WYKŁAD 4

PSYCHICZNE I FIZYCZNE EFEKTY DZIAŁANIA

SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH

UZALEŻNIENIE OD JEDZENIAUZALEŻNIENIE OD JEDZENIA

UZALEŻNIENIE OD PICIAUZALEŻNIENIE OD PICIA

UZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓWUZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓW

UZALEŻNIENIE OD SEKSUUZALEŻNIENIE OD SEKSU

UZALEŻNIENIE OD WSPINANIAUZALEŻNIENIE OD WSPINANIA

UZALEŻNIENIE OD SPANIAUZALEŻNIENIE OD SPANIA

UZALEŻNIENIE OD TVUZALEŻNIENIE OD TV

UZALEŻNIENIE OD INTERNETUUZALEŻNIENIE OD INTERNETU

UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW KOMÓRKOWYCHKOMÓRKOWYCH

UZALEŻNIENIE OD MP3UZALEŻNIENIE OD MP3

UZALEŻNIENIE OD INNYCH UZALEŻNIENIE OD INNYCH CZYNNOŚCI LUB RZECZYCZYNNOŚCI LUB RZECZY

ZALEŻNOŚĆ

ZALEŻNOŚĆZALEŻNOŚĆ

- zależnośćzależność od leku czy substancji nagradzającej, ma miejsce gdy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie leku lub innego czynnika nagradzającego staje się głównym motywem życia osoby uzależnionej

- zależność rozwija się na skutek zmian adaptacyjnychzmian adaptacyjnych pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku

- powoduje to zmiany osobowości uzależnionegozmiany osobowości uzależnionego

ZALEŻNOŚĆZALEŻNOŚĆ

zmiany adaptacyjne pod wpływem narkotyków:

sensytyzacjasensytyzacja (uwrażliwienie, zwiększona wrażliwość)

tolerancjatolerancja (zwiększenie dawki)

TOLERANCJATOLERANCJA

- początkowo uważano to zjawisko za kluczowe w uzależnieniu

- występuje przy stosowaniu większości substancji powodujących uzależnienia

- polega na coraz słabszym działaniu leku, w tym osłabieniu jego działania nagradzającego

SENSYTYZACJASENSYTYZACJA- zjawisko nasilania odpowiedzi na kolejne dawki narkotyku

- uważane za równie ważne, jeśli nie ważniejsze zjawisko w uzależnieniach

- wywołuje ją wiele środków uzależniających (kokaina, amfetamina, nikotyna)

- zależy od sposobu podawania

- mogłaby być odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming), tj wywołanie głodu narkotykowego pojedynczą dawką

TOLERANCJATOLERANCJA

- konieczność zwiększania dawki leku w celu uzyskania tej samej odpowiedzi (tego samego efektu leku)

- dotyczy nie tylko środków uzależniających

TOLERANCJA TOLERANCJA FARMAKOKINETYCZNA FARMAKOKINETYCZNA

(METABOLICZNA)(METABOLICZNA)

- wiele leków, po dłuższym stosowaniu, zwiększa aktywność enzymów wątrobowych rozkładających leki

- jest to proces INDUCJI ENZYMATYCZNEJINDUCJI ENZYMATYCZNEJ

- lek jest szybciej eliminowany z ustroju i w efekcie działa krócej, chociaż jego działanie jest maksymalne

- barbiturany, niektóre trankwilizery (np. meprobamat), nikotyna

FARMAKOKINETYCZNE FARMAKOKINETYCZNE UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA)UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA)

- podawany lek działa coraz silniej w miarę jego stosowania

- związane z uszkodzeniem wątroby i osłabieniem metabolizmu leku

- etanol- alkoholik z uszkodzoną wątrobą słabiej metabolizuje alkohol, stan upojenia może być wywołany niższymi dawkami i trwać dłużej

- zjawisko ma inne podłoże niż sensytyzacja omówiona wcześniej (zwiększona reaktywność układu DA)

TOLERANCJA FUNKCJONALNATOLERANCJA FUNKCJONALNA

- ostra lub chroniczna

- szybkie efekty tolerancji – benzodiazepiny, barbiturany, alkohol, nikotyna

- może być wynikiem TACHYFILAKSJI TACHYFILAKSJI wskutek zajęcia receptorów lub opróżnienia zapasów neuroprzekaźnika

