Pierwotne nowotwory wątroby

Jan Kanty Kulpa, Wojciech M. Wysocki

Kraków, 02.03.2017

KRAKÓW

Prelegenci:

Prof. dr hab. n. med. Jan Kanty Kulpa, Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej -Curie, Oddział w Krakowie. Specjalizacja II stop. z analityki klinicznej. Jego działalność naukowo-badawcza dotyczy diagnostyki biochemicznej chorób nowotworowych, badań markerów nowotworowych, wybranych czynników wzrostu oraz wykładników reakcji ostrej fazy.

Dr hab. n. med. Wojciech Wysocki od 2001 roku pracuje w Klinice Chirurgii Onkologicznej Centrum Onkologii Oddział w Krakowie. Członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Ponadto stały współpracownik pisma „Nowotwory Journal of Oncology”, „Medycyna Praktyczna – Chirurgia” oraz redaktor naczelny pisma „Medycyna Praktyczna – Onkologia”. Członek międzynarodowego zespołu ESO e-GrandRound Team. Jest autorem i współautorem 118 publikacji w krajowych i zagranicznych czasopismach medycznych i naukowych.

Epidemiologia

3

• 7% zachorowań na świecie

• 80% nowych przypadków w krajach uboższych

• 3 razy częściej u mężczyzn

• co roku diagnozuje się około 750 000 nowych zachorowań

• szczególnie wysoka zachorowalność w południowej Afryce i we wschodniej oraz południowo-wschodniej Azji (40-50/105).

5 – pod względem liczby zachorowań3 – pod względem liczby zgonów

• Afryka (płd) i Azja (płd – wsch.) : 30-150/105 rok

• Chiny – druga przyczyna zgonów z powodu nowotworów

• Europa, USA, Japonia – zakażenia HCV : 3-5/105 rok

• Polska: < 5/105 rok; 2000 – 3000 przypadków nowych zachorowań

Tendencja do wzrostu liczby nowych zachorowań, szczególnie zaznaczona w krajach o dotychczasowo niskiej zachorowalności (m.in. problem otyłości)

Epidemiologia

4

najczęstszy pierwotnym nowotwór złośliwy wątroby u dorosłych (80–85%)

6. pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym (5,7% zachorowań)

3. najczęstsza przyczyna zgonu z powodu nowotworów (>1 mln zgonów rocznie)

HCC - epidemiologia (ogólna charakterystyka)

5

Epidemiologia

6

Epidemiologia – w Polsce

7

Epidemiologia – w Polsce

8

Pierwotne nowotwory łagodne• Gruczolak wątrobowokomórkowy• Gruczolak z dróg żółciowych• Rozrosty nienowotworowe wątroby (ogniskowy,

gruczolakowaty, regeneracyjny)• Naczyniaki• Torbiele

Pierwotne nowotwory złośliwe • Rak wątrobowokomórkowy (HCC) – ok. 80 – 85%• Rak z przewodów żółciowych

wewnątrzwątrobowych (ICC)• Rak płodowy (hepatoblastoma) - dzieci• Mięsaki• Chłoniaki

Zmiany ogniskowe w wątrobie

9

marskość wątroby (ok. 80% HCC)HBV i HCV odpowiednio: 350 i 170 milionów zakażonych

alkohol – wywołujący marskość wątrobyniealkoholowe stłuszczenie wątroby –marskość – zespół metabolicznymykotoksyny – aflotoksyna z grzybów Aspergillus flavus –leki – metotreksat, metylodopa, doustne środki antykoncepcyjne, androgeny, anaboliczne sterydy

hemachromatoza, galaktozemia, tyrozynemia, porfiria, deficyt AAT

silna immunosupresja np. po przeszczepach nerek

Pierwotny rak wątroby – etiologia

10

HBV

marska wątrobaz rozwijającym się HCC

Hepatitis virus type B (HBV) – DNA wirusa ma zdolność wnikania do genomu prawidłowych hepatocytów

• pierwotny rak wątroby

Human papilloma virus (HPV) – ponad 120 różnych typów – „niskiego ryzyka” –typ 6 i 11; „wysokiego ryzyka”– typ 16 i 18:

• rak szyjki macicy

• nowotwory regionu głowy i szyi

• rak odbytnicy

• rak pęcherza moczowego

• rak piersi

DNA wirusa może wnikać do genomu komórki powodując mutacje onkogenów i genów supresorowych

