis media. Ann.Otol. Rhinol. Laryngol. 111, 8-18.

– Bujia J., Holly A., Candela F., Tapia M. (1996) Immunobiologicalpeculiarities of cholesteatoma in children: quantification of epi-thelial proliferation by MIB 1. Laryngoscope, 106, 865-864.

– Chae S., Song J., Suh H., Jung H., Lim H., Hwang S. (2000) Expression patterns of p27 Kip1 and Ki-67 in cholesteatoma epi-thelium. Laryngoscope 110, 1898-1901.

– Desloge R., Carew J., Finstad C. (1997) DNA analysis of human cholesteatomas. Am. J. Otol. 18, 155-159.

– Ergün S, Carsloo B, Zheng X. (1999) Apoptosis in meatal skin, cholesteatoma and squamous cell carcinoma of the ear. Clin. Otolaryngol. 24, 280-285.

– Goh E., Lee B., Wang S., Chon K., Kim Ch. (2001) Expression of telomerase activity in cholesteatoma otitis media. J. Laryngol. Otol. 115, 881-884.

– Kemppainen H.O., Puhakka H.J., Laipalla P.J., Sipilä M.M., Manninen M.P., Karma P.H. (1999) Epidemiology and aetiology of middle ear cholesteatoma. Acta Otolaryngol. (Stockh.) 119, 568-572.

– Kojima H., Miyazaki H., Shiwa M., Tanaka Y., Moriyama H. (2001)Molecular biological diagnosis of congenital and acquired chole-steatoma on the basis of differences in telomere lenght. Laryn-goscope 111, 867-873.

– Kojima H., Miyazaki H., Tanaka Y., Shiwa M., Koga T., Moriyama H.(1999) Role of Bcl-xL protein in differentiation and apoptosis ofhuman middle ear cholesteatoma epithelium. Arch. Otolaryn-gol. Head Neck Surg. 125, 738-742.

– Lim D.J., Saunders W.H. (1972) Acquired cholesteatoma. Lightand electron microscopic observations. Ann. Otol. Rhinol. La-ryngol. 81, 2-12.

– Lustig L., Jackler R. (1999) The history of otology through epo-nyms. II: The clinical examination. Am. J. Otol. 20, 535-550.

– Marenda S.A., Aufdemorte T.B. (1995) Localization of cytokinesin cholesteatoma tissue. Otolaryngol. Head Neck Surg. 112, 359-368.

– Meyerhoff W.L., Truelson J. (1986) Cholesteatoma staging. La-ryngoscope 96, 935-939.

– Nager G.T. (1993) Pathology of the ear and temporal bone. Wil-liams & Wilkins, Baltimore.

– Olszewska E., Wagner M., Bernal-Sprekelsen M., Ebmeyer J., Danzert S., Hildmann H., Sudhoff H. (2004) Etiopathogenesis ofcholesteatoma. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1, 6-24.

– Ottaviani F., Neglia C.B., Berti E. (1999) Cytokines and adhesionmolecules in middle ear cholesteatoma. A role in epithelial growth? Acta Otolaryngol. (Stockh.) 119, 462-467.

– Park H.J., Park K. (1999) Expression of Fas/APO-1 and apoptosisof keratinocytes in human cholesteatoma. Laryngoscope 109, 613-616.

– Saleh H., Mills R. (1999) Classification and staging of choleste-atoma. Clin. Otolaryngol. 24, 355-359.

– Sasaki H., Huang C. (1994) Expression of cytokeratins 13 and 16in middle ear cholesteatoma. Otolaryngol. Head Neck Surg. 110,310-317.

– Sheikholeslam-Zadeh R., Decaestecker C., Delbrouck C., Danguy A., Salmon I., Zick Y., Kaltner H., Hassid S., Gabius H.J., Kiss R.,Choufani G. (2001) The levels of expression of galectin-3, but not of galectin-1 and galectin-8, correlate with apoptosis in human cholesteatomas. Laryngoscope, 111, 1042-1047.

– Soldati D., Mudry A. (2001) Knowledge about cholesteatoma, from the first description to the modern histopathology. Otol. Neurotol. 22, 723-730.

– Stammberger M., Bujia J., Kastenbauer E. (1995) Alteration of epidermal differentiation in middle ear cholesteatoma. Am. J. Otol. 16, 527-531.

– Sudhoff H., Liebehenz Y., Aschenbrenner J., Jung J., Hildmann H., Dazert S. (2003) A murine model of cholesteatoma-inducedbone resorption using autologous dermal implantation. Laryn-goscope 113, 1022-1026.

– Tokuriki M., Noda I., Saito T., Narita N., Sunaga H., Tsuzuki H., Ohtsubo T., Fujieda S., Saito H. (2003) Gene expression analysisof human middle ear cholesteatoma using complementary DNAarrays. Laryngoscope 113, 808-814.

– Tos M. (2000) A new pathogenesis of mesotympanic (congenital)cholesteatoma. Laryngoscope 110, 1890-1897.

– Watabe-Rudolph M., Rudolph K.L., Averbeck T., Buhr T., Lenarz T.,Stover T. (2002) Telomerase activity, telomere length, and apop-tosis: a comparison between acquired cholesteatoma and squ-amous cell carcinoma. Otol. Neurotol. 23, 793-798.

– Yetiser S., Satar B., Aydin N. (2002) Expression of epidermal growth factor, tumor necrosis factor-α, and interleukin-1α in chronic otitis media with or without cholesteatoma. Otol. Neu-rotol. 23, 647-652.

31

XI SYMPOZJUM ONKOLOGIA W OTORYNOLARYNGOLOGII · Jako szef Kliniki dzi´kuj´ Panu Profesorowi...

Documents

Transcript of XI SYMPOZJUM ONKOLOGIA W OTORYNOLARYNGOLOGII · Jako szef Kliniki dzi´kuj´ Panu Profesorowi...