- może być spowodowana zmianami konformacji receptorów i ich przechodzeniem w stan nieaktywny

TOLERANCJA FUNKCJONALNATOLERANCJA FUNKCJONALNA- chroniczne stosowanie substancji uzależniających prowadzi do powolnego, ale dłużej trwającego stanu tolerancji

- zmiany adaptacyjne dla utrzymania homeostazy- mechanizmy tych zmian: receptory sprzężenia z białkami G i enzymami generującymi wtórne przekaźniki kanały błonowe dystrybucja wewnątrzkomórkowego wapnia zmiany genomowe

- adaptacja pozwala organizmowi kompensować wpływ działających leków i prawie normalnie funkcjonować

TOLERANCJA KRZYŻOWATOLERANCJA KRZYŻOWA

- tolerancji na jedną substancję towarzyszy podobna na inną, zwykle o podobnej budowie lub mechanizmie działania

- przykład: alkoholicy muszą otrzymać bardzo wysokie dawki leków do znieczulenia ogólnego, aby uzyskać oczekiwany efekt

ZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWAZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWA

- zdolność zapobiegania wystąpieniu objawów abstynencji przy stosowaniu środka innego niż ten, który uzależnienie wywołał

- dotyczy również środków należących do tej samej grupy, ale dotyczyć może i substancji z innych grup

- przykład: alkohol etylowy a pochodne benzodiazepiny (stosowane w leczeniu niektórych ubocznych efektów alkoholu)

INDEKS TOLERANCJI (IT)INDEKS TOLERANCJI (IT)

- pozwala ocenić stopień tolerancji

dawka działająca u zwierzęcia z wytworzoną pełną tolerancjąIndeks tolerancjiIndeks tolerancji = ----------------------------------------------- dawka powodująca taki sam efekt u zwierzęcia pierwszy raz stykającego się z lekiem

- halucynogeny, niektóre opioidy, IT 10-100- pentobarbital, IT 2-3

TOLERANCJATOLERANCJA

- rozwój tolerancji to proces złożony

- ważna rola CZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCHCZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCH, co można wykazać doświadczalnie

- rozwój i stopień tolerancji zależy od tego, czy zwierzę jest testowane w klatce, w której otrzymało lek uzależniający, czy w innej

ROZWÓJ TOLERANCJI NA ROZWÓJ TOLERANCJI NA PRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINYPRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINY

Ta sama klatkaTa sama klatka- 4 dni MORFINA- badanie działania przeciwbólowego- tolerancja na działanie przeciwbólowe leku

Ta sama klatkaTa sama klatka- 3 dni MORFINAInna klatkaInna klatka- 4-ty dzień MORFINA- silniejsze działanie morfiny

ROZWÓJ TOLERANCJI NA ROZWÓJ TOLERANCJI NA ANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINYANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINY

- amfetamina przed dostępem do paszy (4 dni)- tolerancja na działanie anorektyczne

- amfetamina po podaniu pokarmu (4 dni)- 5 dzień amfetamina po jedzeniu- pełne działanie anorektyczne

Wniosek: na rozwój tolerancji ma wpływ fakt czy test jest przeprowadzany pod wpływem leku czy nie

UZALEŻNIENIE FIZYCZNE

UZALEŻNIENIE FIZYCZNEUZALEŻNIENIE FIZYCZNE

- konsekwencja rozwoju tolerancji

- charakteryzuje się pojawieniem się określonego zespołu zachowań i objawów (zespół neuroadaptacyjny), kiedy nagle przestaje się podawać lek człowiekowi lub zwierzęciu, będących uprzednio pod chronicznym jego wpływem

- jest to wynik działania mechanizmów homeostatycznych, odpowiedzialnych za wytworzenie tolerancji, które teraz działają w „próżni”, nie hamowane przez obecność leku

TOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNATOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA

1. Wytwarzanie się tolerancji powoduje zwiększenie dawki leku w celu osiągnięcia takiego samego efektu terapeutycznego, które przyśpieszają rozwój tolerancji - zjawisko błędnego koła.

