Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii · 2013. 12. 5. · Rodryg Ramlau Uniwersytet...
Transcript of Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii · 2013. 12. 5. · Rodryg Ramlau Uniwersytet...
Rodryg Ramlau
Uniwersytet Medyczny im.K.Marcinkowskiego, Poznań
Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii
Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór opłucnej
Wywodzi się z komórek międzybłonka
Inne rzadsze lokalizacje:
Otrzewna
Osierdzie
Osłonka pochwowa jądra
Dane na Podstawie Krajowego Rejestru Nowotworów
Zachorowania: 1999: 132 (K:59, M:73 )
2006: 195 (K:73, M:122 )
2007: 211 (K:68, M:143 )
Zgony: 1999: 58 (K:16, M:42)
2006: 115 (K:48, M:67 )
2007: 144 (K:53, M:91)
Zazwyczaj choroba występuje po 30-40 latach od ekspozycji na azbest
Mediana wieku zachorowania: 60 lat
Wskaźnik przeżyć 5-letnich(wszystkie stopnia zaawansowania): <5%
Czynniki Etiologiczne:
Azbest (gł. krocydolit)
PalenieWirus SV 40
(szczepienie polio)
Predyspozycje genetyczne
(występowanie rodzinne przy narażeniu na
azbest)
Podział histologiczny
Typ nabłonkowaty Typ mięsakowaty Typ mieszany
Giang Vinh Le et al., National Use of Asbestos in Relation to EconomicDevelopment, Environmental Health Perspectives, vol.118 num. 1 , January 2010
APC = Annual Percent Changes
Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives, Vol.116, Num. 12, December 2008.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
lata 50'te lata 60'te lata 70'te lata 80'te lata 90'te lata 00
kg
/ o
s. /
ro
k
Polska
1997wprowadzenie zakazu stosowania azbestu
Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives • VOLUME 116 | NUMBER 12 | December 2008
Map of SV40 nucleic acid detection and historical vaccine contamination with SV40 in European countries.
For nucleic acid detection a cut-off level of 10% (SV40 positive samples from a country of total examined samples) was chosen.
Katharina Leithner et al., Mesothelioma mortality in Europe: impact of asbestos consumption and simian virus 40, OrphanetJournal of Rare Diseases 2006, 1:44, 07 November 2006.
Standard postępowania diagnostycznego:
1. Spiralna TK kl. piersiowej i jamy brzusznej, VATS, ocena histologiczna i immunohistochemiczna
2. Ocena zaawansowania (IMIG)
3. Ocena wydolności ogólnej –ECHO, Spirometria
Leczenie Opcje Komentarz
Chirurgiczne
(stopieo I, II, PS- 0-1)
Pleurektomia/dekortykacja
Zewnątrzpłucna
pleuropneumonektomia
- Zazwyczaj leczenie paliatywne, pozwala na
uzyskanie wyleczenia wyłącznie w ograniczonej
grupie chorych
- Wielu chorych nie kwalifikuje się do leczenia
chirurgicznego
Radioterapia Teleradioterapia
- Często stosowana jako uzupełnienie leczenia
operacyjnego
- Może zapobiec wszczepieniu komórek
nowotworowych
Chemioterapia
(PS- 0-1)
Monoterapia lub
polichemioterapia
- Niski wskaźnik odpowiedzi
- Może mied charakter paliatywny
Leczenie skojarzone
wieloma metodami
Leczenie skojarzone
chirurgiczne z radioterapią i
chemioterapią
- U niektórych chorych zastosowanie leczenia
skojarzonego polegającego na wykonaniu EPP,
radioterapii i chemioterapii może prowadzid do
wyleczenia
Zewnątrzopłucnowa pleuropnemonektomia (EPP)
• Wskaźnik przeżyć 5- letnich 10-20%
• Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy.
• Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy u chorych poddanych pleurektomiilub dekortykacji,
Torakoskopia z paliatywną pleurodezą u chorych, u których radykalne leczenie operacyjne nie stanowi opcji terapeutycznej
Semin Oncol. 2002;29 (suppl 18):35-42.
Radioterapia radykalna często nie jest możliwa do przeprowadzenia ze względu na znaczne zajęcie opłucnej
• Jest ograniczona przez objętość guza oraz stosunek względem przylegających struktur (tj., serce, wątroba, płuco, rdzeń kręgowy)
Radioterapia często wchodzi w skład leczenia skojarzonego
Paliatywna radioterapia może być skuteczna w przypadku guzów powodujących dolegliwości bólowe
Trimodality therapy with inductionchemotherapy followed bu extrapleuralpneumonectomy and adjuvant high–dosehemithoracic radiation for malignant pleuralmesothelioma.
