WIRUSY SEM 2„Wirusowe zakażenia dróg oddechowych” – chemioterapia:

OrtomyksowirusyRinowirusyKoronawirusyAdenowirusyParamyksowirusy

Rodzina: ORTHOMYXOVIRIDAEGatunek: Influenza A virus (wirus grypy A) – najbardziej niebezpieczny (może zakażać nie tylko

Człowieka, ale także zwierzęta) Influenza B virus (wirus grypy B) – zakażenia jedynie ludzi, epidemie regionalne Influenza C virus (wirus grypy C) – w dzieciństwie

1. Morfologia wirusa grypy:- winion sferyczny, pleomorficzny- średnica 100 – 200 nm- obecność osłonki lipoproteinowej- symetria nukleokapsydu – heliakalna

2. Budowa:- osłonka lipidowa- białka (immunogenny): hem aglutynina i neuraminidaza- w osłonce transbłonowe białko M2 – kanał dla jonów zakwaszenie wnętrza- białko M1 macierzy- w nukleokapsydzie genomowy ssRNA (-) + nukleoproteina + polimeraza RNA

3. Hem aglutynina (~ 80%)- ma zdolność do aglutynowania erytrocytów- odgrywa rolę w adsorpcji i wnikaniu wirusa do komórek dzięki łączeniu się z kwasem sjalowym- występuje na powierzchni wirionów w postaci trimerów- rozcinana przez komórkową proteazę na 2 cząsteczki (w układzie oddechowym człowieka)- u wirusa grypy A wyróżniono 16 podgrup: H1 – H16- w zakażeniach człowieka uczestniczą szczepy H1-H3

4. Neuraminidaza (~20%)- enzym rozkładający kwas sjalowy będący składnikiem receptorów komórkowych swoistych dla grypy- bierze udział w uwalnianiu wirusów potomnych- występuje na powierzchni wirionów w postaci tetramerów- u wirusa grypy A wyróżniono 9 podgrup: N1 – N9- w zakażeniu człowieka uczestniczą N1 – N2

5. Genom wirusa grypy:- jednoniciowy RNA (-)- liniowy- podzielony na 7-8 segmentów:

wirus grypy A i B -8 segmentówwirus grypy C – 7 segmentów

- segmenty RNA funkcjonują jako odrębne geny

6. Cykl replikacyjny:

a) Adsorpcja wirusa do błony komórkowej gospodarza, oddziaływanie między hem aglutyniną a kwasem sjalowym receptora

b) Wnikanie wirusa do komórki – endocytoza, formowanie pęcherzyka otaczającego wirion, fuzja osłonki wirusa z błoną endosomu, uwolnienie genomu wirusa, rola niskiego pH

c) Transkrypcja wirusowego RNA przy udziale wirusowej polimerazy, translacja mRNA przy udziale komórkowych rybosomów, transkrypcja i replikacja RNA wirusa przebiegają w jądrze

d) Dojrzewanie wirusae) Uwalnianie wirionów potomnych przez pączkowanie

7. Patogenezaa) Droga zakażenia:

- wirus wnika przez błony śluzowe układu oddechowegodroga kropelkowa (aerozole)bezprośredni kontakt z osobą zakażoną

b) Krótki okres inkubacji:- objawy grypy pojawiają się w 1-4 dniu po zakażeniu

c) Krótkotrwała wiremia:- zakażamy inne osoby kilka dni przed wystąpieniem objawów i przez dalsze 3-4 dni po wystąpieniu objawów

OBJAWY

OGÓLNE MIEJSCOWE- dreszcze, uczucie zimna - zapalenie gardła, krtani, migdałków- złe samopoczucie, osłabienie - często zapalenie spojówek- bóle głowy, stawów, mięśni, pleców, - katar, kichaniekończyn- temp. 390Cwynik działania interferonu i limfo kin wynik niszczenia komórek

nabłonka

8. Odpowiedź immunologiczna:- p/ciała skierowane przeciw hemaglutyminie i neuraminidazie- p/ciała klasy IgA- interferon- cytotox limfocyty T, komórki NK