2. Zespoły abstynencji są awersyjne, nieprzyjemne, pacjent poszukuje leku nie dla efektów nagradzających, ale dla uniknięcia niemiłych efektów abstynencji.

3. Długotrwałe stosowanie leku – tolerancja przewlekła, związana z trwałymi zmianami w mózgu, co wiąże się z powrotami do nałogu pacjentów po odtruciu i powoduje skazę osobowości.

STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJSTOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ

- opioidy, etanol, barbiturany i anksjolityki zależność fizyczna znacznego stopnia

- kannabinoidy silny rozwój tolerancji, mała zależność fizyczna

- halucynogeny i amfetamina nie powodują zależności fizycznej

STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJSTOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ

- silne objawy zależności fizycznej silne objawy zależności fizycznej odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających na neuroprzekaźniki hamująceneuroprzekaźniki hamujące mózgu opioidy – jony potasu i wapnia barbiturany i anksjolityki – GABA i jony chlorkowe

- słabe objawy zależności fizycznej słabe objawy zależności fizycznej odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających na neuroprzekaźniki pobudzająceneuroprzekaźniki pobudzające mózgu powodują jednak silne uzależnienie psychiczne

UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE

UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE

- trudne do przezwyciężenia dążenie do przyjmowania danej substancji

- zależność ta wynika z tzw. „nagradzających” właściwości substancji uzależniających

- wykazuje działanie pozytywnego wzmocnienia, powodując przyjemne, subiektywne odczucia, głównie stan euforii

UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE

- przyczyną dystrofii dystrofii w odstawieniu jest depresja układu nagrody

- doświadczenie Nancy Leith i Boba Barretta (1976)- elektryczne drażnienie mózgu jest mniej skuteczne po odstawieniu od chronicznie podawanej amfetaminy- podobne efekty z etanolem (Schulties i wsp., 1995)

- skutek obniżenia zewnątrzkomórkowej DA (Dackis i Gold, 1985)- potwierdzone dla kokainy, amfetaminy, opiatów i alkoholu

UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE

zjawisko obniżenia poziomu zewnątrzkomórkowej DA przy odstawieniu substancji psychoaktywnej jest

wspólne dla bardzo różnych związków: stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna, pomimo tego że objawy

odstawienia dla nich są różne

UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE

Techniki biologii molekularnej w badaniach uzależnieńTechniki biologii molekularnej w badaniach uzależnień

- odpowiedzi wtórnych przekaźników po psychostymulancie

- wpływ samopodawania na ekspresję genów wczesnej odpowiedzi komórkowej

- genów kodujących receptory neuroprzekaźników

- wpływ antysensowych nukleotydów na działanie substancji uzależniających

CRAVINGCRAVING

- źródło uzależnienia psychicznego – craving (nieopanowana chęć zażycia narkotyku)

- może zaistnieć: po odstawieniu narkotyku – spadek aktywności DA i uczucie anhedonii w odpowiedzi na pojedynczą dawkę leku (efekt zapalnika – priming) w odpowiedzi na sygnały zwiastujące nadejście narkotyku (craving wywołany sygnałem – cue-induced craving) po zastosowaniu słabego bodźca stresowego

CRAVINGCRAVING

- może go wywołać zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja DA

- zwalczanie craving stanowi cel współczesnej farmakoterapii narkotyków

- rola stresustresu w wyzwoleniu pobierania leków- stres odgrywa dużą rolę w samopodawaniu leków oraz w powrocie do samopodawania- mechanizm wywołania craving przez bodziec stresowy jest inny niż w przypadku priming czy cue-induced craving – układ noradrenergiczny

ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY

ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY WITHDRAWAL SYNDROMEWITHDRAWAL SYNDROME

- usunięcie substancji psychoaktywnej powoduje pojawienie się charakterystycznych i niebezpiecznych dla zdrowia czy życia objawów określanych mianem zespołu abstynencyjnegozespołu abstynencyjnego

- jest on tym silniejszy im trudniej organizm adaptuje się do normalnej sytuacji (braku narkotyku)

- wynika z zaburzeń równowagi i procesów ustrojowych, spowodowanych nadużywaniem narkotyku i powstaniem procesów kompensacyjnych na poziomie komórkowym

ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNYABSTYNENCYJNY

- SZYBKISZYBKI ROZWÓJ TOLERANCJI - SŁABYSŁABY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY

- WOLNAWOLNA TOLERANCJA - SILNY SILNY ROZWÓJ ZESPOŁU ABSTYNENCYJNEGO

MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU ABSTYNENCYJNEGOABSTYNENCYJNEGO

 

 

zaburzenia równowagi procesów ustrojowych

reakcje alkoholu kompensacyjne reakcje komórkowe 1. ostre podanie alkoholu1. ostre podanie alkoholu

ostre działanie alkoholu niewielkie reakcje kompensacyjne

2. rozwój tolerancji2. rozwój tolerancji

nasilają się reakcje kompensacyjne , stan ponownej równowagi

3. zespół abstynencyjny3. zespół abstynencyjny

silny, niekontrolowany wpływ utrwalonych mechanizmów komórkowych

BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGO

- ZWIERZĘCE MODELE UZALEŻNIENIA

BADANIE DZIAŁANIA BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGOUZALEŻNIAJĄCEGO

- można badać doświadczalnie na zwierzętach

- uniwersalne mechanizmy uzależnienia pozwalają wyniki przenieść na człowieka

- trudno jest skonstruować właściwy i wiarygodny model uzależnienia

- model z założenia polega na sztucznym wywołaniu schorzenia lub pewnych jego objawów

BADANIA NA ZWIERZĘTACHBADANIA NA ZWIERZĘTACH

- metody pośrednie:metody pośrednie:

preferencja miejscapreferencja miejsca – zwierzę wybiera w klatce miejsce związane z doznaną tam przyjemnością

nasilanie samostymulacji elektrycznejnasilanie samostymulacji elektrycznej – środki nagradzające zwiększają przyjemność samodrażnienia mózgu prądem i powodują odpowiedzi nawet przy prądach tak słabych, że zwierze kontrolne nie reaguje na nie

BADANIE DZIAŁANIA BADANIE DZIAŁANIA NAGRADZAJĄCEGO U LUDZINAGRADZAJĄCEGO U LUDZI

- badanie siły uzależnienia u osób uzależnionych – czy proponowana farmakoterapia będzie osłabiała craving

- u narkomana oglądającego zażywanie kokainy pojawiają się objawy głodu, którego korelaty fizjologiczne można mierzyć

BADANIA NA ZWIERZĘTACHBADANIA NA ZWIERZĘTACH

- badania bezpośrednie:badania bezpośrednie:

pobierania doustnepobierania doustne

samopodawanie (dożylnie lub domózgowo)samopodawanie (dożylnie lub domózgowo)

rozróżnianie (dyskryminacja)rozróżnianie (dyskryminacja)

sensytyzacjasensytyzacja

aktywność lokomotorycznaaktywność lokomotoryczna

MODEL SAMOPODAWANIAMODEL SAMOPODAWANIA

Zwierzęcy model służący do oceny efektów nagradzających substancji uzależniających oraz roli bodźców warunkowych związanych z substancją uzależniającą, oraz do analizy procesów neurochemicznych i neurofarmakologicznych uzależnienia od kokainy

MODEL SAMOPODAWANIAMODEL SAMOPODAWANIA

klatki doświadczalne z 2 dźwigniami (MED Associates), bodźce warunkowe: światło i dźwięk

samopobieranie kokainy przez naciskanie na tzw. dźwignię aktywną

kokaina, 0.5 mg/kg (iv) przez 4 s podawana za pomocą pompy infuzyjnej; TO=20 sek; FR=5, t=2 godz, 6 dni/tydzień

TRENING/PODTRZYMYWANIE

ODSTAWIENIE

NAWRÓT

PROTOKÓŁ DOŚWIADCZENIA:

KOKAINA (iv) + światło + dźwięk

SÓL (iv) KOKAINA (ip) +

światło + dźwięk

KOKAINA (iv) + światło + dźwięk

SÓL (iv) KOKAINA (ip)

KOKAINA (iv) + światło + dźwięk

SÓL (iv) SÓL (ip)+

światło+dźwięk

KOKAINA (iv) + światło + dźwięk

SÓL (iv) SÓL (ip)