De Perrot M, Feld R, Cho B i wsp.
J Clin Oncol 2009; 27: 1413-8.
nodal status (N2
Early disease 37.3 months (95% CI: 22.7–51.9) (95% CI: 19.6–33.8) Advanced disease 23.0 months (95% CI: 11.0–35.0), p = 0.06.
Pemetreksed, w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej
chemioterapią chorych na nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej.
PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY: CZAS PRZEŻYCIA
• 94% siła w celu stwierdzenia HR na poziomie 0.67 w całym badaniu
• 80% siła w celu stwierdzenia HR 0.67 w grupie FA/B12
* Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12.
RANDOMIZAC
J
A
Pemetreksed plus Cisplatyna
An
aliza
ko
ńco
wa
32 chorych 26 chorych 168 chorych 226 chorych
brak częściowa pełna zrandomizowanisuplementacji suplementacja* suplementacja* i leczeni
38 chorych 21 chorych 163 chorych 222 chorych
Sama Cisplatyna
J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
• Czas przeżycia
Pierwszorzędowy punkt końcowy
• Czas do progresji choroby (TPD)• Czas do niepowodzenia leczenia• Wskaźnik odpowiedzi na leczenie• Czas trwania odpowiedzi• Toksyczność• Wydolność oddechowa• Jakość życia na podstawie skali LCSS
(Modified Lung Cancer Symptom Scale )• Korzyść kliniczna
Drugorzędowe punkty końcowe
J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
wiek 18 lat, spodziewany czas przeżycia 12 tygodni
Histologicznie potwierdzony międzybłoniak
Chorzy nie kwalifikujący się do leczenia chirurgicznego
Chorzy uprzednio nie leczeni chemioterapią
Choroba mierzalna
J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
Wiek (lata)
Mediana
(zakres)61.0
(29-85)
60.0
(19-84)
Stadium (%)
I/II
III/IV
7.1/15.6
32.4/45.1
6.3/15.0
30.9/48.2
Stan sprawności wg. Karnofskiego (%)
70/80
90/100
16.4/31.9
41.2/10.6
14.0/29.7
42.3/14.0
J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
Pemetreksed + Cisplatyna CisplatynaN=226 N=222
Histologia (%)
typ nabłonkowaty
typ mieszany
typ mięsakowaty/inne
68.1
16.4
8.0/7.5
68.5
16.2
11.3/4.1
Płeć (%)
Żeńska
Męska
18.6
81.4
18.5
81.5
Leukocyty(%)
< 8.3 x 109/L
≥ 8.3 x 109/L
42.9
57.1
41.0
59.0
Poziom homocysteiny (%)
< 12 mmol/L
≥ 12 mmol/L
68.6
31.4
70.3
29.7
Pemetreksed + Cisplatyna CisplatynaN=226 N=222
J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
* Krzywe Kaplana- Meiera czasu przeżycia całkowitego† Dwustronna wartość p w oparciu o standardowy rozkład normalny
* Na podstawie NCI CTC wersja 2.0. † Zakażenia bez neutropeni i<25% wszystkich stopni oraz <5% w stopniu 3/4; częstość występowania gorączki neutropenicznej w stopniu 3/4wyniosła 0.6% w ramieniu leczonym pemetreksedem z cisplatyną.
Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,University of Chicago, Cancer Research Center,J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
Pemetreksed Plus Cisplatyna
(N=168)
Cisplatyna
(N=163)
Stopnie wg. CTC (%)Zgłaszane działania
niepożądane
bez względu na
związek z leczeniemWszystkie
stopnie
Wszystkie stopnie
Stopień3
Stopień4
Stopień3
Stopień4
Neutropenia 58.0% 19.0% 5.0% 16.0% 3.0% 1.0%
Leukopenia 55.0% 14.0% 2.0% 20.0% 1.0% 0.0%
Anemia 33.0% 5.0% 1.0% 14.0% 0.0% 0.0%
Trombocytopenia 27.0% 4.0% 1.0% 10.0% 0.0% 0.0%
Zakażenia bez neutropenii † 11.0% 1.0% 1.0% 4.0% 0.0% 0.0%
Hematologiczne*
* Na podstawie NCI CTC wersja2.0.
Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,University of Chicago, Cancer Research Center, J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.
Wybrane działania niepożądane (≥25% wszystkich stopni i ≥5% stopnia 3/4) U chorych na międzybłoniaka leczonych Pemetreksedem z cisplatyną, którzy
otrzymali pełną suplementację witaminową
Pemetreksed Plus Cisplatyna
(N=168)
Cisplatyna
(N=163)
Stopnie wg. CTC (%)Zgłaszane działania
niepożądane
bez względu
na związek z leczeniemWszystkie
stopnie
Wszystkie stopnieStopień
3Stopień
4Stopień
3Stopień
4
Zmęczenie 80.0% 17.0% 0.0% 74.0% 12.0% 1.0%
Nudności 84.0% 11.0% 1.0% 79.0% 6.0% 0.0%
Wymioty 58.0% 10.0% 1.0% 52.0% 4.0% 1.0%
Zaparcia 44.0% 2.0% 1.0% 39.0% 1.0% 0.0%
Jadłowstręt 35.0% 2.0% 0.0% 25.0% 1.0% 0.0%
Zapalenie j.ustnej/gardła 28.0% 2.0% 1.0% 9.0% 0.0% 0.0%
Biegunka bez kolostomii 26.0% 4.0% 0.0% 16.0% 1.0% 0.0%
Duszność 66.0% 10.0% 1.0% 62.0% 5.0% 2.0%
Ból w klatce piersiowej 40.0% 8.0% 1.0% 30.0% 5.0% 1.0%
Niehematologiczne*
Leczenie skojarzone pemetreksedem z cisplatyną wykazuje znaczącą przewagę nad leczeniem samą cisplatyną pod względem: Czasu przeżycia Wskaźnika odpowiedzi Poprawy wydolności oddechowej
Suplementacja witaminowa z zastosowaniem kwasu foliowego i witaminy B12 stanowi istotny element w terapii pemetreksedem pozwalający na kontrolowanie działań niepożądanych przy zachowanej skuteczności
Zastosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 jest pomocne w zachowaniu systematyczności leczenia chorych
• Wykazuje korzyść w zakresie czasu przeżycia
• Poprawia wskaźnik odpowiedzi na leczenie
• Poprawia wydolność oddechową
• Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12 pozwala na kontrolowanie działań niepożądanych bez pogorszenia skuteczności leczenia
• Pemetreksed jest łatwy w stosowaniu, jest podawany w postaci trwającego 10 minut wlewu dożylnego
Terapia pemetreksedem jest
pierwszą i jedyną terapią zarejestrowaną przez FDA do leczenia
złośliwego międzybłoniaka
opłucnej.
* U chorych z chorobą nieresekcyjną lub chorych nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego wykonywanego z zamiarem wyleczenia.
Multiple regression analysis of prognostic variables for survival from the phase III study of pemetrexed + cisplatin in malignant pleural mesothelioma
Symanowski J, Rushoven J, Nguyen B i wsp.
Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 647.
Prawdopodobieństwo uzyskania korzyści związanej z leczeniem pemetreksedem było większe u chorych:
w dobrym stanie sprawności,
typem nabłonkowatym nowotworu,
mniejszym zaawansowaniem zmian
prawidłową liczbą leukocytów
Phase III Trial of Pemetrexed Plus Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care in Previously Treated Patients With Advanced Malignant Pleural Mesothelioma.
Jacek Jassem, Rodryg Ramlau, Armando Santoro, Wolfgang Schuette, Assad Chemaissani, Shengyan Hong, Johannes Blatter, Susumu Adachi, Axel Hanauske, and Christian Manegold
J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.
Jacek Jassem, Rodryg Ramlau i wsp. J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.
Second-line pemetrexed elicited significant tumor response and
delayed disease progression compared with BSC alone in patients with
advanced MPM.
Improvement in OS was not seen inthis study, possibly because of the
significant imbalance in postdiscontinuation chemotherapy
between the arms.
Wyniki badań klinicznych wskazują, że wcześniejsze rozpoczęcie paliatywnej chemioterapii pozwala
uzyskać lepsze wyniki niż leczenie odroczone.
Zastosowanie pemetreksedu w II linii
leczenia pozwala uzyskać wydłużenie czasu przeżycia do progresji, ale nie wpływa
na czas przeżycia całkowitego
Wyniki dotychczasowych badań II fazy, w których stosowano indukcyjną
chemioterapię w skojarzeniu z chirurgicznymi metodami
leczenia są obiecujące.
