672 A. Kurzyńska i wsp.

PRACE ORYGINALNE

Wpływ wybranych czynników biologicznych oraz środowiskowych na przebieg i wystąpienie powikłań u pacjentów z chorobą Gravesa-BasedowaInfluence of selected endogenous and environmental factors on the course and complications of Grave’s disease

Katedra i Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium MedicumKierownik: Prof. Dr hab. Alicja Hubalewska-Dydejczyk

Dodatkowe słowa kluczowe:choroba Gravesa-Basedowaoftalmopatianawrót chorobyczynniki ryzyka choroby

Additional key words:Graves` diseaseophthalmopathyrecurrence of diseaserisk factors

Adres do korespondencji:Dr hab. n. med. Elwira Przybylik–MazurekKatedra i Klinika Endokrynologii31 – 501 Kraków ul. Kopernika 17tel. (12) 424 75 00fax: (12) 424 73 99e-mail: eprzybyl@cm-uj.krakow.pl

Anna KurzyńsKAElwira PrzyByliK-MAzurEKKatarzyna WęGrzynoWiCzAleksandra MorzyWołEKAgata WiECzorEKMaja ŻArnoWsKAAlicja HuBAlEWsKA-DyDEJCzyK

Choroba Gravesa-Basedowa to au-toimmunologiczna choroba tarczycy o złożonej i nie do końca ustalonej etiologii. Może ona wystąpić u osób genetycznie predysponowanych pod-danych działaniu pewnych czynników egzogennych. Celem pracy było okre-ślenie wpływu wybranych czynników, zarówno endogennych jak i środowi-skowych, na przebieg i wystąpienie powikłań choroby Gravesa – Basedo-wa u pacjentów z nawrotową postacią choroby.

Materiał i metody: Do badania o charakterze retrospektywnym, włą-czono 204 pacjentów z nawrotową chorobą Gravesa-Basedowa, którzy byli leczeni w Klinice Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w latach 2004-2006, a następnie w roku 2011. Do osób, które wyraziły zgodę na udział w badaniu wysłano ankiety zawierające pytania o dane demogra-ficzne i kliniczne. Pytano o kwestie takie jak płeć, miejsce zamieszkania, stosowane używki, wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicz-nych. Kwestionariusz zawierał również pytania dotyczące stopnia nasilenia choroby, jej objawów, wieku w którym po raz pierwszy wystąpiła choroba, sposobu leczenia. Dane uzupełniono również w oparciu o historię choroby osób uczestniczących w badaniu. Zebrane informacje poddano analizie statystycznej z zastosowaniem pakietu Office.

Wyniki: Badanie wykazało istotną statystycznie różnicę częstości wystę-powania oftalmopatii u mężczyzn i ko-biet (80% i 37,14%; p = 0,041), w grupie osób palących i niepalących papierosy (61,9% i 21,05%; p=0,022) oraz pomię-dzy wiekiem pacjentów z dodatnim i ujemnym wywiadem rodzinnym w kie-runku chorób autoimmunologicznych (37,6 lat i 50,5 lat; p=0,002).

Wnioski: 1. Płeć męska stanowi czynnik ry-

zyka wystąpienia oftalmopatii w prze-biegu choroby Gravesa-Basedowa.

2. Palenie papierosów wpływa na

Graves’ disease (GD) is an autoim-mune thyroid disease with complex and not fully established etiology. It occurs when environmental factors influence people genetically prone to this illness. The aim of this study was to determine the impact of selected factors (endogenous and environmen-tal) on the course and complications of disease in patients with recurrent GD.

Materials and methods: Two hun-dred and four patients with relapsed GD, treated in the Clinical Department of Endocrinology in University Hospital in Cracow in years 2004-2006 and then in 2011 were retrospectively analyzed. Patients who agreed to participate in the study were sent questionnaire to complete. Demographic and clinical data were collected and entered into a database. Patient data included: gender, place of living, lifestyle (smok-ing), family history of autoimmune diseases, the course of the disease, its symptoms and the treatment strategy. Furthermore the medical documenta-tion was analyzed. Descriptive statisti-cal analyses were made.

Results: The study showed a signif-icant difference in the frequency of ap-pearance of ophthalmopathy between men and women (80% and 37.14%, re-spectively, p=0.041), between smokers and non- smokers (61.9% and 21.05%, respectively, p=0.022) and between the age of patients with positive and negative family history of autoimmune diseases (37.6 years and 50.5 years respectively, p=0.002).