11

12

DNA wirusa wnika do genomukomórki – mutacje onkogenów

i genów supresorowych

Stan zapalny – reakcja ostrej fazy

Możliwe uszkodzenia DNA

Nowotwór

Infekcja

HCC (patogeneza)

13

marskośćguzki

regeneracyjne i hiperplastyczne

guzki dysplastyczne

(3–15 mm)

HCC (często wieloogniskowo)

w początkowym okresie rozwoju choroby objawy podobne do spotykanych w marskości

w późniejszym – dolegliwości bólowe, żółtaczka, wodobrzusze, encefalopatia

stosunkowo powolny rozwój nowotworu

nowotwór rozpoznawany w większości przypadków w zaawansowanych stadiach

przeżycie chorych z HCC w fazie objawowej i w zaawansowanych stadiach (niemożliwa resekcja) – kilka miesięcy - współczynniki umieralności zbliżone do współczynników zachorowalności

Pierwotny rak wątroby (HCC)

14

HCC (rozpoznanie)

15

• w USG wykonanym z innym wskazańbez

objawów

• objawy niewydolności wątroby (żółtaczka, wodobrzusze, splenomegalia, krwawienie z żylaków przełyku, małopłytkowość itp.)

• dalsze objawy: ból brzucha, wyniszczenie, gorączka, guz w brzuchu itp.

objawy

HCC (diagnostyka)

16

HCC (rozpoznanie)

17

u 5-15% chorych ujawnia się krwotokiem

do wnętrza guza

nagłe napięcie torebki Glissona wskutek powiększania się

wątroby

nagły, silny ból brzucha

Wczesne postacie HCC w wątrobie uszkodzonej można rozpoznać podczas rutynowej kontroli USG.

EASL/EORTC – badania przesiewowe (USG co 6 mies.):

• chorych z marskością wątroby w klasie wydolności A lub B wg Childa i Pugha oraz w klasie C (u chorych zakwalifikowanych do przeszczepienia wątroby);

• nosicieli HBV z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku HCC oraz chorych na przewlekłe (aktywne) WZW typu B

• chorych na przewlekłe WZW typu C bez marskości, ale z nasilonym włóknieniem wątroby.

HCC - badania przesiewowe

18

badania kliniczne w kierunku stwierdzenia objawów marskości,

badania ultrasonograficzne z weryfikacją cytologiczną lub histologiczną materiału uzyskanego biopsją cienkoigłową

spiralna tomografia komputerowa, magnetyczny rezonans jądrowy

laparoskopia

badania laboratoryjne

Pierwotny rak wątroby (HCC) - diagnostyka

19

Wątrobowy układ krążenia:• przepływ ok. 1800 ml/min.• wpływ różnych czynników humoralnych• układ autoregulacji w naczyniach krezkowych

Funkcja wydzielnicza• wytwarzanie i wydzielanie żółci

Kluczowa rola w metabolizmie:• węglowodanów• tłuszczy• białek

Procesy detoksykacji

Wątroba

20

Znaczniki uszkodzenia miąższu wątroby – enzymy wskaźnikowe

• aktywność: ALAT, AspAT, LDH, GLDH

Znaczniki cholestazy

• aktywność ALP, GGTP, LAP, 5’-nukleotydazy

Znaczniki funkcji syntetyzującej miąższu wątroby

• stężenie/aktywność: albuminy, cholesterolu, czynników krzepnięcia, cholinesterazy, amoniaku

Znaczniki nowotworzenia

• stężenia: AFP, CA 19-9, CEA i szeregu innych markerów

Diagnostyka laboratoryjna chorób wątroby

21

22

Alfa – fetoproteina – AFP

glikoproteina z rodziny albumino-podobnych białek (AFP, białko wiążące witaminę D, L-albumina, ludzka albumina - HSA)

wytwarzana w woreczku żółtkowym i wątrobie płodu, a po ok. 12 tygodniach ciąży woreczek żółtkowy ulega degeneracji i wątroba staje głównym miejscem wytwarzania antygenu

c.cz. 68 kDa, jeden łańcuch polipeptydowy, 590 reszt aminokwasowych -40% homologii w składzie aminokwasowym z albuminą ludzką (HSA)

mikroheterogenność - różnice w glikozylacji - 11 izoform

stężenie w krwi płodu 1 – 10 g/l po urodzeniu gwałtownie spada i po 2 miesiącach osiąga poziom < 20 ng/ml

