1

Synteza i wykorzystanie związków Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych1,3-dikarbonylowych

2

Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 2962Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360

Reakcja Biginelli

Pietro Biginelli (1860-1937)

włoski chemik (University of Florence)odkrywca reakcji trójkomponentowej prowadzącej do dihydropirymidyn

reakcja katalizowana kwasem mineralnym pomiędzy acetylooctanem etylu, benzaldehydem i mocznikiem

O

EtO

O

O NH2

H2N O NH

NH

O

EtO

O

+ +H+, EtOH

reflux

N

NH

NH

NH

NH

NH

O

pirydyna

piperydyna

3,4-dihydropirimidyna

dihydropirimidinon

1 23

Reakcja Biginelli – mechanizm reakcji

był często badany w minionych dekadach; ostatecznie ustalono, że:

O

EtO

O

O

H2N NH2

O

NH

NH

O

EtO

O

HO

H2N

NH

O

+H+

-H2OH

H2N

N

O

H

+H+

-H2O

O

HEtO

O

O

EtO

O

H2N NH2

O

+H+-H+

-H+

NHH2N

N

O

HH2N

O

H2N

NHO

EtO

O

O

EtO

O

-H+

H2N NH2

O

O

NH

NH

OHO

EtO

O

H

-H2O

Kappe, Oliver in Multicomponent Reactions, Zhu, J. Ed., WILEY-VCH, Weinheim 2005, 92-114

4

Reakcja Biginelli – modyfikacje 1

modyfikacje dotyczą:

rozpuszczalnika: EtOH THF, dioksan, acetonitryl, woda, sole jonowerodzaj katalizatora: Hclaq inne kwasy Bronsteda, kwasy Lewisa, żywice kwasowe (Amberlit), zeolityreakcja wymaga grzania mikrofale, ultradzwiękiużytych reagentów reakcje na fazie stałej

Rodzaju aldehydu:

Reakcji sprzyjają:aldehydy aromatycznebez względu na rodzaj podstawnika, ale: najlepiej przebiegają gr. EWDG w poz. m-, p- gdy podstawnik nie jest objętościowy

CHO

O

Br

NO2

CHO

NO

OHC

Boc

Fe

5

Reakcja Biginelli – modyfikacje 2

Rodzaj związku 1,3-dikarbonylowego

Zazwyczaj są to pochodne prostych alkilowych acetylooctanów W przypadku benzylooctanów wydajności są dużo niższeMożliwe są reakcje z udziałem:• cyklicznych 1,3-diketonów• nitrooctanów• acetali octanów

O

OO

O

SO

O

OFe

O

O2N

N

HN O

Ph

OEt

O O

Rodzaj pochodnej mocznikowej

Najbardziej restrykcyjne wymagania (najmniej modyfikowany składnik)

Użycie tiomocznika i jego pochodnych wymaga wydłużenia czasu reakcji

NH2H2N

O

NHH2N

O

NHH2N

S

NHH2N

OMe

NHH2N

NH2 NH

H2N S

OMe

6

Reakcja Biginelli – przykłady modyfikacji

O

R1HN

O

O

R2

H NN

HNH2N

S R3

H2N

NH2

OO

Ph

HO

O

OHNH

NH

OO

OPh O

Ph

NH

N

R2

NH

O

R1

N

NS

R3+ +

++

7

Reakcja Biginelli – znaczenie

od lat 80’ reakcja Biginelli jest intensywnie badana i wykorzystywana do tworzenia bibliotek (jest jedną z najlepiej przebadanych reakcji MCR)

Kappe O. C. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963Kappe O. C Acc. Chem. Res. 2000 , 33, 879-888

Ogromna zainteresowanie „związkami Biginelli” wynika z ich farmakologicznych i terapeutycznych właściwości

Kappe O. C., Kumar D., Varma R. S. Synthesis 1999, 1799-1803 Kappe O. C. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052

8

Reakcja Biginelli – wykorzystanie

heterocykliczny fragment dihydropiridynonu (DHPM) jest obecnyw licznych terapeutykach

