Vol. 4/2005 Nr 2(11)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Vol. 4/2005, Nr 2(11) 25

Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynno-ścią tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy

The analysis of physical and mental development of children with congenital hypothyroidism, depending on its etiopathogenesis

Barbara Pniewska-Siark, Andrzej Lewiński

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi

Adres do korespondencji: Andrzej Lewiński, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, „Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki”, ul. Rzgowska 281/289, 91–357 Łódź, tel.: (48) 42 271 17 15, fax: (48) 42 271 13 43, e-mail: endo-iczmp@lodz.home.pl

Słowa kluczowe: wrodzona niedoczynność tarczycy, etiopatogeneza, rozwój fizyczny i psychicznyKey words: congenital hypothyroidism, ethiopathogenesis, physical and mental development

Finansowanie: Grant KBN 6PO5B05621

Cel pracy. Ocena klinicznych i biochemicznych różnic pomiędzy chorymi z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (WNT) w zależności od rodzaju rozpoznanego defektu. Materiał i metody. Badaniami objęto 102 dzieci z WNT, rozpoznaną w badaniu przesiewowym. Na podstawie stężenia TSH, FT4, Tg, badania ultrasonograficznego i scyn-tygraficznego tarczycy, badania jodochwytności oraz testu hamowania jodochwytności nadchloranem potasu (nad-chloranowego testu uwalniania jodków), pacjentów podzielono na 7 grup, zgodnie z rozpoznaniem: Grupa I – atyre-oza (aplazja gruczołu), Grupa II – hipoplazja, Grupa III – ektopia, Grupa IV – defekt symportera sodowo-jodkowego (NIS), Grupa V – defekt tyreoperoksydazy (TPO), Grupa VI – zespół Pendreda (ZP), Grupa VII – defekt tyreoglobu-liny (Tg). Oceniono stopień niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania na podstawie wartości neonatalnego TSH (nTSH) w badaniu przesiewowym oraz stężenia TSH, FT4 i Tg w surowicy. Dokonano oceny rozwoju fizyczne-go (na podstawie wskaźników wzrostu i wieku kostnego) oraz oceniono rozwój psychiczny (przy zastosowaniu, w za-leżności od wieku, skali Wechslera lub Burnet-Lezine) w badanych grupach. Wyniki. Zaburzenia rozwojowe rozpo-znano w 79 przypadkach (77,4%) w tym: aplazję tarczycy – w 45 (44,1%), hipoplazję tarczycy – w 31 (30,4%), ek-topię tarczycy – w 3 (2,9%). Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpoznano w 23 przypadkach (22,8%), w tym: defekt NIS – w 8 (7,8%), defekt TPO – w 5 (4,9%), ZP – w 7 (6,9%), defekt Tg – w 3 (2,9%). Niezależnie od rodza-ju WNT oraz stężenia TSH i FT4 w momencie diagnozy, stwierdzono prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny w ba-

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4225

26

Praca oryginalna

27

Wstęp Hormony tarczycy (HT) kontrolują prawidło-wość procesów metabolicznych, które określają fizyczny i neuropsychiczny rozwój płodu i dziec-ka po urodzeniu. Wrodzona niedoczynność tarczy-cy (WNT) jest najczęstszą wrodzoną endokrynopa-tią – jej częstość wynosi średnio 1 : 4000 urodzeń. Rocznie w Polsce rodzi się około 120 dzieci nara-żonych na zaburzenia rozwoju fizycznego i umysło-wego z powodu WNT. Przyczyny WNT są bardzo różnorodne. Zasto-sowanie nowoczesnych technik biologii molekular-nej w ostatnim dwudziestoleciu pozwoliło na wy-krycie wielu czynników genetycznych, leżących u podłoża WNT, co przyniosło olbrzymi postęp w zrozumieniu patogenezy tej choroby. Zaburzenia rozwojowe tarczycy (agenezja, hipo-plazja, ektopia, odszczepy) stanowią – według róż-nych autorów – od 75% do 93% wszystkich przy-padków WNT [1–4]. W patogenezie zaburzeń roz-wojowych tarczycy, wykazano udział następują-cych mutacji genowych: 1) mutacji inaktywują-cych genu receptora tyreotropiny (TSHR), prowa-dzących do hipoplazji tarczycy [5]; 2) mutacji ge-nów kodujących czynniki transkrypcyjne: Pax-8, TTF 1 i TTF 2, które wpływają na różnicowanie, migrację i zapoczątkowanie funkcji wydzielniczej tarczycy [2, 6, 7].