23

podstawowe białko embrionalnego osocza

funkcje:transportowa – „uniwersalny nośnik”

• estrogeny• kwasy tłuszczowe• bilirubina• jony Cu2+, Ni2+

regulacyjna• utrzymanie ciśnienia krwi• uczestniczy w regulacji namnażania komórek i ich

metabolizmie• interakcje z makrofagami i limfocytami T• uczestniczy w regulacji odpowiedzi immunologicznej

AFP

24

AFP

niskie stężenie w osoczu zdrowych ludzi wartość odcinająca: 10 ng/ml - 20 ng/ml

t 1/2 = 3,5 – 5,0 dni

różnice etniczne – stężenie wyższe u przedstawicieli ras innych aniżeli biała

podwyższone stężenie (nie przekraczające 400 ng/ml):• palacze tytoniu• kobiety w ciąży – maximum w 32 – 36 tyg. • marskość wątroby• zakażenie HBV, HB+DV, HCV• wirusowe zapalenie wątroby• regenerująca się wątroba

nowotwory zarodkowe jądra i jajników, przewodu pokarmowego

< 400 ng/ml

25

Pierwotny rak wątroby - AFP

Wykrywanie ( ? ): • grupy wysokiego ryzyka zagrożenia HCC - zakażeni wirusami HBV, HDV,

HCV, chorzy na przewlekłe zapalenie wątroby, marskość

• systematyczne, co 4 – 6 miesięcy, badania USG i oznaczenia AFP ( ? )

• wybór wartości odcinającej 20 ng/ml czy 400 ng/ml – tylko u ok. 18% chorych (seropozytywnych) z HCC stężenie wyższe od 400 ng/ml (Farinati, 2006)

• kinetyka zmian stężenia AFP – diagnostyka różnicowa pierwotnego raka wątroby i zmian niezłośliwych – u chorych na raka czas podwojenia stężenia 10 – 80 dni – PPV bliska 100% dla potwierdzenia nowotworu

26

Pierwotny rak wątroby – AFP

wartość prognostyczna wyjściowego stężenia > 400 ng/ml:• PPV blisko 100% dla potwierdzenia rozpoznania HCC• większa objętość guza (>5 cm) • zajęcie dróg żółciowych,• naciekanie żyły wrotnej• krótsze przeżycie po leczeniu

w kontroli chorych po leczeniu: • normalizacja stężenia wykładnikiem radykalności terapii• wzrost stężenia wykładnikiem nawrotu choroby (wysoka PPV) –

wyprzedza objawy reaktywizacji

przydatność w ocenie reakcji chorych na leczenie paliatywne • spadek stężenia wykładnikiem dobrej reakcji (remisji)

27

AFP- L3 – fukozylowana forma AFP

Mikroheterogenność AFP - różnice w powinowactwie do lektyn (Lensculinaris agglutinin A - nonreactive or reactive AFP) 3 grupy:

• AFP-L1 frakcja nie związana z lektynami, jest główną glikoformą AFP w surowicy chorych z nienowotworowymi chorobami wątroby

• AFP-L3 wysokie powinowactwo do lektyn, główna glikoforma w surowicy chorych na pierwotnego raka wątroby - obecna u 1/3 chorych z guzem o średnicy mniejszej od 3 cm

28

AFP- L3 (indeks fukozylacji)

stosunek stężenia AFP-L3 do całkowitego AFP (AFP-L3/AFP) czułość diagn.: 75 – 97%, swoistość diagn.: 90 – 92%:

„indeks fukozylacji” wyższy od 15%:

• niski stopień zróżnicowania,

• zaawansowane stadia choroby,

• nadmierne unaczynienie,

• naciekanie żyły wrotnej,

• krótszy czas podwojenia wielkości guza,

• wzrost wartości indeksu fukozylacji prediktoremnawrotu choroby, niekorzystny czynnik prognostyczny

29

DCP = PIVKA - II - białko indukowane brakiem witaminy K lub obecność jego antagonisty II (protein induced by vitamin K absence or antagonist II – PIVKA-II)

wytwarzana w komórkach nowotworowych w następstwie zaburzonej potranslacyjnej karboksylacji prekursorów protrombiny - autologiczny mitogen dla komórek pierwotnego raka wątroby

nieczynna biologicznie forma protrombiny (brak zdolności wiązania wapnia) - zahamowanie aktywności gamma-karboksylazy w następstwie zaburzonej ekspresji genu u chorych na pierwotnego raka wątroby –nadprodukcja protrombiny