NH

NH

S

EtO

O

Ph

NO2

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

HO

O

NH

NH

OO

HO

Ph

N

NH

S

O

O

NO2

Ph

N

O

N

O

NH

ONH

NEtO

O

S

S

O

OBr

przeciwnadcisnieniowy Monastrol Enastrol

przeciwnowotworowe

Fenobarbital

antyepileptyczny

DMT 3024

antymalatyczny antybakteryjny

Sandhu, J. S.; Sandhu, S. ARKIVOC 2012, 66

9

Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu

Dallinger D., Kappe O. Nature Protocols 2007, 2, 317 - 321

hamuje tworzeniewrzeciona podziałowego podczas mitozy

• szybki czas reakcji• łatwość wydzielania

(precypitacja)• oczyszczanie przez

rekrystalizację• ale produkt jest

racematem, więc …

Blasco M.A., Thumann S., Wittman A.G., Groger H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4679-4682

NH

NH

S

EtO

O

O

O

nPr

NH

NH

S

EtO

O

OH

NH

NH

S

EtO

O

O

O

nPr

NH

NH

S

EtO

O

OH

+

lipazawoda-CH2Cl259% konwersji

(S)-O-butanoilomonastrol

31%, 97 ee

lipasa(C.rugosa)

>95% konwersji

bufor-CH2Cl2

98%, 96 ee

(S)-Monastrol

konwersja racematu w diastereoizomery

O

EtO

OO

OH

H2N

NH2

S

MeCN

Yb(OTf)3

NH

NH

S

EtO

O

OH

Monastrol

+

MW 120 st.C

30 min.

10

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej

S

O O

Ph

(CHOH)4HOHN

NHR

X

CHO

OHH

OHH

HHO

OHH

CH2OH

O

HO

OHOH

OH

OHNHRH2N

X

montmorillonite K-10

S

O O

Ph

(CHOH)4

HO

S

O O

Ph

NHRH2N

X

N NH

X

R

O

SH

(CHOH)4

OH

N NH

SOH

OH

X

R

OOH

HO

-H2O

+

+

MW 90 st.C 30 min.

lub

D-glukoza X=O, SR=H, Et, Ph, o-Tol...

-PhCOMe

chiralny reagent proponowany

mechanizm

bez rozpuszczalnika

układ bicykliczny

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej

O

O

OR2

NH2H2N

X

O

O

Ph

Ph

PO

OH

HN

X

CO2R2

R1

NHO

R1 H

NH2N

X

HR1

HO

O

Ph

Ph

PO

O

+DCM, 2h

+

10% mol

X=O, S 51-86%ee 88-97%

Li, N.; Chen, X.-H.; Song, J.; Luo, S.-W.; Fan, W.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15301

12

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej

O

MeO

O

OMe O

F

F

NH2H2N

O

O

O

Ph

Ph

PO

OH

SNAP-7941

NH

O

COOMe

OMe

F

F

NNH

N

O

HN

O

HN

O

COOMe

OMe

F

F

NH

+ DCM, 2h+

10% mol

coupling

chiralny katalizator

Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej

Ar H

O

H2N NH2

X

OEt

O O TFA

O HN

OAc

OAc

AcO AcO

HN

SH2N

ON

OAc

OAc

AcO AcON

S

HN

CO2EtX N

NH2

H

Ar

NH

NH

X

Ar

EtO2C

+

(5 mol%)

X= O, S

10 mol% TCBA

10 mol% tBuNH2

DCM, t.p, 72h

72-93%ee 74-99%

Wang, Y.; Yang, H.; Yu, J.; Miao, Z.; Chen, R. Adv. Synth Catal. 2009, 351, 3057

Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej

Ar H

O

H2N NH2

X

OEt

O O

NH

NH

X

Ar

EtO2C

N

N N

N

OHHO

Ph Ph

+

X= O, S

Yb(OTf)3 10 mol%

L* 10 mol%

THF, t.p

73-87%ee >99%

L*:

Huang, Y. J.; Yang, F. Y.; Zhu, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386