Drugą co do częstości przyczyną WNT są zabu-rzenia biosyntezy hormonów tarczycy (dyshormo-nogeneza). Stanowią one około 10–15% wszyst-kich przypadków WNT [2]. Obecnie udowodnio-no molekularne podłoże następujących defektów biosyntezy hormonów tarczycy: 1) zaburzeń wy-chwytywania jodków przez tarczycę, jako wyniku mutacji genu symportera sodowo-jodkowego (genu NIS), kodującego białko hNIS [8–10]; 2) defektu tworzenia organicznych połączeń jodu oraz sprzę-gania jodotyrozyn, jako następstwa mutacji genu TPO [1, 11, 12]; 3) zmiany struktury i ekspresji genu PDS/SLC26A, kodującego białko transporto-we – pendrynę – odpowiedzialne za zespół Pendre-da (ZP), szczególną postać niedoczynności tarczy-cy ze współistniejącą głuchotą [13–18]; 4) defektu syntezy Tg, spowodowanego zmianą struktury lub ekspresji genu Tg [19, 20]. Ponadto wykryto następujące mutacje: 1) muta-cję genu TRβ, kodującego receptor T3, której wy-nikiem jest zespół oporności na hormony tarczycy [2, 21]; 2) mutację genu kodującego podjednostkę β tyreotropiny (TSH), prowadzącą do wtórnej niedo-czynności tarczycy [2, 21]. Wczesne rozpoznanie WNT i wczesne włącze-nie leczenia substytucyjnego jest ogromnie waż-ne z punktu widzenia rozwoju dziecka. Dokładne rozpoznanie przyczyny WNT może stanowić pod-stawę do ukierunkowanych badań molekularnych WNT.

danych grupach. Wnioski. Wczesna diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substytucyjnego L-T4 pozwala na pra-widłowy rozwój fizyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od stopnia niedoczynności tarczycy w momencie diagnozy. Możliwie precyzyjne określenie rodzaju WNT, na podstawie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryj-nych, stanowi podstawę do ukierunkowanych badań genetycznych.

The aim of the study was an analysis of clinical differences between different types of congenital hypothyroidism (CH), depending on their etiopathogenesis. Material and methods: The study comprised 102 children with CH, dia-gnosed in the neonatal period on the basis of screening tests. The analysis included serum concentration of TSH, FT4, Tg, as well as ultrasound examination, scintigraphy, thyroid radioiodine uptake and the perchlorate discharge test. De-pending on the diagnosis, the patients were qualified into 7 groups: I – thyroid aplasia, II – hypoplasia, III – ectopy, IV – natrium-iodide symporter (NIS) defect, V – thyroperoxidase (TPO) defect, VI – thyroglobulin (Tg) defect and VII – Pendred syndrome (PS). The grade of hypothyroidism (TSH-neonatal test – nTSH, serum TSH, FT4 and Tg concen-trations), physical development (height, skeletal age) and psychic development (Burnet-Lezine’s scale and Wechsler’s scale) were also evaluated in analysed groups. Results: Developmental disorders were found in 79 cases (77.4%): in 45 cases – thyroid aplasia (44.1%), in 31 cases – hypoplasia (30.4%), and in 2 cases – ectopy (2,9%). Abnormal syn-thesis of thyroid hormones was diagnosed in 23 cases (22.5 %): in 8 cases – defect of NIS (7.8%), in 6 cases – de-fect of TPO (4,9%), in 7 cases – PS (6,9%), in 2 cases – defect of Tg (2.9%). Despite significant differences in the se-cretion of TSH and FT4 at diagnosis, physical and mental development was normal for the age in the analysed gro-ups. Conclusion: An early diagnosis and implementation of substitutive treatment with L-T4 allows for normal phy-sical and mental development of children with CH, regardless of the detailed etiopathogenesis of CH and its severity at time of diagnosis. Precise diagnosis of CH etiology, with use of clinical, laboratory and imaging data, is important; it constitutes a basis for more directed genetic studies.

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4226

26

Praca oryginalna

27

Cele

Celem niniejszej pracy było dokonanie klinicz-nej i biochemicznej oceny chorych na WNT, po-zwalającej na rozpoznanie zaburzenia rozwojowe-go tarczycy bądź rodzaju defektu biosyntezy hor-monów tarczycy oraz ocena rozwoju fizycznego i psychicznego pacjentów w zależności od rodzaju rozpoznanego defektu.