Conclusions:1. Male gender is a risk factor for

ophthalmopathy in GD.2. Cigarette smoking affects the

risk of Graves’ ophthalmopathy.3. A positive family history of thy-

roid diseases and / or autoimmune diseases promotes the development of GD at a younger age.

673Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 12

ryzyko wystąpienia oftalmopatii tarczycowej.3. Dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób tarczycy

i/lub chorób autoimmunologicznych sprzyja wystąpieniu choroby Gravesa-Basedowa w młodszym wieku.

WstępChoroba Gravesa-Basedowa jest auto-

immunologiczną chorobą tarczycy o złożonej i nie do końca ustalonej etiologii. Aktualnie zakłada się, że do jej wystąpienia konieczne jest współistnienie czynników endogennych oraz środowiskowych. Kluczową rolę w pa-togenezie tej choroby odgrywają autoprze-ciwciała skierowane przeciwko receptorom TsH, których pobudzenie odpowiada za wystąpienie objawów nadczynności tarczy-cy. W wielu przypadkach schorzenie to ma charakter nawrotowy. zazwyczaj do nawro-tów dochodzi w pierwszych pięciu latach od wystąpienia pierwszego epizodu. leczenie farmakologiczne łagodzi objawy nadmiaru hormonów tarczycy i przyśpiesza uzyskanie remisji, ale nie zapobiega nawrotowi, który pojawia się u około 50% pacjentów (u ¾ z nich objawy powracają już w czasie pierw-szych sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia farmakologicznego) [1-3].

oftalmopatia jest z kolei najczęstszym pozatarczycowym objawem choroby Gra-vesa-Basedowa, który ujawnia się u około 30% chorych [3].

Cel pracyCelem pracy było określenie wpływu wy-

branych czynników endogennych i środowi-skowych na przebieg i wystąpienie powikłań choroby Gravesa–Basedowa u pacjentów z nawrotową postacią choroby.

Materiał i metodyDo badania o charakterze nieinterwen-

cyjnym, obserwacyjnym, retrospektywnym zostali włączeni pacjenci z nawrotową chorobą Gravesa–Basedowa, którzy byli leczeni w oddziale Klinicznym Endokryno-logii szpitala uniwersyteckiego w Krakowie z powodu choroby Gravesa-Basedowa w latach 2004-2006 oraz z powodu nawrotu choroby lub wystąpienia powikłań, ponownie w 2011 roku. Analizę przeprowadzono w oparciu o ankiety, w których zawarto pytania dotyczące płci, miejsca zamieszkania, pale-nia papierosów oraz wywiadu chorobowego i rodzinnego w kierunku chorób autoimmu-nologicznych (w tym występowania choroby Gravesa-Basedowa). Kwestionariusz za-wierał również pytania dotyczące objawów choroby, wieku w którym po raz pierwszy wystąpiły objawy, sposobu leczenia, stęże-nia hormonu tyreotropowego (TsH), wolnej trójjodotyroniny (ft3), wolnej tyroksyny (ft4), przeciwciał przeciwko receptorowi TsH (TrAB), objętości gruczołu tarczowego, odsetka wychwytu jodu w scyntygrafii. re-spondentów pytano również o wystąpienie oftalmopatii tarczycowej.

Po uzyskaniu aprobaty Komisji Bioetycz-nej, do osób, które w rozmowie telefonicznej wyraziły zgodę na udział w badaniu, pocztą tradycyjną bądź elektroniczną przesłano ankiety. informacje uzyskane zarówno z wypełnionych przez pacjentów ankiet, jak również na podstawie dostępnej doku-mentacji medycznej, poddano analizie z zastosowaniem pakietu office, korzystając

z testów statystycznych (m.in. test chi-kwa-drat, test chi-kwadrat z poprawką yatesa oraz dokładny test Fischera).

z uwagi na brak odpowiedzi na niektóre pytania przez wszystkich respondentów, podane w opracowaniu wartości procento-we dotyczące wyników przeprowadzonego badania zostały wyliczone w odniesieniu do liczby osób, które udzieliły odpowiedzi na dane pytanie.

WynikiDo badania włączono 204 osoby, w tym

151 kobiet (74%) i 53 mężczyzn (26%). Do 184 pacjentów wysłano ankietę pocztą tradycyjną, natomiast do 13- elektroniczną.