TRENING WYGASZANIE NAWRÓT

MODEL ROZRÓŻNIANIA MODEL ROZRÓŻNIANIA

PROCEDURA5 dni (Pon.-Pt.)TRENINGTESTY

DŹWIGNIA 2

TRENING3015 minFR=120

KOKAINA

Rozpuszczalnik

Dźwignia 1

Dźwignia 2

Dźwignia 1

Dźwignia 2

NAGRODA(woda)

NAGRODA (woda)

O

O

Dźwignia 2

0

0

1-MeTIQ

KOKAINA1-MeTIQ

Dźwignia 1

Dźwignia 2

Dźwignia 1

Dźwignia 2

Rozróżnianie (Discrimination)TESTYSubstytucja (Naśladowanie)

Kombinacja (Potęgowanie, Antagonizm)

Koniec testu

Koniec testu

MODEL SENSYTYZACJIMODEL SENSYTYZACJI

wywołana za pomocą kokainy podawanej przez 5 dni, a następnie w 10. dniu

klatki Opto-Varimex z systemem Auto-track

pomiar aktywności horyzontalnej, 1 godz.

habituacja (2 dni po 2 godz., 1 godz. przed testem)

NABYWANIENABYWANIE: 1-MeTIQ + KOKAINA (1-5 DNI)

KOKAINA (10 DNIA)

EKSPRESJAEKSPRESJA: KOKAINA (1-5 DNI)

1-MeTIQ + KOKAINA (10 DNIA)

EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U ZWIERZĄTZWIERZĄT

efekty psychomotoryczne

psychozy efekty

nagradzające efekty subiektywne

wzrost aktywności lokomotorycznej

sensytyzacja efekt

samopodawania efekt rozróżniania

MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLUMODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU- badające zależność fizycznąbadające zależność fizyczną:

- genetycznie wyselekcjonowane linie:genetycznie wyselekcjonowane linie: P (Preferring Rats) HAD (High Alcohol-Drinking) AA (Alko-Alkohol) WHP (Warsaw High Preferring) WLP (Warsaw Low Preferring)

- wywołaniwywołaniee zjawiska polidypsji zjawiska polidypsji

- picipiciee indukowane brakiem pokarmu indukowane brakiem pokarmu

- wymuszaniwymuszaniee picia stanowi picia stanowiąącego jedyne cego jedyne źźródło płynówródło płynów

- model anksjolitycznego dziamodel anksjolitycznego działłania alkoholuania alkoholu

MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLUMODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU

- badające zależność psychicznąbadające zależność psychiczną:

- model długoterminowego, spontanicznego model długoterminowego, spontanicznego i nawracaji nawracająącego picia cego picia

- procedurproceduręę instrumentalnego „doustnego” instrumentalnego „doustnego” samopodawania alkoholusamopodawania alkoholu

CART – COCAINE AND AMPHETAMINE

REGULATED TRANSCRIPTS

SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTSWOISTE NEUROPEPTYDY CART

- Douglas i współpracownicy w 1995 roku odkryli w prążkowiu szczura obecność pewnego mRNA, którego ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów – kokainy i amfetaminy

- transkrypty nazwano CART (cocaine and cocaine and amphetamine regulated transcriptsamphetamine regulated transcripts)

- wykryto je również w innych obszarach mózgu oraz w narządach endokrynnych, ale tylko w prążkowiu ich ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów

- neuropeptydy CART są obecne w określonych grupach neuronów w mózgu

PRĄŻKOWIE I SWOISTE PRĄŻKOWIE I SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTNEUROPEPTYDY CART

Hybrydyzacja in situmRNA CART w komórkach granulozy pęcherzyków jajnikowych

SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTSWOISTE NEUROPEPTYDY CART

- związek peptydów CART z układem nagrody i uzależnieniami lekowymi

- mogą one odgrywać rolę w pobieraniu pokarmów, stresie, przetwarzaniu danych sensorycznych, w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych

- udział CART w zachowaniu nagradzającym i uzależnieniach – obecność w NAc, VTA i jądrze jądrze migdałowatymmigdałowatym