9. Powikłania pogrypowe:- występują u ok. 6% chorych, przede wszystkim u osób po 65 roku życia, chorych przewlekle i dzieci- z reguły powikłania pojawiają się po 2 tygodniach od momentu zachorowania. Do najczęstszych należą:

nadkażania bakteryjne, gronkowcowe, paciorkowcowe, hemofilusowe – powodują zapalenie oskrzeli i płuc, do częstych następstw należą zapalenie ucha i zatokzaostrzenie procesów przewlekłych: astma, choroby płuc i schorzenia układu krążenia, schorzenia metabolicznepowikłania ze strony układu nerwowego: zapalnie nerwów obwodowych, zapalenia wielonerwowe, zespół Guillain – Barne, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych, zapalenie mózgu i zespół Reye’apowikłania ze strony układu krążenia: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdziaw I trymestrze ciąży może spowodować poronienie

10. Leczenie grypy:AMANTADYNA (Symmetrel)

- hamuje rozwój wirusa grypy A- działa na białko M2, które bierze udział w odpłaszczaniu wnikającego do komórki wirusowego genomu

RYMANTADYNA (Flumadine)-hamuje rozwój wirusa grypy A- metylowa pochodna amantadyny

RYBAWIRYNA- działa na wirus grypy A i B- syntetyczny nukleozyd tiazolowy- inhibitor wirusowego kompleksu polimerazy RNA, hamuje czapeczkowanie końca 5’ wirusowego RNA

I NHIBITORY NEURAMINIDAZY (Zanamivir, Oseltamivir)- działa na wirus grypy A i B- analogi kwasu sjalowego, blokują centrum aktywne neuraminidazy

Oseltamivir – [Tamiflu] leczenie i profilaktyka od 1 roku życia, u dzieci obserwowano zaburzenia neuropsychiatryczne po podaniu TamifluZanamivir [Relenza] – leczenie grypy od 7 roku życia, profilaktyka od 5 roku życia Warunki użycia obu leków:

- leczenie powinno być rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe, najlepiej w ciągu 36h od wystąpienia pierwszych objawów- grypa musi być wcześniej potwierdzona badaniem laboratoryjnym, ponieważ oba leki działają tylko w przypadku zarażenia wirusem grypy

11. Szczepionki:żywe, atenuowane – obecnie nieużywaneinaktywowane

- cały wirus inaktywowany formaliną lub β-propiolaktonem- obecnie stosuje się rozszczepione („Split”) – mają uwolniony kwas nukleinowy i białka- podjednostkowe [najbezpieczniejsze] – zawierają tylko oczyszczone HA i NA

Działają na wirus grypy A i B, są triwalentne – zawierają: 1 szczep wirusa A – H3N2 1 szczep wirusa A – H1N1 1 szczep wirusa B

12. Zalecenia i uwagi dotyczące szczepień p/grypie:- czas szczepień : koniec sierpnia – listopad- szacowana skuteczność: 70-90%- kto powinien się szczepić:

a) osoby po 50 roku życiab) osoby z przewlekłymi chorobami układu krążenia i oddechowego, chorzy z upośledzoną czynnością nerek, z cukrzycąc) osoby z osłabioną odpornościąd) osoby narażone na częsty kontakt z chorobą i personel służby zdrowia, nauczyciele, przedszkolanki, osoby mieszkające w dużych skupiskache) kobiety ciężarne ( tylko szczepionkami wirusa inaktywowanego)f) dzieci (od 6 miesiąca życia, szczepionki z wirusem inaktywowanym)

13. P/wskazania:- ostra choroba infekcyjna- uczulenie na substancje zawarte w szczepionce (białko jaja kurzego) i substancje użyte podczas procesu produkcyjnego (formaldehyd, antybiotyki amino glikozydowe)- odczyny poszczepienne powstające w wyniku wcześniejszego szczepienia p/grypie

- przetaczanie krwi w przeciągu ostatnich 6 tygodni- ciąża ( tylko w przypadku szczepień z wirusem atenuowanym)

14. Zmienność wirusa grypy:a) Przesunięcie antygenowe

- występuje u wirusów grypy A i B- polega na wolno postępujących, przypadkowych i kumulujących się zmianach w budowie białek- szczepy, u których doszło do przesunięcia antygenowego wywołują zwykle epidemie miejscowe

b) Skok antygenowy- reasortacja – wymiana genów między dwoma szczepami wirusa grypy A zakażającymi tę samą komórkę- pandemie mogą być wywołane przez szczepy, u których reasortacja dotyczyła genów kodujących HA i NA