Des-gamma-karboksyprotrombina (DCP)

30

Des-gamma-karboksyprotrombina (DCP = PIVKA-II)

wartość odcinająca – 40 mAU/ml,

wpływ czynników etnicznych (wyższe poziomy u ras innych niż biała)

• czułość diagn. 48 – 62% • swoistość diagn. 81 – 98%• dokładność diagn. 59 – 84%

zależność pomiędzy poziomem DCP i wielkością guza - ograniczona użyteczności w diagnostyce małych guzów

wyższa użyteczność DCP w porównaniu do AFP i AFP-L3 w diagnostyce różnicowej raka wątroby i marskości (czułość diagn. – 86% przy swoistości – 93%)

wskaźnik naciekania naczyń krwionośnych, czynnik prognostyczny, przydatność w kontroli chorych po leczeniu

31

Alfa-L- fukozydaza (AFU)

enzym z grupy hydrolaz lizosomalnych, uczestniczący w rozkładzie łańcuchów oligosacharydowych glikoprotein i glikolipidów, wytwarzany w większości komórek

wzmożona synteza i uwalnianie AFU przez komórki raka wątroby, raka jelita grubego, raka jajnika

u chorych na pierwotnego raka wątroby aktywność AFU istotnie wyższa (1418 nmol/ml/h) aniżeli u:

• zdrowych ludzi (504 nmol/ml/h)

• osobników z marskością (831 nmol/ml/h)

• przewlekłym zapaleniem wątroby (717 nmol/ml/h)

różnice w aktywności w zależności od czynników etnicznych

32

AFU

czułość i swoistość diagn. przy wartości odcinającej 870 nmol/ml/h wynoszą 81% i 71%

poziom AFU nie zależy od wielkości guza; podwyższona aktywność u 71% chorych z guzem < 2 cm

komplementarne do AFP oznaczenia AFU – wzrost czułości diagn. z 41% do 82,6% przy swoistości diagn. 94%

jeżeli AFU > 700 nmol/l/h u chorych z marskością, to do kilku lat u 82% rozwinie się HCC,

u 85% chorych na HCC wzrost aktywności AFU wyprzedza o 6 m-cy stwierdzenie obecności nowotworu w badaniach USG ( ? )

33

Glypican-3 (GPC3)

glikoproteina błon komórkowych, należąca do rodziny glikozoaminoglikanów siarczanu heparanu zakotwiczonych na błonie komórkowej

istotna rola w regulacji proliferacji komórek i zabezpieczania ich rozwoju w okresie embrionalnym przez modulowanie aktywności różnych czynników wzrostu

podwyższone stężenie w surowicy u 53% chorych z HCC, śladowe u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby i ludzi zdrowych

podwyższone stężenie szczególnie w guzach średnio i dobrze zróżnicowanych

brak korelacji pomiędzy AFP i GPC3 - komplementarne oznaczenia tych markerów wzrost czułości diagnostycznej z 50% do 72% przy stałej swoistości

34

VEGF

wątroba charakteryzuje się wysokiego stopnia unaczynieniem –typowe zlewisko drobnych naczyń włosowatych

VEGF – mitogen dla komórek śródbłonka, promotor tworzenia nowych naczyń krwionośnych i proliferacji komórek śródbłonka, czynnik przepuszczalności naczyń

nasilona ekspresja VEGF w nowotworach wątroby, szczególnie przy mikroinwazji naczyń krwionośnych, istotnie wyższy stosunek VEGF/płytek krwi w HCC w porównaniu do zdrowych i zakażonych

podwyższone stężenie VEGF przy naciekaniu naczyń krwionośnych i zaawansowaniu nowotworu

predyktor inwazyjnego fenotypu, rozwoju przerzutów, wartość prognostyczna

35

TSGF (tumor specific growth factor)

Czynnik wzrostu wytwarzany przez komórki nowotworowe – związany z procesami amplifikacji włośniczkowych naczyń krwionośnych otaczających guz.