Jądro migdałowate

DZIAŁANIE CARTDZIAŁANIE CART

- hamowanie pobierania pokarmu- zwiększenie reakcji lękowych- CART – endogenny czynnik regulujący wpływ stresu na apetyt- właściwości nagradzające w testach na zwierzętach- różnice między płciami w ekspresji CART:

Ekspresja mRNA CART

Samice Samce

Warunki naturalne shell NAc - niższa shell NAc - wyższa

Kilkakrotne podanie kokainy

shell NAc – wyższa

jądro migdałowate - niższa

shell NAc – niższa jądro migdałowate -

wyższa

KIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CARTKIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CART

- poszukiwanie niskocząsteczkowych związków, będących agonistami lub antagonistami peptydów CART

- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu uzależnień

- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu defektów układu nagrody bulimii i anoreksji

- odkrycie białek CART może zmienić poglądy na mechanizm działania nagradzającego przez leki pobudzające układ DA

UZALEŻNIENIA I DZIEDZICZNOŚĆ

ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆDZIEDZICZNOŚĆ

- skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny, skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny, środowiskowy czy rodzinny?środowiskowy czy rodzinny?

- duża zmienność receptora DA D2 w ludzkim mózgu ma przyczynę dziedziczną

- u podstaw osobniczego zróżnicowania na uzależnienia leżą m.in. różnice w aktywności neuroprzekaźnictwa DA

- markery TaqIA1TaqIA1 i i B1B1 polimorfizmów długości fragmentów restrykcyjnych (RLFP) genu kodującego receptor D2 są związane z w populacji białej z podatnością na uzależnienia i występują częściej u alkoholików i narkomanów stosujących kilka różnych stymulantów

ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆDZIEDZICZNOŚĆ

- u osób z genem obciążonym tymi polimorfizmami ekspresja receptorów DA jest słabsza, a to może się łączyć z większą wrażliwością na nagradzające działanie narkotyków

LOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA DLOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA D22

GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”

- indywidualne różnice we wrażliwości na nagradzające działanie substancji psychoaktywnych są stopniowane

- geny odpowiedzialne za siłę tendencji do uzależnienia są genami genami słabszymi (minor genesminor genes))

- miejsca ich lokalizacji na chromosomie – miejsca cech miejsca cech ilościowych (ilościowych (QTLQTL, quantitative trait loci)

- QTL to miejsca, w których znajdują się geny związane geny związane z fenotypowymi różnicami we wrażliwościz fenotypowymi różnicami we wrażliwości

- pojedyncze QTL nie odgrywają większej roli, tak jak całe całe ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę uzależnieniauzależnienia

GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”

- udało się zidentyfikować wiele swoistych miejsc na chromosomach regulujące różne aspekty odpowiedzi na leki: początkową wrażliwość rozwój tolerancji rozwój sensytyzacji

- u myszy zidentyfikowano 50 miejsc na chromosomach jako potencjalnych loci regulacji odpowiedzi na alkohol,alkohol, morfinę, NO, amfetaminę i haloperidolmorfinę, NO, amfetaminę i haloperidol

- kolejne 24 miejsca odpowiedzi na alkohol, kokainę alkohol, kokainę i barbiturany i barbiturany

GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”

- w QTLQTL niekoniecznie muszą znajdować się genygeny odpowiedzialne za dana cechę

- QTL QTL może być sekwencją regulatorową zmieniającą sekwencją regulatorową zmieniającą ekspresję innych funkcjonalnych genówekspresję innych funkcjonalnych genów

- rozpoznanie nieznanych genów na podstawie ich ekspresji – przegląd wszystkich transkryptów mRNA w transkryptów mRNA w mózgumózgu – które geny pod wpływem leku są indukowane indukowane lub ulegają represjilub ulegają represji- znalezione geny – klonowanie, sekwencjonowanie, identyfikacja (bazy danych)

- np. metoda obrazowania różnicującegometoda obrazowania różnicującego (CART) - np. mikromacierze (chipy DNAmikromacierze (chipy DNA)

MIKROMACIERZE (CHIPY DNA)MIKROMACIERZE (CHIPY DNA)

Mikromacierze oligonukleotydowe firmy Affymetrix

Fragment mikromacierzy dwukolorowej cDNA w powiększeniu