15. Warunki występowania pandemii:- dochodzi do powstania nowego wirusa grypy, z którym populacja ludzka nie miała kontaktu, a tym samym nie wykształciła się przeciw niemu odporność- nowy wirus ma zdolność do replikacji w komórkach ludzkich wywołują chorobę- nowy wirus ma zdolność do szybkiej i efektywnej transmisji człowiek – człowiek

PTASIA GRYPA- wirus grypy A H5N1

WIRUSY POWODUJĄCE PRZEZIĘBIENIE- Rhinowirusy (35-60%)- Koronawirusy (30%)- Adenowirusy - Paramyksowirusy

1. RINOWIRUSYRodzina: PICORNAVIRIDAERodzaj: RHINOVIRUS

Human rhinovirus A – 18 serotypówHuman rhinovirus B – 3 serotypy79 serotypów nie sklasyfikowanych do gatunku!

a) wirus o symetrii ikosaedralnejb) winion o średnicy 18-30 nmc) kapsyd zbudowany z 60 kapsomerów, każdy kapsomer zbudowany jest z 4 polipeptydów:

VP1, VP2, VP3, VP4d) materiał genetyczny: RNA (+)e) podczas wnikania do komórki wirus rozpoznaje jako receptor: glikoproteinę

powierzchniową ICAM – 1f) dzięki związaniu wirusa z ICAM – 1 dochodzi do odpłaszczenia wirusa i wejścia

wirusowego RNA do komórki przez błonę cytoplazmatycznąg) leczenie i profilaktyka:

- PLECONARIL – hamuje replikację wirusa przez stabilizowanie kapsydu (łączenie z kanionem pomiędzy białkami VP1), co utrudnia przyłączenie wirusa do powierzchni zakażanej komórki i zapobiega odpłaszczaniu genomu- terapie eksperymentalne – rozpuszczalne ICAM – 1- ze względu na dużą liczbę krążących serotypów wirusa trudno stworzyć skuteczną szczepionkę

2. KORONAWIRUSYRodzina: CORONAVIRIDAERodzaj: CORONAVIRUS

Human Coronavirus 229EHuman Coronavirus OC43Wirus SARS

a) wirusy pleomorficzneb) średnica wirionu 60-220nmc) posiadają otoczkę lipidową z powierzchniowymi glikoproteinamid) nukleokapsyd o symetrii heliakalneje) materiał genetyczny: RNA (+)

3. ADENOWIRUSYRodzina: ADENOVIRIDAERodzaj: AVIADENOVIRUSa) wirus o symetrii ikosaedralnejb) średnica winionu 80-110nmc) materiał genetyczny: DNAd) leczenie i profilaktyka:

- brak skutecznych leków- antybiotyki dla ochrony przed nadważeniami bakteryjnymi- szczepienia:

szczepionka zawierająca atenuowanego wirusa (serotyp 4 i 7) stosowana w koszarachpowszechne stosowanie szczepionek jest trudne ze względu na dużą ilość serotypów powodujących choroby układu oddechowego

4. PARAMYKSOWIRUSYa) wywołują zakażenia dróg oddechowychRESPIROVIRUS PNEUMOVIRUSHuman para influenza virus 1-4 Human respiratory syncytiol virus RSb) wirusy z osłonką lipidową, nukleokapsyd o symetrii helikalnejc) materiał genetyczny: RNA (-)d) brak szczepionkie) w leczeniu zakażenia wirusem RS stosuje się RYBAWIRYNĘ

INTERFERONY (IFN)a) grupa cytokin wytwarzanych i uwalnianych przez komórki jako element nieswoistej

odpowiedzi immunologicznejb) odpowiadają za nieswoiste (grypopodobne) objawy zakażenia wirusowegoc) interferony są nieswoiste względem patogenu, ale są swoiste gatunkowo (IFN zwierzęce nie

działa na komórki ludzkie)d) są wytwarzane przez komórki układu immunologicznego i komórki immunologiczne

niekompetentne: - IFN – α (leukocytarny) – limfocyty „null”, B, monocyty, makrofagii- IFN – β (fibrocytarny) – fibroblasty- IFN – γ (immunologiczny) – aktywowane limfocyty Th1 (CD4+), komórki NK