Pięćdziesiąt osób (25,38%) odesłało wypeł-niony kwestionariusz (6 osób odpowiedziało na ankietę pocztą elektroniczną, natomiast 44 osoby udzieliły odpowiedzi na ankietę wysłaną tradycyjną pocztą).

Średnia wieku pacjentów w momencie włączenia do badania wynosiła 55,2 roku. W badanej grupie 129 osób (68,25%) stanowili mieszkańcy miast, natomiast 60 osób (31,75%) zamieszkiwało wieś. u 2 pacjentów (4,35%) zaistniała konieczność całkowitej lub częściowej resekcji tarczycy po pierwszym epizodzie choroby.

Wykazano istotną statystycznie zależ-ność między płcią a wiekiem wystąpienia choroby (p=0,022). Średni wiek wystąpienia

Rycina 1Występowanie choroby Gravesa w zależności od wieku w grupach płci.Occurrence of Graves` disease according to age in a group of males and females.

Rycina 2Średnia wieku osób, u których wystąpiła choroba Gravesa-Basedowa w zależności od wywiadu rodzinnego w kierunku chorób autoimmunologicznych.The average age of onset of Graves` disease according to family history of autoimmune diseases.

674 A. Kurzyńska i wsp.

choroby wynosił 45,4 roku dla kobiet i 51,9 roku dla mężczyzn (ryc. 1). stwierdzono również istotną statystycznie zależność pomiędzy wywiadem rodzinnym w kierunku chorób autoimmunologicznych a wiekiem wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa (p=0,002). Dla pacjentów z dodatnim wy-wiadem rodzinnym wynosił on 37,6 roku, natomiast u osób bez choroby autoimmuno-logicznej w rodzinie- 50,5 roku (ryc. 2).

Wśród objawów towarzyszących cho-robie spadek masy ciała odnotowano u 34 respondentów (75,56%), wzmożoną potliwość deklarowało 40 osób (88,89%), a obniżoną tolerancję wysiłku 42 badanych (91,3%). u 13 osób (30,95%) stwierdzono wzrost łaknienia.

Potwierdzono również istotną staty-stycznie zależność między płcią a spadkiem masy ciała (p=0,011), który deklarowało 85,71% kobiet oraz 40% mężczyzn. stwier-dzono również istotną statystycznie zależ-ność zmniejszenia tolerancji wysiłku od płci (p=0,039), którą potwierdzało 97,22% kobiet i 70% mężczyzn.

u 10 pacjentów (21,74%) oprócz choro-by Gravesa-Basedowa współwystępowały inne choroby autoimmunologiczne (w tym u 3 chorych reumatoidalne zapalenie stawów, u 2 cukrzyca typu i, u 2 anemia Addisona-Biermera, u 1 osoby choroba Hashimoto i u 1- miastenia). u najbliższego krewnego 10 pacjentów (21,28%) występowała choroba Gravesa-Basedowa, natomiast 9 osób miało w bliskiej rodzinie osobę z inną chorobą autoimmunologiczną (Tab. i). Średni wiek zachorowania na chorobę Gravesa-Ba-sedowa wśród osób u których w rodzinie występowała ta choroba wynosił 41,7 roku, natomiast w grupie pacjentów bez wywiadu rodzinnego w jej kierunku- 49,54 roku (różni-ce te nie były istotne statystycznie).

uzyskano znamienną statystycznie zależność między występowaniem wola a dodatkowymi chorobami autoimmuno-logicznymi (p=0,009). Wole towarzyszyło innej chorobie autoimmunologicznej w 14,29% przypadków (za wole uznano obję-tość tarczycy u kobiet >20 ml, u mężczyzn >25 ml).

u 21 osób (46,67%) wystąpiła oftalmo-patia, w tym u 14 chorych (32,56%) już w trakcie trwania pierwszego epizodu (Tab. ii). u 2 pacjentów (10,53%) orbitopatia nie wy-magała leczenia, natomiast u 17 (89,47%) konieczne było wdrożenie terapii. Wszyscy respondenci deklarowali systematyczne zażywanie leków zaleconych przez lekarza prowadzącego.

istotną statystycznie zależność stwier-dzono pomiędzy płcią a wystąpieniem orbitopatii (p=0,041), która pojawiła się odpowiednio o 37,4% kobiet oraz u 80% mężczyzn (Tab. iii3).

stwierdzono również istotną staty-stycznie zależność pomiędzy paleniem papierosów przed pierwszym epizodem cho-roby Gravesa-Basedowa a wystąpieniem oftalmopatii naciekowej (p=0,022) (Tab. iV). W grupie osób niepalących u 21,05% wystąpiły objawy orbitopatii, podczas gdy wśród palaczy u 61,9%.