Przy wartości odcinającej 62 U/ml – czułość diagn. – 82 %

Równoczesne oznaczanie TSGF, AFP i ferrytyny – czułość diagn. – 98,4%, a swoistość – 99 %

Pierwszy test, który otrzymał akceptację rządu Chińskiej Republiki Ludowej stosowania w badaniach przesiewowych dla wykrywania pierwotnego raka wątroby we wczesnych stadiach zaawansowania

36

podstawowe badania laboratoryjne takie jak stężenie albuminy, bilirubiny, aktywność GGTP, czas protrombiny stanowią istotne uzupełnienie badań markerów i posiadają istotne znacznie dla oceny rokowania chorych (klasyfikacja prognostyczna wg Child-Pugh)

ocena zaawansowania wg Okuda

• Stopień zajęcia wątroby < 50 = 0 > 50 = 1

• Obecność wysięku nie = 0 tak = 1

• Bilirubina <30 mg/l = 0 >30 mg/l = 1

• Albumina >30 g/l = 0 <30 g/l = 1

Stadium: I score 0; stadium II score 1-2, stadium III score 3-4

Przeżycie 12,8 3,2 0,9 m-cy

Rodzaj podsumowania

37

HCC – leczenie

PROBLEM

marskość z jednej strony ogranicza możliwość resekcji, z drugiej stanowi pozostający in situ po resekcji czynnik

predysponujący do przemiany nowotworowej (stąd nawroty!)

38

przeszczepienie wątroby

– kryteria mediolańskie: pojedyncze ognisko HCC o średnicy ≤5 cm lub nie więcej niż 3 zmiany o średnicy ≤3 cm każda

– bardzo dobre wyniki: 5lp – 75%, 10lp – 50%

HCC – leczenie

39

chorzy nie kwalifikujący się do operacji lub z nieoperacyjnym nawrotem/progresją po operacji:

– rozważyć sorafenib, pod warunkiem wydolności wątroby (klasyczna chemioterapia nie jest skuteczna)

– TACE, RFA/MWA, alkohol intratrumoralnie, radiosurgery, radioembolizacja 90Y

HCC – leczenie

40

CCA – ogólna charakterystyka

CCA wywodzi się z nabłonka dróg żółciowych

zewnątrzwątrobowe(85-90%)

wewnątrzwątrobowe (10-15%)

41

CCA – etiologia

torbiele dróg żółciowych typu I, IV i V

przewlekłe/nawracające zapalenia dróg żółciowych

– kamica dróg żółciowych, zwłaszcza wewnątrzwątrobowa, wtórna do przewlekłego zapalenia dróg żółciowych

primary sclerorising cholangitis (PSC)

– CCA u chorych na PSC występuje z częstością 8 – 20%

42

CCA – etiologia

infestacja przywrami

– Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, O. felineus

prawdopodobnie karcynogeny środowiskowe (dioksyny, nitrozaminy, toluen, pochodne benzenu, a także zakażenie wirusami HBV, HCV i HIV)

43

CCA – diagnostyka

CA 19.9 – marker z wyboru, syntetyzowany w komórkach trzustki i dróg żółciowych

• wartość odcinająca – 37 U/ml

• czułość i swoistość diagn.: 72 % i 84 % (ogólna)

• różnice w odsetkach podwyższonego stężenia w zależności od pochodzenia geograficznego

• Istotna wartość prognostyczna (przerzuty)

CEA, CA 125 – ograniczona czułość i swoistość, markery rokowania

CCA-CA – (antygen reagujący z przeciwciałem S121), brak ekspresji w prawidłowym nabłonku, wzmożona ekspresja w nabłonkach dróg żółciowych nawet we wczesnych stadiach karcynogenezy

• czułość i swoistość diagn.: 87 % i 90 %

44

CCA – leczenie

resekcja wątroby z dużym marginesem zdrowej tkanki (hemihepatektomia) jest jedynym sposobem postępowania stwarzającym szansę na długi czas przeżycia

radioterapia i chemioterapia – bardzo nieznaczny (jeśli jakikolwiek) efekt leczenia

45

CCA – rokowanie

większość chorych (50–90%) w chwili rozpoznania nie kwalifikuje się do wycięcia

wyniki: – 5lp – 5–10% (lepiej rokuje, gdy pozawątrobowo)– po resekcji 5lp – 15-30%

CCA jest bardziej biologicznie agresywny niż HCC

Dziękujemy za uwagę.

KRAKÓW