INTERFERON

Typ 1 (α i β) Typ 2 (IFN – γ) - wytwarzane przez leukocyty (IFN-α) - wytwarzane przez limfocyty Th1 i lub fibroblasty (IFN –β) w wyniku komórki NK w wyniku pobudzenia zakażenia komórek wirusami antygenami i cytokinami- induktorem syntezy IFN-α i β są:

dsRNA – intermediat cyklu replikacyjnego wirusów wewnątrzkomórkowe mikroorganizmyendotoksynypolisacharydy, polinukleotydy- mogą być uwalniane w ciągu kilku godzinod zakażenia

1. Mechanizm działania:- działają tylko przez związanie się z receptorem na powierzchni komórki

Uwolnienie IFN z komórki

Związanie IFN z receptorem na powierzchni sąsiednich komórkach

Transdukcja sygnału Aktywacja kinazFosforylacja białek STAT

Indukcja syntezy białek p/wirusowych (utrzymywanie „stanu p/wirusowego” - 2-3 dni)Białka p/wirusowe są nieaktywne dopóki nie zwiążą się z dsRNA, czyli póki komórka nie ulegnie zakażeniu

Aktywacja białek p/wirusowych przez dsRNA

2’5’ syntetaza kinaza ROligoizoadeninowa

Fosforylacja czynnika Synteza ~15nt – 2’5’oligoA inicjującego translację (eIF-2)(oligonukleotydy adeninowe połączone prowadzi do jego inaktywacjiWiązaniem 2’5’-fosfodiestrowymi)

Hamowanie inicjacji syntezy Aktywacja RNazy L białek(endorybonukleaza)

Degradacja mRNA

Hamowanie syntezy białek,Hamowanie replikacji wirusa

2. Działanie immunomodulacyjne:- IFN zwiększa ekspresję czynnika układu H2A ( wszystkie IFN – MHC klasy I, IFN-γ – MHC klasy II) na powierzchni zakażonych komórek, co zwiększa skuteczność prezentacji antygenu immunologicznym komórkom efektorowym

wzrost ekspresji MHC klasy I nasila swoistą immunologiczną odpowiedź typu komórkowego (CTL, CD8+)wzrost ekspresji MHC klasy II efektywniejsza prezentacja antygenów limfocytom pomocniczym T (CD4+)

- IFN-γ działają p/nowotworowo:bezpośrednio – hamowanie proliferacji i indukowania, różnicowania komórekpośrednio – wzmaganie syntezy antygenów nowotworowych i ułatwienie ich prezentacjiDziała silniej na układ odpornościowy i silniej antyproliferacyjnie niż pozostałe

- IFN-α i IFN-β – działają efektywniej p/wirusowo przez blokowanie replikacji wirusa (niż IFN-γ)

3. Zastosowanie w leczeniu:a) IFN-α

- terapia zakażeń wirusowych: WZW typu B,C,D; zakażenia papillomawirusami (kłykciny kończyste), zakażenia HSV (opryszczka), rinowirusami (profilaktycznie)- również w terapii chorób nowotworowych

b) Terapia WZW typu B i C: pegylowane IFN-α

- zawierają rekombinowany IFN-α – 2a i IFN-α – 2b połączony z glikolem monometoksypolietylenowym- są bardzo stabilne, mniej podatne na degradację proteolityczną- mają dłuższy okres półtrwania (podawanie leku 1xtygodniu, w odróżnieniu od pozostałych IFN, które podaje się 3xtydzień)

Zaletą jest utrudniony rozwój opornych wariantów wirusa na działanie IFN.c) IFN-β stosowane w stwardnieniu rozsianymd) IFN-γ stosowane w przewlekłej ziarniniakowatoście) Skutki uboczne:

- zespół grypopodobny- miejscowe odczyny zapalne (w miejscu podania leku)- supresja szpiku kostnego (leukopenia, neutropenia, trombocytopenia)- brak apetytu, spadek masy ciała- zaostrzenie chorób autoimmunologicznych- zaburzenia funkcji tarczycy- zaburzenia neuropsychiatryczne (depresja, stany lękowe)- retinopatia- łysienie, problemy skórne