Analizując badania hormonalne i pa-rametry wielkości tarczycy wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy

Tabela IWywiad chorobowy i rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych.Medical and family history in autoimmune diseases.

liczba osób, które udzieli-ły odpowiedzi na pytanie

N

n

%

Współwystępowanie innych chorób autoimmunologicznych u pacjenta 46 10

21,74

Występowanie w rodzinie pacjenta osoby z chorobą Gravesa-Basedowa 47 10

21,28

Występowanie w rodzinie pacjenta innych chorób autoimmunologicznych 46 9

19,57

Tabela IIWystępowanie oftalmopatii w grupie badanej.Occurrence of ophthalmopathy in studied group.

liczba osób, które udzieli-ły odpowiedzi na pytanie

N

n%

Występowanie oftalmopatii 45 2146,67

Wystąpienie oftalmopatii w pierwszym epizodzie choroby Gravesa-Basedowa 43 14

32,56

Tabela III Występowanie oftalmopatii w zależności od płci.Occurrence of ophthalmopathy according to sex.

mężczyźniN=10

kobietyN=35 p

Chorzy z oftalmopatiąn %

880

1337,14

0,041

Tabela IVWystępowanie oftalmopatii w grupie palaczy i osób niepalących.Occurrence of ophthalmopathy in groups of smokers and non-smokers.

niepalącyN=19

palaczeN=21 p

Chorzy z oftalmopatiąn %

421,05

1361,90 0,022

Rycina 3Średnia liczba wypalanych papierosów w ciągu doby wśród osób, które paliły przed pierwszym epizodem oraz w roku 2011.The average number of cigarettes smoked per day among people who smoked before the first episode and in 2011.

675Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 12

występowaniem wola a stężeniem wolnej trójjodotyroniny (p=0,025). Średnie stężenie dla osób bez wola wynosiło 14,46 pmol/l, natomiast dla pacjentów z wolem- 24,33 pmol/l. również średnie stężenie TrAB było niższe w grupie chorych bez wola (wynik jednak nie był istotny statystycznie p=0,054). Mimo, że średnia objętość tarczycy u kobiet wynosiła 24,2 ml, natomiast w grupie męż-czyzn 43,72 ml, to różnice te nie były istotne statystycznie.

Analizowano także czy i w jakim stopniu zmniejszył się odsetek palaczy od czasu sprzed pierwszego epizodu choroby do roku 2011. zaobserwowano zmniejszenie liczby palaczy w porównaniu z pierwszym epizodem choroby (51,16% w 2005-2006, natomiast w roku 2011 - 39,53%). Wykazano istotne statystycznie zmniejszenie liczby wypalanych papierosów wśród osób, które były palaczami przed pierwszym epizodem choroby. Średnia liczba wypalanych papie-rosów przed pierwszym epizodem wynosiła 19 sztuk, natomiast w roku 2011 - 10 sztuk (ryc. 3).

interesującym spostrzeżeniem było wy-kazanie ujemnej korelacji pomiędzy wiekiem zachorowania na chorobę Gravesa-Base-dowa a odsetkiem wychwytu jodu w scyn-tygrafii (p=0,021); współczynnik korelacji spearmana wynosił -0,468 (ryc. 4).

OmówienieChoroba Gravesa-Basedowa to auto-

immunologiczna choroba tarczycy, powo-dująca jej nadczynność. najczęstszymi objawami są: uczucie gorąca, spadek masy ciała, zmniejszenie tolerancji wysiłku, wzmo-żona potliwość, uczucie niepokoju, kołatania serca, drobnofaliste drżenie rąk, osłabienie siły mięśniowej, biegunki, zaburzenia cyklu menstruacyjnego [3]. W badanej grupie pacjentów do najczęściej potwierdzanych dolegliwości należały obniżona tolerancja wysiłku oraz potliwość. około 3/4 ankieto-wanych zgłosiło spadek masy ciała, a 1/3 wzmożone łaknienie.