Materiał i metody Badaniami objęto 102 dzieci z wrodzoną niedo-czynnością tarczycy, będących pod opieką Kliniki i Poradni Endokrynologicznej Instytutu CZMP, w wieku od 4,8 do 14,2 lat (78 dziewcząt i 24 chłop-ców). U wszystkich pacjentów zaprzestano leczenia lewoskrętną tyroksyną (L-T4) na 4 tygodnie przed wykonaniem badań. Podstawą do rozpoznania przyczyny WNT u ba-danych pacjentów były następujące badania: stęże-nia TSH, FT4, Tg, przeciwciał przeciwko tyreope-roksydazie (anty-TPO), przeciwko tyreoglobuli-nie (anty-Tg) (ECLIA, Roche); stężenia przeciw-ciał przeciwko receptorowi TSH (anty-TSHR) (RIA, BRAHMS), ultrasonograficzne szyi i okolicy podję-zykowej; scyntygrafia szyi z zastosowaniem 131I (0,5 µCi/kg m.c., ale nie przekraczając całkowitej aktyw-ności 20µCi), jodochwytności tarczycy oznaczanej po 24 godzinach od podania 131I; test hamowania jo-dochwytności tarczycy za pomocą nadchloranu po-tasowego (nadchloranowy test uwalniania jodków) u wybranych pacjentów; audiometrii tonalnej. Na podstawie wykonanych badań podzielono badanych na 7 grup, w zależności od rozpoznanej przyczyny WNT (atyreoza, hipoplazja, ektopia, de-fekt NIS, defekt TPO, ZP, defekt Tg). W poszczególnych grupach przeprowadzono ocenę czynności tarczycy w momencie rozpozna-nia WNT, posługując się następującymi parametra-mi: stężenie neonatalnego TSH (nTSH) w badaniu przesiewowym, stężenie TSH, FT4 i Tg w surowicy. Rozwój fizyczny badanych dzieci w przebie-gu leczenia analizowano na podstawie wskaźni-ków wzrastania. Z uwagi na różny wiek i płeć ba-danych, dla wszystkich pacjentów obliczono war-tość wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu (HSDS, ang. height standard deviation score) dla wieku kalendarzowego (CA) i płci, wskaźnik SDS wzrostu docelowego (TH SDS, ang. target height SDS) – na podstawie SDS wzrostu rodziców oraz wartość tzw. skorygowanego HSDS (corr HSDS =

HSDS – TH SDS). U wszystkich badanych dzieci oceniono wiek kostny (BA), porównując go z wie-kiem kalendarzowym (BA – CA). Ocenę rozwoju psychicznego w poszczegól-nych grupach przeprowadzono posługując się ska-lą inteligencji Wechslera u dzieci od 6 roku życia lub skalą rozwoju psychomotorycznego Burnet-Le-zine (dzieci młodsze). Rozkład ilorazu inteligencji (IQ) w obu skalach przedstawia się następująco: IQ 115–85 punktów – inteligencja przeciętna, 84–70 – inteligencja niższa niż przeciętna, 69–55 – lek-kie upośledzenie umysłowe, 54–40 – umiarkowa-ne upośledzenie umysłowe, 39–26 – znaczne upo-śledzenie umysłowe, 25 i poniżej – głębokie upośle-dzenie umysłowe. U badanych dzieci rozpoznano WNT na pod-stawie badań przesiewowych i włączono leczenie w okresie od 8 do 21 dnia życia. Stosowano zasa-dy leczenia i monitorowania tegoż leczenia ustalo-ne przez Grupę Roboczą do Spraw Wrodzonej Nie-doczynności Tarczycy Europejskiego Towarzystwa Endokrynologii Pediatrycznej (ang. European So-ciety for Paediatric Endocrinology, ESPE) [22, 23]. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomo-cą programu STATISTICA 5.1 PL. Zastosowano test t-Studenta dla zmiennych niepowiązanych oraz test U Manna-Whitneya dla zmiennych nieparame-trycznych. Za wskaźnik różnicy istotnej statystycz-nie przyjęto poziom istotności p < 0,05.