Postępowanie takie można rozważyć u wybranych chorych w:
• II i III stopniu zaawansowania • i bez przerzutów w węzłach
chłonnych śródpiersia.
Brak dowodów wskazujących na skuteczność uzupełniającej chemioterapii po leczeniu operacyjnym.
Eksperymentalny charakter mają inne metody systemowego leczenia, np.
leki immunomodulujące
inhibitory przekazu sygnałów wewnątrzkomórkowych
Analiza retrospektywna ponad 170 przypadków leczonych w 3 ośrodkach
Klinice Onkologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie
Oddziale Onkologii Klinicznej Wielkopolskiego Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Poznaniu
Udział poszczególnych ośrodków
Gdańsk 81
Warszawa 61
Poznań 36
Chorzy włączeni do analizy w latach 1999-2009
z prowadzoną na bieżąco obserwacją odległych
efektów leczenia
Analiza dotyczyła 125 mężczyzn (70%) i 53 kobiet (30%)
St. zaaw. I II III IV
N 15 42 63 58
% 8 24 35 33
Stan sprawności
0 1 2
N 32 125 21
% 18 70 12
Typ histologiczny
nabłonkowaty mięsakowaty mieszany nieokreślony
N 110 14 13 41
% 62 8 7 23
Chemioterapia N %
cisplatyna 44 25
cisplatyna z pemetreksedem 32 18
cisplatyna z raltitreksedem 10 6
cisplatyna z gemcytabiną 8 4,5
cisplatyna z doksorubicyną 1 0,5
cisplatyna z winorelbiną 6 3
doksorubicyna 63 36
doksorubicyna z ranpirnazą 11 6
karboplatyna z pemetreksedem 1 0,5
karboplatyna z metotreksatem i winblastyną 1 0,5
Chemioterapia N %
pemetreksed 15 8
cisplatyna 12 7
doksorubicyna lub epirubicyna 30 17
doksorubicyna z ranpirnazą 6 3
cisplatyna z gemcytabiną 10 6
gemcytabina 6 3,5
cisplatyna z etopozydem 1 0,5
karboplatyna z gemcytabiną 1 0,5
winorelbina 2 1
cisplatyna z pemetreksedem 5 3
cisplatyna z paklitakselem i doksorubicyną 1 0,5
Radioterapię zastosowano u 38 chorych (21%):
głównie o założeniu paliatywnym – zmniejszenie bólu związanego z naciekiem na ścianę kl. piersiowej,
najczęściej 20 Gy w 5 frakcjach,
3 chorych – uzup. radioterapia pooperacyjna
Resekcję chirurgiczną przeprowadzono u 20 chorych (11,2 %) analizowanej grupy:
częściowa resekcja
pleurektomia z dekortykacją (P/D).
Próbę 3 linii leczenia podjęto u 18 chorych (10% analizowanej grupy).
Zastosowano doksorubicynę (lub epirubicynę), cisplatynę, pemetreksed, cisplatynę z gemcytabiną, gemcytabinę, winorelbinę, cisplatynę z pemetreksedem oraz ifosfamid.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
CR PR OR SD CB PD NE
% 1.12 18.54 19.66 56.18 75.84 23.03 0.56
%
0
10
20
30
40
50
60
CR PR OR SD CB PD NE
% 1.12 10.12 11.24 39.33 50.56 44.94 4.49
%
Mediana – 5,3 miesiąca
Mediana dla kobiet – 4,8 miesiącaMediana dla mężczyzn – 5,4 miesiąca
Mediana – 2,3 miesiąca
Mediana dla kobiet – 2,3 miesiącaMediana dla mężczyzn – 2,1 miesiąca
Mediana – 11,2 miesiąca
Mediana dla kobiet – 13,0 miesiącaMediana dla mężczyzn – 11,1 miesiąca
przeżycie roczne – 43,4% (±3,73),
przeżycie dwuletnie – 19,4% (±2,99)
przeżycie pięcioletnie – 3,69% (± 1,77)
Współczesne leczenie systemowe ZMO jest postępowaniem skutecznym i zapewniającym:
uzyskanie obiektywnej odpowiedzi na leczenie i korzyści klinicznej u 75% chorych,
wydłużenie ogólnego przeżycia chorych w porównaniu do historycznej grupy kontrolnej z 7,6 do 11,2 miesiąca