Według licznych źródeł płeć męska jest czynnikiem ryzyka nawrotu choroby Grave-sa-Basedowa oraz koreluje z jej cięższym przebiegiem [3-4]. Ponadto wykazano, że stosunkowo więcej mężczyzn choruje na ciężką postać oftalmopatii [5]. Podawana w literaturze częstość występowania orbitopa-tii związanej z chorobą Gravesa-Basedowa wynosi 16/100 000 w ogólnej populacji kobiet oraz 2,9/100 000 w ogólnej populacji mężczyzn [6]. Po uwzględnieniu 10-krotnie częstszego występowania tego schorzenia u kobiet [3] można stwierdzić, że odsetek or-bitopatii w grupie mężczyzn jest około 1,81 razy większy niż w grupie kobiet. W badaniu uzyskano istotną statystycznie zależność między płcią a wystąpieniem oftalmopatii. W badanej grupie częstość oftalmopatii wśród mężczyzn była ok. 2,15 razy większa niż w grupie kobiet.

u 21,28% badanych w najbliższej rodzinie występowała choroba Gravesa-Basedowa. Wyniki badania są zgodne z doniesieniami innych autorów. literatura podaje, iż około 15% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa ma bliskich krewnych z tą samą chorobą a u około połowy krew-nych stwierdza się obecność krążących

przeciwciał przeciwtarczycowych [7]. Vos i wsp. wykazują pozytywny wywiad rodzinny w kierunku autoimmunologicznych chorób tarczycy u 42% osób cierpiących na chorobę Gravesa-Basedowa [8], natomiast prace Wiersingi mówią o 36% [9].

Pomimo, że test t nie potwierdził istotno-ści statystycznej zależności między wiekiem pojawienia się choroby Gravesa-Basedowa a występowaniem tej choroby w rodzinach pacjentów, to należy zwrócić uwagę na znacznie niższy średni wiek wystąpienia choroby wśród osób z dodatnim wywiadem rodzinnym, co znajduje potwierdzenie w piśmiennictwie [10].

Palenie tytoniu stanowi uznany czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa oraz wystąpienia i nasilenia oftalmopatii. na podstawie wielu badań klinicznych potwierdzono związek palenia papierosów z wystąpieniem i prze-biegiem oftalmopatii [4,11-13] oraz wyka-zano cięższy przebieg tego zaburzenia u palaczy. Ponadto przyjmuje się, że palenie tytoniu zwiększa około dwukrotnie ryzyko nadczynności tarczycy, a także 7-8 krotnie prawdopodobieństwo jawnej orbitopatii [3]. Podobnie w naszej grupie osób ankieto-wanych stwierdzono statystycznie istotną zależność pomiędzy paleniem papierosów a wystąpieniem oftalmopatii. istotną staty-stycznie zależność uzyskano również mię-dzy paleniem papierosów a wystąpieniem oftalmopatii już w czasie trwania pierwszego epizodu. Powyższe wyniki potwierdzają zatem wpływ czynnika środowiskowego, jakim jest palenie papierosów na rozwój oftalmopatii tarczycowej.

Jednym w założeń badania było spraw-dzenie czy w czasie pomiędzy okresem przed pierwszym epizodem choroby a ro-kiem 2011 istotnie statystycznie zmniejszyła się liczba palaczy oraz liczba wypalanych papierosów w ciągu doby. odsetek osób palących uległ zmniejszeniu w stopniu nieistotnym statystycznie, jednak na uwagę zasługuje sam fakt znacznego zmniejszenia liczby osób palących (z 51,16% do 39,53%). z kolei istotne statystycznie okazało się zmniejszenie liczby papierosów wypalanych

Rycina 4Zależność pomiędzy wiekiem zachorowania na chorobę Gravesa – Basedowa a jodochwytnością tarczycy.The relationship between age of onset of Graves’ disease and the thyroid radioiodine uptake.

w ciągu doby w 2011 roku w stosunku do czasu przed pierwszym epizodem choroby. Może to być związane z informowaniem pacjentów o ogólnej szkodliwości palenia oraz szczególnym wpływie tego nałogu na pogorszenie przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Wiersinga i wsp. podaje, że u palaczy istnieje większe prawdopodobień-stwo progresji oftalmopatii podczas terapii radiojodem oraz, że zaprzestanie palenia może zwiększyć skuteczność leczenia immunosupresyjnego tego zaburzenia [9]. niezwykle istotna wydaje się zatem kwestia edukowania pacjentów w zakresie wpływu nałogu nikotynowego na przebieg choroby Gravesa-Basedowa i rozwój oftalmopatii.

literatura podaje istnienie korelacji pomiędzy wielkością wola w chorobie Gravesa-Basedowa a nasileniem objawów (w tym orbitopatii) [14]. W obserwowanej przez nas grupie badanych stwierdzono dodatnią korelacją pomiędzy objętością tarczycy a stężeniem wolnej trójjodotyroniny, które może stanowić wyznacznik nasilenia choroby.