Wyniki

Poniżej przedstawiono dane na temat etiopato-genezy WNT. Zaburzenia rozwojowe rozpoznano w 79 przypadkach, co stanowi 77,4% badanych, w tym: aplazję tarczycy w 45 (44,1%), hipoplazję tar-czycy w 31 (30,4%), ektopię tarczycy w 3 (2,9%). Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpozna-no w 23 przypadkach (22,5%), w tym: defekt NIS w 8 (7,8%), defekt TPO w 5 (4,9%), ZP w 7 (6,9%), defekt Tg w 3(2,9%). W analizowanym materiale częstość zaburzeń rozwojowych i zaburzeń syntezy hormonów tarczy-cy jest zgodna z danymi z piśmiennictwa [1–3, 21]. Częstość poszczególnych rodzajów zaburzeń dys-hormonogenezy jest rzadko przytaczana w piśmien-nictwie – niewielu autorów dokonuje komplekso-wej analizy rozpoznań WNT [1, 21]. Zwraca uwa-gę znacznie mniejsza częstość ektopii wśród bada-nych przez nas dzieci z WNT w porównaniu z dany-mi z piśmiennictwa (odpowiednio 2% oraz 20–45 %) [2, 4, 21].

Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4227

28

Praca oryginalna

29

Grupa Rodzaj defektu nTSH w mIU/L TSH w mIU/L FT4 w ng/dL Tg w ng/mL

I(n = 45)

Atyreoza mediana

zakres234,6*(182,3–287,9)

147,8*(87,6–212,3)

0,19*(0,12–0,32)

1,9*(0,2–5,6)

II(n = 31)

Hipoplazja mediana

zakres134,6*(98,7–178,5)

67,8*(34,5–112,3)

0,39*(0,25–0,49)

12,3*(6,8–23,4)

III(n = 3)

Ektopiamediana

zakres87,6(54,3–99,0)

39,7(23,1–45,2)

0,40(0,32–0,54)

9,8(7,5–12,3)

IV(n = 8)

Defekt NISmediana

zakres112,5*(45,6–234,2)

92,3*(47,1–143,9)

0,38(0,23–0,45)

12,3(11,0–13,7)

V(n = 5)

Defekt TPOmediana

zakres156,7(112,5–198,7)

87,6(45,0–121,4)

0,38(0,29–0,46)

11,2(9,8–12,6)

VI(n = 7)

ZPmediana

zakres56,8*(31,2–198,7)

9,9*(4,1–39,5)

0,68*(0,41–1,1)

24,4*(10,6–30,1)

VII(n = 3)

Defekt Tgmediana

zakres87,8(69,4–102,5)

67,9(56,2–78,4)

0,36(0,28–0,42)

3,4(2,3–5,1)

Tabela I. Ocena czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT w badanych grupachTable I. Evaluation of thyroid function et the CH diagnosis in mentioned groups

* p < 0,05.

Grupa Rodzaj defektu H SDS TH SDS Corr HSDS BA – CA (miesiące)

I(n = 45)

Atyreozamediana(zakres)

–0,34* (–1,78–1,23)

0,87(–1,0 – 1,35)

–1,21*(–1,59–1,12)

–7*(–18–+3)

II(n = 31)

Hipoplazjamediana(zakres)

0,89* (1,12–1,67)

0,62(–0,5–1,27)

0,28*(–0,9–1,40)

+1*(–12– +8)

III(n = 3)

Ektopiamediana(zakres)

0,76(0,34–1,1)

–0,02(–0,9–0,88)

0,79(0,39–1,24)

+3(–12– +10)

IVN = 8)

Defekt NISmediana(zakres)

1,2*(0,97–1,23)

0,98(–0,1–1,53)

0,22*(0,92–1,11)

+5*(0– +12)

V(n = 5)

Defekt TPOmediana(zakres)

0,67(–0,98 – 1,2)

0,1(–0,23 – 1,1)

0,57(–0,2 – 0,9)

–6(–12 – +12)

VI(n = 7)

ZPmediana(zakres)

–0,12*(–1,24–1,35)

0,22(–0,9–0,98)

–0,34(–0,64–1,32)

–6(–12 – + 6)

VII(n = 3)

Defekt Tgmediana(zakres)

0,11(–0,23–0,42)

–0,15(–1,1–0,91)

0,26(–0,12–0,54)

–1,5(–3–0)

(n = 102)Ogółem

mediana(zakres)

0,41(–1,78–1,67

0,60(–1,1–1,35)

–0,19–1,40–1,59)

–3(–18– +12)

Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych grupachTable III. Evaluation of mental development in children in mentioned groups

* p < 0,05.

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4228

28

Praca oryginalna

29

Analiza czynności tarczycy w momencie roz-poznania WNT (tab. I) wykazała znamienne staty-stycznie różnice w badanych grupach. Wartości stę-żeń nTSH i TSH w grupie dzieci z atyreozą różni-ły się znamienie od tych samych wartości w gru-pie z hipoplazją tarczycy, z defektem NIS i z zespo-łem Pendreda. W grupie z atyreozą stwierdzono tak-że zmamiennie niższe, w porównaniu z hipoplazją i ZP, stężenie wolnej tyroksyny (0,19 ng/dL), skoja-rzone z obniżonymi wartościami stężeń Tg. Pacjen-ci z ZP prezentowali najłagodniejszą postać niedo-czynności tarczycy, choć w grupie tej zaznaczyły się znaczne różnice kliniczne – od skąpoobjawowej do umiarkowanej niedoczynności tarczycy. Analiza rozwoju fizycznego dzieci z WNT nie wykazała zaburzeń wzrastania w żadnej z grup, po-mimo zróżnicowanego stopnia ciężkości niedoczyn-ności tarczycy w momencie rozpoznania. Wskaźnik HSDS dla wieku kalendarzowego w całej badanej grupie wynosił 0,41 i był nieznacznie niższy od TH SDS i corr HSDS (różnice nieznamienne statystycz-nie). Najniższy wskaźnik HSDS stwierdzono w gru-pie z atyreozą, wskaźnik HSDS w tej grupie róż-nił się istotnie w stosunku do TH SDS i corr HSDS. Grupa ta była jednak heterogenna – stwierdzono wartość HSDS od –1,78 do 1,23. Wskaźniki wzrostu – HSDS i corrHSDS – w grupie z atyreozą różniły się znamienie od tych samych wskaźników w grupie z hipoplazją i defektem NIS. Nie stwierdzono – cha-rakterystycznego dla WNT – opóźnienia wieku kost-nego (różnica między wiekiem kostnym i metrykal-nym w całej grupie badanej wynosiła 3 miesiące). W przypadku atyreozy opóźnienie wieku kostnego w stosunku do kalendarzowego wynosiło 7 miesię-cy, w zespole Pendreda – 3 miesiące. W grupie z de-fektem NIS, z ektopią i hipoplazją tarczycy zaobser-wowano tendencje do niewielkiego przyspieszenia wieku kostnego; stwierdzono przyspieszenie wieku kostnego odpowiednio o 5, 3 i 1 miesiąc. Wyniki oceny rozwoju psychicznego w bada-nych grupach przedstawiono w tabeli III. Iloraz in-teligencji wszystkich badanych dzieci z WNT mie-ścił się w granicach inteligencji przeciętnej lub niż-szej niż przeciętna, a także, w 5 przypadkach, po-wyżej przeciętnej (IQ w granicach 70–128; średnio 101). Rozwój umysłowy oceniono najniżej w przy-padku pacjentów z zespołem Pendreda; należy jed-nak sądzić, że na IQ w tej grupie pacjentów więk-szy wpływ miał niedosłuch odbiorczy, charaktery-styczny dla tego zespołu, niż zaburzenia czynności tarczycy (niższe wartości IQ w skali słownej, w po-równaniu z bezsłowną, wydają się to potwierdzać).

W przypadku dzieci z atyreozą średni IQ różnił się znamiennie od IQ w grupie dzieci z hipoplazją tar-czycy i mieścił się w dolnych granicach inteligen-cji przeciętnej, przy czym u 5 pacjentów stwierdzo-no inteligencję niższą niż przeciętna, ale też dwoje dzieci wykazało się inteligencją ponadprzeciętną.

Dyskusja Prawidłowe stężenie hormonów tarczycy warun-kuje właściwy rozwój układu nerwowego, zwłasz-cza w okresie płodowym i w pierwszych latach ży-cia. Zarówno HT matki (w pierwszym okresie), jak i płodu (od 12 tygodnia życia płodowego) wywie-rają wpływ na wszystkie przemiany zachodzące w mózgu, takie jak procesy wzrostowe, dojrzewanie, migracja komórek nerwowych i glejowych [12, 24, 25]. Z kolei, regulując ekspresję wielu genów, HT biorą udział w tworzeniu cytoszkieletu, wypustek, synaps i osłonki mielinowej neuronów [24]. Są tak-że niezbędnym czynnikiem fizjologicznego wzrostu młodego organizmu, poprzez pobudzanie wydziela-nia hormonu wzrostu (GH), stymulowanie wydzie-lania IGF-1 i rozwoju chrząstki wzrostowej [26, 27]. Wprawdzie HT nie wydają się odgrywać istot-nej roli w procesie wzrastania płodu [27], to jednak opóźnienie wieku kostnego stwierdzane u noworod-ków z ciężkimi postaciami WNT może świadczyć o udziale HT w rozwoju somatycznym już w okre-sie płodowym. Być może, ma tu znaczenie bezpo-średnia stymulacja syntezy IGF-1 i białka wiążące-go osteomedyny w osteoblastach przez T3 [26, 27].