Przyjmując wiek pojawienia się pierw-szego epizodu choroby Gravesa jako wynik współdziałania wielu czynników en-dogennych i egzogennych, podjęto próbę zanalizowania zależności między wiekiem wystąpienia choroby a jej nasileniem. uzy-skano istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy wiekiem wystąpienia choroby a procentem wychwytu jodu radioaktywne-go w scyntygrafii. Jest to wynik zgodny z przewidywaniami, że im młodsza osoba zapada na chorobę (zatem im jest bardziej eksponowana na czynniki wywołujące i/lub ma większą podatność na pojawienie się choroby) tym większa jest aktywność metabolizmu jodu w obrębie tarczycy.

Wnioski1. Płeć męska stanowi czynnik ryzyka

wystąpienia oftalmopatii w przebiegu cho-roby Gravesa-Basedowa.

2. Palenie papierosów zwiększa na ryzyko wystąpienia oftalmopatii tarczycowej.

3. Dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób tarczycy i/lub chorób autoimmuno-

676 A. Kurzyńska i wsp.

logicznych sprzyja wystąpieniu choroby Gravesa-Basedowa w młodszym wieku.

Piśmiennictwo1. Davies TF, Larsen PR: Thyrotoxicosis. In: Williams

Textbook of Endocrinology, edn 10, (Eds Larsen PR et al.). Saunders, Philadelphia 2003: 374–421.

2. Cooper DS: Treatment of thyrotoxicosis. In: Werner and Ingbars’ The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, edn 9, (Eds Braverman LE and Utiger RD). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005: 665–694.

3. Szczeklik A: Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2011. Medycyna Praktyczna, Kraków 2011, 1139-1146.

4. Bednarczuk T: Związek pomiędzy polimorfizmami wybranych genów i rozwojem oftalmopatii u pa-cjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w populacji

polskiej – rozprawa habilitacyjna. Pol J Endocrinol. 2004; 3: 275-298.

5. Bednarczuk T, Bar-Andziak E, Hubalewska-Dydejczyk A, Waligórska A, Górska M. i wsp: Postępowanie w orbitopatii towarzyszącej chorobie Gravesa i Basedowa. Komentarz i uzupełnienie do stanowiska EUGOGO. Pol J Endocrinol. 2009; 60, 312-330.

6. Lazarus JH: Epidemiology of Graves’ orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012; 26: 273-279.

7. Cooper DS, Greenspan FS, Ladenson PW: Gruczoł tarczowy. W: Endokrynologia ogólna i kliniczna. Gardner D.G., Shoback D. (red.) .Wydawnictwo Czelej Sp. z o. o., Lublin 2011: 264.

8.Vos XG, Smit N, Endert E, Tijsse JG, Wiersinga WM: Variation in phenotypic appearance of Graves’ disease: effect of genetic anticipation and duration of complaints. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 113-118.

9.Wiersinga WM, Bartalena L: Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12: 855-860.

10. Vos XG, Smit N, Endert E, Brosschot JF, Tijssen JG. et al: Age and stress as determinants of the se-verity of hyperthyroidism caused by Graves’ disease in newly diagnosed patients. Eur J Endocrinol. 2009; 160: 193-199.

11. Thornton J, Kelly SP, Harrison RA, Edwards R: Cigarette smoking and thyroid eye disease: a syste-matic review. Eye 2006; 20: 1.

12. Brix TH, Kyvik KO, Hegedüs L: Genetic and environ-mental factors in Graves` disease. A review. Ugeskr Laeger. 1998; 160: 616-621.

13. Prummel MF, Wiersinga WM: Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA 1993; 269: 479.

14. Profilo MA, Sisti E, Marcocci C, Vitti P, Pinchera A. et al: Thyroid volume and severity of graves’ orbitopathy. Thyroid 2013; 23: 97-102.