Grupa Rodzaj defektu WNT IQ (średnia, zakres)

I (n = 45) atyreoza 87* (76–123)

II (n = 31) hipoplazja 103* (112–72)

III (n = 3) ektopia 112 (109–121)

IV N = 8) defekt NIS 99 (86–113)

V (n = 5) defekt TPO 89 (82–96)

VI (n = 7) zespół Pendreda 81* (70–128)

VII (n = 3) defekt Tg 102 (79–125)

(n = 102) ogółem 101 (70–128)

Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych grupachTable III. Evaluation of mental development in children in mentioned groups

* p < 0,05.

Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4229

30

Praca oryginalna

31

Wiadomo, że agenezja i aplazja tarczycy są naj-cięższymi postaciami WNT i wielu autorów opisu-je nieprawidłowy rozwój dzieci z atyreozą, zarówno fizyczny, jak i psychiczny, pomimo wcześnie włą-czonego i prawidłowo prowadzonego leczenia [21, 28–30]. Część autorów wyraża pogląd, że w przeciwień-stwie do zaburzeń rozwoju ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą być w znacznym stopniu nieodwracalne, w przebiegu leczenia sub-stytucyjnego następuje normalizacja wzrastania [28, 29, 31, 32]. Dickerman i De Vries wykazali, że wzrost dzieci leczonych w pierwszych 6 miesiącach wysoką dawką L-T4, w okresie pokwitania korelo-wał ze wzrostem rodziców [31]. W analizowanej przez nas grupie, wskaźnik HSDS pacjentów z atyreozą był prawidłowy w od-niesieniu do ogólnej populacji dziecięcej i wyno-sił –0,34, jednak średni wzrost tych dzieci pozosta-wał znamiennie niższy od przewidywanego (HSDS < THSDS), przez co także od corr HSDS (wartości HSDS i corr HSDS odpowiednio: –0,34 i –1,21). W przypadku dzieci z rozpoznaniem hipoplazji tar-czycy, ektopii, defektu NIS i defektu TPO średni wzrost tych pacjentów mieścił się powyżej średniej dla populacji i był wyższy od THSDS. Iloraz inteligencji dzieci z atyreozą różnił się zna-miennie od IQ w pozostałych grupach (dzieci z hi-poplazją tarczycy, bądź defektem NIS), co potwier-dzałoby tezę o nieodwracalnych zmianach w OUN w przypadku ciężkiej niedoczynności tarczycy. Nie-dosłuch, jako niewątpliwie znacząca przyczyna ni-skiego IQ w grupie dzieci z ZP, nie pozwala anali-zować rozwoju umysłowego tej grupy chorych z ła-godną postacią niedoczynności tarczycy w momen-cie rozpoznania (TSH – 9,9 mIU/L). Godne uwagi jest jednak, że wskaźnik HSDS u tych pacjentów lo-kuje się poniżej średniej i wynosił –0,12. Jednakże, biorąc pod uwagę, że rozkłady in-teligencji w badaniach standaryzacyjnych są bar-dzo bliskie rozkładowi teoretycznemu (co znaczy, że około 95% populacji uzyskuje IQ w przedziale 70–130) [33, 34], wszystkie badane dzieci z WNT, w tym także dzieci z atyreozą, nie różniły się istot-nie od ogółu populacji dziecięcej. W roku 1991 Fuggle i wsp. [34] opublikowali wyniki obserwacji, które wskazywały, że rozpoczę-cie leczenia w wieku 1 miesiąca nie daje już możli-wości pełnego wyrównania rozwoju psychoneuro-logicznego u dzieci z WNT, zwłaszcza tych z ciężką postacią hipotyreozy [28, 35]. Uznano więc, że na-leży tak poprawić technikę i sprawność badań prze-

siewowych, by leczenie mogło być wprowadzone przed upływem 2 tygodnia życia [22, 23, 34]. Należy podkreślić, że rozpoczęcie leczenia w analizowanej przez nas grupie nastąpiło w wieku od 8 do 21 dnia życia. Stosowano wysoką dawkę początkową L-T4 (10–15 µg/kg masy ciała/dobę), a następnie monitorowano leczenie oznaczeniami stężeń TSH i FT4 w surowicy, dążąc do utrzymania poziomu stężenia FT4 w surowicy u dziecka w gór-nej połowie zakresu wartości referencyjnych, a stę-żenie TSH w granicach normy [22, 23]. Wykazano, że dzieci, u których średnia war-tość stężenia T4 w czasie pierwszych 2 lat leczenia wynosiła poniżej 10 µg/dL, miały znamiennie niż-szy IQ w skali słownej w wieku 6 lat niż te dzieci, u których stężenie T4 wynosiło 12–14 µg/dL [35]. Kreisner i wsp. wykazali zależność stopnia upośle-dzenia umysłowego od stężenia T4, czasu włączenia leczenia, ale przede wszystkim od liczby wizyt w pierwszym roku leczenia, czyli od systematyczno-ści leczenia [33]. Pomimo istotnych statystycznie różnic w bada-nych grupach, wskaźniki rozwoju fizycznego i psy-chicznego dzieci z WNT nie odbiegają od norm dla populacji dziecięcej, także w grupie z najcięższą postacią WNT – atyreozą. Na tej podstawie moż-na stwierdzić, że wczesne rozpoznanie i właściwie prowadzone leczenie ma największy wpływ na roz-wój dzieci z WNT. Dążenie do optymalizacji lecze-nia WNT jest więc najważniejszym zadaniem endo-krynologa. Jednakże badania nad etiopatogenezą WNT po-zwalają w niektórych przypadkach na ukierunko-wanie postępowania leczniczego (predyspozycja do transformacji nowotworowej w niektórych zaburze-niach biosyntezy hormonów tarczycy – defekt TPO, ZP) [2, 4, 21], a także na ukierunkowane badania genetyczne pacjentów z WNT i ich rodzin.

Wnioski 1. W grupie dzieci z atyreozą stwierdzono zna-miennie niższe wskaźniki wzrostu oraz wartość IQ w porównaniu z pozostałymi badanymi grupami. 2. Wskaźniki rozwoju fizycznego i psychicznego we wszystkich badanych grupach mieściły się w gra-nicach normy dla populacji dziecięcej. 3. Wczesna diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substy-tucyjnego L-T4 pozwala na prawidłowy rozwój fi-zyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od jej przyczyny i związanego z tym stopnia niedo-czynności tarczycy w momencie diagnozy.

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4230

30

Praca oryginalna

31

[1] Bakker B., Bikker H., Vulsma T. et al.: Two decades of screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands. TPO gene mutations in total iodide organification defects (an update). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3708–3712.

[2] Krude H., Biebermann H., Schnabel D. et al.: Molecular pathogenesis of neonatal hypothyroidism. Horm. Res., 2000:53, 12–18.

[3] Wang C., Crapo L.M.: The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol. Metab. Clinics North Am., 1997:26, 189–218.

[4] Medeiros-Neto G., Stanbury J.B.: Inherited disorders of the thyroid system. CRS Press Inc. Boca Raton. FL. 1994, 1–22.[5] Biebermann H., Schoneberg T., Krude H. et al.: Mutation of the human receptor gene causing thyroid hypoplasia and

persistent congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 3471–3480.[6] Meeus L., Gilbert B., Rydlewski K. et al.: Characterisation of a novel loss of function mutation of PAX8 in a familial case of

congenital hypothyroidism with in-place, normal-sized thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 4285–4291.[7] Villain C., Rydlewski K., Duprez L. et al.: Autosomal dominant transmission of congenital thyroid hypoplasia due to loss-of-

function mutation of PAX8. J. Clin. Endocrinol. Metab., 200186, 234–239.[8] Fujiwara H., Tatsumi K., Miki K. et al.: Recurrent T354P mutation of the Na+/I- Symporter in patients with iodide transport

defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 2940–2943.[9] Matsuda A., Kosugi S.: A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport

defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 3966–3971.[10] Pohlenz J., Rosenthal I.M., Weiss R.E. et al.: Congenital hypothyroidism due to mutations in the sodium/iodide symporter. J.

Clin. Invest., 1998:101, 1028–1035. [11] Kimura S., Hong U.S., Kotani T.: Structure of the human thyroid peroxidase gene: comparison and relationship to the human

myeloperoxidase gene. Biochemistry, 1989:28, 4481–4491.[12] Vulsma T., Gons M.H., de Vijder J.J.M.: Maternal – fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total

organification defect of thyroid gland. N. Engl. J. Med., 1989:321, 325–330.[13] Bogazzi F., Raggi F., Ultimieri F. et al.: A novel mutation in the pendrin gene associated with Pendred’s syndrome. Clin.

Endocrinol., 2000:52, 279–285.[14] Borck G., Roth C., Martine U. et al.: Mutations in the PDS gene in German families with Pendred’s syndrome: V313F Is a

founder mutation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2916–2918.[15] Everett L.A., Glaser B., Becl J.C.et al.: Pendred syndrome is caused by mutation in a putative sulphate transporter gene

(PDS). Nature Genet., 1997:17, 411–422.[16] Fugazzola L., Mannavola D., Cerutti N. et al.: Molecular analysis of the Pendred’s syndrome gene (PDS) and magnetic

resonance imaging studies of the inner ear are essential for the diagnosis of true Pendred’s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 2469–2475.

[17] Scott D.A., Wang R., Kreman T.M. et al.: The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nature Genet., 1999:21, 440–443.

[18] Van Hauwe P., Everett L.A., Couke P.: Two frequent missense mutations in Pendred syndrome. Hum. Mol. Genet., 1998:7, 1099–1104.

[19] Bass F., Bikker H., Geurts van Kessel A. et al.: The human thyroglobulin gene: a polymorphic marker localized distal to c myc on chromosome 8 band q24. Human Genet., 1985:67, 301–305.

[20] Ieri T., Cochaux P., Tagorvnik H.M. et al.: A 3’ splice mutation in the thyroglobulin gene responsible for congenital goiter with hypothyroidism. J. Clin. Invest., 1991:88, 1901–1905.

[21] Jackson J.M.D., Cobb W.E.: Disorders of the thyroid. [w:] Clinical Endocrinology. Red. Kohler P.O., USA 1986, 73–83.[22] Grueters A., Delange F., Giovanelli G. et al.: Guidelines for neonatal screening programs for congenital hypothyroidism.

Horm. Res., 1994:41, 1–2.[23] Toublanc J.E., Grueters-Kieslich A., Donaldson M. et al.: Revised guidelines for neonatal screening programmes for primary

congenital hypothyroidism. Horm. Res., 1999:52, 49–52.[24] Bednarczuk T., Nauman A.: Wpływ hormonów tarczycy na ośrodkowy układ nerwowy. Endokrynol Pol./Polish J. Endocrinol.,

1994:45, 98–107.[25] Chan S., Kilby M.D.: Thyroid hormone and central nervous system development. J. Endocrinol., 2000:163, 1–8. [26] Wasniewska M., De Luca F., Cassio A. et al.: In congenital hypothyroidism bone maturation at birth may be a predictive factor of psychomotor development during the first year of life irrespective of other

variables related to treatment. Eur. J. Endocrinol., 2003:149, 1–6. [27] Korman E., Fichna P., Kędzia A.: Przyczyny niskorosłości uwarunkowanej hormonalnie. Ped. Prakt., 2001:9, 11–15. [28] Alvarez M., Carvajal F., Renon A. et al.: Differential effect of fetal, neonatal and treatment variables on neurodevelopment in

infants with congenital hypothyroidism. Horm. Res., 2004:61, 17–20.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

Pniewska-Siark B. i inni – Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4231

32

Praca oryginalna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Vol. 4/2005, Nr 2(11) 33

[29] Brook C.G.D.: The consequences for congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 1995:42, 431–432.[30] Morin A., Guimarey L., Apezteguia M. et al.: Linear growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonalat

screening and treated early: a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002:15, 973–977.[31] Dickerman Z., De Vries L.: Prepubertal and pubertal growth, timing and duration of puberty and attained adult height in patients with congenital hypothyroidism (CH) detected by neonatal screening programme for CH – a longitudinal study. Clin. Endocrinol., 1997:47, 649–654.[32] Heyerdahl S., Ilicki A., Karlberg J. et al.: Linear growth in early treated children with congenital hypothyroidism. Acta Paediatr., 1997:86, 479–483.[33] Kreisner E., Schermann L., Camargo-Neto E., Gross J.L.: Predictors of intelectual outcome in a cohort of brazilian children

with congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 2004:60, 250–253. [34] Fuggle P.W., Grant D.B., Murphy G.: Intelligence, motor skills and behavior at 5 years in early treated congenital

hypothyroidism. Eur. J. Pediatr., 1991:150, 570–574.[35] Klein A.H., Foley T.P., Larsen P.R. et al.: Neonatal thyroid function in congenital hypothyroidism. J. Pediatr., 1976:89, 545–

554.

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4232